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dos Antibiticos
Implicaes na administrao
Farmacocintica dos
antibiticos
1. Farmacocintica (PK) Conceitos
2. Relao Farmacocintica(PK) /
Farmacodinmica (PD)
3. Aplicao da PK/PD s diferentes classes
de antibiticos
4. Implicaes destes conceitos na
administrao dos antibiticos
Farmacocintica Conceitos
Farmacocintica Clnica
Individualizao
do regime posolgico
Hospedeiro
Bactria
Antimicrobiano
Optimizao da Teraputica
antimicrobiana
O que so ndices
farmacodinmicos?
Farmacocintica dos
frmacos
Concentrao acima da MIC
presente at 50% do intervalo
de adm (6 h se intervalo de
12h)
10
8
6
4
2
0
rea sob a
curva
Conc srica
de pico
MIC
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tempo (horas)
Dose
Dose
Farmacocintica/
Farmacodinmica
Concentrao
(Potncia in vivo)
Cmx/MIC
AUC/MIC
MIC
T>MIC
0
Tempo (horas)
AUC = rea sob a curva concentrao-tempo
Cmax = concentrao plasmtica mxima
MIC = Concentrao inibitria mnima
Antibiticos
Beta-lactmicos
Parmetro
correlacionado
com eficcia
Tempo acima
da MIC (T>MIC)
Objectivo
teraputico
Maximizar o tempo
de exposio
100
Beta-lactmicos
80
S. PNEUMONIAE
60
H. INFLUENZAE
40
Otite media
Sinusite
20
0
0
20
60
80
100
40
Tempo acima da MIC (% do intervalo de administrao)
Craig W, Andres D Pediatr Infect Dis J. 1996;15:255-259
Farmacocintica/Farmacodinmica das
cefalosporinas
Modelo
de
infeco
pneumococico
4
40%
2
0 -2
100%
-4
-6
0
25
50
75
100
-lactmicos: optimizao
da exposio
O
tempo
p3mo
de
exposio
varia
com
a
classe
do
-lactmico.
Valor
necessrio
de
T>MIC:
6070%
para
a
s
penicilinas
50%
para
as
cefalosporinas
40%
para
os
carbapenemes
Craig. Advanced Studies in Medicine 2002;2:126134
Parmetro
correlacionado
com eficcia
AUC / MIC
Objectivo
teraputico
Maximizar a dose
do antibitico
1g
10
0.5 g
MIC (4 mg/L)
Dose investigacional
4
Tempo (horas)
Intermittent
(n=47)
P value
Age
57.2
56.5
0.8
APACHE II
15.3
15.2
0.88
Cl Creat
101
102
0.81
SOFA (VAP)
8.64
8.52
0.88
MICs
0.54
0.48
0.48
Cure rate
90.5%
59.6%
<0.0001
84.6%
40%
<0.0001
Cure rate if
MIC> 0.5
81%
29.4%
<0.001
Carbapenemes: Impacto
clnico de T>MIC
T > MIC
30%
Estase bacteriana
50%
Vancomicina
Tempo
dependente
maximizar
tempo
de
conc
acima
da
MIC
Recomendao
AUC
/MIC
~
400
Variabilidade
farmacocin3ca
Alteraes
na
funo
renal
(t1/2)
Administrao
concomitante
de
frmacos
nefrotxicos
Vancomicina
Op?mizao
PK/PD:
Perfuso
conKnua
Perfuso
conKnua
Obteno
mais
rpida
das
conc.
terapu3cas
Menor
variabilidade
nas
doses
dirias
Menor
custo
(23%)
Antimicrobial Agents Chemot 2001. 45: 2460-2467
Vancomicina
Perfuso contnua
Css= Ko / CL
Dc = Calvo / Vd
Aminoglicosidos
Fluorquinolonas
Cetolidos
Parmetro
correlacionado
com eficcia
Cmx / MIC
AUC / MIC
Objectivo
teraputico
Optimizar o pico
e a dose do
antibitico
Aminoglicosidos: estimativa
da Cmx
15
14
13
12
11
10
Via IM
Dose = Pico x Vd
6
4
Dose = MIC x 8 x Vd
2
0
0
Dose
2 3 4 5 6
Tempo (horas)
9 10 11 12
Dose
Aminoglicosidos
A eficcia clnica
relaciona-se com
Cmx:MIC > 8 - 10
100
83
80
60
55
65
70
89
92
10
12
40
20
0
8
Cmx :MIC
Aminoglicosidos
Concentrao
dependente
maximizar
pico
Eccia superior
Menor nefrotoxicidade
Efeito ps-an3bi3co
Variabilidade farmacocin3ca
Hipoalbuminmia ( Vd)
Aminoglicosidos
Posologia
(Intervalo
alargado):
Gentamicina
Pico:
7-24
g/ml
Vale:
<
1
g/ml
Amicacina
Clnica
60
40
Cmx/MIC > 10
20
0
A eficcia clnica no
tratamento da
pneumonia
nosocomial relacionase com a exposio
ao frmaco
Gram
nega3vos:
AUC24:MIC
>125
Doses
op?mizadas
Exemplos
Cefalosporinas
Cehriaxona
Posologia
Dose
de
carga:
2
g
Dose
de
manuteno
1
2g
(
12
12
h
IV)
Carbapenemes
Imipenem
Posologia:
Dose
de
carga:
1g
Dose
de
manuteno
1
g
8
8h
ev
(Estabilidade
de
3
horas
aps
recons3tuio)
Meropenem
Carbapenemes
Posologia:
Dose
de
carga:
1
-
2g
Dose
de
manuteno
1-2
g
8/8h
ev
Concluso
Bases para a escolha dos antibiticos:
Conhecer a epidemiologia da instituio / local
- distribuio dos valores da MIC
Conhecer a farmacocintica dos antibiticos que se utilizam
de modo a obter 90% de eficcia contra as bactrias de
interesse (AUC, Cmx, T > MIC) com as posologias habituais
Aplicar os conceitos PK/PD para:
comparar antibiticos
optimizar eficcia
diminuir o tempo de resposta
reduzir custos (o insucesso da teraputica eleva os custos de
forma considervel)