Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Colombia
-Lo que debemos saber de ellaAUTORES: Juan Ricardo Mrquez V. (*), Carlos Mario Escobar V. (+)
(*): Coloproctlogo Instituto de Coloproctologa ICO S.A.S. Clnica Las
Amricas Medelln, Colombia.
(+): Gastroenterlogo Clnica Las Amricas Medelln, Colombia.
Correspondencia: juanmarquezv@gmail.com
INTRODUCCIN
La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) es un trmino con el que se
conocen varias entidades, las dos ms importantes: la Colitis Ulcerativa
Idioptica (CUI) y la Enfermedad de Crohn (EC), cuyo origen es
multifactorial y se caracterizan por un fenmeno inflamatorio, crnico,
recurrente con diferentes grados de severidad del tubo digestivo; pero
adems con afectacin potencial de otros rganos.
Aunque se han aclarado las causas etiolgicas de muchas enfermedades
gastrointestinales, an se desconoce la gnesis de la EII establecindose que
es una enfermedad multifactorial inmunolgicamente mediada con influencias
genticas y ambientales en la cual intervienen factores endgenos y exgenos
y donde un antgeno es al parecer el mecanismo responsable para iniciar una
cascada inflamatoria exagerada de la mucosa. La dificultad estriba en no
conocer cual, como y porque se dispara el mecanismo que inicia esta
catstrofe.
Existen varios interrogantes frente a esta entidad: Es una respuesta
inflamatoria exagerada ante un antgeno normal?, o Es acaso una
respuesta apropiada contra un patgeno desconocido?, o Es un dao de
los inmunoreguladores de la mucosa? (1,2).

INCIDENCIA
En Colombia al igual que en Latinoamrica es una enfermedad relativamente
poco frecuente aunque todo indica que su realidad es creciente; son escasas
las publicaciones sobre EII en este continente. Arguello et al public un
estudio retrospectivo entre 1968 y 1990 describiendo 108 casos EII (98 CUI y
10 EC) en dos centros de Bogot (3). Linares de la Cal, et al publicaron en una
misma revisin incidencias de EII de 2 polos opuestos (Ciudad de Coln,
Panam y Partido General de Pueyrredn, cuyo centro urbano ms
importante es Mar del Plata y que hace parte de la provincia de Buenos Aires,
Argentina) con 2 poblaciones genticamente diferentes, encontrando en la
primera una incidencia de CUI de 1.2 x 100,000 habitantes/ao, sin poder
detectar en esa comunidad EC. En la segunda localidad reportaron una
incidencia de CUI de 2.2 x 100,000 habitantes/ao y un solo caso de EC en una
revisin retrospectiva de 7 aos (1987-1993) (4).
El estudio observacional descriptivo ms reciente y metodolgicamente mejor
estructurado en nuestro medio; fue el escrito por Juliao et al, que evalu
ampliamente las caractersticas fenotpicas y clnicas de pacientes con EII que
consultaron en un centro de alta complejidad (Hospital Pablo Tobn Uribe
Medelln) durante un lapso de 8 aos (2001 a 2009). Se documentaron 202
pacientes con diagnstico de EII (80.7% CUI y 15.8% EC) con una relacin de
4.9:1 (5). Los anteriores resultados son similares a los encontrados en un
estudio Chileno en donde se revisaron pacientes de dos centros hospitalarios
encontrando que 76% tienen CUI y 24% EC con una relacin de 3.17:1 (6).
Pero una de las conclusiones extradas en el estudio del grupo colombiano es
que la incidencia de EC en dichos centros ha aumentado de 9.3% en el estudio
de Arguello et al, en 1991 a 15.8% en 2009 (3,5); lo cual es concordante con la
teora del aumento inicial de incidencia de la CUI estabilizndose esta, con un
consecuente crecimiento posterior del nmero de casos de EC en pases en
vas de desarrollo.
Revisando la literatura mundial histricamente las tasas ms altas de EII estn
en los pases ms desarrollados del hemisferio norte (EUA, Inglaterra,
Escandinavia) en donde se han estabilizado y las tasas ms bajas en Asia,
Amrica Latina y frica; pero existen reportes de aumento gradual pero

sostenido de estas tasas en estos continentes, resaltando el hecho de que la EII

es un proceso dinmico (1,7).
Si se analiza por enfermedad hasta la segunda mitad del siglo pasado en el
hemisferio norte la incidencia de la CUI se increment de manera importante
estabilizndose posteriormente, mientras que la incidencia de la EC se ha
estado incrementando desde esa poca hasta nuestros das (8).
En los pases industrializados fue en la dcada de los aos sesenta y setenta
cuando la EII alcanzo sus mayores tasas de incidencia y prevalencia llegando a
cifras de 7/ 100,000 habitantes/ao y 120-200/100,000 pacientes de CUI,
respectivamente y de 12/100,000 habitantes/ao y 50-200/100,000 pacientes
en EC, respectivamente; con un total aproximado de 1.4 millones de personas
en EUA y 2.2 millones en Europa sufriendo de estas enfermedades (1,2,9,12).
Pero definitivamente con el desarrollo y modernizacin de una sociedad la EII
debuta inicialmente con un aumento de la CUI seguida por un intervalo
variable de la aparicin de la EC (10). Lo anterior tiene que ver con la mejora
en las condiciones sanitarias, uso masivo de antibiticos y vacunacin, tamao
del ncleo familiar, dieta altas en grasa, preservativos, aditivos, colorantes y
baja en fibra, sedentarismo y obesidad (10).
Dada que la EII es debida a una predisposicin gentica desencadenada por
factores medioambientales, los estudios epidemiolgicos diseados para
investigar tales interacciones puede proveer claves para su etiologa (11). El
tiempo, esfuerzos y costos que se deriven de estudios prospectivos y basados
en comunidad se justifican por ser la EII una entidad que aparece en pocas
tempranas de vida, en grupos etarios altamente productivos lo que implica
altos costos sociales y econmicos con la consecuente probabilidad de cirugas
mayores y aparicin de cncer.
FACTORES DE RIESGO
Edad: La presentacin de la EII es bimodal con un primer y principal pico entre
la 2 y 3 dcada y un segundo ascenso de menor magnitud entre la 5 a 7
dcada de vida (13). Se tiene claro que la media y mediana de edad al
diagnstico de la CUI son 5-10 aos posteriores a las medias y medianas de la
EC (2).

Raza: La raza caucsica es la ms afectada seguida por los afroamericanos,

siendo los hispnicos y asiticos los menos afectados. Aunque recientemente
se ha establecido con inmigrantes que estos empiezan a tener tasas de
afectacin similares a la de los pases en los cuales habitan despus de aos de
vivir en estos especialmente hacia la segunda y tercera generacin, lo cual
resalta el hecho de que posiblemente los factores ambientales y de estilo de
vida son ms importantes para la gnesis de la EII que la misma influencia
gentica (2,14).
Cigarrillo: En el nico meta-anlisis publicado hasta la fecha confiere para el
fumador un valor protector para desarrollar CUI pero un factor predisponente
y agravante para padecer de EC, es el factor de riesgo ms importante en la EII
(15). El fumar se considera ser protector para la gnesis de la CUI, el riesgo
relativo para desarrollarla en un fumador es el 40% del de un, no fumador. Los
ex-fumadores tienen un 1.7 veces ms riesgo de desarrollar una CUI ms
severa. El fumar aumenta el riesgo de sufrir una EC con un riesgo relativo del
1.15 hasta el 3.9 con una presentacin de esta ms agresiva, con mayores
ndices de recadas, de necesidad de cirugas, de recurrencias post-quirrgicas
y mayor necesidad de uso de esteroides e inmunomoduladores (13,16).
Pacientes con EC que fuman ms de 10 cigarrillos/da (> 150 cigarrillos/ao)
tienen una probabilidad mayor de tener enfermedad ileal
estenosante/fistulizante que colnica e inflamatoria (17).
Dieta: Se han utilizado dietas elementales para mejorar la sintomatologa pero
las recadas son igualmente frecuentes, siendo estas dietas menos efectivas
que el tratamiento tradicional.
Permeabilidad intestinal: En pacientes con EII la permeabilidad esta
aumentada, lo mismo que parientes en primer grado de consanguinidad. Al
tener una mayor permeabilidad intestinal, se aumenta la absorcin antignica
por una estimulacin inmune exagerada con aumento de clulas B maduras.
Agentes microbianos: La parte del organismo expuesta a la mayor
concentracin de agentes infecciosos es el leon terminal y el colon,
encontrndose all la mayor cantidad de clulas inmunes y siendo esta regin
la ms afectada por la EII. Se han encontrado anticuerpos aumentados en
pacientes con EII para bacterias, virus y hongos, habindose confirmado una

respuesta aumentada de clulas T en la mucosa comprometida sugiriendo un

reconocimiento antignico especfico y prdida de la tolerancia (21).
Flora intestinal: Es posible que productos de la flora comensal promuevan una
inflamacin en la presencia de una barrera mucosa defectuosa o lesionada. El
concepto de que la flora normal funcione como un modulador de la
inflamacin fisiolgica fue propuesto por Duchman (2). La infeccin rompe la
tolerancia de las clulas T y la hiptesis es que las infecciones intestinales
alteran la tolerancia, llevando a una respuesta inmune crnica a la flora del
mismo individuo. Esto indica que en pacientes sanos hay tolerancia a la flora
autloga, pero no a la flora alognica y esa tolerancia se pierde cuando hay
inflamacin (colitis) (22).
Flujo Fecal y estasis bacteriano: El desfuncionalizar el colon con una
ileostoma mejora la inflamacin hasta cuando se restablece la continuidad
intestinal. El solo hecho de infundir material fecal autlogo a un colon
desfuncionalizado y sano desencadena una exacerbacin, indicando que los
componentes fecales promueven recadas. Lo anterior sugiere que un
imbalance microbiano puede ser un factor importante en el desarrollo y en el
mantenimiento de una inflamacin intestinal crnica (21).
FAMILIA Y GENTICA
En la EII existe una predisposicin gentica localizndose en los cromosomas 6
y 16, adems en el 3, 7 y 12. El fenmeno de anticipacin gentica (desarrollo
a ms temprana edad en las generaciones subsiguientes) tambin se presenta
frecuentemente.
Se ha determinado una mayor influencia gentica en la enfermedad de Crohn
que en la Colitis Ulcerativa, especialmente por el concepto de la
heterogeneidad, que es probablemente responsable de la asociacin de
antgenos clase II con relacin positiva con el HLA-DR2, HLA-A11, HLA-A7 y
relacin negativa con el DR4, DRw6a en la Colitis Ulcerativa. En la enfermedad
de Crohn en cambio existe una relacin positiva HLA-DR1, DQw5 y relacin
negativa con HLA-A9.

De todas maneras la parte gentica no explica el aumento de la incidencia de

EII
en las ltimas dcadas, lo que sugiere factores ambientales
interaccionando con una susceptibilidad gentica.
La EII se asocia a otras enfermedades de predisposicin gentica o
autoinmunes, tales como espondilitis anquilosante (el 60-80% de los pacientes
son HLA-B27 positivos cuando esta se asocia a EII, adems el 30% de estos
pacientes son intestinalmente asintomticos.), psoriasis (cuando coexiste esta
junto con EII el HLA B13, BW58, CW6 y DR7 estn aumentados), colangitis
esclerosante (2 a 4% de pacientes con colitis ulcerativa tienen colangitis
esclerosante mientras que 50-70% de pacientes con colangitis esclerosante
tienen colitis ulcerativa), atopia, eczema, enfermedad celaca y fibrosis
qustica.
El brazo corto del cromosoma 6 es el sitio del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH), en donde la estructura de las molculas
glicoprotecas que forman los antgenos Clase I y Clase II son codificadas
genticamente. La funcin principal del (CMH) es presentar fragmentos
peptdicos antignicos a las clulas T. Los antgenos Clase I estn en las clulas
nucleadas y presentan pptidos endgenos de 8 a 9 aminocidos a los
linfocitos T citotxicos expresando CD 8. Los antgenos Clase II presentan
pptidos exgenos de 12 a 19 aminocidos a los linfocitos T ayudadores CD 4.
El Factor de Necrosis Tumoral (FNT) est en la regin central del (CMH),
estando disminuido en la colitis ulcerativa y aumentado en la enfermedad de
Crohn. De los pacientes con proctitis ms del 90% de los portadores del
haplotipo del (FNT)-C tienen progresin de la proctitis a colitis extensa (3).
La EII es poligentica ya que comparte genes que aumentan la susceptibilidad
de padecerla pero a su vez posee genes especficos para cada una de sus
presentaciones (CUI y EC). La mayora de pacientes no tienen familiares con
esta, pero el tener un familiar con EII es el factor de riesgo individual ms
importante para desarrollarla, especialmente los hijos de padres enfermos
(13). Existe evidencia que sugiere que existe una influencia gentica mayor en
EC que en CUI y por eso es que una historia positiva familiar es ms comn en
EC y los parientes de estos tienen un riesgo mayor de desarrollar una EII que
los parientes de personas con CUI (19).

El primer gen de susceptibilidad descubierto fue el NOD 2 /CARD 15 en el

cromosoma 16, aunque a la fecha se han encontrado ms de 132 genes
directamente implicados en el escaneo del genoma, de los cuales 110 son
comunes tanto para CUI como para EC. El 50% de los pacientes con EC son
portadores de este gen y el riesgo absoluto para desarrollar la enfermedad
entre los homocigotos del NOD 2 es de 1 en 25 (no alcanza el 50%), por lo
tanto las mutaciones solas del gen no pueden por si solas explicar el riesgo lo
que deja un espacio muy importante para los factores medioambientales.
Recientemente se han hecho estudios genticos para correlacionar el ser
portador de la mutacin NOD2/CARD15 con variantes o caractersticas clnicas
de la EC y se ha encontrado que es ms comn en pacientes jvenes, con
enfermedad localizada en el leon y con un comportamiento estenosante (20).
MEDIADORES DE LA INMUNOREGULACIN Y DE LA INFLAMACIN
Inmunidad humoral: Los linfocitos B tienen dos funciones: Produccin de
anticuerpos y presentacin de antgenos a los linfocitos T; a su vez esta
presentacin tiene dos efectos: o activacin de los linfocitos T en reposo o
deleccin de los linfocitos T vrgenes (esto es importante en la induccin de
tolerancia para los antgenos propios).
El patrn de produccin de inmunoglobulinas es diferente en EII. En el
intestino normal no inflamado, las clulas mononucleares espontneamente
secretan grandes cantidades de inmunoglobulinas predominantemente la Ig
A. En la EII la secrecin de Ig A esta disminuida y se encuentra aumentada la
secrecin de Ig G. En el intestino normal la forma predominante de Ig A es la Ig
A2, en cambio en la EII es la Ig A1, la cual favorece la perpetuacin de la
respuesta inflamatoria (24).
Las clulas B mucosas expresan la Ig G, que es el anticuerpo con el potencial
patognico ms alto. Las dos formas de EII se pueden dividir de acuerdo a las
subclases de inmunoglobulinas, siendo la Ig G1 y G3 las predominantes en
colitis ulcerativa y la G2 y G1 en la enfermedad de Crohn. Luego de la
activacin antignica, se forma un clon de linfocitos B que a su vez se divide
en clulas secretoras de anticuerpos y se convierten de Ig M o D a Ig A, G, o E.
Los linfocitos B requieren la ayuda de los T para su funcin efectora, ya que
estos presentan los antgenos en el contexto del (CMH) Clase II a los linfocitos

T, los cuales secretan citoquinas y expresan receptores de membrana

especficos. Las citoquinas producidas por los linfocitos T o macrfagos dictan
el tipo de inmunoglobulina producida por los linfocitos B luego del cambio a
los diferentes isotipos (A, G, E) (4). La ciclosporina A inhibe el CD40 que es la
molcula que une el linfocito B con el T, y por lo tanto deja el linfocito T
anrgico, disminuyendo la respuesta inflamatoria.
Existen dos tipos generales de clulas T ayudadoras (Th) de acuerdo a las
citoquinas que producen: Th1 cuya inmunidad est mediada por clulas y
produce interleukina (IL) 2, Factor Necrosis Tumoral (FNT), linfotoxina, etc.
La induccin de Ig A est dada por la influencia de los linfocitos Th2, que
actan a travs de inmunidad humoral produciendo: IL4, IL5, IL6, IL10, IL13,
etc. Las funciones de las Clulas T (Th 1 y 2) son necesarias para limitar las
respuestas excesivas de las clulas B ante los antgenos luminales (5,25).
Se dice que el Crohn es una enfermedad Th 1 (alta produccin de IL-2 y baja
produccin de IL-10) mientras que la colitis ulcerativa es una entidad Th 2
(baja produccin de IL-2 y alta produccin de IL-10) (6).
Citoquinas inmunoregulatorias: Las citoquinas modulan la funcin citoltica y
tienen un papel importante en la regulacin de la citlisis, siendo la IL-2 el
prototipo de estas. Otras citoquinas consideradas inmunoregulatorias o anti
inflamatorias son: Receptor antagonista de Il-1 (IL-1ra), IL-4, IL-10, IL-11 y
Factor Transformador de Crecimiento B (FTC-B).
La IL-4 tiene un efecto regulador en las clulas mononucleares y el cual est
atenuado en la EII, lo que explica la alteracin de la actividad anti inflamatoria
en la EII, lo mismo pasa con la IL-10 la cual esta elevada en enfermedad activa
actuando como agente regulador en la EII.
Citoquinas
proinflamatorias:
A
diferencia
de
las
citoquinas
inmunoregulatorias este tipo de citoquinas se encuentra elevado en la EII,
dentro de las cuales se encuentran: IL-1, FNT , IL-6, IL-8, IL-12, etc.
Por lo anterior las estrategias actuales son bloquear la IL-1 o el FNT (los
anticuerpos anti-FNT, previenen y limitan el desarrollo de colitis), como
citoquinas proinflamatorias y/o administrar IL-10 como citoquinas
inmunoregulatorias (7,26).

Eucosanoides: Son productos con actividades proinflamatorias o anti

inflamatorias que se derivan de los fosfolpidos de membrana a cido
araquidnico y la subsecuente formacin de sustancias bioactivas tales como:
prostaglandinas, tromboxano
y leucotrienos.
El vnculo entre los
eucosanoides y la EII se ha demostrado en que existen altos niveles de
prostaglandinas en la mucosa intestinal de los pacientes con colitis ulcerativa,
y cuya sntesis est inhibida por el uso de sulfasalazina. En la colitis ulcerativa
estn aumentados la prostaglandina E2, el tromboxano B2 y el leucotrieno B4.
Inmunidad mediada por clulas: Los linfocitos son claves en el sistema celular
inmune y tienen un papel principal en la amplificacin y en el mantenimiento
de la inflamacin mucosa crnica de la EII; y aunque no hay diferencias entre
recuentos totales de linfocitos de personas sanas o con EII, si existen
diferencias funcionales. La lamina propia es el mayor compartimiento del
sistema de inmunidad mucosa, y en presencia de EII se encuentran
aumentados los marcadores de activacin linfocitaria (Ag 4F2, transferrina T9,
receptor IL-2. CD 4+, CD 8+).
En el intestino normal o inflamado, por otras causas ajenas a la EII
(diverticulitis, etc.), las clulas epiteliales activan CD 8+ supresores. En cambio
en la EII las clulas epiteliales activan CD 4+ ayudadores a nivel de toda la
economa, sugiriendo que en esta entidad hay un defecto en las interacciones
linfocitos/clulas epiteliales.
Este defecto resulta de una activacin
inapropiada CD 4+ ayudador y hay un defecto en los mecanismos CD 8+
supresores, que muestran un aumento en la actividad ayudadora de linfocitos
de la lmina propia en EII por un aumento de los CD 4+. Este hallazgo de una
activacin linfocitaria anormal es de gran importancia en la patognesis de la
EII, aunque son diferentes los factores que inician la EII a los que la mantienen
(27).
Pero a la luz del conocimiento actual no existe un defecto global en la funcin
linfocitaria en la EII, muchas de las anormalidades son secundarias a
fenmenos inflamatorios; y por lo tanto los linfocitos no tienen un papel
primordial en la etiologa primaria de la EII (28).
Monocitos y macrfagos: Los macrfagos tienen un papel mayor en la EEI,
mediando no solo la inflamacin intestinal y el dao tisular, pero tambin el

proceso de reparacin y remodelacin. El gran nmero de macrfagos

activados en la mucosa enferma perpetan la inflamacin intestinal y el dao
tisular (29).
Neutrfilos, eosinfilos, basfilos y mastocitos: La funcin primaria del
polimorfo nuclear es englobar y destruir los microorganismos invasores al
interaccionar con agentes proinflamatorios a nivel de la membrana plasmtica,
lo cual resulta en la activacin de la NADPH oxidasa con la consiguiente
produccin y liberacin de grandes cantidades de superxido y perxido de
Hidrgeno, los cuales aparte de sus propiedades citotxicas, tienen funciones
biolgicas (aumento de permeabilidad, contraccin del msculo ileal, favorece
mutagnesis, etc.). No hay claridad si el infiltrado neutrfilo inicia o exacerba
la injuria intestinal, pero se sabe que inhibiendo esta funcin, se controla la
lesin (30).
Anticuerpos Citoplasmticos Anti-Neutrfilos (ACAN): Son unos marcadores
potenciales de susceptibilidad y heterogeneidad gentica en colitis ulcerativa
(con una prevalencia tan alta como el 80%, son especficos para colitis
ulcerativa y no para enfermedad de Crohn), adems define subgrupos de
pacientes con EII porque los (ACAN) son ms prevalentes en pacientes con
colitis ulcerativa agresiva y en aquellos que posteriormente van a desarrollar
pouchitis del reservorio ileoanal (31).
Existen otros factores de riesgo para la gnesis de la EII, tales como: defectos
en la inmunidad innata, malfuncionamiento de la barrera mucosa del intestino,
disregulacin de la respuesta inmune adaptativa y al proceso de la autofagia,
el cual consiste en reciclar las protenas intracelulares y organelas daadas y
en su interaccin con los patgenos intracelulares, una vez ms resaltando la
importancia de la importancia de la inmunidad innata.
MODELOS ANIMALES Y PATOGNESIS
Existe evidencia de peso que muestra la importancia de las bacterias entricas
en la gnesis de la EII, comprobndose lo anterior en ratas HLA-B27
transgnicas, que desarrollan inflamacin en mltiples sitios excepto el
intestino, cuando estn en un ambiente libre de grmenes. Lo contrario
ocurre al exponer estas ratas al contenido bacteriano intraluminal normal, lo
cual reinstala la inflamacin intestinal. Los retos antignicos continuos llevan

no solo a la inflamacin intestinal pero tambin a un defecto en la funcin de

barrera epitelial que a su vez pueden contribuir a la cronicidad de la
inflamacin (32,33).
En animales tambin se ha visto que la inflamacin intestinal no es
exclusivamente causada por un exceso de factores proinflamatorios pero
tambin por una deficiencia de actividad anti inflamatoria (2).
En conejos con colitis aguda inducida por complejos inmunes se ha
demostrado que la expresin de productos genticos IL-1, es un evento
temprano en la induccin de inflamacin y que el bloqueo especfico del
receptor IL-1 disminuye la inflamacin. Por lo tanto la administracin de un
antagonista recombinante del receptor IL-1 bloquea la inflamacin; en cambio
la neutralizacin del antagonista del receptor IL-1 exacerba y prolonga la
colitis.
La apendicectoma temprana (1 mes de nacimiento) en ratas previene el
desarrollo subsecuente de colitis ulcerativa, lo mismo pasa en humanos, en los
cuales el riesgo de sufrir de colitis ulcerativa es 60 veces menor que en la
poblacin sin apendicectoma (34).
En conclusin: La gran dificultad para entender la EII est dada por dos
caractersticas nicas del intestino: La primera es la gran carga antignica de
productos dietarios y bacterianos intraluminales. La segunda es por la
presencia permanente de un estado de inflamacin fisiolgica. En el
intestino sano estos elementos estn controlados por mecanismos poderosos
pero cuando se instala la EII, estos factores se confunden entrando en un
estado de caos total.
Es una respuesta inmune desproporcionada de clulas T en la mucosa
intestinal frente a un estmulo medioambiental causado por enteropatgenos
en un individuo gentica e inmunolgicamente susceptible, que conlleva a una
respuesta inflamatoria incontrolada de la mucosa intestinal, la cual es crnica,
progresiva y destructiva. Esta respuesta es amplificada y perpetuada con el
reclutamiento de neutrfilos, clulas mononucleares y otros leucocitos de la
vasculatura intestinal con la liberacin local de mediadores inflamatorios (26).
La secrecin de citoquinas causa la maduracin de las clulas T indiferenciadas
a clulas efectoras (Th 17, TH2 para CUI y TH1 para EC). La evidencia sugiere

que existe un balance muy delicado entre bacterias comensales y la respuesta

defensiva del husped a nivel de la mucosa (18)
La evidencia hasta el momento es la asociacin de colitis ulcerativa con el HLADR2 y el receptor antagonista de IL-1. Estos genes en los cromosomas 2 y 6,
probablemente jueguen un papel importante en la predisposicin para
padecer colitis ulcerativa. La asociacin entre la EII y varias enfermedades
vinculadas al cromosoma 6 apuntan a los genes comprometidos en la
regulacin de la inflamacin.
Otros marcadores apuntan a trastornos inmunolgicos en la EII que no estn
relacionados a una predisposicin gentica.
Independientemente de lo expuesto anteriormente en la EII se cumplen varias
premisas:
1. Las manifestaciones clnicas, claramente dependen de un antecedente
gentico.
2. Existen alteraciones moleculares inmunoregulatorias mltiples no
interrelacionadas.
3. Se necesitan clulas T pero no B para desarrollar inflamacin.
4. La inflamacin intestinal no es solamente dependiente de una activacin
inmune excesiva pero tambin de un balance entre respuestas
proinflamatorias y anti inflamatorias.
5. Los diferentes modelos fallan en desarrollar colitis experimental en un
ambiente libre de grmenes.
Estas conclusiones fuertemente apoyan la idea actual de que anormalidades
diferentes e independientes causan la EII y que la colitis ulcerativa y la
enfermedad de Crohn son unos desrdenes heterogneos, con mecanismos
etiolgicos y patognicos mltiples (2,18).

CARACTERSTICAS DE LA ENFERMEDAD DE CROHN (EC)

CARACTERSTICAS CLNICAS
La EC se caracteriza por el compromiso transmural y fistulizante, que puede
afectar todo el tracto digestivo y la regin perineal, a diferencia de la CU
donde el compromiso es mucoso y limitado al colon. El sntoma ms frecuente
en la EC es diarrea con o sin sangre, pero asociado a manifestaciones
heterogneas, que incluyen dolor abdominal, prdida de peso, anemia, fiebre,
anorexia, astenia y, en algunos casos, complicaciones serias como obstruccin
intestinal, fstulas de predominio perianal en un 15%, rectovaginales en un
10% y abscesos (1,2), adems manifestaciones extraintestinales, las cuales son
ms frecuentes en la presentacin de EC colnico (41). Lo anterior se
caracteriza por periodos de exacerbacin y remisin.
La presentacin luminal es crnica recurrente, y solo la mitad de los pacientes
entra en remisin (41). El riesgo de presentar enfermedad fistulizante es del 20
al 40%. El curso clnico de las fstulas es variable y depende de su localizacin y
complejidad. Las fstulas perianales complejas suelen no cicatrizar (41).
Se usa la clasificacin de Montreal (40) basndose en los segmentos
intestinales comprometidos, la severidad en la afectacin de estos y la
actividad inflamatoria actual del paciente.
Clasificacin de Montreal
Edad de diagnstico:
A1: Menor de 16 aos
A2: Entre 17 y 40 aos
A3: Mayor de 40 aos.
Localizacin:
L1: leon
L2: Colon
L3: leon y colon
L4: Digestivo superior aislado.
Comportamiento:
B1: No estenosante, ni penetrante (Inflamatorio)
B2: Estenosante
B3: Penetrante (Fistulizante)
P: Enfermedad perineal.

CARACTERSTICAS HISTOPATOLGICAS
La forma ms temprana de una lesin por EC es la infiltracin focal de la cripta
por neutrfilos epiteliales. Presenta distorsin e inflamacin discontinua de la
arquitectura crptica, criptitis focal, y granulomas epitelioides no caseificantes
que pueden afectar todas las capas intestinales, ndulos linfticos,
mesenterio, peritoneo o hasta el hgado. La EC se caracteriza principalmente
por ulceras saltonas espaciadas entre s por mucosa normal, claramente
demarcadas con compromiso transmural que afecta toda la pared intestinal
volvindola gruesa y fibrtica con estrechamiento de la luz. Tambin afecta la
grasa mesentrica engrosndola la cual da la impresin de querer atrapar y
rodear el asa, fenmeno llamado la grasa reptante. Es difcil la diferenciacin
histolgica entre CU y la EC, e incluso, en algunas ocasiones, nunca es posible
diferenciarlas (36).
CARACTERSTICAS ENDOSCPICAS
Siempre que se sospeche el diagnstico de EC, se debe hacer una colonoscopia
con intubacin ileal (21), debido a la alta frecuencia de su compromiso.
Endoscpicamente se encuentra mucosa asimtrica con dos tipos de lceras:
lineales, serpentiginosas, profundas con afectacin transmural, discontinuas
espaciadas por mucosa normal (21) y el segundo patrn son ulceraciones
aftoides de 1 a 2 mms de dimetro que aparecen sobre los folculos linfoides.
El compromiso es segmentario pudiendo acompaarse con estenosis (22),
pero siempre recordar que esta enfermedad puede afectar cualquier
segmento del tubo digestivo.
CARACTERSTICAS IMAGINOLGICAS
Antes de uso de la video cpsula endoscpica (VCE) debe realizarse una
ileocolonoscopia, al igual que las imgenes radiolgicas multicortes
seccionales del intestino delgado. La seleccin de la imagen radiolgica
depende de la experiencia y la disponibilidad local. La VCE debe ser reservada
para los casos en los cuales la ileocolonoscopia ms las imgenes radiolgicas
del intestino delgado no son diagnsticas, pero la sospecha de EC es alta (42),
lo mismo debe decirse de la enteroscopia asistida por baln (EAB) cuando las
imgenes convencionales junto con la ileocolonoscopia no son conclusivas
pero hay necesidad de confirmacin histolgica y/o abordaje teraputico. Una

VCE normal tiene un alto valor predictivo negativo para el diagnstico de EC

del intestino delgado activa
La ecografa transabdominal tiene varias ventajas para la evaluacin de la EII,
entre estas estn su disponibilidad rpida, no utilizar radiacin ionizante,
permitir una evaluacin directa de la morfologa (engrosamiento de la pared) y
signos clnicos como es el dolor localizado. En manos expertas, la sensibilidad
del ultrasonido en EC ha sido reportada tan alta como 80-90% para
compromiso del intestino delgado o para diagnstico de estenosis (38).
La disponibilidad de modalidades de imgenes multiplanares como la
resonancia magntica e imgenes por tomografa permiten no solo una
evaluacin completa de la pared intestinal (especialmente del intestino
delgado) sino tambin de estructuras extraluminales. El aporte de estas
imgenes es esencial para el diagnstico inicial, la deteccin de complicaciones
como la presencia de estenosis, fstulas, y sospecha de abscesos (37, 38).
La resonancia magntica y la tomografa axial computarizada (TAC)
complementan las imgenes convencionales como el trnsito intestinal;
mientras que la ltima da una visin ms detallada de la mucosa intestinal, las
imgenes multicortes permiten la evaluacin completa de la pared intestinal y
de las estructuras extraluminales por lo cual han ido reemplazando a las
imgenes convencionales. La TAC es usada para detectar complicaciones
(abscesos, estenosis) por fuera de la pared intestinal especialmente en la EC; y
muestra una especificidad superior al 90% para detectar zonas de inflamacin
mientras que la sensibilidad vara entre el 70-80% ya que alteraciones muy
pequeas de la mucosa no son detectadas (38). La resonancia tiene un
rendimiento diagnstico similar a la TAC con la ventaja de no utilizar radiacin
ionizante en la evaluacin de zonas de estenosis, y determinar el grado de
compromiso de la enfermedad (38).
En resumen, estas modalidades de imgenes son promisorias para identificar
el grado y extensin de la inflamacin en el colon y en el intestino delgado,
deteccin de complicaciones, y compromiso de estructuras extraluminales,
como nodos linfticos y grasa mesentrica; adicionalmente, tienen valor
clnico para el diagnstico inicial que involucre el intestino delgado y para
detectar complicaciones por fuera de este.

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES
En el 21-36% de pacientes con EII presentan manifestaciones extraintestinales,
las cuales se pueden dividir en 3 grupos:
1. Trastornos que afectan la piel (pioderma gangrenoso y eritema
nodoso), ojos (uvetis, iritis, epiescleritis y escleritis), articulaciones (son
las manifestaciones extraintestinales ms frecuentes e incluyen
trastornos reumticos tales como artropata perifrica y axial,
espondilitis anquilosante y del metabolismo seo) y boca. Usualmente
ocurren en pacientes con EC colnico y la actividad de su enfermedad
intestinal es paralela a la extraintestinal.
2. Complicaciones secundarias a la EII o extensin de esta; ms
comnmente en pacientes con EC que CUI. La presentacin en este
grupo es por clculos renales, uropata obstructiva, malabsorcin y
colelitiasis. La colangitis esclerosante primaria (CEP) ocurre en el 7.5%
de los pacientes con CUI e infrecuente en EC y su curso es
independiente al grado de inflamacin intestinal. La aparicin de
colangiocarcinoma es 30 veces ms frecuente que en la poblacin
general.
3. Trastornos que no pueden ser caracterizados en ninguno de los grupos
anteriores. Incluyen entre otros: osteoporosis, enfermedades hepticas,
amiloidosis, y finalmente complicaciones vasculares, hematolgicas,
pulmonares, cardiacas y neurolgicas.
TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento es controlar sntomas al inducir remisin pero an,
ms importante es mantener ese estado de remisin clnica lo cual significa la
ausencia total de sntomas libre de esteroides con biomarcadores negativos,
cicatrizacin mucosa y sin lesiones extraluminales. Todo lo anterior con el
propsito final de inducir a travs de la terapia un estado de remisin
profunda sostenida y as mejorar la calidad y cantidad de vida al disminuir o
evitar complicaciones a corto mediano y largo plazo (ausentismo laboral,
hospitalizaciones, cirugas, cncer colorrectal, etc.).

La terapia se debe estructurar de acuerdo a la presentacin clnica de la

enfermedad, la extensin y severidad de esta, la respuesta al tratamiento y
existencia de complicaciones.
ENFERMEDAD DE CROHN (EC):
TRATAMIENTO MEDICO
EC LEVE A MODERADA: Son aquellos individuos ambulatorios que tienen
menos de 4 deposiciones al da, y toleran la va oral, no hay toxicidad sistmica
(obstruccin intestinal, fiebre, taquicardia, anemia, y reactantes de fase aguda
elevados). En este grupo se pueden usar aminosalicilatos, antibiticos y
especialmente la budesonida la cual es el medicamento de eleccin para
enfermedad del leon terminal y colon proximal.

SULFASALAZINA (SSZ) Y 5-AMINOSALICILATOS (5-ASA)

Aunque tradicionalmente se han usado como primera lnea para la EC, solo
una delgada evidencia apoya su eficacia. Los estudios Cooperativo Nacional
para la Enfermedad de Crohn (NCCDS) y Cooperativo Europeo para la
Enfermedad de Crohn (ECCDS) diseados para evaluar la eficacia de la SSZ en
la induccin de la remisin y mantenimiento en pacientes con EC activa
demostraron que solo dosis de 6 gramos son beneficiosas en pacientes con EC
ileocolnica y colnica, pero no en enfermedad limitada al intestino delgado
(43,44).
El problema con la SSZ es el componente sulfa que esta conlleva y responsable
de la intolerancia y reacciones adversas hasta del 40% de los pacientes que la
consumen. Las ms frecuentes son cefalea y malestar gastrointestinal,
eventos raros incluyen reacciones de hipersensibilidad, fiebre, rash,
neumonitis, hepatitis, pancreatitis, anemia hemoltica, y mielosupresin.
Tambin hay deplecin del folato y oligoespermia reversible.
La mesalazina (5-ASA), es un aminosalicilato libre del componente sulfa, y por
ende la mayora de pacientes intolerantes a la SSZ pueden recibir esta. La 5ASA fue diseada para ser liberada de acuerdo a valores del pH o dependiente
de tiempo, y de acuerdo a eso se debe regir su formulacin confeccionando el

tratamiento segn la presentacin clnica de la enfermedad. Presentaciones

de liberacin prolongada incluyen mesalazina con cubierta entrica de
Eudragit S (Asacolon) que se degrada a un pH de 7 o sea en el leon terminal
y ciego, Eudragit L (Salofalk, Mesasal y Claversal) liberndose en el leon
medio a un pH de 6. La Pentasa una formulacin de microgrnulos de
mesalazina envueltos dentro de una membrana semipermeable de
etilcelulosa, est diseada para una liberacin controlada y sostenida a lo largo
del intestino delgado y grueso inicindose en el duodeno. Lialda es una
tableta de liberacin prolongada conteniendo la suficiente mesalazina que
permite su administracin una sola vez al da y liberndose a un pH de 7 o
superior que es el del leon terminal.
Los eventos adversos ms frecuentes reportados con la 5-ASA son cefalea,
diarrea, flatulencia, nusea y dolor abdominal.
La 5-ASA no ha demostrado consistentemente su eficacia para la induccin y el
mantenimiento en la EC (45). Por lo tanto en la actualidad la SSZ y 5-ASA no se
recomiendan para el mantenimiento de la remisin en la EC.
ANTIBITICOS:
Aparte del efecto antimicrobiano los antibiticos (siendo los ms usados el
metronidazol y la ciprofloxacina), tienen un papel inmunomodulador que
sirven como coadyuvantes en la EC leve a moderada. Definitivamente tienen
un papel preponderante en la enfermedad perianal y en la perforacin
intestinal. La respuesta clnica se ve cuando se usan dosis de metronidazol
mayores a 20 mgrs/kg de peso con el problema que un 50% de los pacientes
experimentan eventos adversos con esta dosificacin, tales como sabor
metlico, malestar gastrointestinal, y con uso prolongado puede presentarse
neuropata perifrica irreversible. La ciprofloxacina es una quinolona que
tiene un efecto supresivo en una variedad de bacterias intestinales pero
tambin se ha visto que puede tener un efecto similar anti-inflamatorio como
los 5-ASA para lograr remisin en EC leve a moderada (46,47). Se prescribe en
una dosis de 500 mgrs cada 12 horas. Los efectos colaterales incluyen
malestar gastrointestinal, erupcin cutnea, elevacin de transaminasas y en
casos raros ruptura del tendn aquiliano.

ESTEROIDES
La eficacia de la budesonida (que es la misma de los esteroides comunes),
sobre el placebo para induccin de remisin en EC leve a moderada con
actividad a nivel del leon o regin ileocecal, se ha demostrado (48); con la
ventaja de menores efectos colaterales derivados de los esteroides debido a
que el 90% de esta experimenta metablicamente un efecto de primer paso
extenso a nivel heptico. Se inicia con un terapia de 9 mgrs al da, y una vez se
obtiene la respuesta clnica a las 4-8 semanas, esta se baja en 3 mgrs cada 2
semana. La budesonida 6 mgrs al da puede demorar una recada clnica de 3 a
6 meses, pero definitivamente no 1 ao; por lo tanto este agente no se
recomienda como terapia de mantenimiento de uso prolongado.
EC MODERADA A SEVERA
Se consideran pacientes con una EC leve a moderada que han fallado el
tratamiento o aquellos con sntomas tan severos tales como: fiebre, prdida
de peso mayor a un 10%, dolor abdominal con sensibilidad a la palpacin,
nausea y/o vmito sin hallazgos obstructivos, o anemia significativa. Las
opciones teraputicas incluyen uso de esteroides, inmunomoduladores o
agentes biolgicos.
ESTEROIDES ORALES
Los esteroides orales son efectivos para la induccin de la remisin en
pacientes con EC moderada a severa, aproximadamente un 60% de los
pacientes tratados con estos estaban en remisin clnica a las 17 semanas en
comparacin al 30% de los que usaron placebo. (43). Se prescriben dosis de
prednisona de 40-60 mgrs al da (dosis mayores a estas no tienen beneficios
adicionales y si un aumento en eventos colaterales) durante 2 a 6 semanas
para la induccin de remisin, logrndola en alrededor del 50-70% de los
pacientes. Una vez se logre esta, se debe iniciar su desmonte hacia la 6 a 8
semana ya que los esteroides estn contraindicados como terapia de
mantenimiento por su alta rata de efectos colaterales (insomnio, edema, acn,
cara en luna, estras abdominales, aumento de peso, hipertensin,
hiperglicemia, glaucoma, cataratas, psicosis, osteoporosis, osteonecrosis, etc.)
por lo tanto se recomienda disminuir la dosificacin en 5 mgrs semanales

hasta llegar a 20 mgrs y luego en 2.5 cada semana hasta su descontinuacin

hacia la semana 12. (49)
Se estima que el 50% de los pacientes se volvern cortico-dependientes (es
aquellos que requieren al menos 10-15 mgrs de esteroides para evitar la
reactivacin de sus sntomas inflamatorios) o cortico-resistentes (son aquellos
que no responden a la terapia estndar de esteroides despus de 8-12
semanas). Los subgrupos ms propensos a este fenmeno son: pacientes
jvenes, fumadores y aquellos con enfermedad colnica.
INMUNOMODULADORES
La azatioprina (AZA) y la 6 Mercaptopurina (6-MP) son efectivas para
mantener una remisin libre de esteroides y son conocidos como
medicamentos ahorradores de esteroides en pacientes cortico-dependientes o
cortico-resistentes. En la prctica clnica se utilizan dosis de 2.0-2.5 mg/kg de
AZA y de 1.0-1.5 mg/kg de 6-MP, aunque el beneficio clnico no se ve hasta los
tres meses, su efecto es sostenido y duradero.
Eventos adversos incluyen leucopenia, alteraciones hepticas, pancreatitis (37% presentndose en las primeras 8 semanas) y cncer cutneo no melanoma,
carcinoma cervical y linfomas. Se deben monitorizar los niveles hematolgicos
cada 15 das durante los 3 primeros meses, especialmente el volumen
corpuscular medio (VCM) ya que este es el que primero se altera alargndose y
as detectar tempranamente una leucopenia o mielosupresin. Como en
nuestro medio no disponemos de la medicin de la Tiopurina MetilTransferasa (TPMT) para detectar los pacientes con dficit homocigtico y en
los cuales estaran contraindicados estos medicamentos ya que no tendran la
enzima para su metabolismo y por ende habra toxicidad por exceso de
metabolitos; la sugerencia es iniciar con dosis muy bajas (50 mgrs al da) y
aumentar cada 15 das despus de las mediciones del VCM hasta llegar a la
dosificacin recomendada. Si despus de tres meses de tratamiento continuo
no ha habido toxicidad es muy poco probable que se presente despus.
METROTREXATE
El metrotrexate (MTX) se usa como medicamento ahorrador de esteroides en
pacientes cortico-dependientes o cortico-resistentes y en aquellos intolerantes

a AZA o 6-MP. Se utiliza con aplicaciones de 25 mgrs semanales subcutneas o

intramusculares para inducir remisin y una vez esta se alcanc se baja la dosis
a 15 mgrs a la semana. Se debe siempre suplementar con cido flico 1 mg al
da.
Los efectos adversos ms comunes son nauseas, vmito, estomatitis y menos
frecuente que con AZA o 6-MP, leucopenia. Complicaciones raras incluyen:
fibrosis heptica y neumonitis. Est contraindicado en el embarazo a ser
teratognico y abortivo.
TERAPIA BIOLGICA
Estn indicados en pacientes con EC moderada a severa que no haya
respondido a la terapia convencional (aminosalicilatos, corticosteroides,
inmunomoduladores, etc.) o que hayan sido intolerantes o hayan
experimentado reacciones adversas a cualquiera de estos, adems que sean
cortico-dependientes o cortico-resistentes. En aquellos que tengan factores
de mal pronstico como jvenes < de 40 aos, fumadores, enfermedad
intestinal extensa (> 100 cms) o presentacin perianal, adems de fistulizante
o compromiso extraluminal, el uso de estos frmacos puede ser beneficioso.
(50, 51, 52, 53)
En el proceso inflamatorio intervienen diferentes grupos celulares y
mediadores de la inflamacin susceptibles de accin teraputica y son los
llamados
blancos
teraputicos
o
dianas
biolgicas.
La inhibicin del TNF alfa se ha probado altamente eficaz en el control de la
inflamacin en EC y CUI.
Se definen como biolgicos aquellos frmacos obtenidos por mtodos de
biotecnologa y que actan sobre el sistema inmunitario. En la actualidad
disponemos en Colombia de dos tipos de inhibidores o antagonistas del TNF
alfa, del tipo anticuerpos monoclonales especficos (Infliximab y Adalimumab)
de uso clnico en el tratamiento de EII. Se revisa en forma breve cada uno de
los agentes respecto a sus mecanismos de accin, farmacologa, eficacia,
seguridad, efecto adversos, indicaciones, contraindicaciones, y otras
conclusiones de importancia clnica en el manejo de estos frmacos. Y al final
se describe la terapia emergente en estudio actual para EC y para CUI (53,54).

Los grandes logros de la terapia anti TNF alfa son una mayor cicatrizacin
mucosa, la reduccin en tasas de hospitalizacin, ciruga, y finalmente en la
mejora de la calidad de vida de los pacientes con EII (55, 56). Pero sus retos
son la seguridad y los efectos adversos potenciales como infecciones graves,
riesgos de neoplasia, linfoma, enfermedad neurolgica desmielinizante, etc.
Aunque los estudios en la ltima dcada soportan el riesgo-beneficio de esta
terapia, siempre que est bien indicada, controlada y vigilada (57,58).
Infliximab (IFX)
Infliximab (Remicade) es un anticuerpo monoclonal quimrico (75 % de ratn
y 25 % del anti TNF alfa humano) tipo Ig G1k y un peso molecular de 150 KDa,
introducido en la prctica clnica para el tratamiento de la EC en 1997 (Figuras
1 y 2) actualmente es utilizado para la induccin y terapia de mantenimiento
de la EC y CUI.
El Infliximab se fija a las formas solubles (sTNF) y transmembrana (tmTNF) del
TNF alfa, paradjicamente aumentando su vida media pero disminuyendo su
actividad. Es especfico para TNF alfa y promueve la citotoxicidad celular
dependiente de fijacin de complemento y dependiente de anticuerpos
activando clulas T CD 4+ y macrfagos e induce apoptosis de clulas T.
Farmacodinmicamente reduce la inflamacin histolgica, disminuye la
expresin de molculas de adhesin y de citoquinas proinflamatorias IL-1 e IL6. En su farmacocintica hay una relacin lineal de la concentracin srica
mxima y la dosificacin intravenosa; el volumen de distribucin y
aclaramiento dependen de la dosis; tiene una vida media prolongada (8 10
das), con las infusiones repetidas mantiene un perfil concentracin tiempo
predecible; el aclaramiento no se modifica con la edad, pero el desarrollo de
anticuerpos (ATI) si incrementa su aclaramiento y disminuye su concentracin
srica. Tiene una alta afinidad en su fijacin a TNF alfa (Kd 227) y de alta
potencia (IC 90 de 5 ng/ml) (ver figuras 2 y 3) (59-62).

Figuras 1 y 2.Estructura IFX

El IFX est indicado en el tratamiento de la EC luminal moderada a severa y ha
mostrado eficacia en la induccin y mantenimiento de la remisin (63).
Targan et al. en el estudio ACT I (64) investigaron los efectos de una infusin
nica de IFX 5, 10, 20 mg/kg o placebo en forma aleatoria placebo controlada
en 108 pacientes con EC moderada a severa, definida como un ndice de
actividad de EC (CDAI) entre 220 - 440. Se evalo la respuesta clnica
(disminucin de CDAI 70 puntos) a las 4 semanas, la cual fue del 85 %, 50 % y
64% en los grupos recibiendo IFX 5, 10 y 20 mg/kg respectivamente; con solo
17 % en el placebo. La respuesta clnica global a las 12 semanas fue de 41 % en
el grupo IFX y de 12 % en placebo. La remisin clnica (definida como CDAI
150 puntos) en el grupo colectivo con IFX fue mayor que el placebo a las 4 y 12
semanas: 33 % versus 4 % y 24 % versus 8 %, respectivamente.
Rutgeerts et al. en el estudio ACT 2 (65) continuaron el estudio anterior en 73
pacientes que respondieron a la dosis inicial de induccin con IFX y se
dividieron en dos grupos para re-tratamiento con IFX 10 mg/kg o placebo cada
8 semanas y hasta la semana 44. El tiempo promedio de prdida de respuesta
fue de 48 semanas para IFX y de 37 semanas para placebo. Al final del estudio
la respuesta con IFX fue 62 % versus 37 % con placebo. La remisin clnica fue
ms significativa en el grupo con IFX 53 % que el grupo placebo 20%.
La eficacia del IFX en el mantenimiento de la remisin fue formalmente
investigada en el estudio ACCENT I (66), en donde 573 pacientes con EC
moderada a severa recibieron induccin inicial con IFX 5 mg/kg. Los pacientes
con respuesta clnica definida como disminucin de CDAI 70 puntos a la
semana 2, fueron aleatorizados a recibir IFX 5 mg/Kg, IFX 10 mg/Kg o placebo a
la semanas 2, 6 y luego cada 8 semanas hasta la semana 46. La remisin clnica
a las 30 semanas fue mayor en el grupo con IFX, y fue del 39 % en IFX 5 mg/Kg,
45 % en IFX 10 mg/Kg y 21 % en placebo. Se encontr una probabilidad de
remisin mayor de 2.7 veces con IFX a las 30 semanas. El tiempo promedio de

prdida de respuesta fue de 38 semanas a con IFX 5 mg/Kg, de 54 semanas con

IFX 10 mg/Kg y de 19 semanas para placebo. El efecto supresor de
corticosteroides fue mayor en el grupo con IFX de 29 % versus placebo de 9% a
las 54 semanas.
Un anlisis posterior del estudio ACCENT I por compar las dos modalidades
de tratamiento propuestas en ese momento con IFX: esquemtico (con una
frecuencia establecida) o episdico (a necesidad de manera espordica). En el
grupo esquemtico se logr menor uso de esteroides, menores tasas de
hospitalizaciones, menos cirugas relacionadas a EC, mejor calidad de vida y
mayor cicatrizacin mucosa a las semanas 10 y 54. La cicatrizacin mucosa a la
semana 54 fue de 48 % (esquema) y 18 % (episdico) (119).
El IFX ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de EC fistulosa en dos
estudios aleatorios-doble ciego-placebo controlado. En el primero Present et
al (68) estudiaron 94 pacientes con fstula perianal o abdominal en dos grupos
placebo o IFX 5 o 10 mg/Kg a las 0, 2 y 6 semanas. Se encontr una respuesta
clnica de 68 % y 56 % en el grupo con IFX 5 y 10 mg/Kg respectivamente y de
26 % en placebo. La remisin clnica (cierre total del drenaje) se logr en el
grupo IFX 55 % y 38 % a dosis de 5 y 10 mg/Kg respectivamente y de solo 13 %
en placebo. El tiempo promedio de respuesta en el grupo IFX fue de 14 das y
de 42 das para el grupo placebo.
El otro estudio aleatorio-doble ciego-placebo controlado de IFX en EC fistulosa
fue ACCENT II por Sands et al (69) evalo 282 pacientes con fstulas perianales,
abdominales y rectovaginales. Todos recibieron induccin con IFX 5 mg/kg a
las semanas 0, 2 y 6. La respuesta clnica se logr en 195 pacientes (69 %). Esta
se continu hasta las 54 semanas en donde el 36 % del IFX estaban en
remisin completa frente al placebo con un 19 %. La combinacin de IFX con
ciruga (seton) en el tratamiento de EC perianal fistulosa ha sido evaluada en
pequeos estudios retrospectivos, que sugieren el beneficio adicional del IFX.
Seguridad y efectos adversos
La seguridad del IFX ha sido monitorizada en estudios controlados, protocolos
de vigilancia post-mercadeo como PSUR y en dos sistemas de registro TREAT y
ENCORE. A pesar de ms de 24 aos de uso de IFX su perfil de seguridad a
largo plazo sigue siendo motivo de preocupacin. Las consideraciones

especficas de seguridad con IFX y otros agentes biolgicos incluyen

infecciones, inmunogenicidad y riesgo de neoplasia (70,111).
Infecciones: Es el efecto adverso ms comn, hay riesgo real pero limitado de
infeccin grave. Las infecciones graves reportadas incluyen neumona, sepsis,
TBC diseminada, micosis sistmica (ej.: histoplasmosis, coccidiomicosis) y otras
infecciones oportunistas (ej.: pneumocistosis y listeriosis). En ACCENT I y II se
report una incidencia de infeccin grave de 3 a 6 % similar al placebo a un
ao. En ACT 1 y ACT 2 se report infecciones graves en 2.5 % y 6.6 %
respectivamente, con no mayor incremento en grupos IFX versus placebo. En
registro TREAT incidencia de infecciones en IFX por ms de 3 meses es de
0.77/100 pacientes-ao y en ENCORE la incidencia es de 2.8 % en IFX versus
1.7 % en placebo. Se conoce que el uso concomitante de esteroides y
tiopurinas asociados a IFX aumentan riesgo de infeccin oportunista hasta en
15 veces (71,72).
Infeccin viral: se ha reportado reactivacin de infecciones virales como
herpes simplex, herpes zoster y citomegalovirus (CMV). Puede haber
reactivacin del virus de la hepatitis B en pacientes portadores crnicos y ha
recomendado evaluacin serolgica en candidatos a IFX y considerar profilaxis
antiviral en pacientes positivos (70).
Tuberculosis (TBC): Puede presentarse reactivacin de TBC con la terapia anti
TNF alfa, ms frecuentemente (72 %) en los primeros tres meses sugiriendo
reactivacin de una infeccin latente. Se presenta como TBC diseminada o
TBC extrapulmonar. PSUR a Octubre de 2007 report 1051 casos de TBC
asociados a IFX a nivel mundial. Med Watch en 2001 reporta una incidencia de
6 casos/100.000 pacientes ao.
Se recomienda prueba de tuberculina y radiografa de trax previa evaluacin
si se indica tratamiento con IFX. Hay dos nuevos mtodos inmunolgicos TSPOT TB y QUANTIFERON TB GOLD para el diagnstico de TBC latente o
activa, son ms especficas y necesitan mayor evaluacin. En caso de
positividad a estas pruebas (TBC latente), se recomienda tratamiento con
isoniazida. Si se diagnostica TBC durante terapia biolgica, se debe suspender
esta, iniciar tratamiento anti-TBC y re-iniciarla 3 meses ms tarde
conjuntamente con este, bajo estricta vigilancia (72,73,74)

Inmunogenicidad: el desarrollo de anticuerpos contra IFX tiene un impacto

negativo en el manejo clnico. La inmunogenicidad puede ser responsable de
reacciones post-infusin tempranas o tardas y llevar a prdida de respuesta
clnica. Las reacciones infusionales agudas (4.5 %) son leves a moderadas y
pueden anunciar suspender el tratamiento y prdida de eficacia con IFX, ya
que se asocian a la induccin de anticuerpos anti-infliximab (ATI). Las
reacciones infusionales tardas (2.7 %) se asocian a largos intervalos de
aplicacin y a rpido aclaramiento del frmaco. Las reacciones severas con
anafilaxia son muy raras. El mantenimiento esquemtico de IFX reduce la
inmunogenicidad (ATI 7 % a 10 % vs. 30% en esquema espordico) y mejora
eficacia y tolerancia (74,76).
La presencia de ATI se relaciona a reacciones post-infusin: 16 % ATI positivos
vs. 8 % ATI negativos. Se ha relacionado los niveles sricos de ATI con el
tiempo de prdida de respuesta y reacciones a infusin con IFX. Niveles sricos
ATI >= 8 ug/ml se relacionan con prdida de respuesta, respuesta de corta
duracin y reacciones a la infusin (77).
La prevencin de la inmunogenicidad con IFX se logra con un adecuado
esquema de induccin y mantenimiento de remisin con IFX asociado a
inmunosupresin concomitante (AZA o 6-MP los primeros 6 meses) y
aplicacin previa de esteroide a la infusin (hidrocortisona 200 mg iv). Las
reacciones agudas o tardas se presentan con las primeras dosis (primera o
segunda dosis) y se asocian a terapia episdica con IFX y un inadecuado
esquema de induccin y mantenimiento (76,77). La formacin de anticuerpos
antinucleares (ANAS) se presenta en el 56 % pacientes tratados con IFX y en 19
% de los tratados con Adalimumab (ADA). La induccin de ANAS y su
relevancia clnica no tienen significado importante y es slo el reporte de
Lupus like con todos los agentes anti TNF alfa (75).
Eventos neurolgicos adversos: IFX y otros agentes anti TNF alfa se han
asociado con el inicio o exacerbacin de trastornos neurolgicos
desmielinizantes en el 0.36% como esclerosis mltiple y neuritis ptica. El
desarrollo de sntomas neurolgicos indica suspender tratamiento y la
recuperacin es completa. La historia previa de esclerosis mltiple y de
neuritis ptica contraindica el uso de terapia anti TNF alfa (75-77).

Enfermedad neoplsica: el incremento del riesgo para el desarrollo de

enfermedad neoplsica es motivo de preocupacin para pacientes y mdicos.
La EII en s misma, el uso de inmunosupresores y la adicin de anti TNF alfa
suman preocupacin en este tpico. El registro TREAT a octubre de 2007
encontr una incidencia similar para neoplasia y linfoma con IFX y con placebo,
reporta 0.39 vs 0.53 /100 pacientes-ao para neoplasia y de 0.04 vs 0.5/100
pacientes-ao para linfoma. La evidencia actual sugiere que la terapia con IFX
no incrementa el riesgo de neoplasia comparando con placebo. En presencia
de neoplasia previa o alto riesgo de neoplasia no se recomienda tratamiento
con IFX (75-77).
Linfoma: no hay consenso en riesgo y su cuantificacin en relacin a terapia
anti TNF y linfoma. El riesgo potencial aumenta con enfermedad de base (EII) y
el tratamiento inmunosupresor con tiopurinas (AZA/6-MP). Aunque la terapia
anti TNF se ha asociado a riesgo de linfoma, dudas emergen de registros TREAT
y SEER (2002)., Se encuentra una incidencia de nuevos casos de 0.04 en
pacientes tratados con IFX y 0.05 no-IFX/100 pacientes-ao (73-77). En el
registro PSUR se encontr una incidencia de 0.56/1000 pacientes distribuidos
en 0.33/1000 pacientes con EC y de 0.35/100 pacientes con CUI. En un metaanlisis por Siegel et al de 8905 pacientes (21.178 pacientes-ao) se observ
una frecuencia mayor de 3.2 veces de los esperado (SIR 3.2 95 % IC 1.5 6.9).
La EII per se no es un factor de riesgo de linfoma, pero la mayora de pacientes
con linfoma no-H venan recibiendo tratamiento combinado con anti TNF y
tiopurinas (AZA o 6-MP). No ha sido posible determinar si el IFX incrementa el
riesgo o si lo aumenta al combinarlo con tiopurina. Hasta 2012 se han
reportado 36 casos de linfoma hepatoesplnico de clulas T, en pacientes
jvenes de sexo masculino, con curso agresivo y fatal y se ha reportado en
asociacin al tratamiento inmunosupresor (AZA o 6 MP). No se han reportado
linfoma hepatoesplnico en pacientes que reciben IFX para artritis
reumatoide, psoriasis y espondilitis anquilosante (73-77).
Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC): Se recomienda evitar terapia anti TNF
en ICC estadios III/IV de NYHA y en casos I/II hacer eco cardiografa y manejar
con precaucin la terapia anti TNF. El desarrollo de ICC durante tratamiento
indica la inmediata suspensin del tratamiento (77).

Toxicidad heptica: estudios con IFX han mostrado leve a moderado

incremento en niveles de transaminasas, sin progresin a dao heptico
severo. La transaminitis es frecuentemente transitoria, auto limitada y
asintomtica. Reportes raros de ictericia y hepatitis no infecciosa como
hepatitis autoinmune y colecistitis acalculosa se han descrito en vigilancia
post-mercadeo. Si se presenta ictericia o transaminitis 5 veces durante
terapia anti TNF se debe suspender tratamiento y aclarar la anormalidad en
funcin heptica (77).
Alteraciones dermatolgicas: lesiones cutneas eccematosas se presentan con
alguna frecuencia en pacientes en tratamiento de mantenimiento con agentes
anti TNF. Varan desde piel xertica pruriginosa, cambios psoriasiformes y
pustulosis palmoplantar, ms en mujeres y mejoran con tratamiento esteroide
tpico (76-77).
Infliximab y embarazo: El manejo de la EII durante el embarazo es un reto
para el gastroenterlogo. La EII sin un tratamiento adecuado es de alto riesgo
para la madre y el feto. El IFX es considerado por la FDA como droga categora
B en embarazo, sin riesgo demostrado en estudio en humanos, no cruza la
barrera placentaria en el primer trimestre (organognesis) pero si en el tercer
trimestre, se observan niveles de IFX en el recin nacido hasta los 6 meses, sin
afectar negativamente al nio y sin alterar la respuesta a esquemas de
vacunacin siempre y cuando sean vacunas no vivas, estando contraindicada la
BCG. El IFX no se detecta en la leche materna. La experiencia con IFX y
embarazo se ha acumulado en los ltimos 10 aos. El IFX no incrementa riesgo
de malformacin congnita ni retarda crecimiento fetal. Las evidencias
sugieren que IFX es probablemente una droga segura en el embarazo y
algunos recomiendan suspenderlo en el ltimo trimestre, despus de la
semana 20 y reiniciarlo en el postparto (78, 115).
Indicaciones IFX en EC
Es un resumen del consenso de expertos AGA en la conferencia del uso de
agentes biolgicos en EII por Clark et al (72).
1. Induccin de respuesta y remisin en pacientes ambulatorios adultos y
nios con EC moderada a severa quienes fallan a tratamiento convencional y

son tratados concomitantemente con 5-ASA, esteroides o

inmunomoduladores.
2. Induccin de cicatrizacin mucosa.
3. Mantenimiento de respuesta o remisin despus de induccin con IFX.
4. Induccin de respuesta o remisin en adultos ambulatorios con enfermedad
refractaria a tratamiento convencional y son tratados con 5-ASA, antibiticos,
esteroides o inmunosupresores y los clasificamos como: fstula perianal activa
o con fstula abdominal o rectovaginal activa.
5. Pacientes hospitalizados con EC severa.
6. Terapia supresora de esteroides.
7. Tratamiento de manifestaciones extraintestinales de EC :
Espondiloartropata, Artritis /Artralgia, Pioderma gangrenoso, Eritema nodoso,
Uvetis y otras excepto neuritis ptica.
Infliximab. Contraindicaciones y precauciones
1. Sospecha de absceso abdominal o perianal confirmado por RNM.
2. Colitis activa asociada a Clostridium difficile o a infeccin por CMV.
3. Falla cardiaca estadio III/IV NYHA.
4. Enfermedad neurolgica desmielinizante.
5. Enfermedad heptica crnica.
6. Historia de enfermedad neoplsica o de linfoma.
7. TBC latente o sospecha de TBC activa.
8. Infeccin HIV positiva no controlada.
9. Serologa positiva para virus Hepatitis B (evaluar, profilaxis, monitoreo y
seguimiento).
10. Enfermedad de Crohn fibroestentica con obstruccin intestinal.
11. Pacientes con LES en tratamiento.
12. Infeccin activa.
13. Reaccin de hipersensibilidad severa conocida o reaccin post-infusin no
controlada previamente.
14. Precaucin en serologa negativa para Varicela Zoster, infeccin urinaria
recurrente y niveles altos de transaminasas y examen hematolgico anormal.

Infliximab. Dosis recomendada

IFX se aplica por infusin intravenosa. Con tres dosis de 5 mg/Kg para
induccin de remisin a las 0, 2 y 6 semanas. Luego se contina con terapia de
mantenimiento a la dosis de 5 mg/Kg cada 8 semanas. La optimizacin de la
terapia inicia con la seleccin ideal del paciente. Hasta el 30 % de pacientes en
estudios clnicos fallan a la terapia con IFX. No hay claros predictores de
respuesta a terapia anti-TNF, aunque datos preliminares del estudio SONIC
muestran beneficio en PCR alta y/o lesiones mucosas inflamatorias en
endoscopia. La prdida de respuesta secundaria se asocia a uso episdico de
IFX con prdida de respuesta por formacin de anticuerpos neutralizantes
(ATI) (120). Estrategias en mantenimiento para corregir la prdida de
respuesta implican aumento de la dosis de 5 a 10 mg/Kg o acortando intervalo
dosis de 8 a 4 semanas, con ganancia en respuesta al final del seguimiento.
En los diferentes estudios el 48% de los pacientes que recibieron IFX en el
ACCENT I y 46% de pacientes con ADA en el CHARM dejaron de responder al
tratamiento al cabo de 6 meses. En un estudio el 92% de los pacientes que
perdieron respuesta al IFX con niveles detectables de Anticuerpos Humanos
Anti-Quimricos (AHAQ o HACA en ingls) tuvieron respuesta adecuada a otro
biolgico versus el 17% cuando se les duplico la dosis de IFX. En contraste
aquellos pacientes con niveles de AHAQ y niveles subterapeticos de IFX
respondieron significativamente mejor a un aumento en la dosificacin de IFX
(86%) en vez de un cambio a un segundo biolgico (40%) (79).
A pesar de esto un 22 % mantiene prdida de respuesta que aumenta en 5 %
cada ao. Esta es la prdida de respuesta primaria, de causa no clara y de
difcil manejo. La estrategia sera el cambio a un segundo agente anti TNF.
Infliximab y terapia inmunosupresora combinada
El sinergismo teraputico de los inmunosupresores (IS) con los agentes anti
TNF solo se ha demostrado recientemente. Los IS bloquean la produccin de
anticuerpos ATI. Los niveles sricos de IFX son ms altos en terapia combinada
con IS. El efecto protector de la inmunogenicidad con IS es menor en IFX
mantenimiento esquemtico. La suspensin del IS a los 6 meses en terapia
combinada en EC no afecta la eficacia del IFX a los 2 aos. La asociacin IFX
con metotrexate no muestra beneficio adicional en manejo de EC. El estudio

SONIC (80) (n=528 pacientes con EC moderada a severa) evala monoterapia

con AZA, monoterapia con IFX y terapia combinada AZA/IFX y muestra para
terapia combinada a las 26 semanas: remisin libre de esteroides 56.8 % (vs
44.4 IFX y 30 % AZA); remisin clnica en AZA/IFX e IFX fue del 57 % y la
cicatrizacin mucosa del 44 %. La extensin del estudio a la semana 50
muestra: remisin libre esteroides 46.2% (AZA/IFX), 34.9 % (IFX) y 24.1 % (AZA)
y remisin en pacientes con PCR >= 0.8 mg/dl fue de 50.0 % (AZA/IFX), 41.5 %
(IFX) y 22.7 % (AZ). No se encontr diferencia en infecciones graves entre los
grupos. En conclusin la AZA puede actuar en forma sinrgica con IFX para
inducir la remisin clnica y el mantenimiento a 6 meses en pacientes con EC
moderada a severa. En contra del sinergismo, son los potenciales efectos
adversos como infecciones graves y el riesgo de linfoma. Se necesita mayor
seguimiento a largo plazo (80).
Infliximab y la estrategia de tratamiento en EC
Desde el punto de vista clnico hay dos estrategias de manejo en EC, la de tipo
ascendente (step-up) inicia con terapia convencional, iniciando 5- ASA,
esteroides e inmunomoduladores (IS) y con el incremento en la severidad de la
enfermedad y no respuesta a drogas de primeras lneas se pasa a la terapia
biolgica con un agente anti TNF. La otra estrategia es descendente (topdown) que inicia con una terapia agresiva temprana con anti TNF y con IS con
el objetivo de evitar complicaciones y mejorar la calidad de vida; este tipo de
estrategia puede modificar la historia natural de la enfermedad. Se ha
sugerido que la estrategia top-down podra representar un sobre tratamiento
con aumento de costos y toxicidad, sin modificar el curso natural de la
enfermedad en algunos pacientes. Actualmente no hay marcadores para guiar
la eleccin teraputica ni para identificar los pacientes que necesitan un
tratamiento ms agresivo. Un estudio reciente (81) comparando dos grupos,
esteroides versus AZA/IFX y encontr mayor frecuencia de remisin a las 26 y
52 semanas en el grupo top-down (AZA/IFX) y mayor cicatrizacin mucosa a
los 2 aos. Esto tambin se evidenci en otro estudio comparando IFX/AZA con
AZA monoterapia. La estrategia se debe mirar en cada caso individual. Los dos
tipos de estrategia son vlidos para EC, pero la estrategia top-down no cuenta
con evidencia para su recomendacin en CUI. En la figura 3 se esquematizan
los tipos de estrategia en EC.

Figura 3. Pirmide teraputica actual en EC

Infliximab. Ventajas y limitaciones

En forma global el 50 a 70 % de los pacientes con EII reportan mejora clnica
con IFX y un 40 % logran remisin clnica. La terapia con IFX cumple los
objetivos o metas de la terapia biolgica en la mayora de los pacientes con EC
y con CUI: induccin y mantenimiento de la remisin en alta proporcin de
pacientes, induccin de cicatrizacin mucosa endoscpica, induccin y
mantenimiento de la remisin de EC fistulosa en alta proporcin de pacientes,
prevencin de complicaciones y cirugas, remisin clnica sin esteroides,
disminucin del nmero de hospitalizaciones, mejora de la calidad de vida y a
largo plazo alto beneficio versus el riesgo. Las limitaciones con IFX son: falla
secundaria al IFX por intolerancia o prdida de respuesta, falla primaria a IFX
(20 30 % EC y 30 40 % en CUI) y las contraindicaciones mdicas para la
terapia anti TNF alfa.
Infliximab. Se puede suspender el mantenimiento?
Con el uso de inmunosupresores como primera lnea y de agentes anti TNF en
la segunda lnea, es cada vez mayor el nmero de pacientes en
mantenimiento con inmunosupresores. Surge la pregunta respecto a la
suspensin de los inmunosupresores y el riesgo de actividad y complicaciones
de la enfermedad. La preocupacin en la inmunosupresin es el riesgo
potencial de los efectos adversos, pequeo pero existente: infecciones graves

y linfoma. Datos preliminares del estudio GETAID y STORI (82) indican que
pacientes en remisin clnica en mantenimiento mayor de un ao, la
interrupcin de la terapia lleva a recada en la mitad de los pacientes en el
lapso de un ao. Los predictores de recada temprana son PCR alta y
persistencia de actividad endoscpica al momento de suspender terapia con
IFX.

Adalimumab (ADA)

Figuras 4 y 5. Adalimumab

Adalimumab. Perfil farmacodinmico

Adalimumab (Humira) es un anticuerpo monoclonal Ig G1 recombinante
completamente humano que se une con gran afinidad y especificidad al TNF
alfa tanto soluble como unido a la membrana celular (Figuras 4 y 5). Adicional
a la neutralizacin TNF, implica la induccin de apoptosis de clulas T y
monocitos, induce citotoxicidad dependiente de anticuerpos y citotoxicidad
dependiente de complemento y modifica la concentracin de molculas de
adhesin implicadas en la migracin leucocitaria (ej: ELAM-1, VCAM-1, ICAM1): Los anticuerpos monoclonales humanos tienden a ser menos
inmunognicos, pero se pueden desarrollar anticuerpos anti-adalimumab,
pero se desconoce su importancia en reacciones a la aplicacin y prdida de
eficacia (83,84,85,86).
Adalimumab. Perfil farmacocintico
La concentracin srica media a las 4 semanas despus de una dosis de
induccin de 160/80 mg es de 12 ug/ml. La concentracin srica con las dosis

de mantenimiento de 40 mg cada dos semanas a las 24 y 56 semanas es de 7

ug/ml y se absorbe lentamente con un pico de concentracin srica a los 5 das
y una biodisponibilidad del 64% despus de una dosis nica de 40 mgrs.
La vida media es de 14-19 das. El aclaramiento srico en dosis de
mantenimiento es de 14.9 ml/h. La afinidad por TNF alfa es de 157.4. El
volumen de distribucin en dosis de mantenimiento es de 8.7 L. El
aclaramiento de ADA no parece ser afectado por el uso concomitante de
inmunosupresor (87,88).
Adalimumab. Eficacia en tratamiento de EC luminal
El ADA ha demostrado en ensayos clnicos controlados con placebo y no
controlados que es eficaz como terapia de induccin de remisin,
mantenimiento de esta y cicatrizacin mucosa en EC moderada a severa; en
pacientes que no hayan estado expuestos a biolgicos o aquellos que ya hayan
sido tratados con Infliximab. Los principales estudios CLASSIC-I (89), CLASSIC II
(90), CHARM (91), GAIN (92) y EXTEND (122) incluyen un total de ms 1400
pacientes.
El estudio CLASSIC-I (89) investig la eficacia del ADA como terapia de
induccin en 299 pacientes con EC moderada-severa sin terapia previa antiTNF. Recibieron inyeccin subcutnea a las 0 y 2 semanas de ADA 40/20, ADA
80/40, ADA 160/80 o placebo. Se evalo la remisin clnica (definida como
CDAI 150) y la respuesta clnica (definida como disminucin puntaje CDAI
100 puntos de la basal) a las 4 semanas. Se logr remisin clnica en ADA
160/80 (36 %), 80/40 (24%) y placebo (12%). La respuesta clnica en ADA
160/80 (50%), 80/40 (40 %) y placebo (25 %).
Un total de 225 pacientes que completaron el estudio CLASSIC-I entraron al
estudio de mantenimiento con ADA conocido como CLASSIC-II (90). Los
pacientes que lograron induccin de la remisin (n=55) pasaron a ADA 40
mg/semana, 40 mg/2semanas y placebo por un ao. Los otros 220 pacientes
pasaron a estudio abierto con ADA 40 cada 2 semanas por un ao,
permitiendo aumentar dosis a cada semana si hay recada o no respuesta. Del
grupo inicial con respuesta a la induccin la respuesta a las 56 semanas fue de
83 % en ADA cada semana, 68 % en ADA cada 2 semanas y 39 % en placebo.
En el segundo grupo de 220 pacientes sin respuesta inicial se logr respuesta

en 68 % y remisin en 44 % a las 56 semanas. Despus de un ao 61 % de los

pacientes estn en mantenimiento de remisin con ADA 40 mg/2 semanas 54
% y 46 % con ADA 40 mg/semana.
En el estudio CHARM (91) se estudiaron 854 pacientes que recibieron
induccin con ADA 80/40 ms. De estos 499 (58 %) respondedores a induccin
se dividieron en tres grupos ADA 40 mgrs. cada 2 semanas, ADA 40 mgrs. cada
semana y placebo hasta la semana 56. Los pacientes sin respuesta a la
induccin pasaron a estudio abierto con ADA 40/cada 2 semanas, o se acorta
el intervalo a 40/semana si persiste actividad o no respuesta. El estudio evala
la remisin clnica a 26 y 56 semanas. Un 50 % de los pacientes de CHARM
haban recibido previamente anti-TNF (pero no ADA). La respuesta a las 26
semanas fue ADA 40/2 semanas 40 %, ADA 40/semana 47 % y placebo 17 %. A
la semana 56 fue ADA 40/2 semanas 36 %; ADA 40/semana 41 % y placebo 12
%.
Las diferencias en remisin son evidentes desde la semana 6 y fueron
sostenidas en tiempo. La diferencia en respuesta clnica fue similar. A la
semana 26 ADA 40 /2 semanas 54 %; ADA 40/semana 56% y placebo 28 %. A la
semana 56 ADA 40/2 semanas 43 %; 40/semana 49 % y placebo 18 %.
Pacientes sin exposicin previa a anti-TNF tuvieron mayor frecuencia de
remisin clnica que pacientes antes expuestos. En estudio CHARM 44 %
pacientes reciban esteroides. La remisin clnica libre de esteroides fue
significativa a la semana 26 y 56 para los pacientes recibiendo ADA. A la
semana 26 ADA 40/2semanas 35 %, ADA 40/semana 30 % y placebo 3 %. A la
semana 56: 29 %, 23 % y 6 % respectivamente.
El estudio GAIN (92) muestra la eficacia de ADA en pacientes con prdida de
respuesta o con intolerancia a IFX. Se estudian 325 con EC moderada-severa
con falla secundaria a IFX. Se realiz induccin inicial a las 0 y 2 semanas con
ADA 160/80 versus placebo. Se evalo la remisin (definida como CDAI 150)
y respuesta (disminucin CDAI 70 puntos) a la semana 4, y se encontr
remisin 21 % ADA versus 7 % placebo; y respuesta 52 % ADA versus 34 %
placebo.
El EXTEND (EXTend the Safety and Efficacy of Adalimumab through
ENDoscopic Healing) (122), es el primer estudio endoscpico de ADA y el

primero aleatorizado placebo-controlado cuyo objetivo primario es la

evaluacin de la cicatrizacin mucosa en pacientes con EC ileocolnica
moderada a severa.
Este estudio tuvo un valor agregado adicional y fue evaluar la remisin
profunda en la EC, un trmino novedoso que engloba la remisin clnica junto
a la cicatrizacin mucosa; lo que puede estar asociado a un menor nmero de
recadas, menores ndices de hospitalizaciones y cirugas, menor incapacidad
por ende una mayor productividad laboral y a largo plazo una mejor calidad de
vida. Aunque el concepto de remisin profunda an debe ser validado
representa potencialmente un objetivo real teraputico en la EC.
En el estudio se evaluaron 135 pacientes con EC ileocolnica moderada a
severa documentada por una ileocolonoscopia basal en donde se document
el grado de ulceracin mucosa. Todos los pacientes recibieron una dosis de
induccin subcutnea con ADA 160/80 mg a las semanas 0/2. A la semana 4,
los pacientes fueron aleatorizados en grupos recibiendo 40 mg adalimumab o
placebo cada 15 das hasta la semana 52. Se evaluaba la cicatrizacin mucosa
mediante ileocolonoscopia a las semanas 12 y 52.
RESULTADOS: El 27 % de pacientes de los que recibieron ADA tuvieron
cicatrizacin mucosa a la semana 12 (objetivo primario) vs 13% que recibieron
placebo (P=.056). A la semana 52, la cicatrizacin mucosa fue 24% vs 0%,
respectivamente (P<.001). Los ndices de remisin basados en el ndice
Endoscpico de Severidad de EC (Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity
CDEIS), fueron 52% para ADA vs 28% para placebo a la semana 12 (P=.006) y
28% vs. 3% respectivamente a la semana 52 (P<.001). Los valores de remisin
clnica fueron mayores entre pacientes que recibieron ADA vs placebo a las
semanas 12 (47% vs 28%; P=.021) y 52 (33% vs 9%; P=.001)(122).
Lo anterior demuestra que existen unas tasas mayores de remisin clnica y
cicatrizacin mucosa en pacientes que reciben sistemticamente ADA frente a
aquellos que reciben placebo (122).
Adalimumab. Eficacia en EC fistulosa
La EC fistulosa (perianal o enterocutnea) implica una complicacin
incapacitante y muchas veces refractaria al tratamiento convencional. En

estudio CHARM (91) se evalan 117 pacientes con EC fistulosa y se encuentra

mayor remisin a las 26 y 56 semanas versus placebo. A las 26 semanas (30 %
versus 13 %) y a 56 semanas (33 % versus 13 %).
Adalimumab. Seguridad y efectos adversos
Estudios clnicos con ADA en EC no muestran diferencia entre ADA y placebo
con respecto a la incidencia de efectos adversos, eventos adversos graves e
infecciones graves (86,87). Los efectos adversos incluyen reaccin en el sitio de
la inyeccin, desarrollo de auto-anticuerpos (ANAs y anti-ds DNA) e infeccin
(incluyendo TBC). En los estudios de induccin de remisin con ADA los efectos
adversos graves fueron infrecuentes (menos del 5 %) y se presentaron en
ambos grupos. Los adversos graves incluyeron infecciones, reactivacin de EC
y deshidratacin (88). El efecto adverso ms frecuente fue la reaccin en el
sitio de aplicacin ADA (24-38 %) y placebo (16 %) y rara vez llevan a
suspender el tratamiento. Los adversos que llevaron a suspender tratamiento
fueron mayormente en placebo y se explica por reactivacin de la enfermedad
(88-92).
El riesgo de infeccin grave es limitado pero real, se pueden presentar
infecciones por microorganismos intracelulares (TBC, listeriosis,
histoplasmosis) (84-88). En estudio de 1459 pacientes con EC Y tratamiento
con ADA se encontraron un 2 % infecciones oportunistas, siendo la candidiasis
la ms prevalente y solo tres casos de TBC (0.2 %) (84-88). En relacin a
inmunogenicidad, se encontr en CLASSIC- II (90) anticuerpos anti-ADA en 2.6
% y en los pacientes sin inmunosupresor combinado un 3.8%, sin relevancia en
su eficacia clnica. El desarrollo de autoinmunidad con formacin de ANAs se
presenta en aproximadamente 19 % pacientes, con sntomas como artralgias,
manifestaciones dermatolgicas e incluso sndrome lupus-like (84-88).
Adalimumab. Indicaciones en EC
ADA recibi aprobacin por la FDA el 27 de febrero de 2007 para el
tratamiento de induccin y mantenimiento en pacientes adultos con EC activa
moderada severa sin respuesta o con respuesta inadecuada a tratamientos
convencionales. Las siguientes son sus indicaciones:

1. Induccin de respuesta y mantenimiento en adultos y nios con EC

moderada severa refractarios al tratamiento y son tratados
concomitantemente con 5 ASA, antibiticos, esteroides o
inmunomoduladores.
2. Mantenimiento de respuesta o remisin despus de induccin con ADA.
3. Pacientes con prdida de respuesta o intolerancia a IFX.
4. Induccin de respuesta o remisin en adultos ambulatorios con fstula
perianal activa refractarios a tratamiento convencional y son tratados
concomitantemente con 5 ASA, antibitico, esteroides o inmunosupresor.
5. Terapia supresora de esteroides.
6. Manifestaciones extraintestinales de EC: Espondiloartropata, artritis
reactiva, pioderma gangrenoso y uvetis.
Adalimumab. Contraindicaciones y precauciones
Son las descritas previamente para el IFX y otros agentes anti-TNF alfa.
Adalimumab. Dosis recomendada
ADA se administra por inyeccin subcutnea. La dosis recomendada para la
induccin de la remisin en EC es de 160 mg en semana 0 y de 80 mg en
semana 2; seguida por un mantenimiento de remisin con una dosis de 40 mg
cada 2 semanas ( o cada semana si hay prdida de respuesta ), iniciando en la
semana 4 del tratamiento. Se debe alertar en su prescripcin sobre el riesgo
de TBC y otras infecciones oportunistas. Se debe informar sobre los efectos
adversos potenciales, precauciones y alarmas. ADA ha sido aprobada en ms
de 70 pases para el tratamiento de la EC moderada severa refractaria a
tratamiento.
Eficacia comparativa entre los agentes anti-TNF alfa
Es difcil hacer una comparacin entre ellos, pues no hay un estudio que
compare cabeza a cabeza los agentes actualmente en uso. Hay dos estudios
ACCENT I (IFX) y CHARM (ADA) que tienen un diseo similar y permiten un
comparativo en la respuesta a induccin y mantenimiento para cada uno de
los frmacos anti- TNF.

Ver tabla 1 y figura 6 tomada de Bosques-Padilla et al (56). Se debe tener

cautela en la comparacin de los dos estudios, pero los dos agentes anti-TNF
parecen tener similar eficacia en la induccin y mantenimiento.
Tabla 1. Eficacia comparativa entre IFX-ADA-CZP

Figura 6. Respuesta comparativa a los anti-TNF alfa en EC 30 semanas

Conclusiones en el uso de terapia anti-TNF en EII (99)

1. No hay un protocolo nico de tratamiento en EII por las diferencias en la
severidad y la variedad fenotpica de la enfermedad.
2. Se debe evaluar cuidadosamente el escenario clnico en cada caso para
orientar adecuadamente el tratamiento de nuestros pacientes con EII.
3. Para cada paciente debemos definir una estrategia ptima de tratamiento,
que pueda modificar el curso natural de la enfermedad y que tenga seguridad
a largo plazo.

4. Algunos autores consideran de entrada el uso de terapia biolgica en

pacientes jvenes (< 40 aos), fumadores, con EII de curso agresivo,
dependiente de esteroides o refractarias a esteroides y/o inmunosupresor;
pacientes con alto nmero de hospitalizaciones por recadas o complicaciones;
pacientes con EC extensa y severo compromiso yeyuno-ileal; EC perianal
severa y/o con graves manifestaciones extraintestinales.
5. Es prematuro recomendar terapia biolgica en tratamiento temprano de los
pacientes con EII sin factores de riesgo.
6. Quedan varias preguntas respecto a la estrategia top-down si se hace como
monoterapia o si se combina agente anti-TNF con inmunosupresor.
7. Futuras investigaciones determinarn los pacientes con curso clnico
benigno que ameritan estrategia step-up y los pacientes con enfermedad
agresiva, curso complicado y dependientes de esteroides en los que la
estrategia top-down tendra rendimiento riesgo beneficio.
8. El uso prctico de los agentes anti- TNF es basado en una evidencia cientfica
slida. Quedan varias preguntas por responder: Cundo se debe suspender
tratamiento anti-TNF?; Por cunto tiempo se debe asociar tratamiento con
inmunosupresor a la terapia anti- TNF?; Cul es el ms indicado anti-TNF
como primera lnea de tratamiento en EC luminal refractaria a tratamiento
convencional?, cmo se debe usar la terapia en situaciones controversiales
como por ejemplo: embarazo, lactancia, estenosis ileal sintomtica, etc. ?
Terapias emergentes en EC
Con el mayor conocimiento de la fisiopatologa de la EC, nuevas estrategias
teraputicas se vienen desarrollando en los ltimos aos. Muchos de estos
frmacos corresponden al grupo de terapia biolgica y modulan la respuesta
mucosa interactuando con citoquinas con activacin de clulas inmunolgicas
o inhibiendo la migracin leucocitaria en la mucosa inflamada. Los
mecanismos fisiopatolgicos pueden ser el objetivo de terapia diana con
potencial efecto en la modificacin de la severidad de la EC (93,98).

ENFERMEDAD DE CROHN PERIANAL

La complicacin aguda ms frecuente es el absceso relacionado a fistula que
ocurre hasta en el 43% de pacientes; este requiere drenaje quirrgico con o sin
setones, pero la fistula se debe manejar medicamente so pena de lesionar el
aparato esfinteriano. Otros hallazgos secundarios a esta enfermedad que se
encuentran en la regin perineal son: colgajos cutneos, fisuras y estenosis
(100, 108).
Los medicamentos que tradicionalmente se usan para el manejo de esta
presentacin son: antibiticos (metronidazol y ciprofloxacina),
inmunomoduladores y agentes anti-TNF. No existe un papel claro para el uso
de aminosalicilatos y esteroides en el manejo de fstulas. Cuando estas son
simples responden bien a la fistulectoma con o sin terapia complementaria
pero si son complejas (circunferenciales, supra y extraesfintricas, orificio 2 a
ms de 5 cms del reborde anal, mltiples orificios 2, etc.) requieren un
abordaje dual con setones de drenaje junto al uso de inmunomodulador +
agente biolgico (adalimumab vs. infliximab tanto para la induccin del cierre
como el mantenimiento de este (109).
TRATAMIENTO QUIRRGICO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN.
Cuando se revisa el tema del tratamiento quirrgico en la EC se encuentra el
lector con una frase del Doctor Daniel Present (101) quien dijo: La
enfermedad de Crohn es una entidad crnica, recurrente, que dura toda una
vida y que. No puede ser curada con la Ciruga! ! !, lo anterior nos presenta
un panorama sombro y un pronstico pesimista pero real de esta enfermedad
ya que se estima que una persona que haya padecido esta enfermedad por
ms de 20 aos tendr un 85% de probabilidad de ser operado debido a esta.
Pero una vez que se operan tampoco se curarn ya que existe una
probabilidad de recurrencia endoscpica del 70 % a 1 ao y del 85% a 3 aos,
una recurrencia clnica de 60 % a 5 aos, del 94% a 15 aos y finalmente una
necesidad de una re-operacin del 30% a 5 aos (100, 102).
La causa principal de ciruga es la intratabilidad o terapia mdica fallida o sea
una falta de respuesta al tratamiento intenso y adecuado con progresin de
sntomas. Otras indicaciones son complicaciones propias de la enfermedad
tales como: perforacin, obstruccin, abscesos, fistulas, hemorragia,

neoplasia, retardo en el crecimiento, manifestaciones extraintestinales o

intolerancia a los medicamentos (103,104,112).
FISTULAS:
La presentacin fistulizante por EC puede ser interna con o sin comunicacin al
exterior. El componente fistulizante interno es el 30% de esta complicacin y
puede afectar cualquier segmento del tubo digestivo con otro rgano de la
economa, pero las ms frecuentes son: entero-entricas, entero-sigmoideas,
entero vesicales y ms escasamente las colono-gstricas. El diagnstico se
hace con estudios imaginolgicos (Rx, TAC, RNM, etc.) ya que la endoscopia
tiene un bajo rendimiento diagnstico en esta presentacin.
Las fstulas externas (entero-cutneas 64%, colo-cutneas 21%) son las ms
frecuentes con el 70% de los casos y el leon, el segmento ms afectado por
estas. Se forman porque el segmento intestinal inflamado se adhiere a la
pared formando un absceso que se drena a la piel, perpetundose esta
comunicacin posteriormente.
Es frecuente el antecedente de ciruga previa con un 84%. Solo est indicada
la ciruga para el abordaje de estas cuando son sintomticas, hayan
alteraciones metablicas o se asocien a sepsis; de lo contrario la terapia
convencional asociada al uso de biolgicos es la llamada al manejo de esta
situacin (23, 112).
ABSCESOS:
Un paciente tendr una posibilidad del 25% de padecer de un absceso en algn
momento dentro de su enfermedad. Las localizaciones ms frecuentes son: de
pared 40%, cavidad abdominal 29%, el retroperitoneo 26%. Por definicin son
perforaciones selladas asociadas a un segmento intestinal inflamado por la EC;
por lo cual una vez diagnosticados e iniciado un tratamiento antibitico deben
ser drenados bien sea percutneamente (recurren el 60%) o quirrgicamente
(recurren el 15%) con o sin reseccin del segmento intestinal afectado (23,
109).

OBSTRUCCIN
La obstruccin intestinal se puede dar secundariamente a una de las tres
presentaciones tradicionales de la EC: inflamacin, fibrosis (estenosis) y
fistulizacin. Otras causas son secundarias a la enfermedad per se (carcinoma)
o por antecedentes quirrgicos (sndrome adherencial).
El tratamiento inicial incluye descompresin gstrica, reposo intestinal,
reposicin hidroelectroltica, esteroides parenterales (si se excluyen infeccin
sobre agregada), y antibiticos de amplio espectro (105). En caso de no
resolucin luego de intentar dilatacin endoscpica se requiere abordaje
quirrgico siempre con la prioridad de conservar la mayor cantidad de
intestino posible; si la causa de la obstruccin es por una estenosis y esta es
corta (< 5 cms), la tcnica ideal es la estricturoplastia (una incisin lineal a lo
largo del eje mayor del segmento estentico con cierre transversal). En caso
de estenosis largas se hace una anastomosis latero-lateral a un asa sana vecina
sin reseccin intestinal versus bypass intestinal (106,107, 113).
PERFORACIN:
La perforacin intestinal ocurre hasta en el 3% de lo casos, mas
frecuentemente en el leon que colon y asociada al uso de esteroides. El
manejo se hace con reanimacin agresiva, uso de antibiticos de amplio
espectro y reseccin intestinal con exteriorizacin del segmento afectado
versus anastomosis y derivacin proximal (107).
Recurrencia Post-Quirrgica en EC y su Profilaxis
Las causas de recurrencia luego de ciruga an no estn precisadas hoy, pero
hay factores que estn relacionados: la edad del comienzo de la enfermedad,
el consumo de cigarrillos, el sitio anatmico, y la extensin del compromiso
(100 cms), agresividad inflamatoria la historia familiar de enfermedad de
Crohn. La indicacin de ciruga por perforacin, reseccin previa, la tcnica de
anastomosis, enfermedad residual en los mrgenes, presencia de granulomas,
transfusin peri operatoria y complicaciones post-operatorias, ausencia de
terapia profilctica post-quirrgica etc., etc. (94, 121).
El uso de SSZ o 5-ASA no ha demostrado ser superior al uso de placebo para la
prevencin de recurrencia, aunque en un meta-anlisis de 15 estudios

aleatorizados mostr una modesta reduccin del 15% en la disminucin de

este riesgo (95). Por lo tanto algunos autores sugieren el uso de estos
medicamentos en pacientes con EC afectando nicamente el intestino
delgado.
Los reportes muestran que el uso de AZA o 6-MP tienen posible eficacia (96).
El uso del IFX est establecido como la terapia a seguir como agente
profilctico post-quirrgico, ha demostrado que previene las recurrencias
endoscpicas y clnicas luego de la reseccin ileocecal (94, 95, 97, 114).
COLITIS TXICA-FULMINANTE (MEGACOLON TXICO)
El tratamiento de la colitis fulminante es comn salvo el uso de
aminosalicilatos tanto para EC como para CUI. El paciente debe ser
hospitalizado de manera inmediata en una unidad de cuidados especiales vs.
cuidados intensivos con reposicin hidroelectroltica agresiva, descompresin
nasogstrica y reposo intestinal. Se debe garantizar nutricin por va perifrica
vs. Central (110,112).
Para un mayor detalle favor remitirse al manejo Colitis Ulcerativa Extensa
Severa-Megacolon Txico o Fulminante
En conclusin y frente al abordaje quirrgico de la EC podemos concluir lo
siguiente: La ciruga mejora la calidad de vida, le devuelve el sentido de
bienestar al paciente ..por lo tanto: la necesidad de una ciruga no se puede
considerar un fracaso teraputico. Ms bien tanto la ciruga como el
tratamiento mdico tienen un papel fundamental en el manejo integral del
paciente con EC.
COLITIS ULCERATIVA IDIOPATICA (CUI)
CARACTERISTICAS CLNICAS
La CUI es una enfermedad crnica inflamatoria de la mucosa limitada al colon;
con compromiso del recto en el 95% de los casos. Su sntoma cardinal es la
diarrea sanguinolenta asociada a dolor abdominal tipo clico peri-defecatorio,
urgencia fecal y tenesmo rectal. Se caracteriza por presentar un curso clnico
intermitente entre exacerbaciones y remisiones. Cuando solo el recto
(Proctitis) es el afectado predominan los sntomas propios de este segmento:

urgencia, pujo y tenesmo con secrecin mucoide-sanguinolenta.

Aproximadamente un 50% de los pacientes presentarn exacerbacin severa
durante el curso de la enfermedad y una menor proporcin recidivas
frecuentes o enfermedad activa permanente. Menos del 10% de los pacientes
tienen enfermedad fulminante como manifestacin inicial pero un 20-30% de
las pancolitis requerirn en algn momento una colectoma.
Sntomas sistmicos: Fatiga, malestar general, artralgias, fiebre y prdida de
peso. Las manifestaciones extraintestinales son raras en ausencia de sntomas
colnicos.
Los dos criterios ms importantes para clasificar y enfocar teraputicamente
esta enfermedad son la extensin y la severidad de ella. Lo anterior fue tenido
en cuenta y se agruparon en la clasificacin de Montreal (40):
Clasificacin de Montreal
Extensin (E)
E1: Proctitis. El compromiso est limitado al recto (distal a la unin
rectosigmoidea). La va de abordaje teraputica idealmente es transanal y con
supositorios.
E2: Colitis izquierda. El compromiso inflamatorio est limitado a la porcin del
colon distal al ngulo esplnico. Su manejo inicial se debe hacer con enemas.
E3: Extensa. El compromiso se extiende proximalmente al ngulo esplnico,
incluyendo una pancolitis. El manejo de esta presentacin se debe hacer por
va oral y/o combinada.
Severidad (S)
S0: Colitis en remisin (Colitis silente): No hay sntomas de la enfermedad.
S1: Colitis leve: Cuatro o menos deposiciones al da con sangre, sin fiebre,
leucocitosis, taquicardia, anemia, ni aumento de la VSG.
S2: Colitis moderada: Criterios intermedios entre leve y grave, siempre con
signos de afeccin sistmica leves.

S3: Colitis grave: Seis o ms deposiciones diarias con sangre, fiebre,

leucocitosis, taquicardia, anemia y aumento de la VSG, a menudo con signos
de afeccin (toxicidad) sistmica grave.
Enfermedad leve: Sangrado rectal intermitente, asociado con mucorrea y
menos de 4 deposiciones diarreicas al da. Puede haber dolor tipo clico,
tenesmo y episodios de estreimiento. Estn ausentes el dolor abdominal
severo, sangrado intenso, fiebre y prdida de peso.
Enfermedad moderada. El compromiso usualmente se extiende al ngulo
esplnico del transverso. Los pacientes presentan hasta 10 deposiciones
sanguinolentas al da, anemia leve que no amerita transfusiones, dolor
abdominal no severo, fiebre leve y no desarrollan desnutricin.
Enfermedad severa. Los pacientes con enfermedad severa generalmente
tienen enfermedad extensa o pancolitis. Presentan ms de 6 deposiciones al
da, dolor abdominal con signos de toxicidad sistmica: fiebre (> 37.5 C o
ms), taquicardia (> 90/min) anemia (< 75% del valor normal),
eritrosedimentacin aumentada (> 30 mm/h) o PCR (> 5 mmol) prdida
progresiva de peso y desnutricin. La presentacin fulminante se da cuando
son ms de 10 deposiciones enterorrgicas al da requiriendo transfusin
asociada a dolor abdominal severo con distensin y signos de irritacin
abdominal. En estos pacientes, la inflamacin puede ser ms profunda,
involucrando incluso las capas musculares. Hay disminucin de la motilidad y
dilatacin colnica, llevando progresivamente a la entidad conocida como
megacolon txico.
CARACTERSTICAS HISTOPATOLGICAS
Los hallazgos histopatolgicos ms caractersticos de la CUI son la distorsin
severa de la arquitectura crptica con ramificacin de las criptas, atrofia de
estas y un interespaciado entre estas de < 6 criptas/mm, disminucin de la
densidad de las criptas, superficie irregular con arquitectura vellosa,
incremento transmucoso del infiltrado inflamatorio de la lmina propia con
linfocitos y plasmocitos, infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario basal,
aplanamiento de la superficie mucosa, metaplasia de Paneth, e infiltrado
inflamatorio polimorfonuclear neutrfilo en el epitelio crptico (35). Estas
caractersticas hacen el diagnstico en el 80% de los casos. Al entrar la

enfermedad en remisin, la apariencia histolgica puede ser totalmente

normal, especialmente despus de una enfermedad leve. Se pueden
encontrar pseudoplipos los cuales representan proliferaciones de glndulas
distorsionadas y tejido de granulacin inflamado en el tallo de la submucosa.
A pesar de la severidad de la inflamacin y ulceracin de la mucosa, la
muscular propia y serosa permanecen sanas sin ningn grado de inflamacin.
CARACTERSTICAS ENDOSCPICAS
La colonoscopia, idealmente con intubacin ileal y mapeo histolgico (biopsias
de los 6 segmentos del colon: ciego, colon ascendente, transverso,
descendente, sigmoides y recto), es el examen de eleccin para el diagnstico
pero tambin para poder determinar la extensin y el grado de la severidad
de la CUI. El compromiso colnico caractersticamente se inicia en el recto y lo
afecta de manera simtrica circunferencial, confluente y ascendente en
direccin proximal. Tradicionalmente la inflamacin mucosa se puede
presentar de tres maneras (37):
1.
La mucosa es de apariencia granular con prdida de la brillantez y de la
vasculatura submucosa, congestin, edema, friabilidad, sangrado y secrecin
mucopurulenta.
2.
Erosiones mltiples difusamente distribuidas y lceras en medio de
inflamacin mucosa. Encontrar lceras profundas es un signo de mal
pronstico.
3.
Inflamacin crnica caracterizada por atrofia mucosa con
neovasculatura, telangiectasias, sinequias, pseudoplipos, acartonamiento
mucoso y rigidez de las haustras.
TRATAMIENTO MDICO
Proctitis:
Esta presentacin de la enfermedad se trata efectivamente con terapias
tpicas ms que las sistmicas, tales como enemas, espumas o supositorios,
siendo preferidos los aminosalicilatos sobre los esteroides. Para las
presentaciones ms distales se prefieren los supositorios sobre las otras
presentaciones ya que son ms viscosos y permiten mayor tiempo de accin

del medicamento sobre la mucosa inflamada (123). La proporcin de pacientes

que entran en remisin es directamente proporcional al tiempo de uso de esta
medicacin y no del aumento de dosis. El tiempo de induccin de respuesta se
da en las primeras 2 a 3 semanas y la remisin (63-79%) entre la 4 a 6
semana (124). En caso de no respuesta se pueden adicionar esteroides tpicos
(enemas o espumas).
Colitis Ulcerativa Izquierda
Aminosalicilatos (5-ASA / SSZ)
La mesalazina (5-ASA) y/o sulfasalazina (SSZ) se consideran el abordaje
teraputico de primera lnea para la induccin de remisin y mantenimiento
en colitis ulcerativa leve a moderada. La SSZ a dosis de 2-6 gramos al da
obtiene la remisin en el 64-80% de pacientes. Hay una correlacin entre la
dosificacin y el grado de respuesta, a mayor dosis mayor respuesta, pero
hasta el 40% de los pacientes son intolerantes debido a la absorcin sistmica
del componente sulfapiridnico del medicamento.
Ya se conoce que la asociacin de aminosalicilatos por va oral y rectal
(abordaje dual) producen una sinergia, aumentando la potencia antiinflamatoria de estos medicamentos, logrando una respuesta del 84% de
pacientes (125,126).
Sus indicaciones son en la:
Crisis leve / moderada para las fases de:
Induccin: Se requieren dosis mayores a 3 sin pasar de 5 gramos/da de
acuerdo a meta-anlisis (126), prefirindose la presentacin de grnulos sobre
tabletas, ya que su biodisponibilidad y absorcin son ms efectivas a travs del
colon, adems en dosis nica al da y abordaje tpico dual (125). Esta fase de
induccin debe tener una duracin de 4 a 8 semanas antes de decidir pasar a
una dosis de mantenimiento o escalar la terapia.
Mantenimiento: con una dosis siempre mayor a 2 gramos sin pasar de 3
gramos al da (126) administrndolo con iguales caractersticas al anterior:
Dosis nica, grnulos y uso combinado tpico!

Esteroides:
Pacientes que no respondan a la terapia con 5-ASA o SSZ se les debe escalar la
terapia y combinar estos con esteroides orales de acuerdo a las dosis
expresadas anteriormente (ver esteroides). La budesonida en forma de
enemas o espumas puede ser un coadyuvante valioso con menores riesgos de
toxicidad adems de atenuar de manera importante los sntomas rectales
(pujo, tenesmo, proctalgia, etc.) asociados al componente inflamatorio distal
(49,127,128).
Azatioprina / 6-Mercaptopurina
En pacientes con colitis ulcerativa esteroideo-refractaria o esteroideodependiente persistentemente activa se debe considerar el uso de
inmunomoduladores. Estos pueden inducir una respuesta o remisin a los 3
meses entre 30-50% de pacientes, mejorar la sintomatologa y sobre todo
permitir la suspensin de esteroides (56,127,128).
Ciclosporina
Se ha utilizado la ciclosporina (CSA) como terapia de rescate para colitis
ulcerativa severa esteroideo-refractaria con tasas de respuesta entre el 7080%. Los sntomas de toxicidad son entre otros son: infeccin, temblor,
parestesias, cefalea, hipertensin e insuficiencia renal temporal o definitiva.
Los pacientes con niveles bajos de colesterol (<120 mg/dl) o hipomagnesemia
(<1.5 mg/dl) tienen un alto riesgo de convulsiones. La CSA est contraindicada
en falla orgnica mltiple (127,128).
TERAPIA BIOLGICA
Infliximab (IFX) - Remicade
IFX ha ganado aceptacin para el tratamiento de CUI severa refractaria a
tratamiento convencional por su eficacia en 2 grandes estudios aleatoriosdoble ciego- placebo controlado de larga duracin, ACT 1 y ACT 2 (129). Estos
dos ensayos evalan la eficacia de IFX para induccin y mantenimiento de
remisin en pacientes con CUI severa (puntaje Mayo 6 con puntaje
endoscpico 2) a pesar del tratamiento concomitante con esteroide o con
AZA o 6-MP (ACT 1) y con los anteriores y 5-ASA (ACT 2). Los pacientes se

dividen en 3 grupos IFX 5 o 10 mg/Kg o placebo en las semanas 0, 2 y 6 y

mantenimiento cada 8 semanas hasta la semana 46 en ACT 1 y semana 22 ACT
2. El punto de evaluacin final es la respuesta clnica a las 8 semanas, definida
como un puntaje Mayo de 3 puntos con disminucin del sangrado rectal 1
punto o un subpuntaje de sangrado de 0 a 1.
En relacin a la respuesta clnica a las 8 semanas en ACT 1 fue 69 % (84 de 121)
y de 61 % (75 de 122) en los pacientes con IFX 5 y 10 mg/Kg respectivamente,
comparada con 37 % (45 de 121 del placebo). En estudio ACT 2 a las 8
semanas se tuvo respuesta clnica de 64 % (78 de 121) y 69 % (83 de 120) para
IFX 5 y 10 mg/Kg respectivamente y de 29 % (36 de 123) para placebo. La
respuesta clnica fue similar en pacientes refractarios o no a esteroides.
En relacin a la remisin clnica (definida como una escala de Mayo 2 sin
ningn subpuntaje 1) en ACT 1 a las 8 semanas fue de 39 % y 32 % en IFX 5 o
10 mg/Kg respectivamente, comparada con 15 % en placebo. En ACT 2 a las 8
semanas la remisin fue 34 % y 28 % en IFX y de slo 6 % en placebo. Los
resultados de la remisin clnica a las 30 semanas (ACT 1 y ACT 2) y a la
semana 54 (ACT 1) fue similar para todos los grupos, con una frecuencia de
remisin mayor de 2 veces para pacientes tratados con IFX.
La proporcin de pacientes con respuesta sostenida fue altamente significativa
en los grupos de IFX. La frecuencia de respuesta sostenida combinada a las 8 y
30 semanas en ACT 1 fue de 49 % (IFX 5 mg/Kg), 46 % (IFX 10 mg/Kg) y de 23
% (placebo) y de 41%, 53 % y 15 % respectivamente para los tres grupos en
ACT 2.
El efecto supresor de esteroides fue similar en ambos grupos con IFX. En forma
global 61 % pacientes en ACT 1 y de 51 % en ACT 2 reciban esteroides con una
dosis promedio de 20 mg/da. La disminucin de dosis esteroides fue mayor en
pacientes con IFX a las 30 semanas en ACT 1 y 2, y a la semana 54 en ACT 1.
Adicionalmente, el grupo IFX 5 mg/Kg present mayor remisin sin esteroides
que el placebo a las 30 semanas. En ACT 1 24 % IFX vs 10 % placebo y en ACT 2
18 % IFX vs 3 % placebo. La remisin libre de esteroides fue mayor a las 54
semanas en IFX 26 % que en placebo 9 %, en ACT 1; pero no se logr para IFX
10 mg/Kg.
Con respecto a la cicatrizacin mucosa, la respuesta fue ms significativa en los
pacientes tratados con IFX a las 8, 30 y 54 semanas, con frecuencias de

cicatrizacin de 45 % a 62 % (con IFX 5 mg/Kg), 47 % a 62 % (con IFX 10 mg/Kg)

y de 18 % a 34 % (placebo).
El estudio SUCCESS (131) evalu la eficacia y seguridad de 16 semanas de
tratamiento con IFX monoterapia, azatioprina (AZA) monoterapia o la
combinacin de los dos medicamentos (IFX+AZA) en pacientes con CUI
moderada a severa que nunca haban estado expuestos al uso de factor de
necrosis tumoral alfa como tratamiento.
Los pacientes de manera aleatorizada y doble ciega se les asigno a recibir
infusiones intravenosas de infliximab 5 mg/kg a las semanas 0, 2, 6, y 14
adicionalmente diariamente capsulas de placebo oral; azatioprina oral 2.5
mg/kg diariamente ms infusiones de placebo con el esquema de infliximab; o
terapia combinada con los 2 medicamentos. La remisin clnica libre de
esteroides (objetivo primario a la semana 16) se evalu a las semanas 8 y 16.
RESULTADOS:
Se incluyeron 239 pacientes para anlisis. La remisin clnica libre de
esteroides a la semana 16, se alcanz en el 39.7% de pacientes que recibieron
terapia combo comparado con el 22.1% que recibieron infliximab solo (P=.017)
y el 23.7% que recibieron azatioprina sola (P=.032). La cicatrizacin mucosa a
la semana 16 se logr en el 62.8% de pacientes que recibieron terapia combo
comparado con el 54.6% de pacientes que recibieron infliximab (P=.295) y el
36.8% (28/76) de pacientes tratados con azatioprina (P=.001). Los autores de
este estudio concluyeron que la terapia combo (IFX+AZA) es ms efectiva para
alcanzar la remisin clnica libre de esteroides y la cicatrizacin mucosa a la
semana 16 que el uso de monoterapias (131).
Existe un estudio nuestro descriptivo y retrospectivo que abord en la prctica
los objetivos y conclusiones a los cuales se lleg con el SUCCESS, fue realizado
con los registros de pacientes del Hospital Pablo Tobn Uribe y Clnica Las
Amricas de la Ciudad de Medelln (132).
Su objetivo fue evaluar la efectividad del tratamiento con IFX (incluyendo
remisin clnica libre de esteroides, cicatrizacin mucosa, ndices de
colectoma y hospitalizaciones) en pacientes con CUI moderada a severa. Se

incluyeron pacientes esteroideo dependientes o refractarios al tratamiento

convencional.
RESULTADOS:
28 pacientes con CUI moderada a severa recibieron infusiones con IFX con
seguimiento promedio de 27.4 meses (rango: 169 meses). Veinticuatro
pacientes (86%) tuvieron respuesta primaria a corto plazo, mientras 19 (68%)
lograron una remisin clnica inicial.
Al cabo de 1 ao 17 (71%) de los 24 pacientes que tuvieron respuesta inicial
presentaban repuesta sostenida y 10 (42%) permanecan en remisin clnica.
A los 6 meses se observ una cicatrizacin mucosa en 29% de pacientes y una
mejora endoscpica del 57%.
Con el anterior estudio se puede concluir que el uso de IFX en pacientes con
CUI moderada a severa es efectiva para inducir remisin clnica y la mayor
parte de pacientes que tuvieron una respuesta inicial mostraron que esta se
mantuvo en el tiempo (132).
Adalimumab (ADA) - Humira
Fue aprobado en el 2012 para inducir remisin clnica y mantenimiento en
pacientes con CUI moderada a severa que tuvieran una respuesta inadecuada
a inmunosupresores tales como esteroides, AZA o 6-MP.
Tiene un efecto rpido despus de administrado sobre los biomarcadores tales
como la Protena C Reactiva (PCR), esto se document en el Estudio fase III
aleatorizado ULTRA-1, en donde los niveles de PCR se redujeron
significativamente frente al placebo a las 8 semanas.
Los estudios con los cuales fue aprobado el ADA para el manejo de la CUI son
ULTRA-1 (133) y ULTRA-2 (134); ambos multicntricos, aleatorizados, doble
ciegos placebo controlados. El ULTRA-1 consisti en una fase doble ciego
(Semanas 0-8 o 12) y una fase de extensin abierta (semanas 8 o 12-52) y el
ULTRA-2 fue un estudio doble ciego controlado con placebo de 52 semanas de
duracin. La gran diferencia entre ambos estudios fue que en el ULTRA-2 se
permiti la inclusin de pacientes que hubieran recibido agentes biolgicos y
los hubieran tenido que suspender por intolerancia o por perdida de

respuesta. En caso en el ULTRA-1 solo se enrolaron pacientes sin exposicin

previa a alguna terapia biolgica. Se clasifico la CUI como moderada a severa
con un ndice de Mayo de 6-12 con el subpuntaje endoscpico de 2-3.
En el ULTRA-1 el objetivo primario era determinar la proporcin de pacientes
que lograran entrar en remisin al cabo de las 8 semanas. Los resultados
mostraron que hubo un ndice de remisin significativamente superior en los
pacientes que recibieron ADA frente a los que recibieron placebo (terapia
convencional) del 18% vs. 9% (p=0.031). De acuerdo a un subanlisis del
ULTRA-1 utilizando el Mayo completo y un valor de 4 como de corte se logr
que ms pacientes que recibieron ADA entraran en remisin frente al placebo
(44.6 vs. 28.5%p<0.01).
ULTRA-2
En este estudio se estratificaron los pacientes de acuerdo a si haba exposicin
previa a biolgicos (39% en el grupo ADA vs 41% en el grupo placebo).
Posteriormente se aleatorizaron para recibir dosificacin estndar de ADA o
placebo (aminosalicilatos, esteroides, inmunomoduladores, etc.) durante 52
semanas. El grupo de ADA se asoci a unas tasas ms altas de remisin de
acuerdo a los criterios de Mayo a la semana 8 (p=0.019) y semana 52
(p=0.004). La remisin se logr en 7 y 9 puntos porcentuales ms con el uso de
ADA frente al placebo en las semanas 8 y 52, respectivamente. Es importante
anotar que el 72% de los pacientes que lograron la remisin a la semana 32 la
mantuvieron hasta el final del estudio con resultados similares para
cicatrizacin mucosa.
Aunque este estudio no se dise con el poder necesario para poder sacar
conclusiones claras sobre subgrupos, si se vio una tendencia a que el ADA era
ms efectivo en pacientes que nunca haban recibido biolgicos vs. Placebo (21
vs 11%) a la semana 8 y (22 vs. 12%) a la semana 52. A la semana 60 de
acuerdo al puntaje parcial de Mayo de los pacientes estn remisin clnica el
55.3 %. Estos efectos se sostienen a los 3 aos de acuerdo a estudio en
marcha (135).

Indicaciones de terapia biolgica en CUI (136):

1. Induccin de respuesta y remisin en pacientes ambulatorios con CUI activa
moderada a severa refractarios al tratamiento convencional siendo tratados
con 5-ASA, esteroides o inmunosupresores
2. Induccin de la cicatrizacin mucosa.
3. Mantenimiento de respuesta o remisin despus de induccin con
biolgicos.
4. Pacientes hospitalizados con CUI severa.
5. Terapia ahorradora de esteroides.
6. Manifestaciones extraintestinales de CUI: Espondiloartropata y Pioderma
gangrenoso.
Colitis Ulcerativa Extensa Severa-Megacolon Txico o Fulminante
De acuerdo a las caractersticas anotadas anteriormente una vez se
diagnostique esta situacin el paciente debe ser hospitalizado de manera
inmediata en una unidad de cuidados especiales (UCE) vs. cuidados intensivos
(UCI) con reposicin hidroelectroltica agresiva, descompresin nasogstrica y
reposo intestinal. Se debe garantizar nutricin por va perifrica vs. central
(106).
Al ingreso y como ayuda imaginolgica se debe tomar una radiografa simple
de abdomen como examen fundamental para diferenciar entre colitis txica o
megacolon txico la cual en la primera muestra una mucosa colnica irregular
de aspecto dentado y en la segunda una dilatacin segmentaria no obstructiva
> 6 cms (110).
Aparte del uso de los aminosalicilatos a las dosis establecidas, se administran
esteroides parenterales a altas dosis en infusin continua o en bolos; tales
como Hidrocortisona (100 mgrs cada 8 horas) o Metilprednisolona (16 a 20
mgrs cada 8 horas). Antibiticos de amplio espectro tales como metronidazol,
ciprofloxacina, ampicilina sulbactam o cefalosporinas se utilizan
concomitantemente los cuales sirven para evitar translocacin bacteriana pero
tambin como inmunomoduladores (137).
Se evala al paciente diariamente y de manera sistemtica utilizando los
criterios clnicos de Truelove y Witts que aunque fueron descritos en 1955, hoy

y despus de 57 aos siguen siendo en nuestra opinin tan valiosos y prcticos

de aplicar como lo fueron en su momento. Tabla 2.
Tabla 2
Criterios de Severidad
Leve
Diarrea
Sangre Materia Fecal
Fiebre ( > 37.8 C)
Taquicardia ( >90`)
Anemia (Hb < 9 gr/dlt)
Vel. Sedimentacin
Leucocitosis

Severa / Txica

<4
>6
Escasa
Abundante
No
Si
No
Si
No
Si
< 40/hr
40/hr
< 15,000/mm3
>15,000/ mm3

Moderada entre Leve y Severa Crnica: Prdida de peso

Truelove et al, Br. Med. J. Vol 8:1590-93, 1955
Este rgimen s contina mximo durante tres das, porque ya se sabe que
pacientes con ms de 8 deposiciones con sangre al tercer da de tratamiento
intensivo y que persistan con una protena C reactiva mayor de 45 mgrs / lt.
requerirn una colectoma durante la misma hospitalizacin con un valor
predictivo positivo del 85% (128).
En caso de que no haya deterioro clnico pero la respuesta al tratamiento sea
incompleta y no haya induccin de respuesta o peor an en el caso de que el
paciente se continu deteriorando se debe escalar la terapia e iniciar
biolgicos (Adalimumab vs. Infliximab) a dosis estndares vs. ciclosporina
(CSA) 2-4 mgrs / kg / da durante 7 a 14 das. Una vez se obtenga una
respuesta, se implementan las dosis de mantenimiento definidas para los
biolgicos y para la ciclosporina se cambia la presentacin a oral (6 a 8 mgrs /
kg / da), durante 4 a 6 meses. La efectividad de la remisin con ciclosporina
es limitada con ndices de recurrencia entre el 38 a 62%. Para mantener una
remisin duradera se deben asociar al rgimen anterior inmunosupresores
tales como azatioprina o 6-mercaptopurina (137).

Con esta modalidad de tratamiento el 50 a 75 % de pacientes entran en

remisin y se evitan una colectoma en el corto plazo.
Terapia de mantenimiento en la CUI
El uso de 5-ASA mediante un abordaje dual, inclusive usados
intermitentemente son efectivos para mantener en remisin la proctitis o la
CUI distal. En la CUI extensa estos permiten una remisin a largo plazo en el
90% de las veces con una sola dosis diaria mnima. En caso de
inmunomoduladores (AZA o 6-MP) como ahorradores de esteroides se usan en
casos en los cuales los aminosalicilatos no fueron suficientes para la induccin
de remisin o en aquellos que requirieron CSA.
Indicaciones de Ciruga en CUI
La terapia mdica no es curativa para las manifestaciones intestinales ni
extraintestinales. Por lo anterior 25-35% de pacientes requerirn algn tipo de
abordaje quirrgico para el manejo de esta enfermedad.
Para la mayora de los pacientes estas entidades se manifiestan de una manera
crnica y recurrente; pero un 20% de estos requerirn una intervencin
urgente o emergente para el manejo de complicaciones agudas.
Es importante conocer que medicamentos y a que dosis ha estado recibiendo
el paciente, inclusive antes de decidir la necesidad quirrgica porque estos
tendrn efecto sobre el resultado final de esta. Los esteroides duplican el
riesgo de infecciones y dehiscencias anastomticas, incluso a dosis tan bajas
como de 10 mgrs de prednisolona y/o un uso de estos mayor a 1 mes (138).
Los estudios sobre seguridad han mostrado que el uso de inmunomoduladores
o biolgicos no aumentan el riesgo de infecciones ni complicaciones
postoperatorias (139).
Por lo anterior las indicaciones para la intervencin quirrgica se dividen en 2
categoras generales: Urgentes y Electivas. Las cirugas urgentes estn
diseadas para las complicaciones que amenazan la vida pero no tienen la
intencin de ser un tratamiento definitivo. En cambio la ciruga electiva tiene
la intencin de ser el tratamiento definitivo para el componente intestinal de
la colitis ulcerativa.

CIRUGIA URGENTE
La colitis ulcerativa severa ocurre en un 15% de los pacientes, pudiendo
extenderse a las capas musculares del colon, con prdida del tono motor e
inclusive compromiso de la serosa; configurndose un cuadro de colitis
fulminante y/o megacolon txico.
Las indicaciones agudas de intervencin emergente son: colitis txica,
megacolon txico, perforacin y hemorragia.
La colectoma subtotal con ileostoma y el recto exteriorizado como fstula
mucosa es el abordaje quirrgico ms adecuado para estas situaciones clnicas;
ya que remueve el colon enfermo, preserva tejido para opciones
reconstructivas futuras y evita disecciones rectales de alta morbilidad.
MEGACOLON TXICO:
Con una incidencia global del 4% (ocurriendo en la colitis ulcerativa en un 6% y
en la enfermedad de Crohn en 1%), el megacolon txico es una variante
potencialmente letal de la colitis txica inflamatoria (o infecciosa,
caracterizada por una dilatacin colnica no obstructiva segmentaria o total
mayor de 6 cms asociada a toxicidad sistmica (110). Adems de la
sintomatologa propia de la colitis txica, en esta entidad se encuentra
deshidratacin, hipotensin y alteraciones mentales. Existen varios factores
potencialmente desencadenantes de un episodio de megacolon txico, tales
como: la suspensin brusca o temprana de medicamentos para la enfermedad
inflamatoria, realizacin de enemas baritados o colonoscopias, el uso de
antidiarreicos, agentes anticolinrgicos, narcticos, antidepresivos y trastornos
hidroelectrolticos especialmente la hipokalemia.
El manejo mdico es similar al usado en el caso de la colitis txica. Se
recomienda que los pacientes rueden sobre su abdomen o se sienten en
posicin mahometana durante 10 a 15 minutos cada 2 a 3 horas para
redistribuir al aire entre los diferentes segmentos colnicos facilitando as su
descompresin y evitando que este se acumule de sobremanera en el colon
transverso (101). La terapia mdica es exitosa cuando los parmetros clnicos,
bioqumicos y radiolgicos que se deben medir diariamente empiezan a
mejorar. En cambio fiebre persistente luego de 48 a 72 horas a pesar de

terapia antibitica y esteroidea se debe pensar en la posibilidad de perforacin

local, absceso al igual que perforacin libre, hemorragia masiva, dilatacin
colnica progresiva o deterioro del estado clnico es indicacin absoluta de
ciruga inmediata (colectoma subtotal con ileostoma y el recto exteriorizado
como fstula mucosa) (137).
Ciruga temprana en pacientes sin evidencia de perforacin tiene una
mortalidad de 2 8% en cambio luego de perforacin la mortalidad asciende a
ms del 40% (110).
Entre los pacientes que inicialmente responden a la terapia mdica, el 30%
tendrn una recurrencia de megacolon txico en los prximos 15 aos.
Aproximadamente el 75% de esos pacientes requerirn ciruga urgente.
HEMORRAGIA MASIVA:
Es la responsable del 10% de colectomas por colitis ulcerativa. Idealmente se
debe hacer una colectoma subtotal con ileostoma y el recto exteriorizado
como fstula mucosa.
CIRUGIA ELECTIVA
Las indicaciones de ciruga electiva en la colitis ulcerativa estn diseadas para
el manejo de las complicaciones, y ests incluyen:

Terapia mdica fallida (intratabilidad esteroide dependiente)

Complicaciones relacionadas con el tratamiento

Obstruccin vs. Estenosis intestinal

Displasia - DALM (Displasia Asociada a Lesin o Masa)

Neoplasia

Retardo en el crecimiento

Manifestaciones extraintestinales

PROCEDIMIENTOS:
Proctolectoma Total + Ileostoma terminal
Esta tcnica quirrgica es usada predominantemente en pacientes mayores
que no toleren mltiples operaciones o complicaciones relacionadas con un
reservorio ileoanal, adems en aquellos que tengan antecedentes de cirugas
anorrectales, una funcin deficiente de los esfnteres anales o incontinencia
fecal. En esta ciruga se reseca todo el colon y recto y se elabora una
ileostoma terminal definitiva.
Colectoma Total + Ileorectoanastomosis
Esta ciruga raramente se practica en la actualidad pero se debe considerar
una opcin en aquellos pacientes que se rehsen a una ileostoma o en
aquellos que sus condiciones mdicas contraindiquen una ostoma, tal como
obesidad mrbida, ascitis o hipertensin portal.
La ventaja de esta alternativa es que mantiene la ruta defecatoria normal,
desafortunadamente deja una anastomosis de riesgo moderado no defendida
adems de dejar una cantidad considerable de mucosa y tejido enfermo (todo
el recto), el cual se debe mantener en vigilancia permanente.
Proctocolectoma Total + Reservorio Ileoanal + Ileostoma en Asa de
Proteccin:
Esta es la ciruga de eleccin para el manejo integral de la colitis ulcerativa,
casi todos los pacientes son candidatos potenciales, excepto en un 4-5 % de
estos, generalmente los muy obesos o muy altos, en los cuales el intestino
delgado no alcanza a descender en forma de reservorio (o bolsa) hasta los
elevadores del ano para la anastomosis.
Este procedimiento consta de 5 pasos fundamentales:
1). Remocin de todo el colon intra-abdominal.
2). Diseccin y reseccin del recto preservando los nervios plvicos y el
mecanismo esfinteriano anal.
3). Construccin de un reservorio ileoanal (RIA) idealmente en forma de J
con una longitud de 15 cms. y una capacidad de 400 cc.

4). Anastomosis del (RIA) al canal anal.

5).Confeccin de ileostoma en asa de proteccin o desfuncionalizante (con
cierre de esta, 12 semanas ms tarde luego de comprobacin de hermeticidad
y permeabilidad de la anastomosis).
Las complicaciones se dividen tempranas o tardas. Las complicaciones
perioperatorias son: obstruccin intestinal, filtracin anastomtica y abscesos
plvicos. Las complicaciones tardas son: estenosis anastomtica, fistulas del
(RIA) y pouchitis (o inflamacin del reservorio).
La mayora de pacientes reportan una buena a excelente funcin del (RIA), con
5-6 deposiciones al da y 1-2 nocturnas, episodios de incontinencia escasos. La
calidad de vida es similar a la poblacin en general y solo entre el 11 al 17% de
pacientes se quejan de limitaciones laborales, sociales o sexuales. El 98% de
ellos recomendaran esta ciruga a otras personas enfermas de colitis
ulcerativa.
CNCER COLORRECTAL Y EII
Como consecuencia de la inflamacin crnica los pacientes con CUI y
colitis por EC, tienen un riesgo aumentado de carcinoma colorrectal (CCR).
La duracin y la extensin de la enfermedad son dos de los ms
importantes factores que afectan el riesgo individual de desarrollar CCR y
son los principales determinantes de cundo se debe iniciar el tamizaje.
Otros factores importantes que han incrementado el riesgo de CCR es la
coexistencia de colangitis esclerosante primaria (CEP), una historia familiar
de CCR, y posiblemente el grado de inflamacin observado en la biopsia
(116).
El inicio de la colitis por EC es silente y es comn un diagnstico tardo.
La EII es una enfermedad incurable, de por vida por lo tanto los pacientes
requerirn eventualmente entrar a un programa de vigilancia endoscpica
que incluye evaluaciones peridicas, uso de agentes quimiopreventivos y
en algunos casos colectoma profilctica vs. teraputica. Aunque las
recomendaciones son colonoscopia de vigilancia para deteccin de CCR
temprano, existe controversia frente a la efectividad de la endoscopia
rutinaria, su costo-efectividad y aumento en la sobrevida (118).
Nuevas modalidades para la evaluacin de la mucosa colnica se han
desarrollado, tales como la cromoendoscopia, imaginologa de banda

estrecha (NBI en ingls), colonoscopia de alta magnificacin y microscopia

confocal para un abordaje ms dirigido en la toma de biopsias y as poder
detectar ms efectivamente displasia temprana (117, 118).
La incidencia de CCR por CUI es aproximadamente 4/1000 pacientes ao
de duracin con una prevalencia de 3.5%. Actualmente la CUI es la
tercera causa de alto riesgo para desarrollar un CCR despus de la
Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) y el Cncer Colorrectal Hereditario
No Polipoideo (CCRHNP o Sndrome de Lynch) (116, 117).
A diferencia del CCR espordico que se desarrolla a travs de la secuencia
adenoma-carcinoma, en la EII existe una inestabilidad genmica debida
posiblemente a un estado de inflamacin, reparacin y regeneracin
crnica.
La hipermetilacin y las inestabilidades microsatelitales y cromosmicas
que se dan en la gnesis del CCR espordico tambin ocurren en este;
pero en secuencias, momentos y velocidades diferentes. El CCR por EII se
presenta frecuentemente en reas planas del colon debido a la displasia.
La Displasia (D) la defini Riddell en 1983 como una alteracin neoplsica
del epitelio intestinal confinada a la membrana basal. La mejor
clasificacin de displasia en la EII es la siguiente: Negativo para displasia,
indefinido para displasia, positivo para displasia de bajo grado, y positivo
para displasia de alto grado (140).
La correlacin interobservador en el diagnstico de displasia en CU es
aceptable ( = 0,41 a 0,43); la correlacin entre los extremos diagnsticos
es mejor (negativo para displasia y displasia de alto grado) y menor para
las categoras indefinido para displasia y displasia de alto grado (140).
Una vez la Displasia de Bajo Grado (DBG) se haya encontrado la progresin
a Displasia de Alto Grado (DAG) es del 50% a 5 aos y la progresin de esta
a CCR es del 25-45% (140).
En un meta-anlisis reciente y en el que se agrupan todos los estudios
poblacionales (48 estudios con 131,743 pacientes/ao) sobre incidencia
de CCR secundario a EII se encontr que al cabo de 30 aos de padecer de
esta enfermedad el riesgo se eleva al 7.0% con un riesgo en los aos
intermedios del 1% a 10 aos y del 3% a 20 aos (117). Lo que nos indica,

que a diferencia de lo conocido anteriormente en el meta-anlisis hecho

por Eaden et al. (141) con una incidencia de CCR del 18% a 30 aos y cifras
en los aos precedentes del 1.6% a 10 aos y 8.3% a 20 aos; la incidencia
por CCR asociado a EII es ligeramente mayor que el CCR espordico (45%), lo cual no nos excusa de un control estricto sobre estos pacientes.
El CCR por CUI tambin se desarrolla en zonas de mucosa elevada o
polipoidea, llamada Displasia Asociada a Lesin o Masa (DALM). Esta se
diagnostica luego de encontrar tejido plano displsico alrededor de dicha
elevacin mucosa en medio de un segmento colnico comprometido por
la EII.
Si la DALM se puede resecar completamente sin dejar tejido residual y en
donde el informe histolgico es negativo para displasia o carcinoma;
independientemente si esta se encuentra dentro o por fuera de un
segmento afectado por la CUI se maneja como cualquier polipectoma
estndar con vigilancia endoscpica rutinaria posterior. En caso contrario
si la histologa es reportada como indeterminada y/o mrgenes
comprometidos se debe intensificar tratamiento mdico y en 3 meses
repetir colonoscopia con nuevo intento de polipectoma para garantizar
reseccin completa, si esta es incompleta nuevamente o si el reporte
histolgico en cualquier momento fue displasia de alto grado o carcinoma
el abordaje indicado es la proctocolectoma total con reservorio ileoanal
(140-142).
Las diferentes tcnicas de tincin endoscpicas, se deben usar para
incrementar la sensibilidad en la vigilancia para displasia. El nmero ideal
de biopsias para el seguimiento de la CUI es de al menos 33,
adicionalmente de las biopsias de lesiones sospechosas visibles (142).
Un nmero de tcnicas recientes han sido utilizadas en un intento de
incrementar la sensibilidad de las colonoscopias de vigilancia para
displasia. Una de estas, la cromoendoscopia con azul de metileno (CEAM)
ha mostrado ser muy promisoria (29). Existe poca investigacin sobre la
cromoendoscopia con ndigo carmn y la colonoscopia fluorescente.
Desafortunadamente, no existe informacin que compare estas diferentes
modalidades diagnsticas. Finalmente, en el contexto de inflamacin
activa, los cambios reactivos pueden imitar una displasia, y por esta razn,
las colonoscopias de vigilancia se realizarn durante periodos de remisin

(29). A pesar de esto, hay algunos puntos en los que no existe certeza
respecto a la interpretacin de la biopsia conduciendo a resultados
descritos como indefinidos para la displasia. En este contexto es
importante que las biopsias sean revisadas por patlogos expertos en
tracto gastrointestinal. Las endoscopias se deben repetir en cortos
periodos de tiempo (por ejemplo cada 3-6 meses) obteniendo mltiples
biopsias del rea en cuestin. Idealmente, posterior a una resolucin
completa de la inflamacin.
La literatura recomienda realizar la primera colonoscopia de vigilancia
despus de 8 a 10 aos de duracin de la enfermedad. Pacientes con
proctitis y proctosigmoiditis no han mostrado riesgo aumentado de CCR, y
no se recomienda el tamizaje de rutina.
Las recomendaciones de los diferentes entes colegiados:
Colegio Americano de Gastroenterologa (ACG),
Colegio Americano de Ciruga (ACS)
Colegio Americano de Radiologa (ACR)
Fundacin para el CCR (CCF)
US Preventive Task Force
Multi-Society Task Force on CRC (AGA,ACG,ASGE)
Son:
Frecuencia de Colonoscopia Total no est definida, si es cada
1 a 2 aos.
CUI:
Extensa e Izquierda:
8-10 aos despus del Diagnostico
Proctitis:
No es necesaria
Colangitis Esclerosante Primaria:
Al Diagnostico
EC
Colnica extensa:
8-10 aos despus del Diagnostico

Tomado de las Guas del Instituto Nacional Britnico para la Excelencia

Clnica www.nice.org.uk/guidance/CG118,2011

Enfermedad inflamatoria intestinal en nios y adolescentes

La CUI y EC en el nio y el adolescente tienen particularidades clnicas y
psicosociales que las diferencian a las del adulto, y que pueden
condicionar enfoques teraputicos distintos, especialmente por la posible
repercusin nutricional y sobre el crecimiento, representando un desafo
tanto para el pediatra como para el gastroenterlogo. Aunque hay pocos
reportes en nuestro medio, se considera que su incidencia esta en ha
aumento.
Existen diferencias clnicas entre los pacientes con EII peditricos y
adultos. Recientemente se han descrito diferencias, que indican una
mayor extensin de la enfermedad entre los pacientes con EII de inicio
temprano que en el adulto, una evolucin ms rpida de la EC hacia la
estenosis y grado de penetracin, su relacin con la gentica y diferentes
manejos teraputicos entre los dos grupos etreos.
Es poco claro si pacientes cuya enfermedad se inicia temprano en la vida
tienen una mayor probabilidad de desarrollar un CCR. Debido a que tienen
una enfermedad de larga duracin y el grado de inflamacin de la mucosa
es ms extenso y severo. Un meta-anlisis que reviso 12 estudios (141),
en donde la CUI se inici en la niez encontr que la probabilidad
acumulada de que cualquier nio desarrolle CCR es del 5.5% (95% IC 2.512.3) a los 10 aos, 10.8% (95% IC 4.8-23.1) a los 20 aos y del 15.7% (95%
IC 7.2.-32.6) a los 30 aos. Estas cifras son mayores a los clculos
correspondientes para adultos. Un estudio poblacional corregido para la
duracin de enfermedad encontr un riesgo de CCR mayor entre
pacientes diagnosticados con CUI antes de los 15 aos de edad
comparados con aquellos cuyo diagnstico fue ms tardo (11).

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