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Anti-Diabticos

Dr. Chen

Resumen por: Abigail Gonzlez & Anah Montero

Introduccin
Antes de 1997 existan slo tres clases teraputicas
para la diabetes: insulina, metformina y glibenclamida. De
dicha fecha al da de hoy se han desarrollado otras clases
teraputicas y actualmente contamos con 9 de ellas.
El grfico de mano derecha (Ver Figura 1) ilustra la
evolucin cronolgica de los antidiabticos. En la parte
superior del grfico se ubican las drogas parenterales. Se
puede observar que desde 1921 se utiliza la insulina y en los
aos 2000 debut la insulina inhalada.
Por qu es importante el desarrollo de los antidiabticos?
La prevalencia de DM en la poblacin costarricense
mayor de 18 aos es del 11% (1 de cada 10 adultos
costarricenses tiene diabetes). Las proyecciones al 2030
duplican dicho valor.

Figura 1. Historia de los Antidiabticos.

Clasificacin
Orales
Secretagogos: Facilitan la secrecin de insulina.
o Sulfonilureas
o Meglitinides
Sensibilizadores de Insulina:
o Biguanidas (Metformina)
o Tiazolidinedionas (glicazonas) o TZD
Inhibidores de la -glucosidasa
Inhibidores de SGLT2 (Transporte renal de glucosa).
Inhibidores de DPP- IV(4)

Parenterales
Anlogos de GLP-1
Amilinas
Insulinas

Fisiopatologa
Hasta mediados de los 90s el concepto clsico descrito consideraba dos problemticas:
1. Resistencia a la insulina: Debida a una predisposicin
gentica y/o obesidad.
2. Mayor produccin de insulina: En la primera fase
compensatoria del fenmeno de resistencia a la
insulina tengo hiperinsulinismo.
Despus de mantenerse el hiperinsulinismo por un
tiempo la clula beta empieza a fallar. Dado que la clula
beta comienza a producir menos insulina, el cuerpo no tiene
suficiente insulina para compensar el estado de resistencia a
la misma. Este proceso finalmente se traduce en
hiperglicemia. Se estima que la funcin de la clula ha cado
Figura 2. Evolucin fisiopatolgica de la diabetes.
un 50% al momento del dx de la diabetes. Posteriormente se
dar una cada gradual y sostenida de la funcin de la clula
(Ver Figura 2).
La visin de esta patologa, en el siglo pasado, era muy sencilla. Si se deseaba mejorar la diabetes se tenan dos
opciones:
1. Mejorar la resistencia a la insulina.
2. Mejorar la funcin de la clula : Se utilizaban clsicamente secretagogos.

La cada de la clula es progresiva y esto es parte de la historia natural de la enfermedad. Actualmente


contamos con muy pocas alternativas que modifiquen el curso natural de la patologa. Desde los estados previos a la
aparicin de la hiperglicemia ya empieza a haber cada de la funcin de la clula beta con una presentacin bimodal.
Inicialmente se observa una cada lenta y gradual y posterior al diagnstico se presenta una cada ms acelerada
probablemente por el fenmeno de glucotoxicidad.
Actualmente se sabe que la fisiopatologa hiperglicmica de la diabetes envuelve ocho defectos bsicos; no se
limita a los dos previamente descritos (resistencia a la insulina y mayor produccin de insulina):
1. Alteracin de la secrecin de insulina: Se da una
disminucin de la secrecin de insulina.
2. Reduccin de la captura de glucosa por parte del
tejido muscular: Esto es lo que conocemos como
resistencia a la insulina.
3. Aumento de la produccin heptica de glucosa:
Manifestacin heptica de la resistencia a la insulina,
mediado de igual manera por el aumento de la
secrecin pancretica de glucagn.
4. Aumento de la secrecin pancretica de glucagn:
En los pacientes diabticos tambin existe una
disfuncin de la clula alfa. En un paciente sano el
glucagn aumenta en ayunas y disminuye postprandial. En el paciente diabtico hay una alteracin
Figura 3. El octeto ominoso.
de este proceso; post-prandialmente persisten los
niveles altos de glucagn en lugar de haber una supresin fisiolgica. A nivel heptico el glucagn estimula la
glucogenlisis y la gluconeognesis. Si yo estoy estimulando esta gluconeognesis heptica en los estados postprandiales, contribuyo con la hiperglicemia post-prandial (adicional de la ingesta del paciente).
5. Prdida del efecto incretina: Cuando nosotros ingerimos alimentos la secrecin de insulina es mayor comparada al
mismo efecto hiperglicemiante va endovenosa. En el paciente diabtico dicho efecto se pierde.
6. Aumento de la liplisis: En el tejido adiposo hay resistencia a la insulina. Este tejido libera una serie de mediadores
que generan resistencia a la insulina a nivel heptico y muscular.
7. Aumento en la reabsorcin renal de glucosa:No nos referimos a la nefropata diabtica. El manejo de glucosa a
nivel renal difiere con esta patologa.
8. Disfuncin de neurotransmisores: La sensacin de saciedad que percibe la persona diabtica es menor, esto
estimula una mayor ingesta de alimentos contribuyendo por ende a la obesidad, resistencia a la insulina y dems
efectos asociados.

Antidiabticos Orales
Los frmacos que vamos a estudiar actan sobre cada uno de los diferentes aspectos previamente mencionados.
Se abordarn los medicamentos histricamente. Como ya se mencion, lo que se reconoca inicialmente era un
desbalance entre la resistencia a la insulina y la secrecin de la misma. Entonces, con el fin de mejorar la resistencia a la
insulina, se comenzaron a utilizar las Biguanidas (ao: 1940s). Se desconoca su mecanismo de accin.

Sensibilizadores
Biguanidas
Fenformin (40s): Extraccin de una planta. Se saba de conocimiento popular que esta planta tena efectos antihiperglicemiantes. Se dej de utilizar en los 60s debido a efectos adversos.
Metformin(a) (50s-actualidad): Droga de 1era eleccin en el manejo de diabetes. Pese a que esta droga se
categoriza, estrictamente hablando, como un sensibilizador a la insulina, el efecto fundamental que tiene la
metformina no es sobre la sensibilidad a la insulina (resistencia perifrica). Su efecto principal es la inhibicin de la
produccin heptica de glucosa (gluconeognesis).

Mecanismo de accin
1. Inhibe la gluconeogenesis heptica: Ms del 80% del efecto de la metformina se debe a esto.
2. Mejora la utilizacin perifrica de glucosa: No es el efecto fundamental de la metformina. Aumenta actividad
tirosinkinasa.
3. Mejora la utilizacin intestinal de glucosa: Observado en modelos animales.
4. Retarda la absorcin intestinal de glucosa: Observado en modelos animales.
5. Al reducir la hiperglicemia reduce la glucotoxicidad: La hiperglicemia txica reduce la produccin de insulina por
parte de la clula beta del pncreas y produce, a su vez, mayor resistencia a la insulina. Al reducir la
hiperglicemia revertimos ambos efectos.
Mecanismo inhibitorio de gluconeognesis
No hay un blanco teraputico molecular establecido para metformina. Tiene diferentes vas enzimticas sobre
las que acta:

Disminuye la conversin de lactato a piruvato en la mitocondria.


o El piruvato deriva en gluconeognesis. Se elimina el sustrato de la gluconeognesis.
o Recordemos que la fuente del lactato es la gluclisis anaerobia. Las vas de eliminacin del lactato son la
mitocondria y el rin. Si yo estoy inhibiendo la conversin de lactato hacia piruvato en la va
mitocondrial, se acumula el sustrato (acmulo de lactato). La eliminacin del lactato depender de la va
renal. Si yo no puedo eliminar el lactato por va renal, este se acumula y se genera una acidosis lctica.
El efecto adverso principal de la metformina tiene que ver con la acidosis lctica.
Este fue el motivo principal por el que se retir a Fenformin del mercado mundial en los
50s.
Contraindicacin para el tratamiento con Metformina: Disfuncin renal.

la concentracin de ATP y por lo tanto la activacin de la piruvato kinasa: El piruvato ya no se desva a la


gluconeognesis. Se utiliza en el ciclo de Krebs.
conversin de piruvato a alanina: Tengo menos sustrato para generar ATP.
El sitio de accin principal es la mitocondria del hepatocito, donde inhibe la fosforilacin oxidativa y por lo tanto
la gluconeognesis.

Farmacocintica
La metformina no tiene metabolismo heptico.
La eliminacin renal es 100%.
o La contraindicacin por Insuficiencia Renal no se debe a la acumulacin de Metformina, se debe a la
acumulacin de cido lctico.
o Se contraindica la Metformina con niveles relativamente bajos de creatinina.
Biodisponibilidad= 50-60%.
o En presencia de alimentos la biodisponibilidad disminuye. Sin embargo, se recomienda su ingesta con
alimentos para mejorar la tolerancia gastrointestinal.
Otros Efectos
Mejora el perfil de lpidos, pero no es tan potente como un hipolipemiante.
o LDL: 10-15%
o TG: 10-20%
o HDL levemente
Produce una prdida de peso leve (aproximadamente 2-3kg). Dado que el medicamento no est hecho para la
prdida de peso per s se describe este acontecimiento como un afecto adverso. No todos los pacientes que
utilicen metformina van a perder peso.
o Presenta un efecto supresor del apetito a nivel central (hipotalmico).
o Produce sabor metlico. Si la comida sabe desagradable, se come menos.
o Genera efectos adversos gastrointestinales. Si todo lo que se come cae mal, se come menos.
Reduce la grasa corporal y visceral.

Al reducir la grasa visceral estamos reduciendo la resistencia a la insulina y por lo tanto disminuimos un
poco el hiperinsulinismo compensatorio.
Reduce la oxidacin de cidos grasos libres.
Disminuye el inhibidor del activador del plasmingeno tisular tipo I (PAI-1).
o Estos niveles usualmente estn altos en los pacientes diabticos y condiciona el estado pro-coagulante
que tienen los diabticos. Revertimos el efecto pro-coagulante.
Aumenta los niveles del activador de plasmingeno tisular (tPA).
Efecto supresor del apetito.

Efectos adversos
Un 30% de los pacientes que toman Metformina van a presentar efectos adversos GIs. Sin embargo, slo el 5%
no tolerarn el medicamento del todo debido a dichos efectos. Esto quiere decir que en su mayora los efectos adversos
son leves y manejables. Estos efectos adversos GIs se asocian con el acmulo de Metformina en la pared intestinal, a
mayor acmulo del medicamento (que se presenta con mayores dosis), mayor el riesgo de desarrollar efectos adversos.

Nuseas
Distensin abdominal
Diarrea

Flatulencia
Sabor metlico

Cules son las recomendaciones para el uso de la Metformina con el fin de disminuir los efectos adversos
gastrointestinales?

Ingerirlo con alimentos, se tolera mejor. Riesgo de desarrollar efectos adversos es menor.
Idealmente se debe titular la dosis. Se inicia con dosis bajas. Cada 3-5 das se aumenta la dosis gradualmente.
Existen formulaciones de liberacin prolongada que producen mejor tolerancia GI (levemente mejor tolerado).

El efecto adverso ms serio es la acidosis lctica. La tasa de mortalidad es de un 50%. El riesgo de acidosis
lctica es bajo: 3/100 000 pacientes que utilizan el medicamento por ao. Se analiz que el 80% de los pacientes que
desarrollan una acidosis lctica tienen alguna contraindicacin para el uso de metformina. Si se selecciona bien al
paciente y se respetan las contraindicaciones para el uso de metformina, se pueden evitar en un 80% los casos de
acidosis lctica.
Es importante denotar que la Metformina no produce hipoglicemia. Asumiendo que la funcin pancretica es
adecuada; al censarse una glicemia de 70 mg/dL (por ejemplo) cesa la liberacin pancretica de insulina y no se genera
un shock hipoglicmico pese a la inhibicin de la gluconeognesis heptica.
Contraindicaciones
Insuficiencia Renal:
o Creatinina >1.4 mg/dl en hombres
o Creatinina >1.3 mg/dl en mujeres
o Estudios ms recientes hablan de que la administracin del medicamento con una insuficiencia renal
leve no genera inconveniente.
En USA la FDA contraindica el uso de metformina cuando se tiene un aclaramiento de creatinina
<60 cc/min.
En el Reino Unido la contraindicacin est dada por un aclaramiento de creatinina <45 cc/min.
Cualquier condicin que lleve a acidosis
Cualquier condicin que produzca hipoperfusin tisular: Si yo tengo hipoperfusin, tengo hipoxemia, gliclisis
anaerobia y produccin de lactato. Algunos ejemplos son:
o Shock
o Deshidratacin severa
o Estenosis arterial perifrica severa
o Procesos quirrgicos: Se genera hipotensin por el uso de anestsicos que conlleva una hipoperfusin
tisular.
Cualquier estado de hipoxemia:

o Crisis asmtica, descompensacin


o Cualquier enfermedad pulmonar que involucre hipoxemia.
Insuficiencia heptica: Recordemos que el hgado elimina cido lctico. Pese a que este ya se encuentra
bloqueado con la metformina, en estados severos de insuficiencia heptica tambin se contraindica.

Usos alternos
La metformina tambin se usa en:

Sndrome de ovario poliqustico: Al mejorar la resistencia a la insulina se mejora la induccin de la ovulacin. Es


preferible la utilizacin de clomifeno para dicho propsito. Metformina no mejora el hiperandrogenismo en
pacientes con esta patologa.
Sndrome Metablico: Previene la presentacin de la diabetes en un 30%, pero el mismo estudio demuestra
que si el paciente pierde entre un 5-10% de su peso, el riesgo de desarrollar diabetes se reduce en un 58%. Es
decir, es ms efectivo hacer cambios en el estilo de vida que administrar el frmaco.
o En un estudio reciente donde se da seguimiento a los pacientes por 15 aos, se describe como efectivo
el tratamiento con Metformina puesto que reduce la tasa de conversin de prediabetes a diabetes. Por
otro lado, no previene eventos cardiovasculares, retinopata, microalbuminuria o lesina rgano blanco.

Tiazolidinedionas (TZD) - glitazonas


Los tres agentes de Tiazolidinedionas son:
Troglitazona
Rosiglitazona
Pioglitazona
Estos medicamentos s son sensibilizadores a la insulina puros. El blanco teraputico principal de este grupo
teraputico est en la grasa: el receptor PPAR (receptor activador de proliferacin de peroxisomas).
Hay tres subtipos de PPAR:

: Ubicado en el hgado, relacionado con el metabolismo de lpidos


: Ubicado en el tejido graso.
Delta: Constitucionalmente presentado.

Estos medicamentos son agonistas de PPAR.


Este es un receptor nuclear cuyo ligando
fisiolgico son los cidos grasos. El ligando
farmacolgico del receptor son las glitazonas.
Cuando las glitazonas (TZD) se unen al
receptor PPAR (receptor nuclear) este se
dimeriza con el receptor X del cido retinoico
(RXR). Como todo receptor nuclear, cuando este
se dimeriza, requiere de una serie de coactivadores o co-represores. Esto concluye en la
estimulacin o inhibicin de la transcripcin
gentica mediante la accin efectuada sobre el
Elemento de respuesta a PPAR(PPRE) a nivel
del ADN (PPRE: PPAR response element) (Ver
Figura 4).
Esta accin sobre el tejido graso va a
producir una modificacin de expresin
gentica de diferentes protenas.

Figura 4. Interaccin intranuclear de TZD con PPAR- .

Mecanismo de accin: Relacin entre la resistencia la insulina y el tejido graso


Hemos mencionado que el sitio de accin predominante de la resistencia a la insulina es el tejido muscular.

Por qu el blanco teraputico del medicamento que me acta en resistencia a la insulina es ms bien la grasa?
Cmo al actuar sobre la grasa se mejora la resistencia a la insulina a nivel muscular?
Quin enva la seal entre la grasa y el msculo para mejorarme la sensibilidad de la insulina a nivel muscular?

Adipocito
Hay dos factores diferentes a desarrollar:
1. El cambio en la expresin gentica favorece la diferenciacin del tejido graso: hace que la grasa se vuelva ms
madura. El adipocito ms maduro tiende a ser ms sensible a la insulina y por lo tanto libera menos cidos
grasos libres. Los cidos grasos libres terminan produciendo resistencia a la insulina a nivel del tejido muscular.
Si yo estoy haciendo el tejido graso ms maduro y ms sensible a la insulina, cuando la insulina llega a
actuar a nivel del tejido graso inhibe la lipasa sensible a hormonas.
La lipasa sensible a hormonas se encarga de tomar la molcula de triglicridos, romper el enlace
formando glicerol y cidos grasos libres.
Si la lipasa est inhibida no se va a romper el enlace entre glicerol y los cidos grasos libres.
A menor cantidad de cidos grasos libres en la circulacin, menor resistencia a la insulina.
2. Aumenta la expresin de adiponectina. La adiponectina favorece la sensibilizacin de la insulina. En pacientes
con DM y exceso de tejido graso hay una disminucin de adiponectina y por lo tanto una insulinoresistencia. Con
el uso de estos frmacos logramos aumentar la adiponectina favorecindose la sensibilidad a la insulina.
En resumen a nivel del adipocito las glitazonas generan:
Se favorece la diferenciacin de los adipocitos.
Se favorece el depsito de cidos grasos.
Disminucin de cidos grasos
libres.
Aumento de adiponectina.
Hepatocito
Modifica la expresin de
diferentes lipoprotenas.
Miocito
A travs de una menor
cantidad de cidos grasos libres y una
mayor cantidad de adiponectina, se
favorece la captura de glucosa. Hay
mayor cantidad de transportadores
GLUT y por lo tanto mayor capacidad
de captura y metabolismo de glucosa.
Esto nos lleva a una mejora de la
resistencia a la insulina.
Msculo Liso Vascular
Reduccin de la inflamacin.
Reduccin de las molculas
de adhesin.

Figura 5. Mecanismo de accin de las TZD.

Tericamente una menor inflamacin y menor cantidad de molculas de adhesin se traduce en menor
aterosclerosis. Se esperaba que potencialmente se redujera el riesgo cardiovascular.

Pioglitazona vs. Rosiglitazona


Troglitazona aparece en 1997 en el
mercado y es retirado en 1999 porque produca
hepatitis agudas fulminantes. Hubo varios casos de
muerte asociados al medicamento.
En 1999 quedaron dos medicamentos en el
mercado: rosiglitazona y pioglitazona. Ambos
agentes teraputicos tienen perfiles farmacolgicos
muy diferentes, y su diferencia principal radica en
los receptores sobre los cuales actan. Pioglitazona
adems de actuar sobre el PPAR- acta como
agonista parcial sobre PPAR- (efecto fibrato,
produce un aumento de HDL y una disminucin de
triglicridos),
entonces
comparte
ciertas
propiedades con los fibratos; en cambio
Rosiglitazona es un agonista de PPAR- puro.
A nivel cardiovascular son DIFERENTES.
El cuadro de mano derecha ilustra las
variaciones obtenidas en el perfil lipdico
acorde con la TZD utilizada, observados en la
Figura 6. Tras haber analizado el cuadro
mencionado se puede concluir que desde el
punto de vista cardiovascular pioglitazona
tendra un efecto beneficioso, pero no as
rosiglitazona ya que genera un aumento
importante en el LDL.

Figura 6. Cambios obtenidos en el perfil lipdico dependiendo de la TZD ingerida:


Pioglitazona vs. Rosiglitazona.

Triglicridos
HDL
LDL
PA

Pioglitazona
Rosiglitazona
Baja en un promedio de 20%
Neutro
Aumenta 10%
Aumenta 8%
Neutro
Aumenta 15%
Disminuye levemente, alrededor de 2mmHg

Inicialmente no se le dio mucha importancia a esto y se dijo que era un efecto farmacolgico que no se traduca
en aterosclerosis, pero en el ao 2006 esto se desmiente gracias a un meta-anlisis que describe una mayor morbimortalidad cardiovascular asociada al uso de rosiglitazona. Producto de esto las ventas de Rosiglitazona cayeron.
En el meta-anlisis (2006) la gran mayora de los pacientes tenan un seguimiento menor de 6 meses. Fueron
estudios de corto plazo. Este efecto no se observa en corto tiempo. Cuando empezaron a aparecer estudios posteriores
(finales de noviembre del 2013), la FDA se retract de las aseveraciones efectuadas anteriormente y se concluy que la
Rosiglitazona tiene un efecto cardiovascular neutro. Los ltimos estudios valorados eran de gran escala proyectados a
largo plazo. Ya el dao estaba hecho y es por esto que Rosiglitazona hoy da casi no se usa a nivel mundial. Se puede
conseguir pero es de difcil acceso. Pioglitazona todava se utiliza en el pas.
Farmacocintica
Se absorben bien VO, no interfieren los alimentos en la absorcin y son muy bien tolerados.
Extenso metabolismo heptico (CYP2C8 y CYP3A4).
No son inductores ni inhibidores enzimticos, por lo que tienen pocas interacciones.
Efectos adversos
Troglitazona se retira del mercado mundial porque induca hepatitis aguda fulminante. El riesgo con
pioglitazona y rosiglitazona existe pero es muchsimo menor.
o Puede alterar las pruebas de funcin heptica pero se considera que si las transaminasas no aumentan
tres veces por encima del lmite superior, no hay porque suspender los medicamentos. Se pueden seguir
utilizando.

Edema: Hasta un 5% de los pacientes lo desarrollan. Se cree que est relacionado con un efecto renal de
retencin hdrica. Esta retencin de agua podra inducir falla cardiaca an en pacientes sin cardiopata de base.
La combinacin que produce mayor retencin de agua y representa mayor riesgo de ICC es Insulina + Glitazona.

Por lo tanto est contraindicado en pacientes propensos a falla cardaca (contraindicado en ICC grado III o IV). En
USA est contraindicada absolutamente esta combinacin (insulina + glitazona).
Aumenta riesgo de ICC
Cefalea
Mialgias
Infecciones respiratorias
Problemas odontolgicos
Aumento de peso: Al favorecerse la diferenciacin de los adipocitos y estos a su vez retener mayor cantidad de
cidos grasos se genera un aumento de peso. Se ha visto que esto se genera a expensas de grasa perifrica, es
decir, la circunferencia abdominal disminuye y aumenta el depsito de grasa a nivel de las caderas. Este efecto
adverso limita un poco el uso.
Cncer de vejiga: Hay una clara asociacin con el uso de Pioglitazona. En pacientes con alto riesgo de cncer de
vejiga se debe tener cuidado con el uso de Pioglitazona.
Fracturas: Producto de los cambios en la expresin gentica, hay una alteracin en la expresin de la matriz
sea normal; esta es sustituida por adipocitos. Esto genera huesos ms frgiles y se generan las fracturas. Las
fracturas no corresponden con las fracturas osteoporticas clsicas, son ms comunes en manos y en pies (carpo
y tarso). Son ms frecuentes en mujeres que en hombres.

Otros Efectos
El perfil sobre la aterosclerosis es diferente. Hay estudios con pioglitazona que indican que este medicamento
puede ser neutro o presentar cierta tendencia a la mejora, pero no est claramente demostrado que reduzca eventos
cardiovasculares.
Adicionalmente, las TZD son los nicos frmacos que han demostrado hasta el momentoque reducen un poco la
cada de la funcin de la clula betaen la historia natrual de la diabetes. Logra preservar el efecto de la clula beta.

Secretagogos
La segunda va fisiopatolgica
tambin tiene que ver con la secrecin de
insulina. Si voy a tener una cada gradual en la
secrecin de insulina, sencillamente lo que
hago es estimular la secrecin de insulina
para vencer la resistencia a la insulina. El
primer medicamento de estos que apareci
fueron las sulfonilureas.
Sulfonilureas
Secrecin de insulina
Tenemos la expresin de un
transportador GLUT2 (no dependiente de
insulina), cuando comemos entra la glucosa a
favor de gradiente de concentracin en la cl.
B. Una vez que entra se va a la va de la
gliclisis y genera piruvato, este entra al ciclo
de Krebs generando ATP, ATP/ADP(ms
ATP con relacin a ADP), al tener ms ATP
voy a producir un cierre de un canal de KATP
dependiente. Qu va a pasar con el flujo de
potasio? El K se queda en el LIC y por lo tanto

Figura 7. Clula Beta.

la cl se despolariza y abre una serie de canales de Ca++voltaje dependientes, se da la entrada de Ca++. Esta movilizacin de
Ca++ favorece la movilizacin de grnulos de insulina hacia la membrana celular y la consecuente secrecin de insulina
(Ver Figura 7).
Resulta que este canal de KATP dependiente tiene dos subunidades, tiene una subunidad KIR6.2 y una segunda
subunidad que se llama receptor SUR (acrnimo para Receptor de Sulfonilureas). Evidentemente las sulfonilureas actan
ah, lo que hacen es cerrar el canal de K y por lo tanto generar todo el mecanismo descrito. Hay diferentes generaciones
de sulfonilureas.
I Generacin: Tolbutamida y Clorpropamida
Desde los 70s existan las sulfonilureas de primera generacin, pero ya no se utilizan. Haba un estudio que
mostraba que Tolbutamida aumentaba el riesgo de eventos cardiovasculares precisamente porque es no selectiva, o
sea acta sobre todos los receptores SUR.
II Generacin: Glibenclamida=Gliburide, Glicazida, Glimepiride,Glipizida
Son los que utilizamos hoy en da.
Excrecin renal: Contraindicadas en IR puesto que todos presentan entre un 50 y un 85% de excrecin renal.
T1/2 de 10-14 horas
Generan aumento de peso: Estamos favoreciendo la liberacin de insulina la cual es anablica, por lo tanto los
pacientes en general utilizando sulfonilureas van a aumentar de peso.
En CR se pueden encontrar Glibenclamida, Gliclazida y Glimepiride (no tenemos Glipizida, que es muy parecida a
la Glibenclamida).
o Glibenclamida en la literatura norteamericana lo encontramos como Gliburide. Es el ms ampliamente
utilizado(es el ms barato) y es el q est en la CCSS. Es el que podra tener mayores efectos adversos
(controversia en relacin con la parte cardiovascular y definitivamente produce ms hipoglicemias)
Son diferentes desde el punto de vista selectividad y afinidad por el receptor SUR, quiero un frmaco menos afn
y ms selectivo
Efecto adverso principal: hipoglicemia
Neutras en perfil lipdico.
Afinidad por SUR
Qu pasa si tengo una sulfonilurea muy afn por el receptor SUR? Se queda mucho tiempo pegado, hay ms
riesgo de hipoglicemia. Quiero un frmaco menos afn, osea, que se despegue fcilmente para que no me est
produciendo constantemente la liberacin de insulina. El ms afn de todos es la Glibenclamida (tasa anual de
hipoglicemias del 6%) mientras que Glicalazida y Glimepriede (tasa anual de hipoglicemias del 1%) son menos afines por
el receptor SUR pancretico.
Selectividad por Sur pancretico
La otra diferencia es la selectividad, quiero que sea selectivo para el lecho pancretico o que no lo sea? Quiero
que sea selectivo (que no acte sobre el receptor SUR del lecho coronario, la parte vascular). Nuevamente el peor de
todos o sea que es menos selectivo es Glibenclamida. Glimepiride y Glicazida son ms selectivos por el lecho
pancretico. De hecho los estudios de la parte cardiovascular donde se ha demostrado que no se produce la
vasodilatacin ante isquemia son bsicamente cuando se comparan Glibenclamida contra por ejemplo Glimepiride. A la
hora de compararlos se ve que con Glibenclamida vamos a tener menos vasodilatacin coronaria cuando se induce
isquemia.
Efecto adverso principal
Al cerrar el canal de K la secrecin de insulina depende de los pasos anteriores?, si tengo una glicemia en 70
sigue secretando insulina? S a qu me lleva eso? Hipoglicemias, entonces el efecto adverso principal de las
sulfonilureas en general es que va a tender a hacer hipoglicemias.

Receptor SUR e isquemia


Si tengo activacin del SUR voy a impedir la vasodilatacin ante eventos isqumicos. Resulta que este receptor
SUR no se expresa nicamente a nivel pancretico, sino que voy a tener expresin del SUR tambin a nivel del msculo
liso vascular. Qu va a pasar cuando tengo accin de la sulfonilurea sobre este msculo liso? Vasoconstriccin, y eso
cundo sera problemtico (sobre todo si estamos pensando en coronarias)? En isquemia, si tengo isquemia y produzco
vasoconstriccin y enfermedad cardiovascular es la causa principal de muerte en pacientes DM- en teora puedo
empeorarlo. Tengo adems expresin de SUR en otros sitios (miocardio, cerebro) pero probablemente no sea tan
relevante.
Otros efectos adversos
El principal termina siendo hipoglicemia, raramente reportados:
Colestasis
Dermatitis
Anemia hemoltica
Trombocitopenia
Agranulocitosis
SIADH (secrecin inadecuada de ADH)
Flushing asociado a alcohol: Exclusivo de la Clorpropramida, que la tuvimos en el pas hasta hace como 5 aos,
pero ya no se usa. Igual Clorpropamida poda producir flushing asociado a alcohol. Los de II generacin hoy en
da no producen estos ltimos dos efectos.
Falla teraputica
Las sulfonilureas (no los secretagogos en general) tienen otro problema, resulta que 20% de los pacientes
cuando se exponen por primera vez a la sulfonilurea no responden del todo, se da una falla teraputica primaria,
debido a factores como:
Agotamiento total de la clula B (llegamos muy tarde)
Mutaciones del receptor SUR (sulfonilurea no puede ligarse)
Diagnstico equivocado (tengo un DM tipo I gordito pensando que es un DM tipo II, le doy sulfonilureas y si es
un tipo I y tienen una destruccin autoinmune de las clulas B no va a funcionar).
Sin embargo, una vez que responde, aproximadamente
entre un 5 y un 10% todos los aos dejan de responder, se da
una falla teraputica secundaria debido a la cada funcional de
la clula B.
Amilina y agotamiento pancretico
Cosecretamos insulina y amilina por parte de la clula
pancretica. La amilina tiene una serie de efectos fisiolgicos,
pero adems precipita como amiloide pancretico, el cual
funciona como seal apopttica para la clula B. Entonces al
producir ms insulina tambin se produce ms amilina, cada
vez van quedando menos clulas B, estimulo todava ms la
funcin de estas clulas B residuales y genero un crculo vicioso
hasta la falla total. Se trata de un fenmeno real de produccin
de agotamiento pancretico con el uso de sulfonilureas:
sulfonilureas >Metformina>Rosiglitazona (con las sulfonilureas
se da ms rpido el agotamiento, aparecen las hiperglicemias y
el frmaco ya no se sostiene en monoterapia), se propicia el

Figura 8. Amilina y agotamiento pancretico.

agotamiento y la eventual insulinodependencia del paciente.


Meglitinides: Repaglinide, Nateglinide, Miteglinide
En algn momento apareci en el mercado nacional este grupo teraputico.
Uso en IR con creatininas de hasta 12 md/dL.
T1/2 de 1 hora: La principal diferencia es que los meglitinides tienen una vida media mucho ms corta que las
sulfonilureas.
Menor riesgo de hipoglicemia, hipoglicemias en caso de que se produzcan- de menor duracin y severidad; si
tengo una hipoglicemia a raz de una sulfonilurea, le doy glucosa y lo tengo que dejar en observacion 24 a 48
horas para asegurarse de que ya no haga ms hipoglicemias, usualmente se les pone una solucin glucosada que
se mantiene alrededor de 24 horas, esa era la ventaja con las meglitinides.
Se toman tres veces al da (con cada comida), da un poquito ms de flexibilidad. Si estuviera con sulfonilureas y
no almuerzo me da una hipoglicemia, pero no con meglitinides, nada ms cuando voy a almorzar me tomo la
tableta y se acab el problema.
Son caros por lo que realmente nunca pegaron ni aqu en CR ni en el resto del mundo con poca o ninguna
ventaja con respecto a las sulfonilureas.
No hay en el mercado nacional.

Inhibidores de Alfa-Glucosidasa
Acarbosa, Voglibosa y Miglitol
Tercer grupo de frmacos de acuerdo a su diferente mecanismo de accin. Nuevamente al final de los 90s, en el
boom de los medicamentos nuevos para DM, apareci este grupo que se llama inhibidodores de alfa glucosidasa.

Estructura qumica es relativamente similar a los oligosacridos, inhiben las alfa glucosidasas.
o Alfa glucosida: Complejo enzimtico: Maltasas, sucrasas, dextrinasas, glucoamilasas y amilasa
pancretica que degradan los CHO complejos
o Primero la amilasa pancretica pasa los CHO complejos a oligosacridos y luego la alfa glucosidasa los
convierte hacia disacridos para absorcin.
Predominancia sobre glicemias post-prandiales: retardo la absorcin intestinal de los CHO
Efectivo solo si el paciente ingiere por lo menos el 40% de caloras en forma de CHO
No pierden peso: El contenido calrico total se absorbe, retardo pero no evito la absorcin de CHO
Mala tolerancia: Flatulencia, diarrea y dolor abdominal. Qu efecto tienen azcares en el TGI absorbidas ms
lentamente? Tienen efecto osmtico y por lo tanto diarrea, y si se quedan ah qu hacen las bacterias
intestinales sobre esos sacridos? Los fermentan y se dan gases, tampoco pegaron por ser muy mal tolerados.
Muy bien tolerados por la poblacin asitica.
Otros efectos: Baja un poquito los triglicridos.
Puede aumentar levemente las transaminasas (la acarbosa no se absorbe pero s sus productos de degradacin
bacteriana).

Inhibidores de SGLT2: Dapagliflozina, Canagliflozina, Empagliflozina


Es el grupo ms nuevo. An no disponibles en CR, pero acaba de aprobarse el Dapagliflozina. Estar disponible
por ah de octubre. En USA ya estn el Dapa y el Cana y acaba de aprobarse la Empagliflozina (y vienen ms).
Manejo renal de la glucosa
La glucosa se filtra en el glomrulo un 100% (no hay glucosuria fisiolgica) y se reabsorbe un 100%; la
reabsorcin tubular se hace por los transportadores renales de glucosaSGLT1/2. Primero se reabsorbe un 90% por el
SGLT2 (en TP) y el 10% restante por el SGLT1 (en Tbulo recto proximal), son transportadores activos secundarios. La
bomba NaKATPasa (la misma que funciona en todas las clulas) consume ATP, saca 3Na (Na en LIC/lumen queda ms
bajo) y mete 2K. El SGLT2 es simporte que mete Na y Glucosa a favor de gradiente de concentracin. Una vez que las

concentraciones de glucosa suben en el LIC, a travs de GLUT2 la glucosa sale a favor del gradiente de concentracin
hacia el plasma y esto es lo que explica la reabsorcin tubular de glucosa.
Estos frmacos inhiben el SGLT2, lo bloquean:Producen
no solo glucosuria, sino que produce tambin natriuresis. Es un
mecanismo sobreexpresado en el DM.
No es del todo inusual encontrarse pacientes DM que
andan hiperglicmicos. En teora el umbral renal es 180. Todos
hemos visto en los hospitales, por ejemplo, pacientes con 300
que no se est quejando de poliuria sino que est muerto de
risa asintomtico. En teora si usted tiene 300 debera tener
glucosuria, si tiene glucosuria tendra poliuria, pero resulta que
no es as. Resulta que el nmero de trasportadores SGLT2 est
Figura 9. SGLT2 media reabsorcin renal de glucosa.
sobreexpresdo en el paciente DM, entonces el umbral renal
para excrecin de glucosa en el sujeto DM es mayor, podemos tener muchas veces pacientes DM que andan
hiperglicmicos y no hacen glucosuria o poliuria. Estos medicamento no solo compensan la parte fisiolgica sino que
adems tratan de evitar este mecanismo sobreexpresado.
Mecanismo de accin
Son idnticos
La nica pequea diferencia entre los mecanismos
de los tres medicamentos es que Canagliflozina
puede tener cierta accin leve sobre el SGLT1.
o Si inhibo el SGLT1 a nivel renal tambin,
comparado con los otros que son SGLT2
puros, tendra ms
efectos: ms
glucosuria. Va a ser ms potente, pero el
problema es que el SGLT1 es el encargado
intestinal de la absorcin de glucosa. Si lo
bloqueo totalmente tendra diarrea.
Figura 10. Mecanismo de accin de inhibidores de SGLT2.
Canagliflozina no produce diarrea en sus
efectos secundarios, no inhibe totalmente el SGLT1.
o Ya se conoca desde hace tiempo la floricina que est en la corteza del manzano que inhibe el SGLT1,
bajaba las glicemias pero daba diarrea entonces no se poda utilizar. Canagliflozina acta levemente
sobre el SGLT1 renal pero no tiene un efecto importante sobre este receptor a nivel intestinal y por lo
tanto no produce diarrea.

Independiente de la clulaB: Es el nico frmaco que acta totalmente independiente de la cl. Beta. No tiene
nada que ver con cmo est la produccin de insulina endgena, pero al revertir un poco la hiperglicemia y la
glucotoxicidad en msculo, hgado y pncreas mejoro un poquito la secrecin de insulina y la recaptura de
glucosa a nivel muscular.
Disminuye la glicemia: hay menos entrada de glucosa.
Reversin de la glucotoxicidad por disminucin de la glicemia
Generan prdida de peso: En promedio 3kg menos (se pierden 70g diarios de glucosa, 280 caloras de prdida
diaria). Estos frmacos al reducir la reabsorcin tubular de glucosa generan glucosuria, con lo cual pierdo
glucosa, al perder glucosa tambin pierdo sodio y caloras y por lo tanto, disminuye el peso.
Disminuye la PA: Natriuresis: 4mm de Hg en promedio en PS.

Efectos adversos
Vulvovaginitis: Al entregar ms glucosa a nivel de perineo aumenta el riesgo de vulvovaginitis, mayor riesgo que
con otro tipo de terapias. Aproximadamente 10% de las pacientes lo presenta y la mayora aparece en los
primeros 6 meses de uso del frmaco. Presenta cuadros leves a moderados y se tratan como se trata cualquier
vulvovaginitis; pero una paciente con historia de vulvovaginitis severas a repeticin contraindica el uso del
frmaco.
ITU: Datos en cuanto a ITU son controversiales. Aparentemente hay una tendencia hacia un poquito ms de
infecciones en tracto urinario, sencillamente ms glucosa disponible en la orina de la vejiga y si tengo ascenso
de bacterias del perin proliferan ms rpidamente porque tengo ms sustrato o alimento.
LDL: Por un mecanismo no muy claro. Hay una correlacin entre la potencia del frmaco y el aumento del
LDL: Dapa y Emtra (un poquito menos potentes) aumentan alrededor de 3 a 4% el LDL, no es muchsimo pero es
una seal que a uno no le gusta. Canagliflozina (al ser ms potente) aumenta el LDL en un 10%. Esto es una
llamada de atencin, no hay datos al respecto desde el punto de vista cardiovascular. Por el momento no hay
reportes de riesgo y los estudios van a salir alrededor del 2016.
Hipotensin: Al producir diuresis osmtica puede producir hipotensin. Se ha visto que las personas que son
ms susceptibles generalmente son adultos mayores (de ms de 70 aos) y que adems estn utilizando
diurticos de asa, en ese contexto hay que tener precaucin.
Contraindicacin en IR: Por su mecanismo de accin se pueden utilizar en IR? No tendra lgica, en general
Dapa y Empa estn contraindicados en aclaramientos de Cr < 60, Canagliflozina a <45.

Incretinas
Vamos a pasar a las incretinas, resulta que el
concepto de incretinas es un concepto viejo. Las incretinas
se describieron desde los 60s. Si por ejemplo divido el
grupo en dos y a todos los llevo a una glicemia de 200
mg/dL, pero lo hago a la mitad por va IV y a la otra mitad
por VO Qu pasara con la secrecin de insulina? Si vimos
que una de las formas de liberacin es por la entrada de
glucosa, quin produce ms insulina? VO se da ms
produccin de insulina. Por qu?, si estoy llevando al
mismo nivel de glucosa, tendra lgica la misma
produccin de insulina? En teora s, pero de los 60s se
saba que no, en el paciente sano (no DM) se da un efecto
de g anancia en la secrecin de insulina a gracias al paso a
travs del tracto gastrointestinal que produca la liberacin
de algo que me libera ms insulina y se saba que en los
pacientes DM est perdido este efecto.

Figura 11. Efecto incretina.

Efecto incretnico
Este fenmeno cuando se descubri en los 60s se denomin efecto incretnico (por increase, aumentar la secrecin
de insulina), haba algo en el TGI que generaba este efecto incretina. Posteriormente se dieron cuenta que esto se
debe bsicamente a dos pptidos:
1. GIP
El GIP ha cambiado un poco la nomenclatura a travs de los aos. Inicialmente se llamaba pptido inhibitorio
gstrico porque parte de lo que hace es enlentecer el vaciamiento gstrico. Despus cambiaron el nombre porque el
efecto principal no era el enlentecimiento del vaciamiento gstrico sino que tena que ver con secrecin de insulina. Para
mantener el mismo acrnimo hoy da se llama pptido insulinotrpico dependiente de glucosa. GIP no est defectuoso

en los pacientes DM. Sus niveles en el DM se encuentran normales o incluso un poquito altos, hablamos de resistencia al
GIP y no se modula farmacolgicamente.
2. GLP1
Este es el pptido que se puede modificar
farmacolgicamente.

Pptido similar a Glucagn tipo I.


Se produce en cl. L en el leon y en el colon.
Una vez que comemos, el paso de glucosa a travs del
TGI libera GLP1.
Tiene diferentes efectos (Ver figura 10):
o El efecto principal es que llega a nivel de clula
B, acta en receptor de GLP1 (que acta por
receptor de 7DTM acoplado a protenas Gs,
aumenta AMPc y toda la cascada del AMPc) y
Figura 12.Efectos de GLP-1.
favorece secrecin (exocitosis de los grnulos)
de insulina en presencia de glucosa. No voy a
tener liberacin de insulina sin tener glucosa.(si por ejemplo la glicemia est en 60 no hay liberacin de
insulina, a diferencia de las sulfonilureas) los frmacos que me regulan el efecto incretnico van a hacer
hipoglicemia? No, por definicin no van a hacer hipoglicemia.
o Se ha visto que la accin del GLP1 sobre la clula alfa del islote pancretico, inhibe la liberacin de
glucagn. Ya hablamos que el problema con el glucagn es que en estado postprandial en DM
permanece alto y eso estimula la produccin heptica de glucosa. Entonces si el GLP1 me inhibe la
liberacin de glucagn, voy a tener menos estmulo para la liberacin de glucosa por parte del hgado,
por lo tanto voy a tener menor produccin heptica de glucosa, eso se asocia entonces a menos
hiperglicemia.
o Retarda el vaciamento gstrico. Si tengo retardo del vaciamiento gstrico, qu pasa con la glicemia
postprandial? Tengo menos produccin heptica de glucosa y menor absorcin de glucosa porque el
vaciamiento es ms lento, esto se traduce definitivamente en menor hiperglicemia y lo otro es que si
tengo menos vaciamiento gstrico qu pasa con la sensacin de saciedad? Me siento ms lleno por lo
tanto como menos.
o Acta en el hipotlamo: GLP1 cruza BHE y llega al hipotlamo y acta en el centro de saciedad.

Son una serie de efectos beneficiosos:

Ms secrecin de insulina
Menos secrecin de glucagn
Menos produccin heptica de glucosa
Vaciamiento gstrico ms lento
Menos hiperglicemia postprandial
Menos apetito
Prdida de peso: si pierde peso mejora todos los otros parmetros tambin.
T1/2=2min.
Suena muy lgico como blanco teraputico, el problema con el GLP1 nativo (el GLP1 que se produce
fisilgicamente) es que su vida media plasmtica es de 2 minutos, su efecto es muy corto.

Entonces, la vida media plasmtica del GLP1 es muy corta cmo puedo hacer para utilizarlo como blanco
teraputico? Nececesitara infusin intravenosa continua. Por ser un pptido no lo puedo dar VO. No es prctico tener a
alguien con una infusin continua de GLP1, cmo hago para modularlo desde el punto de vista farmacolgico? Para

darlo necesito bloquear la degradacin o la segunda estrategia es usar anlogos, uso anlogos q acten sobre el
receptor de GLP1 pero que resistan su enzima de degradacin, estas seran bsicamente las dos estrategias que se
utilizan con el efecto incretnico.
En el siguiente cuadro se presenta una comparacin de los dos grupos de frmacos de este tipo:

Va de administracin
Peso
Tolerancia
Dosificacin
Experiencia
Cumplimiento

Inhibidores de DPP4
Uso oral
No pierden peso
Muy bien tolerados
1 o 2 veces al da VO
Ms experiencia
pacientes
Muy bueno

en

Anlogos
Uso parenteral
Prdida de peso
Nuseas y vmitos
1 o 2 veces al da SC o
una vez a la semana
Ms experiencia en
tiempo
Bueno

Ambos grupos de medicamentos tienen 8 a 10 aos de estar en el mercado entonces no se saben los efectos a
largo plazo. Con anlogos se tienen mejores resultados, son casi 5 veces ms caros.
Inhibidores de laDPP4: Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Linagliptina y Alogliptina
DPP4 es el acrnimo para dipeptidilpeptidasa 4 (con nmero arbico), es la enzima encargada de degradar el
GLP1( y otros pptidos) y por lo tanto puedo utilizar un inhibidor de esta enzima. La ventaja de utilizar esta estrategia es
que el inhibidor del DPP4 puede administrarse por VO y tengo inhibicin sostenida prolongada del DPP4 y por lo tanto
esto me va a aumentar los niveles de GLP1. Qu tan alto van a llegar? A lo fisiolgico? S y esa es una de las grandes
diferencias que veremos con los anlogos.
5 estn a nivel del mercado mundial, tenemos 3 en CR: Sita, Vilda y Linagliptina (y Saxagliptina en un par de
meses). Para efectos prcticos desde el punto de vista farmacodinmico son lo mismo, mecanismo de accin y reduccin
de glucosa son exactamente iguales, las pocas diferencias son a nivel de farmacocintica, desde el punto de vista oral.
Todos son de administracin una vez al da excepto Vildagliptina, que se da dos veces, estrictamente hablando
se podra tambin dar solo una vez al da.
Desde el punto de vista de la inhibicin del DPP4, Vildagliptina es el que produce inhibicin irreversible y los
dems producen inhibiciones competitivas, inhibicin reversible, pero su vida media plasmtica es tan larga en
general que este punto de ser inhibicin competitiva o no, no se traduce en ninguna diferencia porque los niveles
plasmticos siempre son lo suficientemente altos para inhibir la enzima.
El nico que produce interacciones de forma significativa es Saxagliptina, los dems no producen interacciones
farmacocinticas. Saxagliptina se metaboliza por el CYP3A4/5 y produce interacciones cuando estamos utilizando
inhibidores potentes del 3A4: inhibidores de proteasas, claritromicina y otros, desde ese punto de vista Saxa es una
desventaja, con los otros no me preocupo desde el punto de vista de citocromos.
Todos tienen eliminacin renal, con aclaramiento de Cr<50cc/min,se baja la dosis a la mitad, no es que estn
contraindicados. Linagliptina (excrecin heptica)por lo tanto es el nico de todos que no requiere ajuste de dosis en
presencia de IR problema.
Qu pasara con el riesgo de hipoglicemias? No habra hipoglicemias, todas las incretinas en general no tienen
por qu producir hipoglicemias.

En general son muy bien tolerados y prcticamente no tienen efectos adversos. Una de las alertas es que
podran precipitar falla cardiaca o empeorar Insuficiencia Cardiaca, en pacientes que tienen falla cardiaca de base y en
estados ms severos necesito usarlos con precaucin en estos pacientes.
La otra diferencia que voy a tener con los anlogos de GLP1, es que los anlogos logran concentraciones
farmacolgicas o molares suprafisiolgicas y resulta que el efecto que tengo sobre el vaciamiento gstrico y supresin
del apetito requiere dosis suprafisiolgicas. Con inhibidores de DPP4 hablamos que los niveles de GLP1 me vuelven a lo
fisiolgico, no tendra un efecto importante sobre el vaciamiento gstrico ni efecto importante sobre la supresin del
apetito, por lo tanto el efecto sobre el peso es prcticamente neutro.

Antidiabticos Parenterales
Anlogos de GLP1:Liragutide, Exesenatide, Lixysenatide, Albiglutide,Duladutide
Este es el Gila monster en el desierto de Arizona, nicamente necesita comerse un ratn cada
6 meses para vivir aos de aos. Una serie de investigadores se dedicaron a buscar si exista algn
factor en este lagarto que le permita estos largos perodos de ayuno, que tuviera algn efecto
protector sobre la mucosa del TGI, uno de los primeros pptidos encontrados es el exendin-4,
cuando empezaron a ver su aplicabilidad se dieron cuenta que en el ser humano no protege el TGI
(en el ser humano hay atrofia del epitelio intestinal por ayunos prolognados), pero s acta sobre el
receptor de GLP1, o sea que (de chiripa dijo el Doc, as de guaba) se encontraron el primer

Figura 13.
Gila Monster.

anlogo de GLP1 disponible.


Clasificacin segn su estructura
Tenemos dos grandes grupos (Ver Figura 12):
1. Agonistas basados en GLP1 humano: Aquellos que son
similares al GLP1 nativo humano (homologa en la
secuencia de aminocidos de casi un 97% similar a la
secuencia de aminocidos del GLP1 del humano).
Producen menos anticuerpos.
a. Albiglutide: Ya va a salir al mercado. Es GLP1
humano unido a albmina, con lo cual prolonga
la vida media y funciona como reservorio e
impide que el DPP4 acceda al sitio de cribaje
del GLP1 por estar pegado a la albmina.
b. Duladutide
(LY2189265):
Nombre
comercial de la molcula.

Figura 14. Pptidos agonistas del receptor


de GLP-1 administrados va SC.

2. Agonistas basados en el exendin-4: La homologa


del exendin-4 con la secuencia del humano es de
alrededor del 50%, entonces se pueden dar
alergias o ms que alergias produccin de
anticuerpos.
a. Exenatide: Presenta dos formulaciones,
una de accin corta y una de accin larga.
El problema con la produccin de
anticuerpos, por lo menos con exenatide,
es
que
estos
anticuerpos
son
neutralizantes; en el sentido de que si el
Figura 15. Diferencia en la titulacin de Ac generada por anlogos de
GLP-1: Basados en GLP-1 humano (Liraglutide) vs. Basados en el
exendin-4 (Exenatide).

cuerpo los expresa la eficacia termina siendo menor.


b. Lixisenatide
Clasificacin segn su efecto
No todos los anlogos de GLP1 terminan actuando igual, depende de su vida media: largas o cortas.
Si tengo un anlogo de vida media larga y estoy actuando constantemente a nivel del GLP1 gstrico la expresin
del receptor de GLP1 disminuye, se da una regulacin hacia abajo del receptor del GLP1. Cuando hay una regulacin
hacia abajo del GLP1el vaciamiento gstrico vuelve a la normalidad. Va a actuar predominantemente sobre la glicemia
en ayunas:
Inhibiendo la liberacin de glucagn.
Inhibiendo la produccin heptica de glucosa.
Efecto en el apetito.
Los anlogos de accin corta producen ms nuseas que los de accin larga. Se administran BID y la vida media
es de una hora. Los anlogos de accin corta mejoran ms las glicemias posprandiales.
Una vez que ya lo administr para el almuerzo, ya se me pas. Ah vuelve a aumentar la expresin de los
receptores de GLP1.
En la siguiente dosificacin para cuando llega la cena, voy a actuar sobre esos receptores y otra vez voy a tener
las nuseas.
Clasificacin segn blanco
Otra forma de clasificarlos es dependiendo del blanco, o sea la glicemia sobre la que estoy actuando.
1. Accin prandial y postprandial: Actan ms sobre las glicemias postprandiales parcialmente por el efecto sobre
el vaciamiento gstrico, pero no es un efecto exclusivo.
Ejemplos:
Exenatide: Glicemias postprandiales
Disixenatide: Glicemias postprandiales, a pesar de que es de vida media un poco ms larga y se inyecta una vez
al da igual que Liraglutide.
2. Accin en ayunas:
Ejemplos:
Liraglutide: Liberacin prolongada. Se
inyecta una vez al da.
Exenatide: Liberacin prolongada
Dudaglutide: Glicemia en ayunas
Albiglutide: Glicemia en ayunas
Efectos de los anlogos de GLP-1
Aumenta secrecin de insulina
Disminye liberacin de glucagn
Enlentece vaciamiento gstrico
Reduce ingesta de alimentos: Todos los anlogos de GLP1 tienen un efecto supresivo sobre el apetito de forma
importante, por lo tanto todos consistentemente producen prdida de peso. Alrededor del 90% de los pacientes
pierden algo de peso , en promedio 3kg. A diferencia de Metformina donde era efecto adverso, aqu es parte del
efecto teraputico. No hay correlacin de prdida de peso y glicemias. Puedo tener pacientes que pierdan peso
pero que no bajen glicemias o viceversa, son dos efectos que no necesariamente van de la mano pero la mayora
s van de la mano: perdiendo peso y bajando glicemia. En algunos se pueden observar efectos discordantes.
Segn el metaanlisis comentado, al utilizar anlogos de GLP-1 se observa:

Reduccin en la PA de aproximadamente 3mmHg


Reduccin de colesterol total
Reduccin de transaminasas
Reduccin de aproximadamente 3kg de peso.
Desde el punto de vista cardiovascular todo orienta a la direccin correcta, sin embargo no hay estudios
cardiovasculares con estos medicamentos, probablemente salga a finales de este ao para ver si estos
potenciales efectos s se traducen en beneficio real.

Desde el punto de vista de diferencias entre los anlogos de GLP-1 con los inhibidores de DPP4, la gran
diferencia tiene que ver con la prdida de peso. Los anlogos de GLP-1 logran concentraciones suprafisiolgicas que son
las que permiten suprimir el apetito y perder peso, tambin retardar el vaciamiento gstrico y tambin por eso
producen nuseas. Los Inhibidores del DPP4 no las producen.
Riesgos de los anlogos de GLP-1
Pancreatitis y CA de pncreas
Exista alguna controversia alrededor de la pancreatitis y el CA de pncreas. Este riesgo se desminti. Este ao la
FDA y la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) se pronunciaron acerca de la seguridad pancretica tanto de
inhibidores de DPP4 como de anlogos de GLP1. El riesgo de pancreatitis en general es mayor en pacientes con DM per
s, sea, que el aumento de riesgo reportado con estos frmacos estaba entre lo esperado.
Hiperplasia de clulas C
Modelos
animales
de
experimentacin
mostraban
que
la
exposicin a largo plazo (exposicin durante
toda la vida de la rata) produca hiperplasia
de cl. C y carcinoma medular de tiroides. En
seres humanos esto no se produce. La
diferencia radica en que la densidad de cl. C
en las ratas es mucho mayor. En 6 aos de
uso de estos frmacos no hay un solo caso
reportado en seres humanos, sin embargo se
considera que es una contraindicacin si
tengo factores de riesgo para carcinoma
medular de tiroides. Paciente que ya tuvo
este carcinoma o que potencialmente tiene
mayor riesgo para hiperplasia de cl C es
preferible que no utilicen estos frmacos.

En la siguiente clase se abarcarn los


frmacos faltantes del rubro de
Antidiabticos Parenterales:
Amilinas
Insulinas

Figura 16. Hiperplasia de clulas C en ratones.

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