MARCADORES DE INFLAMACIN Y DE

ANTIINFLAMACIN
EN
EL
SNDROME
CORONARIO AGUDO: LISTOS PARA USARLOS
EN LA PRCTICA CLNICA?
El conocimiento y la comprensin de la fisiopatologa de la aterosclerosis
coronaria han experimentado un enorme progreso en los ltimos 20 aos.
Durante la dcada de los ochenta se describi la relevancia de la trombosis en
el desarrollo de los sndromes coronarios agudos y en el crecimiento de las
placas aterosclerticas. Posteriormente, en la dcada de los noventa se hizo
evidente la participacin del fenmeno inflamatorio en la fisiopatologa inicial,
del desarrollo y finalmente de la rotura de las placas de ateroma. Adems se
pusieron de manifiesto los vnculos entre los fenmenos trombticos y los
fenmenos inflamatorios.
La inflamacin en la aterosclerosis es una respuesta vascular frente a una gran
variedad de estmulos lesivos, caracterizada por el movimiento de clulas
desde la luz vascular hacia el interior de la pared arterial en el lugar en el que
se ha iniciado el estmulo nocivo, bajo la influencia de factores quimiotcticos
producidos localmente1. Cuando el estmulo inflamatorio es persistente o se
repite continuamente se producir una inflamacin crnica. El infiltrado de
clulas inmunitarias tpico de la inflamacin crnica est compuesto por
macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas. La liberacin crnica de
mediadores de la inflamacin producir lesin tisular, cicatrizacin y la posible
prdida de la funcin tisular.
Actualmente se conocen decenas de molculas implicadas en el proceso
aterosclertico, algunas de ellas con efectos contrapuestos segn sea la clula
sobre la que actan, o incluso segn sean las condiciones ambientales. Se ha
sugerido que algunas de ellas pueden ser utilizadas como marcadores
pronsticos del riesgo de eventos coronarios agudos.
Idealmente, un marcador debe poder determinarse en muestras de sangre,
tejidos u orina y debe estar relacionado causalmente con una enfermedad
determinada o de forma indirecta como consecuencia de esa afeccin. As, un
marcador de riesgo puede tener implicaciones diagnsticas, pronsticas y
teraputicas. Un marcador debe poder predecir la aparicin de un evento de
forma precisa (excelente sensibilidad y especificidad), adems de ser
reproducible e independiente de otros marcadores. Se debe poder medir de
forma rpida y sencilla, debe ser coste-efectivo y explicar una parte
clnicamente significativa de la afeccin relacionada. Adems, para que un
marcador se pueda considerar clnicamente til debe presentar otras

caractersticas: la asociacin entre el marcador y la patologa debe observarse

en estudios independientes entre s; debe haber estudios experimentales que
aporten fundamentos biolgicos apoyando la relacin entre el marcador y la
afeccin asociada, y, finalmente, se debe demostrar que la modificacin del
marcador mejora el pronstico de la enfermedad. Las troponinas en el
sndrome coronario agudo son un paradigma de marcador til clnicamente.
Una de las familias de marcadores de inflamacin que ha recibido mayor
atencin es la de los reactantes de fase aguda, entre los que se incluyen la
protena C reactiva, el fibringeno, el cido silico, la protena srica amiloide
A, la velocidad de sedimentacin globular o el recuento leucocitario. Durante el
ltimo medio siglo se ha observado la asociacin entre leucocitosis y el
pronstico de la enfermedad cardiovascular. . Recientemente, Danesh et al
publicaron un metaanlisis en el que se valoraba el papel de diferentes
reactantes de fase aguda en el pronstico de la cardiopata isqumica, que
corrobora la asociacin entre el recuento leucocitario y el pronstico de la
cardiopata isqumica. Los pacientes con el recuento leucocitario en el tercil
ms elevado tenan una relacin de riesgo coronario de 1,5 (intervalo de
confianza [IC] del 95%, 1,4-1,6) comparado con los pacientes con recuento
leucocitario en el tercil ms bajo. Posteriormente se han publicado estudios que
han implicado a ms de 350.000 pacientes, y en casi todos se ha confirmado
esta asociacin: los pacientes con recuentos leucocitarios elevados tienen una
mortalidad aguda y crnica significativamente ms elevada que la de los
pacientes con recuentos leucocitarios bajos. No obstante, a pesar de la
robustez de la asociacin, el recuento leucocitario puede no ser ms que un
marcador inespecfico de otros procesos que pueden incrementar el riesgo
pronstico por s mismos. En la actualidad se sabe que muchos factores de
riesgo clsicos (tabaco, diabetes mellitus, obesidad, hipercolesterolemia, etc.)
estn asociados a inflamacin crnica 5. Por tanto, la leucocitosis podra
considerarse simplemente otro marcador inespecfico del estado inflamatorio
crnico y que la causa directa de la enfermedad vascular son otros procesos
inflamatorios. Sin embargo, se conocen diferentes mecanismos fisiopatolgicos
por los que los leucocitos pueden estar implicados en el pronstico de la
cardiopata isqumica, ya sea por incremento del ambiente protrombtico
(aumento de factor tisular, mayor interrelacin con plaquetas que puede
activarlas, alteraciones del fibringeno, mayor cantidad de agregados
circulantes) o por efectos vasculares (modificaciones de la hemorreologa,
incremento de radicales superxido, incremento de citocinas, mieloperoxidasa,
y aceleracin de la aterosclerosis por una mayor oxidacin de partculas de
lipoprotenas de baja densidad y lipoprotenas de alta densidad, mayor
infiltrado monocitario, etc).
En el presente nmero de Revista Espaola de Cardiologa se publica un
estudio de Nez et al sobre la asociacin entre el recuento leucocitario

obtenido al ingreso en urgencias por sndrome coronario agudo y el pronstico

a medio-largo plazo. Se trata de un amplio estudio en el que se incluy a 1.118
pacientes consecutivos con infarto agudo de miocardio (con y sin elevacin del
segmento ST) y se excluy a pacientes con enfermedades infecciosas,
inflamatoria sistmica o hematolgicas previamente conocidas. Los resultados
obtenidos estn en la lnea de estudios previos (en los que los criterios de
inclusin de la poblacin estudiada haban sido ms estrictos y, por tanto, las
conclusiones de dichos estudios son menos aplicables a la poblacin general).
El trabajo de Nez et al 7 tiene una orientacin pragmtica, ya que busca un
marcador fcil de realizar, rpido de obtener, fcil de interpretar y barato. Los
resultados obtenidos, analizados con gran rigor, nos permiten conocer que el
recuento leucocitario obtenido en el primer anlisis de sangre en urgencias nos
ofrece una estimacin pronstica del paciente ya en las primeras horas de
ingreso. Sin embargo, la coherencia entre el objetivo expuesto y las
conclusiones nos privan de conocer el valor real de la variable estudiada, como
reconocen los autores en la seccin Limitaciones, ya que en el anlisis
multivariante no se ha introducido una serie de variables clnicas con
relevancia pronstica conocida, como la fraccin de eyeccin, el tratamiento
farmacolgico administrado, el tratamiento de revascularizacin (percutneo o
quirrgico) realizado, etc. Esperamos que en breve los autores publiquen los
resultados sobre el valor predictivo del recuento leucocitario ajustado por
dichas variables.
Hasta ahora se ha hecho mencin de los mecanismos inflamatorios, pero
cualquier respuesta inflamatoria aguda finaliza o se atena mediante la
respuesta antiinflamatoria correspondiente. Los mecanismos que estimulan la
respuesta inflamatoria desencadenan, a su vez, la respuesta antiinflamatoria
que limitar el problema. Si el estmulo inflamatorio es persistente o se repite
continuamente, se producir una inflamacin crnica, que puede llegar a
destruir el tejido o producir la prdida de la funcionalidad del rgano afectado.
En este sentido, la sntesis de interleucina 10 (IL-10) es uno de los mecanismos
antiinflamatorios que se observan en el proceso aterosclertico. De hecho, la
IL-10 podra considerarse como una de las principales IL antiinflamatorias. La
producen linfocitos T CD4+ (Th2), linfocitos T CD8+, algunos linfocitos B,
monocitos activados por LPS y mastocitos. Su sntesis est frenada en
monocitos por IL-4 y por ella misma, IL-10. Acta en diferentes tipos celulares:
regula el crecimiento de los mastocitos, inhibe la produccin de citocinas por
parte de las clulas T activadas (de IL-2, factor de necrosis tumoral [TNF] ,
interfern [INF] y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos
[GM-CSF]), aumenta la viabilidad de las clulas B, inhibe la produccin de IL1 , IL-1 , IL-6, IL-8, TNF- , INF- , GM-CSF y G-CSF por los monocitos, e inhibe
la sntesis de IL-1, IL-6, y TNF- 9. El resultado de todo ello es que inhibe la
proliferacin de linfocitos T, previene la activacin de macrfagos y protege de
la letalidad de endotoxinas bacterianas en modelos de shock sptico.

Finalmente, al regular a la baja la produccin de citocinas proinflamatorias

derivadas de los linfocitos Th1, promueve una respuesta inmunitaria de tipo
Th2, que es esencial para la lucha contra la inflamacin.
En este mismo nmero de Revista Espaola de Cardiologa, el artculo de
Domnguez Rodrguez et al analiza la respuesta antiinflamatoria inherente a los
sndromes coronarios agudos en el contexto de la revascularizacin percutnea
primaria en el infarto de miocardio con elevacin del segmento ST. La variable
analizada es la IL-10. Los autores observan que, a igualdad de caractersticas
basales, los pacientes con mayor produccin de IL-10 tienen mejor pronstico
que aqullos con una menor respuesta de IL-10. Se trata de un trabajo que
permite conocer mejor el proceso antiinflamatorio en el infarto agudo de
miocardio, y su relevancia pronstica en la nueva incidencia de insuficiencia
cardaca.
Ambos artculos son una muestra de la relevancia fisiopatolgica de la
respuesta inflamatoria en la cardiopata isqumica aguda. No obstante, desde
el punto de vista clnico, la gran incgnita actual no es tanto analizar si la
inflamacin tiene relevancia en la fisiopatologa del sndrome coronario agudo,
sino encontrar algn marcador de inflamacin relevante, sencillo de obtener,
de determinacin barata y fiable, que ofrezca informacin clnicamente
relevante fuera de toda duda metodolgica estadstica. Gran parte de los
estudios publicados hasta la fecha acerca de los marcadores de inflamacin en
el sndrome coronario agudo tienen un diseo anidado. Por definicin, esta
metodologa impide conocer con precisin su sensibilidad, especificidad, valor
predictivo positivo y valor predictivo negativo. Recientemente se han publicado
clculos a partir de datos previos. Se trata de un mtodo discutible (no se
dispona de todos los datos), y han generado cierta controversia 11. Los
resultados eran francamente provocadores, y dieron a entender de forma
grfica que lo que es cierto en grandes poblaciones (relevancia estadstica) no
puede extrapolarse fcilmente al individuo (relevancia clnica) 12. Existen otros
motivos para dudar de su aplicabilidad en la rutina clnica diaria en el momento
actual. Muchos de los factores de riesgo clsico de la aterosclerosis (sexo,
edad, sndrome metablico, diabetes mellitus, tabaquismo, hipertensin
arterial, etc.) y tratamientos farmacolgicos (aspirina, estatinas, fibratos)
tambin modifican los valores de marcadores de inflamacin. Finalmente,
debemos tener en cuenta la variabilidad de los propios marcadores de
inflamacin, ya que con cierta frecuencia las diferencias estadsticas que se
describen son inferiores a esta variabilidad.
Otra cuestin que genera la lectura de estos trabajos es si existe justificacin
para tratar de disminuir especficamente los valores de los marcadores de
inflamacin (p. ej., el recuento leucocitario o la protena C reactiva) o
incrementar molculas antiinflamatorias (p. ej., IL-10) como parte del

tratamiento en un sndrome coronario agudo. De hecho, recientemente se han

publicado artculos en los que se plantea esta pregunta, pero los autores
reconocen que en el momento actual el frmaco que conseguira este efecto es
leucemognico en el caso del recuento leucocitario, de forma que el beneficio
potencial podra verse contrarrestado por la incidencia de complicaciones
hematolgicas. En el caso de la IL-10, los autores enumeran una serie de
complicaciones previsibles administrando IL-10 de forma crnica, junto a las
que todava se desconocen.