H.

Luz Rodrigues
Instituto de Farmacologia

Distribuio Corporal da gua

70 Kg

60 %
40 %

vascular
vascular

3.5 L

interstcio
interstcio 10.5 L
intracelular
intracelular
42
28LL

DIURTICOS

Aumentam a Excreo Urinria de Solutos e gua,

isto ,
Induzem um Balano Negativo
da gua Extracelular

RAAS the braking

SNS
phenomenon

Changes in extracellular fluid

volume and weight with
diuretic therapy

DIURTICOS
Condicionalismos da Actividade dos Diurticos
A alterao do comportamento de um segmento do nefrnio
modifica a actividade dos segmentos posteriores

Vol. extracelular

Hemodinmica
HO
Conservao 2
Neurohormonal
Solutos

Presso arterial
( UNa+)

S.N. Simptico

Hipertrofia das
clulas epiteliais renais

Renina-angiotensina-aldosterona

() Tubo Distal do Rato

Controlo

Aps 6 dias de
Furosemida
(Hipertrofia)

Kidney Int 1995;47:818-28

Classificao dos Diurticos

segundo o mecanismo de aco

Inibidores da Anidrase Carbnica

Diurticos Osmticos
Inibidores do Co-Transporte de Na+-Cl Diurticos de Ansa
Inibidores dos Canais de Na+ do Epitlio Renal
Antagonistas da Aldosterona

Sites of Diuretic Action in

the Nephron

The percentage of sodium

reabsorbed in a given region

N Engl J Med 2009;361:2153-64

Local de Aco dos Diurticos

Inibidores da Anidrase Carbnica
Tiazidas

Diurticos da
Ansa de Henle

Diurticos
Osmticos

Via de Acesso de Alguns Diurticos ao Lmen Tubular

sulfonamidas
cidos orgnicos

Secreo
tubular
proximal
Ligao s
protenas

Filtrao
glomerular

Inibidores da Anidrase Carbnica

Mecanismo de Aco
Tubo Proximal
Lumen

Espao Intersticial

Na+
H+

C-T

H+

HCO3-

Inibidores Ac
H2CO3

H2CO3

AC

Na+

Na+
Co-T

HCO3-

HCO3-

AC

HCO3-

CO2 + H2O

CO2
+H O
H2CO3 2

Inibidores da Anidrase Carbnica

Mecanismo de Aco
Tubo Proximal
TUBO COLECTOR
+
excreo
Na+ H
C-T
H+
H+
HCO3acidez
titulvel
Inibidores
Ac
+
NH
4
H2CO3

AC
CO2
+ H2O

H2CO3

Na+

Acidose
Na+
Metablica
Co-T

HCO3-

HCO3-

H2CO3

AC
CO2 + H2O

UpH=8

HCO3-

Tecidos Extra-Renais com

Anidrase Carbnica

Olho - corpo ciliar

S.N.C.

Mucosa Gstrica - secreo cida

Eritrocitos

Inibidores da Anidrase Carbnica

Indicaes Teraputcas
Acetazolamida (comp.)
Dorzolamida (colrio)
Brinzolamida (colrio)

Glaucoma (humor aquoso)

Anticonvulsivante - acidose metablica
Alcalose ps-diurticos

Inibidores da Anidrase Carbnica

Efeitos Adversos
Acidose Metablica
PK+
PNa+
Litase Renal - precipitao de fosfato de Ca2+ na urina alcalina
Encefalopatia na Cirrose Heptica (Pamnia)
Sonolncia e parestesias - altas doses
Derivado da Sulfonamida
depresso medular, toxicidade dermatolgica, reaces alrgicas

Diurticos Osmticos

Manitol (i.v.)

Ureia (i.v.)
Glicerina (oral)
Isosorbido (oral)

T = 0,25-1,7 h

Diurticos Osmticos
Caractersticas Comuns

Filtrao Glomerular
Reabsoro Tubular
Farmacologicamente Inertes

Diurticos Osmticos
Mecanismo de Aco

Extraco de H2O compart. intracelular

Vol. extracelular
Viscosidade sangunea
Libertao renina

PGs

Dbito sanguneo medular Tonicidade medular

(remoo NaCl e ureia)
2O - r. descendente
Reabsoro HAnsa
de Henle
Na+ - r. ascendente

[Na+] Tubular proximal

Reabsoro tubular de Na+

Diurticos Osmticos
Indicaes Teraputicas

Profilaxia e tratamento da IRA associada rabdomiolise

Sem evidncia em EC controlados e aleatorizados

Edema cerebral pr e ps neurocirurgia

Presso ocular peri-operatria

Diurticos Osmticos
Efeitos Adversos

Extraco de H2O compart. intracelular

Vol. extracelular

Insuficincia cardaca

Excesso de perda H2O

PNa+
Desidratao

Classificao dos Diurticos

segundo o mecanismo de aco

Inibidores da Anidrase Carbnica

Diurticos Osmticos
Inibidores do Co-Transporte de Na+-ClMutaes gene SLC12A3 S. Gitelman

Diurticos de Ansa

K+
Mg+
UCa2+
Alcalose metablica
renina 2
PA

Inibidores dos Canais de Na+ do Epitlio Renal

Antagonistas da Aldosterona

Inibidores do Co-Transporte de Na+-Cl-

TIAZIDAS-like
TIAZIDAS
T = 1,5 h Clorotiazida
T = 2,5 hHidroclorotiazida
Dichlotride

Clortalidona T = 47 h
Hygroton

Indapamida T = 14 h
Fludex

Xipamida
Diurexan

Metolazona T = 14 h
Diulo

Inibidores do Co-Transporte de Na+-ClMecanismo de aco

Tubo Contornado Distal

Na+

K+

Co-T

Cl-

Cl-

(2)

Na+ (3)

ATP
ase

K+

Na+

Tiazidas

Cl Na+

Cl-

Inibidores do Co-Transporte de Na+-ClMecanismo de aco

Tubo Contornado Distal

Na+

K+

Co-T

Cl-

Cl-

(2)

Na+ (3)

ATP
ase

K+

Na+

Tiazidas

Cl Na+

Cl-

Pharmacokinetic Characteristics of the Thiazide Diuretics

Ernst M, Moser M. N Engl J Med 2009;361:2153-64

Inibidores do Co-Transporte de Na+-ClIndicaes Teraputicas

Hipertenso arterial
Edema associado a
D. cardaca - Insuf. cardaca
D. renal

S. nefrtico
Insuf. renal crnica
Glomerulonefrite aguda

D. heptica - Cirrose heptica

UCa2+
T proximal
Nefrolitase clcica
(depleo volume)
2+
reabsoro Ca
Osteoporose
TCD (ef. directo)
Diabetes inspida (contraco de volume)

Inibidores do Co-Transporte de Na+-ClEfeitos Adversos

PK+ (torsades de pointes)
PMg+
PCa2+
Hiperuricemia
Hiperglicemia
T proximal
HDL, LDL

Reabsoro (depleo volume)

Secreo (competio com diurtico)

Secreo insulina (PK+)

R. hipersensibilidade (sulfonamida)
Agravamento da I. renal e/ou heptica borderline
(depleo de fludos e electrlitos / PK+ e alcalose)

Metolazone

Mechanism of Action

Blood

Proximal or
Distal Tubular
Cell

Lumen

carbonic anhydraseindependent mechanism

Cl
Binding
Inhibited

Cl
Na+

K+

Excreted
ATP-Dependent
Na+/K+ Pump

ATP = adenosine triphosphate

Na+/Cl
Cotransporter

Congest Heart Fail. 2003;9:100-5

Diurticos da Ansa de Henle

Furosemida

T = 1,5 h

Lasix

Sulfonamidas

Bumetanida

T = 0,8 h

Bumetico

T = 1h cido Etacrnico
Edecrin

Sulfonilureia

Torsemida

Derivado
c. fenoxiactico
T = 3,5 h

Unat

Reabsoro do Na+ Filtrado

65 %

25 %

Mechanism of Action of Loop Diuretics

in the thick ascending limb of the Henle loop

Cl Na+
Ca2+

Mg2+
Expert Opin Pharmacother 2014;15:605-21

Inibidores do Co-Transporte de Na+- K+-2ClMecanismo de Aco

Ramo Ascendente Grosso

Na- +
Cl

Co-T

K+

Cl-

K+
Na+

K+

Ca2+

(+)
70 mV

Mg2+

10 mV (+)

K+

ATP
ase

Na+

Co-T

(-)

(-)

Cl(+)
60 mV
(-)

Inibidores do Co-Transporte de Na+- K+-2ClMecanismo de Aco

Ramo Ascendente Grosso

Na- +
Cl

Co-T

K+

K+

Cl-

Na+

K+

Diurtico da Ansa

K+

ATP
ase

Na+

Co-T

Cl Na+

Cl-

Ca2+

Mg2+

Inibidores do Co-Transporte de Na+- K+-2ClMecanismo de Aco

Alteraes Hemodinmicas
Dbito renal ( reabsoro TP)

PGs

Redistribuio da medula para o cortex

PGI2 (EAP iv furosemida)

A prazo
Vol. Extracelular Dbito

renal Reabsoro TP

Diurticos da Ansa de Henle

Indicaes Teraputicas
Edema associado a
Edema agudo pulmonar (i.v. )
D. cardaca

PGs Capacitncia venosa

Insuf. cardaca congestiva crnica

D. renal

S. nefrtico
Insuf. renal crnica

D. heptica - Cirrose heptica

Hipertenso arterial ( Insuf. renal Clcr < 30ml/min )

PCa2+ (+Na+)

Fraco de Excreo de Na+

Farmacodinamia da Furosemida
Furosemida 40 mg I.V.
20
UNa+ = 200 - 250 mEq
3- 4 horas

10

UH O = 3 - 4 litros
2
Anti-natriurese < 18 h
Insuf. renal crnica

Secreo tubular
proximal

P[Furosemida]

Competio com anies

orgnicos (urato)
Acidose metablica

Diurticos da Ansa de Henle

Efeitos Adversos
PNa+ / Depleco de volume
PK+ / Alcalose

Hipotenso

PMg+

Filtrao glomerular

PCa2+

Tromboembolismo

cido rico
Acufenos

Glicemia

Hipoacusia

HDL, LDL

Vertigem
R. hipersensibilidade (sulfonamida, excepto c. etacrnico )
Agravamento da I. renal e/ou heptica borderline
Ototoxicidade (i.v.; c. etacrnico)

Diurticos
Interaces Medicamentosas

Aminoglicosidos - ototoxicidade

Anticoagulantes - actividade anticoagulante

Digitlicos - arritmias

Ltio - [Li] plasmtico

Cisplatina - ototoxicidade

AINE - resposta diurtica

Probenecid - resposta diurtica

Tiazidas - sinergismo diurtico

Hypokalemia
(< 3.5 mEq/l)
U wave

Fatigue
Tremor
Muscle cramps
Constipation
Anorexia

prolonged QT interval

N Engl J Med 2003; 349:2116

K+ Secretion in the Distal Nephron

Mg2+
<1.4 mEq/l

K+

ENaC-epithelial sodium channel

ROMK-renal outer medullary potassium channel

Mg2+

J Am Soc Nephrol 2007;18:264952

Effects of intracellular magnesium and

driving force on K secretion

J Am Soc Nephrol 2007;18:264952

Anticaliurticos
Antagonistas
da aldosterona

Inibidores dos
canais de Na+

Anticaliurticos
T
1,6 h
Estrutura
esteride

22 h
Canrenona

Espironolactona
Canrenoato K+ 17

Eplerenona T = 4-6 h
CYP 3A4 sem mtabolitos activos

Compostos de
base orgnica

Triantereno T = 4,2 h
Amilorido

T = 21 h

Anticaliurticos
Mecanismo de Aco
Tubo Contornado Distal e Colector

Amilorido
Triantereno

K+

K+

(2)

Na+ (3)

Na+

K+

ATP
ase

Na+

Na+
K+ H+
Ca2+

Mg2+

(+)
60 mV

15 mV (-)

(-)

(-)

(+)
75 mV
(+)

Anticaliurticos
Mecanismo de Aco
Tubo Contornado Distal e Colector

Amilorido
Triantereno

K+

K+

(2)

Na+ (3)

Na+

RM
Prot I. Ald

Na+

Ncleo

ATP
ase

K+
Na+
aldosterona

Antagonistas da
aldosterona

K+ H+

Mechanism of Action of Potassium-Sparing Agents

in the Distal tubule and Collecting Duct

ROMK2: renal K+ channel

sgk1: serum and glucocorticoid-induced kinase 1

Expert Opin Pharmacother 2014;15:605-21

Anticaliurticos
Mecanismo de Aco
Espironolactona

Antagonismo competitivo da aldosterona

Inibio da sntese da aldosterona (altas doses)

nicos que
no necessitam
aceder ao lmen

Afinidade
receptores

Eplerenona

Aldosterona
Progesterona
Andrognio
Estrognio

(60 % da potncia da
Espironolactona)
< 1%
< 0,1%

Inibio dos canais de Na+

Triantereno

UCa2+

Amilorido

T distal final
T colector

Anticaliurticos
Efeitos Adversos

PK+

( pelos IECAs e ARA II)

Acidose metablica

Espironolactona

Ginecomastia, mastodinia, irregularidades menstruais

Impotncia, libido

Eplerenona

Triantereno

Efeitos hormonais

Anemia megaloblstica
Nefrolitase

Inibio da reductase
do dihidrofolato

Anticaliurticos
Indicaes Teraputicas

Espironolactona

Hiperaldosteronismo primrio ou
Insuficincia cardaca congestiva
secundrio

Cirrose heptica
Sndroma nefrtico

Eplerenona
Triantereno

Insuficincia Cardaca

Associados a outros diurticos

U Na+

Amilorido

UK+

Nephrotoxicity During Treatment With Lithium

10-20 Years

Weeks or Months

After
Nephrogenic diabetes insipidus (40% of patients)

Metabolic acidosis H+ secretion in the collecting ducts

Hipercalcemia hyperparathyroidism (25-30 % of patients)

Chronic lithium nephrotoxicity

Grnfeld J-P & Rossier BC. Nat Rev Nephrol 2009;5:270-6

Transport of sodium, potassium and water

in a principal cell of the cortical collecting duct
under physiological conditions and in the presence of lithium

Li+

Li+

Amiloride

Physiological conditions
AQP2,3,4-aquaporin 2,3,4
eNaC-epithelial sodium channel
GsK-3-glycogen synthase kinase type 3
rOMK-renal outer medullary potassium channel

Lithium treatment
Grnfeld J-P & Rossier BC. Nat Rev Nephrol 2009;5:270-6

Pharmacokinetic parameters of loop diuretics

and potassium-sparing diuretics

Expert Opin. Pharmacother 2014;15:605-21

Potential Complications of Diuretics and Their Associated Mechanisms

Ernst M, Moser M. N Engl J Med 2009;361:2153-64

Schematic of the nephron illustrating the handling of water and electrolytes

by the different segments and the major nephron sites of diuretic action

Adaptive changes to conserve salt and water in states of extracellular

volume depletion
resulting in adverse effects related to diuretic use

Mechanisms of loop diuretic resistance

CO, cardiac output

CVP, central venous pressure
GFR, glomerular filtration rate
OAT, organic anion transporter
RBF, renal blood flow

Nat Rev Cardiol 2015;12:184-92