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Captulo 1.17.
Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de ayuno
y realimentacin
1. Introduccin
2. Metabolismo de los tejidos y rganos
2.1. Hgado
2.2. Intestino
2.3. Tejido adiposo
2.4. Msculo
2.4.1. Msculo esqueltico
2.4.2. Msculo cardiaco
2.5. Cerebro
2.6. Rin
2.7. Eritrocitos
2.8. Leucocitos
2.9. Ojo
3. Regulacin de la glucemia
3.1. Regulacin hormonal
3.2. Papel del PPAR- en el control de la glucemia
4. Relaciones metablicas tisulares en distintas situaciones
4.1. Periodo posprandial
4.1.1. Destino de la glucosa
4.1.2. Destino de los aminocidos
4.1.3. Destino de los lpidos
4.2. Periodo postabsortivo (ayuno nocturno)
4.3. Ayuno temprano (1-3 das de ayuno)
4.3.1. Lipasa sensible a hormonas
4.3.2. Lipoprotena lipasa
4.3.3. Protenas desacoplantes
4.4. Ayuno prolongado (a partir del 4 da)
4.5. Realimentacin
4.5.1. Realimentacin tras el ayuno nocturno
4.5.2. Realimentacin tras el ayuno prolongado
5. Resumen
6. Bibliografa
7. Enlaces web
Objetivos
n Comprender la importancia del control hormonal en el mantenimiento de la homeostasis en el organismo
y en la interrelacin tisular.
n Conocer las diferencias metablicas entre los distintos tejidos.
n Analizar el papel central del hgado en el control de la glucemia.
n Comprender la funcin de las hormonas en la regulacin de la glucemia.
n Conocer la relacin que existe entre el metabolismo de los cidos grasos y la glucosa en el msculo esqueltico.
n Conocer las adaptaciones metablicas que se producen en el organismo humano en el estado postabsortivo.
n Comprender las adaptaciones metablicas en el ayuno temprano.
n Conocer las adaptaciones metablicas en el ayuno prolongado.
n Analizar las repuestas metablicas en la realimentacin.
1. Introduccin
ara poder conocer el funcionamiento del ser humano, como organismo complejo multicelular, no es suficiente comprender todas y cada una de las rutas
metablicas y su regulacin individual, sino que es necesario conocer cmo
funcionan dichas rutas en su conjunto.
En todas las clulas funcionan las rutas centrales del metabolismo que proporcionan energa. Pero, adems, cada rgano, tejido o clula tiene una funcin diferente,
existe una especializacin en cada uno de ellos y, por lo tanto, tienen unos requerimientos energticos y unos patrones metablicos caractersticos.
El msculo esqueltico genera ATP para llevar a cabo la contraccin muscular, y
en el msculo cardiaco este aporte de energa debe ser continuo. El tejido adiposo
almacena y degrada triacilgliceroles, para aportar cidos grasos como combustible
a distintos tejidos. El cerebro debe obtener energa para mantener los potenciales
de membrana que son esenciales para transmitir seales elctricas. El rin debe
obtener ATP para el trabajo osmtico de eliminacin de sustancias de desecho en
contra de un gradiente de concentracin para la excrecin. El hgado tiene un papel
fundamental de procesamiento y distribucin en el metabolismo, y proporciona a
los dems rganos y tejidos la mezcla de nutrientes adecuados a travs del torrente
sanguneo. Por ello, a todos los dems tejidos se les denomina extrahepticos o
perifricos.
En el organismo humano existe una continua interrelacin entre los distintos
rganos y tejidos para que, aun cuando cada uno de ellos tiene una anatoma y un
metabolismo diferente, de acuerdo a la funcin que desarrolla, exista coordinacin
entre los procesos. Las hormonas integran y coordinan las actividades metablicas
de los distintos tejidos de manera que regulan la distribucin de sustratos energticos a cada rgano en las distintas situaciones fisiolgicas.
Las necesidades de energa varan segn el grado de esfuerzo, el tiempo transcurrido desde la ltima ingestin de alimento y el tipo de alimento consumido.
Los principales rganos que intervienen en el metabolismo de los combustibles
presentan un perfil de enzimas adaptado a sus funciones especficas. En este
Captulo se estudian las caractersticas metablicas de los distintos tejidos y rganos, as como las adaptaciones metablicas al ayuno, en sus diferentes etapas y
en la realimentacin.
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Captulo 1.17.
2. Metabolismo de
los tejidos y rganos
Teniendo en cuenta las diferentes funciones de
cada uno de los tejidos y rganos, es necesario
considerar las peculiaridades y caractersticas de
cada uno de ellos, as como las rutas por las que
obtienen su energa.
2.1. Hgado
De entre todos los rganos, es el hgado el que
tiene un papel fundamental en la regulacin del metabolismo de glcidos, lpidos y aminocidos. Controla la captacin y liberacin de compuestos para
mantener la homeostasis. Adems, no slo sintetiza las molculas que le son necesarias, sino que se
encarga de la sntesis de combustibles para otros
rganos y tejidos. Obtiene su energa de la degradacin aerobia de aminocidos, cidos grasos y glucosa, generalmente en este orden (Figura 1).
En el hgado se pueden distinguir dos tipos de
hepatocitos, periportales y perivenosos, los cua-
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les difieren en su estructura y funcin. Las diferencias son especialmente importantes con relacin a
sus capacidades metablicas, que pueden deberse
a su localizacin dentro del hgado, pero tambin a
la diferente expresin de genes. As, por ejemplo,
la glutamina sintetasa slo se expresa en los hepatocitos perivenosos situados junto a la vena central. Los hepatocitos periportales entran ms rpidamente en contacto con los nutrientes y estn
ms oxigenados, por lo que llevan a cabo las actividades de oxidacin.
En los hepatocitos periportales se realizan la liberacin de glucosa, la sntesis de glucosa a partir
de glucgeno, la sntesis de glucgeno a partir de
lactato, la gluconeognesis, la degradacin de los
cidos grasos, el ciclo de Krebs, la cadena respiratoria, la utilizacin y la degradacin de los aminocidos y la ureognesis a partir de aminocidos. En
los hepatocitos perivenosos se llevan a cabo la captacin de glucosa, la sntesis de glucgeno a partir de glucosa, la gluclisis, la cetognesis, la lipognesis, el metabolismo de xenobiticos, la sntesis
de glutamina y la ureognesis a partir de amonio.
A pesar de existir estas claras diferencias entre los
dos tipos de hepatocitos, no se suele hacer referencia en cada una de las rutas al tipo de hepatocito especfico que est implicado en la misma.
De entre las funciones del hgado una de las ms
importantes es la del mantenimiento de la glucemia, controlando y manteniendo los niveles de glucosa sangunea.
La glucosa entra al hgado por el transportador
GLUT2 y posteriormente es fosforilada por la
glucokinasa que se induce por la insulina. El transportador heptico de glucosa tiene una Km muy
alta, por lo que slo permite su entrada cuando
su concentracin est elevada en sangre. En estas condiciones el nivel de insulina est elevado.
Los otros monosacridos, en especial fructosa y
galactosa, se interconvierten en el hgado en glucosa o en intermediarios de las vas metablicas
principales.
La glucosa-6-fosfato puede seguir diferentes rutas, dependiendo de las necesidades metablicas
del organismo. La ruta seguida depende de la accin de varias enzimas reguladoras y de la regulacin hormonal que afecta a la actividad y/o a la sntesis de enzimas.
La glucosa-6-fosfato puede ser convertida en
glucgeno para almacenarse y servir de reserva de
glucosa cuando los niveles en sangre disminuyen.
El exceso de glucosa-6-fosfato que no se utiliza se
convierte en acetil-CoA que suministra el esqueleto carbonado para la sntesis de cidos grasos.
La insulina activa las enzimas reguladoras de la va
glucoltica y la piruvato deshidrogenasa. Tambin la
glucosa, siguiendo la etapa oxidativa de la va de
las pentosas fosfato, suministra poder reductor en
forma de NADPH para dicha sntesis.
Cuando los niveles de glucosa sangunea disminuyen, se libera glucagn, y el hgado libera glucosa
a la sangre mediante la degradacin de glucgeno o
mediante la gluconeognesis a partir de precursores no glucdicos tales como lactato y alanina, procedentes del msculo, y glicerol procedente del tejido adiposo.
Cuando el glucgeno heptico se agota, lo que sucede hacia las 24 horas de ayuno, la gluconeognesis se convierte en el nico mecanismo para producir glucosa en el hgado. La gluconeognesis heptica,
y en algn grado la renal, juegan un papel importante en el mantenimiento de la glucosa sangunea durante el ayuno, llegando a ser crtica entre las 18 y
las 24 horas.
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Captulo 1.17.
2.2. Intestino
La funcin del intestino es la absorcin de nutrientes del tracto gastrointestinal, y tiene unos requerimientos de energa especficos. En el intestino
hay un rpido recambio celular, especialmente en el
intestino delgado, por lo que requiere el suministro
de aminocidos para la biosntesis de protenas y
de nucletidos para la formacin de cidos nucleicos. Tambin se requiere energa para la absorcin
de nutrientes mediante transporte activo. El mayor
combustible metablico del intestino delgado es la
glutamina, que se oxida parcialmente para la obtencin de ATP y, al mismo tiempo, sirve como precursor para la sntesis de purinas y pirimidinas.
En las clulas del colon la energa se obtiene, en
gran parte, de la degradacin oxidativa de los cidos de cadena corta: butirato, propionato, isobutirato y acetato. Estos cidos se obtienen del tracto
intestinal, en el que se han producido por las bacterias intestinales en la fermentacin de los pro-
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ductos no absorbidos. De esta manera, se aprovechan estos compuestos que, de otra forma, seran
eliminados. Si se producen en una cantidad excesiva, pasarn a la circulacin sangunea para ser utilizados por el hgado. Los colonocitos pueden sintetizar cuerpos cetnicos a partir de estos cidos y
verterlos a la sangre para ser utilizados como combustibles por los tejidos perifricos.
2.3.Tejido adiposo
Existen dos tipos de tejido adiposo: blanco y
marrn. El tejido adiposo marrn es muy rico en
mitocondrias y su funcin es la de producir calor
por la degradacin de los cidos grasos. Tiene un
papel importante en animales pequeos, especialmente al nacer, y en animales al despertar de la hibernacin, pero su papel en adultos no es muy importante. El tejido adiposo blanco es el principal
reservorio de energa del organismo humano en
forma de triacilgliceroles. Los adipocitos efectan
una gluclisis muy activa y oxidan los cidos grasos y piruvato a travs del ciclo de Krebs para obtener energa (Figura 2).
Para que los adipocitos puedan sintetizar los
triacilgliceroles, ser necesaria la degradacin de
glucosa, lo que sucede cuando hay una alta ingesta
de glcidos. La glucosa en su oxidacin puede proporcionar acetil-CoA a travs de la gluclisis y la
descarboxilacin oxidativa del piruvato. Asimismo,
puede seguir las etapas oxidativas de la va de las
pentosas fosfato y suministrar NADPH como reductor en la biosntesis de cidos grasos. Por otra
parte, la glucosa se degrada hasta dihidroxiacetona-fosfato y sta se reduce por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa y origina glicerol-fosfato que
se esterifica con los acil-CoA y da lugar a triacilgliceroles que se almacenan. sta es la forma por
la que los adipocitos pueden obtener glicerol-fosfato, puesto que carecen prcticamente de glicerol kinasa para poder fosforilar el glicerol que se
origina en el metabolismo intravascular de las lipoprotenas.
Aunque en los adipocitos se sintetizan cidos
grasos, una parte muy importante de los que se
almacenan como triacilgliceroles procede de los
triacilgliceroles de los quilomicrones, que se han
hidrolizado por la lipoprotena lipasa presente en
los capilares del tejido adiposo. Tambin contribu-
2.4. Msculo
2.4.1. Msculo esqueltico
El metabolismo del msculo est especializado
en la obtencin de ATP para la contraccin muscular de forma intermitente. Unas veces tiene que
trabajar a su mxima capacidad en un corto espacio de tiempo como, por ejemplo, en una carrera
de velocidad, y otras requiere un trabajo ms prolongado, como es el caso de las carreras de maratn. El msculo esqueltico puede utilizar diferentes combustibles metablicos (glucosa, cidos
grasos y cuerpos cetnicos) para obtener energa
y as llevar a cabo la contraccin muscular.
Hay dos clases de tejido muscular que difieren
en su funcin fisiolgica y en la utilizacin de combustibles. El msculo de contraccin lenta, tambin
llamado rojo, que aunque proporciona una con-
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Captulo 1.17.
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Captulo 1.17.
2.5. Cerebro
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2.6. Rin
El rin debe obtener ATP para el trabajo osmtico de eliminacin de sustancias de desecho en
contra de un gradiente de concentracin. En el rin se pueden distinguir dos zonas bien definidas:
corteza y mdula.
La corteza contiene los glomrulos y los tbulos proximales y distales, donde se reabsorben los
iones y molculas pequeas. Este proceso requiere una gran cantidad de energa que se obtiene por
degradacin oxidativa aerobia de glucosa, cidos
grasos, cuerpos cetnicos y glutamina. En situaciones de acidosis y en el ayuno utiliza glutamina para
obtener NH3 y eliminar los H+ como sales amnicas y as colaborar en la regulacin del pH. El esqueleto carbonado es utilizado como sustrato gluconeognico para obtener glucosa en el ayuno y en
situaciones de acidosis (ver Captulo 1.14, Figura 12).
Tambin cuando el hgado no funciona adecuadamente el rin sintetiza glucosa a travs de la gluconeognesis para mantener la glucemia.
La mdula es muy diferente: necesita ATP para la reabsorcin de iones en las asas de Henle y
lo obtiene por la degradacin anaerobia de glucosa, ya que el flujo de sangre es mucho ms pobre
aqu que en la corteza y, por lo tanto, tambin lo es
el aporte de oxgeno. La mdula almacena glucgeno en mayor proporcin que la corteza.
2.7. Eritrocitos
Los eritrocitos maduros son un tipo especial de
clulas, no contienen orgnulos celulares y su metabolismo se restringe al metabolismo de la glucosa. Para mantener su forma bicncava y su ambiente inico necesitan ATP. Al carecer de mitocondrias,
degradan la glucosa anaerbicamente hasta piruvato para obtener ATP y NADH. El NADH obtenido
se regenera, en parte, por la lactato deshidrogenasa, originando lactato.
Tambin el NADH lo utilizan para mantener la
hemoglobina con Fe2+ y evitar su oxidacin a Fe3+.
La oxidacin de la hemoglobina origina metahemoglobina y el transporte de oxgeno se ve comprometido. La reduccin de la metahemoglobina (Fe3+) a hemoglobina (Fe2+) est catalizada por
la metahemoglobina reductasa, que utiliza NADH
como reductor. El ATP obtenido les permite man-
2.8. Leucocitos
Los diferentes tipos de leucocitos, polimorfonucleares, monocitos y linfocitos, utilizan como fuente de carbono la glucosa. sta es degradada por la
va glucoltica en anaerobiosis a una gran velocidad,
posiblemente por su capacidad de crecer y dividirse rpidamente.
Tambin la glutamina es utilizada por los linfocitos como combustible para la obtencin de
energa y como precursor para la sntesis de novo de bases nitrogenadas. Estas clulas tienen una
vida media muy corta y se regeneran a una gran
velocidad.
2.9. Ojo
La funcin del ojo es recoger, transmitir y enfocar la luz, respondiendo mediante cambios elctricos a su intensidad. Para que la luz pueda transmitirse a travs de los tejidos del ojo con eficacia, se
requiere que no existan estructuras ptimamente
densas, como capilares y mitocondrias, que dispersaran y absorberan la luz. Por ello, los tejidos del
ojo estn supeditados casi completamente a la obtencin de energa a partir de glucosa en condiciones de anaerobiosis.
Los distintos tejidos del ojo requieren glucosa
para obtener energa y para obtener poder reductor en forma de NADPH.
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Captulo 1.17.
La crnea est formada en su mayora por tejido conjuntivo que forma el estroma y que es metablicamente inactivo.
Alrededor del estroma se encuentran los tejidos metablicamente activos: el epitelio, en el exterior, que representa el 10% del peso total de la
crnea, y el endotelio, en la cara interna, que representa el 1%. Estudios con crneas, incubadas
en ambiente oxigenado, han demostrado que la
mayora de la glucosa se metaboliza por va anaerobia hasta lactato. A pesar de esta gran actividad
anaerbica, se ha demostrado que la pequea cantidad de glucosa que se degrada por va aerobia,
dado su alto rendimiento energtico, proporciona
hasta las tres cuartas partes de la energa que requiere y se realiza con la colaboracin de un reducido nmero de mitocondrias. El oxgeno que
requiere el epitelio lo toma directamente del aire, y el endotelio toma tanto el oxgeno como la
glucosa del humor acuoso que tambin se encarga de recoger el lactato producido en la gluclisis anaerobia.
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3. Regulacin
de la glucemia
La glucosa es el combustible de todas las clulas, y para algunas el nico, por lo que su concentracin en sangre debe mantenerse constante para
asegurar su adecuado suministro a todos los tejidos y rganos. El mantenimiento de la concentracin de glucosa, dentro de unos mrgenes, es una
funcin fisiolgica crtica que requiere mltiples
rutas metablicas y que implica varios tipos de clulas, entre las que se incluyen los hepatocitos, que
poseen un papel prominente.
Las reservas de hidratos de carbono son relativamente pequeas y la mayora de las mismas aparece como glucgeno en el hgado y en el msculo.
Cuando la glucosa se eleva despus de la ingesta, se
almacena en forma de glucgeno en estos dos tejidos. Mientras que el glucgeno heptico colabora
en la regulacin de la glucemia, el glucgeno muscular, sin embargo, no lo hace. El msculo no tiene glucosa-6-fosfatasa, por lo que no puede liberar glucosa al torrente sanguneo, aunque s libera
lactato, que puede ser usado como sustrato gluconeognico.
participan fundamentalmente las hormonas hiperglucemiantes (adrenalina, glucagn y glucocorticoides) y una nica hormona hipoglucemiante (insulina) (ver Captulo 1.5). Insulina y glucagn tienen
efectos contrapuestos, de manera que es la relacin glucagn/insulina la que se modifica en respuesta a situaciones de hiperglucemia y de hipoglucemia (Figura 7).
El hgado libera glucosa directamente a la sangre
en respuesta a la cada de los niveles de insulina y
la elevacin en los de glucagn (ver Captulo 1.9). El
glucagn, liberado por las clulas del pncreas,
en respuesta a la hipoglucemia, se une a sus receptores especficos en la membrana plasmtica de las
clulas de sus rganos diana, hgado y tejido adiposo. El complejo hormona-receptor, a travs de su
interaccin con las protenas G, activa la adenilato ciclasa, con lo que se elevan los niveles de AMPc
como segundo mensajero y se activa la protena kinasa A. La protena kinasa A desencadena la cascada de reacciones de fosforilacin que conduce a la
activacin de la degradacin del glucgeno. En primer lugar, fosforila la fosforilasa kinasa que, al ser
fosforilada, se activa. A su vez, la fosforilasa kinasa
a activa fosforila la fosforilasa, dando lugar a la forma activa, que es la fosforilasa a, con lo que se desencadena la degradacin del glucgeno.
La adrenalina, que se libera en situaciones de estrs y de hipoglucemia intensa, participa tambin en
la regulacin del metabolismo del glucgeno en el
hgado. Los efectos de la adrenalina son semejantes
a los del glucagn; la nica diferencia es que se une
preferentemente a receptores 1-adrenrgicos y su
accin est mediada por el Ca++. Tambin el Ca++
puede activar la fosforilasa kinasa, que se activa parcialmente por su unin. La adrenalina puede actuar
tambin en el hgado a travs de su unin a receptores -adrenrgicos, originando AMPc como segundo mensajero, activando la degradacin del glucgeno de la misma forma que el glucagn.
ste es el mecanismo ms rpido e inmediato
para suministrar glucosa al cerebro y otros tejidos
en el ayuno nocturno. Sin embargo, estas reservas
slo pueden suministrar glucosa durante un corto
periodo de tiempo, de manera que si el periodo de
ayuno se prolonga deber acudirse a otras fuentes
de glucosa.
Otro de los procesos que se activa en la hipoglucemia por accin de la adrenalina y el glucagn
es la gluconeognesis. La protena kinasa A fosforila
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Captulo 1.17.
Figura 7. Regulacin de la glucemia. Insulina (+): 1, 3, 5, 6, 8, 9, 11, 12; insulina (-): 4, 7, 13; glucagn (+): 2, 4, 7; adrenalina (+):
2, 4, 7, 10; glucocorticoides (+): 4, 13.
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msculo esqueltico y del tejido adiposo, hace posible que el GLUT4 se transporte desde las vesculas de almacenamiento intracelulares hasta la membrana plasmtica.
El hgado retira la glucosa de la circulacin y la
almacena en forma de glucgeno o la metaboliza a
travs de la gluclisis (ver Captulo 1.9). El GLUT2
es el transportador que media la difusin de la glucosa a travs de la membrana plasmtica del hepatocito. Este transportador es constitutivo de la
membrana del hepatocito y mantiene la glucosa intracelular en equilibrio con la glucosa extracelular
y es independiente de insulina.
No obstante, la insulina afecta a la captacin de
glucosa por el hgado en situaciones de hiperglucemia y en el periodo posprandial porque, al inducir
a la glucokinasa, facilita su fosforilacin a glucosa6-fosfato, con lo que queda retenida dentro de la
clula. La colaboracin entre GLUT2 y glucokinasa retira glucosa de forma importante cuando est alta en el plasma.
La insulina disminuye la glucemia, suprimiendo
la gluconeognesis y la glucogenlisis hepticas y
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Captulo 1.17.
4. Relaciones
metablicas tisulares
en distintas situaciones
Para tratar de conocer las relaciones entre los
diferentes tejidos hay que considerarlos en distintas situaciones fisiolgicas: en el estado bien nutrido, en el ayuno en sus distintas etapas y en la realimentacin.
El ayuno es una situacin metablica de inters,
en tanto en cuanto se utiliza para el tratamiento
de algunos casos de obesidad y alguna de sus peculiaridades metablicas son semejantes a las que se
producen en situaciones de malnutricin, ampliamente extendida en muchas zonas del mundo.
La mayora de los datos obtenidos sobre el ayuno
prolongado proceden de pacientes obesos voluntarios sometidos a un ayuno teraputico. Hay que indicar que las reservas energticas en un hombre de
unos 70 kg son de: triacilgliceroles ( 10-15 kg),
protenas ( 2 kg) y glucgeno ( 450 g), lo que en
principio le permitira permanecer en ayunas hasta
3 meses. Sin embargo, la mayora de la reserva energtica se encuentra como triacilgliceroles, y no to-
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dos los tejidos pueden utilizar los cidos grasos como combustibles.
Se pueden distinguir dos tipos de rganos en
los mamferos, los que pueden utilizar cidos grasos y los que, como el cerebro y los eritrocitos,
no pueden utilizar cidos grasos y tienen que utilizar glucosa como sustrato energtico. Por tanto, el
organismo debe suministrar siempre de forma simultnea cidos grasos y glucosa. Los triacilgliceroles del tejido adiposo proporcionan cidos grasos
y glicerol, que se transforma en glucosa en hgado.
El glucgeno heptico se degrada hasta glucosa. Las
protenas se hidrolizan para dar lugar a aminocidos cuyo esqueleto carbonado o bien se convierte
en glucosa en un 60% o bien se oxida en un 40%, y
su nitrgeno se convierte en urea.
En el ayuno la glucosa se convierte en el sustrato
ms valorado y prcticamente todas las adaptaciones metablicas van encaminadas a proporcionar
glucosa a las clulas que no pueden utilizar otros
combustibles y a evitar su utilizacin por las que
pueden usar otros combustibles alternativos.
Para estudiar las adaptaciones metablicas que
tienen lugar en el organismo humano se pueden
distinguir varios periodos: posprandial, postabsortivo, ayuno temprano, ayuno prolongado y realimentacin.
En el periodo posprandial, la glucosa es de origen exgeno: procede de la dieta. En el postabsortivo la glucosa sangunea procede de la degradacin del glucgeno heptico y cuando ste se va
agotando se recurre a la gluconeognesis a partir
de lactato, glicerol y alanina.
En el ayuno temprano la gluconeognesis heptica disminuye, dando paso a la biosntesis de cuerpos cetnicos, que son utilizados por el cerebro y
otros tejidos, y tambin se realiza la gluconeognesis a partir de glutamina en el rin.
Por ltimo, en el ayuno prolongado, los cuerpos
cetnicos se convierten en el sustrato preferente
del cerebro y esta etapa termina con la realimentacin o con la muerte, al agotarse las reservas lipdicas en el tejido adiposo y producirse una etapa de
degradacin proteica muy rpida.
y los otros monosacridos procedentes de la digestin de los hidratos de carbono irn por vena porta al hgado. Asimismo, los aminocidos procedentes de las protenas de la dieta, aunque son en parte
metabolizados en el intestino, pasan tambin por
vena porta al hgado. Por el contrario, los lpidos de
la dieta seguirn una ruta diferente: se convierten
en quilomicrones en el intestino y son transportados por va linftica hasta llegar a la circulacin sangunea por el conducto torcico (Figura 8).
c) Seguir la va de las pentosas fosfato para suministrar poder reductor para reacciones de biosntesis, en especial la de cidos grasos.
Una gran proporcin de la glucosa que llega al
hgado pasa a la circulacin sistmica para ser distribuida a los distintos tejidos, algunos de los cuales
la utilizan como combustible exclusivo. En el msculo la glucosa se almacena en forma de glucgeno
o se degrada. Algunos otros tejidos slo degradan
la glucosa hasta lactato y ste se libera a la sangre,
de la que se retira por el hgado, para ser utilizado
como fuente de carbono para gluconeognesis o
para la sntesis lipdica.
Hasta hace unos aos se consideraba que los
procesos de gluclisis y gluconeognesis y los de
biosntesis y degradacin de glucgeno estaban
siempre o bien funcionando completamente o desconectados.
Actualmente se considera que estos procesos
son operativos al mismo tiempo y que depende de
la situacin nutricional que la reaccin se desplace
en uno u otro sentido; funcionan como ciclos de
sustrato (ver Captulo 1.9).
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lo los cidos grasos se almacenan en parte, o se utilizan directamente como combustibles. Los adipocitos captan cidos grasos de estas lipoprotenas y
posteriormente los utilizan para esterificar al glicerol-fosfato, obtenido de la degradacin de glucosa, y
dar lugar a triacilgliceroles que se almacenan en el
tejido adiposo.
El tejido adiposo cumple su funcin de reserva
de energa, almacenando triacilgliceroles y movilizndolos como fuente de energa en el ayuno, permitiendo la homeostasis y la supervivencia.
cin de nitrgeno urinario en el estado bien nutrido est en funcin del nitrgeno consumido, siempre que el individuo est en equilibrio de nitrgeno.
Sin embargo, cuando se inicia la restriccin calrica, la excrecin de nitrgeno cae en 1 o 2 das. Sin
embargo, cuando el organismo comienza a depender de la gluconeognesis a partir de los aminocidos de la protena muscular como fuente principal
de glucosa para el cerebro, la excrecin del nitrgeno urinario puede incrementarse de nuevo. Es al
llegar a la nueva fase del ayuno, en la que el consumo de glucosa por el cerebro es desplazada por el
consumo de cuerpos cetnicos, cuando de nuevo
baja la excrecin del nitrgeno urinario.
En el ayuno temprano, gran parte de la glutamina, liberada por el msculo, es oxidada por el enterocito para la obtencin de energa y convertida en alanina, que ser posteriormente utilizada en
el hgado como sustrato gluconeognico. Tambin
la glutamina se utiliza como combustible energtico por los linfocitos, y el producto final nitrogenado que se vierte a la sangre es el aspartato en lugar de alanina.
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estos factores de transcripcin nucleares. En primer lugar, se ha identificado recientemente un elemento de respuesta a PPAR en el promotor de la
UCP3. En segundo lugar, se ha demostrado un incremento en la expresin del gen de la UCP3 con
fibratos que activan al PPAR- y con tiazolidindionas que activan a PPAR-. Tambin se ha demostrado que la infusin de lpidos incrementa el nivel de
mRNA del PPAR- en el tejido adiposo subcutneo en humanos y en el msculo esqueltico de rata. Los PPAR son un mecanismo de control fino del
metabolismo de cidos grasos, ya que al interaccionar como heterodmero con la secuencia PPRE de
muchos genes implicados en el metabolismo lipdico activan su transcripcin.
Sin embargo, no slo los PPAR estn implicados
en la regulacin de genes del metabolismo lipdico, sino que los lpidos regulan la actividad de los
PPAR. Se ha indicado que miocitos humanos, tratados con cidos grasos libres, incrementan 10 veces el nivel de mRNA de PPAR-, lo que sugiere
que ste podra estar implicado en la sobreexpresin del gen de la UCP3. No est claro, sin embargo, cul de los PPAR media esta regulacin y es posible que est controlada por diferentes PPAR con
distintas especificidades tisulares y de especie.
La UCP3 puede tener un papel importante en
el metabolismo y/o transporte de los cidos grasos, bien facilitando su oxidacin o bien promoviendo la salida de los cidos grasos libres de la
mitocondria para evitar su acumulacin. Se ha
descrito que la funcin de la UCP3 es la de exportar aniones de cidos grasos fuera de la matriz
mitocondrial. Estos aniones de cidos grasos proceden de la hidrlisis de los acil-CoA por una tiolesterasa mitocondrial. Los cidos grasos se intercambian con protones, explicando as su papel
desacoplante, y evitan, adems, su acumulacin en
la matriz mitocondrial.
Adems, la UCP3 puede impedir los efectos
txicos de un metabolismo excesivo de cidos
grasos. Una cantidad excesiva de cidos grasos libres en el msculo esqueltico incrementa su captacin y subsiguiente -oxidacin, con lo que aumenta la relacin ATP/ADP. Un descenso del ADP
puede limitar la -oxidacin y conduce, adems, a
un estado reducido a la cadena respiratoria, lo que
puede llevar a la produccin de especies reactivas
de oxgeno txicas. Por lo tanto, la UCP3 puede
ser considerada como un tampn electroqumico
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Captulo 1.17.
cuya regulacin positiva puede contribuir a mantener la relacin adecuada de ATP/ADP a travs de
un desacoplamiento suave en la mitocondria.
Es posible que exista una regulacin coordinada
de la lipasa sensible a hormonas y de la UCP-3 en el
msculo esqueltico, y tambin parece posible que
los cidos grasos liberados por la actividad lipasa
sensible a hormonas dentro del msculo contribuyan a la induccin de la expresin de la UCP-3.
En cerdos parece existir una evidencia clara de
que la expresin incrementada de la UCP-3 en el
msculo esqueltico es una de las adaptaciones metablicas. Tambin se produce un incremento del
mRNA de la lipasa sensible a hormonas y un descenso de la lipoprotena lipasa en respuesta al ayuno en tejido adiposo y en el msculo esqueltico. Es
probable que la UCP-3 durante el ayuno controle la
utilizacin de cidos grasos como combustibles, posiblemente protegiendo frente a cambios desfavorables en la relacin ATP/ADP que podra derivarse
de la oxidacin excesiva de cidos grasos.
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Este hecho se ha demostrado tambin en el ayuno muy prolongado en pacientes obesos. Despus
de 6 semanas cambia el patrn de utilizacin de
cuerpos cetnicos, de manera que slo contribuyen a un 10% de la energa requerida por los msculos esqueltico y cardiaco, obteniendo la energa
restante de los cidos grasos libres. Esto tiende a
conservar los cuerpos cetnicos para el cerebro y
el rin, que para entonces son altamente dependientes de ellos. Adems, la concentracin incrementada de cuerpos cetnicos inhibe la protelisis
muscular, posiblemente al inhibir la oxidacin de la
leucina. Est claramente demostrado que el cerebro, al cabo de 1 semana de ayuno, puede obtener
sus tres cuartas partes de energa de la oxidacin
de los cuerpos cetnicos.
Incluso desde la primera semana de ayuno se ha
demostrado que la excrecin de nitrgeno alcanza un nivel bajo prximo a 5 g diarios, y la gluconeognesis produce del orden de 74 g de glucosa
por da. Unos 39 g derivan del lactato, 19 g de glicerol y 16 g de aminocidos, principalmente glutamina, en el rin. Esta disminucin en la degradacin
de la protena muscular permite que la masa muscular se mantenga y que el ayuno se pueda prolongar por ms tiempo, hasta que los triacilgliceroles
del tejido adiposo se agoten.
Durante esta etapa del ayuno se puede producir
una disminucin del pH sanguneo, debido a la elevacin en los niveles de compuestos cidos tales
como los cidos grasos y los cuerpos cetnicos. En
esta situacin, la glutamina procedente del msculo participa en el rin en la regulacin del pH, eliminando los H+ como NH4+ (sales amnicas) y su
esqueleto carbonado se utiliza como sustrato gluconeognico.
El control endocrino del metabolismo energtico en los estados avanzados de ayuno es bastante complicado. Aunque el glucagn y la insulina son
todava importantes, otras hormonas adquieren un
papel prominente. Durante el ayuno prolongado se
produce una disminucin en el consumo de oxgeno y menor gasto energtico. ste disminuye progresivamente durante el ayuno y se ha demostrado
que lleva consigo una disminucin de la conversin
de T4 en T3 y una elevacin de la forma inactiva rT3.
La hormona tiroidea T3 estimula la degradacin de
protenas. El descenso en su concentracin en sangre durante el ayuno prolongado puede ayudar a
reducir la protelisis.
4.5. Realimentacin
Es necesario distinguir si la realimentacin se
produce tras un ayuno nocturno o si se trata de un
ayuno prolongado, la situacin de las rutas metablicas no es la misma y, por lo tanto, tampoco lo es
la adaptacin a la nueva situacin.
4.5.1. Realimentacin
tras el ayuno nocturno
Despus del ayuno nocturno, ayuno de unas
12 horas, con el desayuno, que debe ser rico en
hidratos de carbono, se incrementa la liberacin
de insulina. Esto origina unos cambios en el organismo para adaptarse a esta nueva situacin. Entre los cambios ms rpidos del metabolismo tras
la ingestin de comida, despus del ayuno, est la
supresin de la movilizacin de los combustibles
endgenos.
Se frena la produccin de glucosa por el hgado
y la liberacin de cidos grasos del tejido adiposo,
con lo que se preservan los almacenes endgenos
de nutrientes y se cambia la utilizacin de los nutrientes de la dieta y se almacena su exceso.
La presencia de hidratos de carbono en el duodeno estimula la liberacin de hormonas intestinales que hacen que las clulas -pancreticas sean
ms sensibles a la glucosa y hacen que se libere insulina. As, un pequeo aumento en la concentracin de glucosa portal aumenta mucho la secrecin
de insulina. A pesar de la gran capacidad del hgado
para captar glucosa, parte de ella pasa a la circulacin sistmica para ser utilizada por la mayora de
los tejidos que consumen glucosa tras una comida
rica en hidratos de carbono.
Dentro del hgado, la elevacin de la relacin
insulina/glucagn desactiva la gluconeognesis y la
glucogenlisis y activa la sntesis de glucgeno. Si
la concentracin de glucosa es muy alta en sangre
portal, el hgado podr almacenarla. La elevacin de
la concentracin de glucosa en vena porta inhibe la
fosforilasa heptica al hacerle mejor sustrato de la
protena fosfatasa; de esa forma se inhibe la glucogenlisis y aumenta la glucgeno-sntesis.
En el msculo esqueltico se capta gran cantidad de glucosa, porque la insulina activa al GLUT4
y tambin a las enzimas implicadas en la sntesis de glucgeno y en la gluclisis. Como la lip-
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Captulo 1.17.
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4.5.2. Realimentacin
tras el ayuno prolongado
Tras un periodo prolongado de ayuno se produce una alteracin grave de la morfologa del intestino delgado, as como una alteracin de la funcin digestiva. El ayuno provoca una atrofia de las
vellosidades intestinales y la reduccin drstica de
actividades de las enzimas en borde en cepillo intestinales tales como sacarasa, maltasa y aminopeptidasas. La atrofia de la mucosa es consecuencia
de la falta de sustratos proteicos y la disminucin
de las actividades enzimticas de la falta de sustratos especficos (hidratos de carbono para las oligosacaridasas y protenas para las aminopeptidasas).
Por ello, es muy importante tener en cuenta esta situacin en la realimentacin tras un periodo
prolongado de ayuno. En estos casos, se debe comenzar con la alimentacin por va parenteral para regenerar el epitelio intestinal y recuperar la actividad de las enzimas digestivas.
La respuesta metablica a la realimentacin despus de un periodo largo de ayuno es semejante a
la del ayuno corto con relacin a los lpidos de la
dieta. Sin embargo, hay diferencia respecto a los hidratos de carbono y los aminocidos.
Durante el ayuno prolongado hay una reduccin
muy marcada en la degradacin de protenas musculares y de otros tejidos y en la actividad mxima de
las enzimas del metabolismo de aminocidos en hgado y otros tejidos. Esto ha llevado a plantear cul
debe ser la alimentacin razonable en sujetos que
estn recuperndose de un ayuno prolongado.
Una ingesta rica en protenas, unida a la baja capacidad del metabolismo de aminocidos, podra
llevar a un aumento notable de su concentracin
en sangre y tejidos, haciendo que la velocidad de
desaminacin exceda a la del ciclo de la urea, con
lo que la concentracin de amoniaco podra alcanzar niveles txicos.
5. Resumen
En este Captulo se ha tratado de dar una visin
general del metabolismo de los diferentes tejidos, destacando las peculiaridades metablicas
de cada uno de ellos, as como sus funciones
especficas. Se han incluido tanto los que tienen
una funcin importante en la regulacin del metabolismo como tejidos que no participan en la
regulacin y que requieren un aporte continuo
de glucosa. Hay que destacar, en especial, el papel
del hgado como rgano central en el control del
metabolismo y tambin el del tejido adiposo y el
del msculo esqueltico.
En primer lugar, se ha abordado el estudio de
la regulacin de la glucemia por las hormonas:
glucagn, adrenalina y glucocorticoides, que son
hiperglucemiantes, y por la insulina, que es la nica hormona hipoglucemiante.
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Captulo 1.17.
6. Bibliografa
Murria RK, Granner Dk, Mayes PA, Rodwell VW. Harpers Illustrated Biochemistry, 26th ed. Lang Medical Books/McGraw-Hill.
New York, 2003.
Libro muy completo y muy actualizado, que relaciona la Bioqumica humana con las alteraciones patolgicas y la medicina
molecular.
7. Enlaces web
meds.queensu.ca/medicine/biochem/courses/MetabolismStarvationDiabetes
www.bi.umist.ac.uk/users/mjfasja/2MCD/default.asp
www.unu.edu/unupress/food2/UID07E/uid07e0r.htm
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