Professional Documents
Culture Documents
Artemisa
en lnea
REVISIN
RESUMEN
ABSTRACT
INTRODUCCIN
www.medigraphic.com
Los carbohidratos de la superficie celular son caractersticos del tipo celular y son expresados
de manera especfica de acuerdo con la etapa de
desarrollo de las clulas o de los tejidos. En las
neoplasias esta expresin normal de la clula es modificada, lo que favorece la progresin del tumor
en algunos casos debido a las interacciones de los
carbohidratos con ligandos que promueven la di-
no sialil-Tn (STn), sialil-Lewis X (SLx) y sialilLewis A (SLa) (Figura 2). La parte terminal en
estas molculas pueden ser lineal o ramificada (Figura 1). Por ejemplo, las ramificaciones
que parten de GlcNAc con enlace b1,6 generan el antgeno H. El antgeno H es el precursor
de los grupos sanguneos del sistema ABO, de
los antgenos asociados a tumor (TAAS, por sus
siglas en ingls) sacardicos, y de los antgenos
Lewis.2-4 Las ramificaciones que sufren, tanto el
antgeno Tn como el antgeno T por accin de
diversas enzimas sialil transferasas (STs) o fucosil transferasas (FucTs) dan origen a los antgenos tumorales SLx, SLa o sialil Lewis Y (SLY).5
El grado y tipo de glicosilacin se encuentran
regulados por las diversas GTs, que actan
secuencialmente en el RER para la N-glicosilacin, o en el aparato de Golgi para la O-glicosilacin, catalizando la unin especfica entre
un monosacrido y un glicano precursor. La
expresin de estas enzimas depende del tipo
de clula o tejido, pero tambin estn reguladas por estmulos.2
A partir del antgeno Tn, la biosntesis de los
O-glicanos puede generar ocho diferentes cores. A partir de los cores, las cadenas sacardicas se elongan o ramifican dando como resultado estructuras ms complejas de O-glicanos
(Figura 3). El core 1 (Galb1,3GalNAc) y el core
2 son los que generan la mayor parte de los
TAAS sacardicos.2-4
La biosntesis de algunos glicanos es finalizada de manera normal o anticipada por la
transferencia de Sia en las posiciones terminales de los carbohidratos.4 Esta transferencia
es mediada por alguna de las 12 diferentes
STs especficas de clula o tejido hasta ahora conocidas en mamferos.6-8 Los Sia son una
familia de azcares carboxilados de 9 carbonos, que se encuentran como monosacridos
terminales, tanto en N- como en O-glicanos.
El Sia puede tener sustituciones de uno o ms
grupos hidroxilo con grupos acetilo, metilo,
lactilo, fosfato o sulfato, con lo que cambia el
significado biolgico y las propiedades a las
molculas que lo contienen. 9-12 Por ejemplo,
una expresin alterada del Sia puede estar
asociada con el comportamiento de algunas
neoplasias.13
www.medigraphic.com
ENF
RESP
MEX
281
O-glicanos-AP. GOLGI
Ser/ Thr
Tn
Ser/ Thr
sialil-Tn
2,6
Antgenos Lewis
3Gal - 3GalNAc1
*NeuAc2
Ser/ Thr
1,3
Ser / Thr
Gal
GalNAc
NeuAc
N-glicanos-RER
*NeuAc2
4GlcNAc1
6Gal1
*NeuAc2
*NeuAc2
4GlcNAc1
Man1
2
4GlcNAc1
2Man1
6 Man 1-4GlcNAc-1,4GlcNAc 1
3
Asn
Fuc
282
GTs
Figura 1. Biosntesis bsica de los N y O-glicanos. A) Muestra los antgenos tumorales que se generan a
partir de cada estructura sacardica; B) Muestra los tipos de enlaces y ramificaciones ms comunes que pueden
derivarse de la estructura sacardica en los N-glicanos. GTs se refiere a la glicosil transferasa que participa
en cada etapa.
Sialil Lewis A
Sialil Lewis X
2,3
2,3
1,4
1,3
1,3
1,3
1,3
1,4
GlcNAc
Fuc
www.medigraphic.com
cido silico
Gal
NeuAc
Figura 2. Comparacin estructural de dos antgenos tumorales, la diferencia radica nicamente en el tipo
de enlace entre los carbohidratos.
REV
INST
NAL
ENF RESP
MEX
GlcNAc1-6
GalNAc-Thr/Ser
Antgenos
Lewis
Antgeno H
Antgeno H
Core 6
Ser
Thr
GalNAc-Thr/Ser
Antgeno Tn
GalNAc-Thr/Ser
Gal1-3
Core 1
Antgeno T
NeuAc2-6
GalNAc-Thr/Ser
GlcNAc1-6
GalNAc-Thr/Ser
Gal1-3
Core 2
NeuAc2-3
GalNAc-Thr/Ser
Gal1-3
Core 2
Sialil-Tn
Sialil T
Figura 3. Biosntesis de los cores que generan los antgenos tumorales ms importantes.
SIGNIFICADO BIOLGICO DE LA
GLICOSILACIN
Las modificaciones en los carbohidratos afectan
las propiedades fisicoqumicas de las molculas,
esto genera nuevas estructuras que pueden ser
consideradas como determinantes antignicos
(eptopos) o como glicotopos, y pueden ser utilizados como marcadores moleculares.3 El tipo y
grado de glicosilacin influyen en la antigenicidad
de las molculas reconocidos por linfocitos T.14
Las mucinas son el mejor representante de los Oglicanos con core 1 y core 2. Son las glicoprotenas de alto peso molecular altamente glicosiladas
(50-90%) abundantes en el moco, cubren la superficie del epitelio respiratorio, gastrointestinal y
tracto reproductivo, presentan alteraciones en la
glicosilacin en clulas neoplsicas, estos cambios
son responsables de la evasin de la respuesta
inmune antitumoral,15,16 o bien del comportamiento invasivo de las clulas asocindolas a la
progresin de la enfermedad.17,18
Las modificaciones de los O-glicanos en el
cncer son frecuentes,3,19 como es el caso del
melanoma donde hay un incremento del Sia acetilado en el carbn 9 en el ganglisido (tipo de
esfingolpido con oligosacridos y cido silico) y
www.medigraphic.com
ENF
RESP
MEX
283
284
Lewis asociados al crecimiento del tumor, pueden ser responsables de la evasin de la respuesta inmune por parte de las clulas que lo
expresan.33-35
Los antgenos SLa, SLx y sialil-6-sulfo LeX, estn
involucrados en la adhesin de clulas cancerosas
al endotelio vascular mediada por selectinas y asociadas con metstasis hematgena.36,37 SLa y SLx son
ligandos para E- selectina, y el sialil-6-sulfo LeX se
une a la L-selectina, adems de la E y P-selectina.
Con este tipo de antgenos que se unen a las molculas de adhesin del endotelio vascular se favorece la metstasis hematgena, como es el caso
del cncer de mama, ovario y pulmn.38,39 La
MUC1 normal se expresa en linfocitos T y en clulas endoteliales, es un ligando para la molcula de
adhesin intercelular 1 (ICAM-1). Su papel est
relacionado con la homeostasis, ya que su presencia en mucosas evita la adhesin de microorganismos, por lo que tiene un papel de impedimento
estrico; en cambio, en los linfocitos T su funcin
es de receptor relacionado con la activacin celular
y, finalmente, con la regulacin de otras molculas como las cateninas, integrinas o caderinas.28,40,41
Por su parte, la MUC1 alterada en clulas neoplsicas su funcin vara volvindose importante para
el comportamiento de las clulas neoplsicas, tales como adhesin, metstasis y evasin de la respuesta inmune. La cantidad de TAAS, en ocasiones, tiene diferente significado clnico. En algunos
casos la expresin de altos niveles de MUC1 en las
clulas tumorales se asocia a un pobre pronstico,42 o bien bajos niveles de SLx, favorece la metstasis del tumor; sin embargo, las altas concentraciones de SLx favorecen el ataque citotxico de
las clulas naturales asesinas (NK) hacia las clulas tumorales.43,44
Independientemente del estatus de glicosilacin de las clulas tumorales, la respuesta inmune
tiene mecanismos de control para las neoplasias.
Las clulas citotxicas como los linfocitos T CD8+ y
las clulas NK con fenotipo CD2 + , CD16 +
CD56 + y algunas poblaciones con fenotipo
CD57+, son las ms directamente implicadas en
controlar el crecimiento de las clulas tumorales.45-47 En pacientes con cncer la subpoblacin
citotxica CD8+CD57+ est incrementada en
circulacin,46 lo que sugiere que pueden tener
un papel activo en el control del cncer.
www.medigraphic.com
REV
INST
NAL
ENF RESP
MEX
La citotoxicidad clsica de los linfocitos T es especfica y depende de la activacin de las clulas por medio de las molculas presentadoras de
antgeno MHC clase I, tambin conocidas como
HLA-ABC y que son expresadas en la superficie
de todas las clulas nucleadas, incluyendo las clulas tumorales. En cambio, la actividad citotxica de las clulas NK que acta de manera no especfica contra clulas tumorales, requiere de la
activacin de receptores. La funcin citotxica de
las clulas NK est regulada por un equilibrio entre seales generadas a partir de receptores
activadores o inhibidores.48 Entre los receptores activadores se conocen varias clases como el dmero CD94/NKG2C, ambos tienen dominios tipo
lectina y su ligando es HLA-E o el NKG2D que se
une a MICA y MICB en la superficie del tumor.
Entre los receptores inhibidores tambin con actividad de lectina est el CD94/NKG2A con ligando
HLA-E. La actividad lectina del CD94 monomrico va dirigida a reconocer el SLx.48-50
El correcto funcionamiento de la respuesta
inmunolgica no slo depende del reconocimiento de la porcin proteica de molculas de superficie, sino tambin del reconocimiento de la
porcin sacardica de muchas de ellas. Esto explica la razn por la cual, los tumores antignicos
presentan una infiltracin de clulas del sistema
inmune que es importante para el control del tumor.51 Se ha demostrado que los carbohidratos
pueden modular la respuesta de linfocitos T por
varias vas. La inmunogenicidad del pptido
MUC1 radica en la exposicin del antgeno Tn,
como consecuencia de su pobre glicosilacin, lo
que incrementa la respuesta citotxica de linfocitos T.52,53 Por lo tanto, los carbohidratos presentes en las mucinas pueden comportarse como
antgenos para los linfocitos T y linfocitos B,53,54 por
lo que son considerados como TAAS. La capacidad de los linfocitos T, tanto CD4 como CD8 para
reconocer antgenos sacardicos puede tener consecuencias importantes en la respuesta inmune.53,55,56 Por ejemplo, cuando los pptidos glicosilados de MUC1 son reconocidos por los
linfocitos T CD4+ en el contexto de MHC-II de
la clula dendrtica, principalmente, la parte sacardica se orienta hacia el lado del TcR y solamente la parte peptdica est interactuando con
el MHC-II.57 La funcin de la glicosilacin en los
www.medigraphic.com
ENF
RESP
MEX
285
286
www.medigraphic.com
REV
INST
NAL
ENF RESP
MEX
www.medigraphic.com
ENF
RESP
MEX
287