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ANOTAES FMACOLOGIA GOODMAN.

Fatores fsico-qumicos na transferncia dos frmacos atravs de membranas:


bvio que o frmaco precisa atravessar a membrana plasmtica para penetrar em uma
clula. Uma nica camada de clulas (epitlio intestinal) ou varias camadas de clulas
(pele) podem consistir em outras barreiras ao movimento do frmaco.
Membranas plasmticas: tem relativa impermeabilidade molculas altamente
polarizadas. As protenas da membrana embutidas na camada dupla servem como
receptores que proporcionam vias de sinalizao eltricas ou qumicas e alvos seletivos
para as aes da droga.
Processos passivos: as drogas atravessam a membrana por processos passivos ou por
mecanismos que envolvem a participao ativa dos componentes da membrana. A
molcula do frmaco normalmente penetra por difuso seguindo um gradiente de
concentrao em virtude de sua solubilidade na camada lipdica. Essa transferncia
diretamente proporcional grandeza do gradiente de concentrao atravs da
membrana. A concentrao de um frmaco no eletroltico livre igual em ambos os
lados da membrana depois que se atinge um estado de equilbrio. No caso de compostos
inicos as concentraes dependem de diferenas no pH atravs da membrana, que
podem influenciar no estado de ionizao da molcula em cada lado da membrana e no
gradiente eletroqumico do on.
Eletrlitos fracos e influncia do pH: de maneira geral, as molculas no ionizadas
so lipossolveis e podem se difundir atravs da membrana celular. As molculas
ionizadas geralmente no conseguem penetrar na membrana lipdica por conta de sua
baixa lipossolubilidade. Portanto a distribuio de um eletrlito fraco geralmente
determinada pelo seu pKa e pelo gradiente de pH atravs da membrana.
pKa = ph Forma ionizada e no ionizada tem a mesma concentrao
pKa > ph Facilmente absortivo, forma no ionizada
pKa < ph Dificilmente absortivo, forma ionizada.
Logo, podemos concluir que cidos fracos sero melhor absorvidos em stios cidos e
bases fracas sero melhor absorvidas em stios bsicos (olhar descrio de absoro em
diferentes phs no caderno).
ABSORO, BIODISPONIBILIDADE E VIAS DE ADMINISTRAO DE
FRMACOS:
A absoro o fenmeno no qual o frmaco atravessa membranas biolgicas e atinge a
corrente sangunea. Biodisponibilidade o termo empregado para indicar a quantidade
de uma droga que atinge seu local de ao. Um frmaco com absoro no estomago ou

intestino, tem que primeiro passar pelo fgado antes de atingir a circulao sistmica. Se
o frmaco for metabolizado no fgado ou excretado na bile, uma parte dele ser
inativada ou desviada antes que possa atingir a circulao geral e antes que seja
distribuda em seus locais de ao. Portanto a biodisponibilidade diminui
consideravelmente se a capacidade metabolizadora ou excretora do fgado para o agente
em questo for grande (chamado efeito de primeira passagem). Fatores que modificam a
absoro de um frmaco podem afetar sua biodisponibilidade.
Fatores que modificam a absoro: a absoro depende da solubilidade de um
frmaco. Em soluo aquosa os frmacos so diludos mais facilmente do que aqueles
administrados em soluo oleosa, suspenso ou forma slida, porque se misturam mais
prontamente fase aquosa no local de absoro. A velocidade de absoro pode ser um
fator limitador da absoro dos frmacos administrados na forma slida. As condies
do local de absoro alteram a solubilidade, especialmente no trato gastrointestinal. Os
frmacos administrados em solues altamente concentradas so absorvidos mais
rapidamente do que aqueles em baixa concentrao. A circulao no local de
administrao tambm afeta a absoro do frmaco, o aumento do fluxo sanguneo
potencializa a velocidade de absoro e por consequncia a sua reduo pode retardar a
absoro do frmaco. A rea da superfcie a qual o frmaco foi exposto um dos
determinantes mais importantes na velocidade de absoro, os frmacos so absorvidos
com maior rapidez em regies com uma maior rea (como o epitlio alveolar pulmonar,
mucosa intestinal). A superfcie absortiva determinada em grande parte pela via de
administrao.
Administrao oral vs. Parenteral: A ingesto oral o mtodo mais comum de
ingesto de frmacos, tambm sendo o mais seguro, conveniente e econmico. Suas
desvantagens so a incapacidade de absorver alguns frmacos por conta de suas
caractersticas fsicas (polaridade), vmitos em virtude de irritao gstrica, destruio
de parte do frmaco por enzimas digestivas, etc. em alguns casos a injeo parenteral
essencial para que o frmaco seja absorvido em sua forma ativa. Em geral a
disponibilidade mais rpida e mais previsvel do que quando o frmaco dado pela
boca, podendo-se selecionar com maior exatido a dose eficaz. particularmente til no
tratamento emergencial, podendo ser obrigatria no paciente inconsciente, que no
colabora, ou que incapaz de reter qualquer coisa por via oral. preciso manter a
assepsia do local, pode causar dor e quando necessria automedicao difcil que
pacientes injetem o frmaco neles prprios. [para maiores detalhes sobre vias de
administrao ler Goodman, pag.5]
DISTRIBUIO DAS DROGAS
Depois de absorvido ou injetado na corrente sangunea, o frmaco pode distribuir-se
para o liquido intersticial e celular. Os padres de distribuio de um frmaco refletem
alguns fatores fisiolgicos e suas propriedades fsico-qumicas. Pode identificar-se uma
fase inicial de distribuio que reflete o debito cardaco e o fluxo sanguneo regional.
Corao, fgado, rim, crebro e outros rgos bem perfundidos recebem grande parte da

droga nos primeiro minutos depois de sua absoro. A oferta da droga aos msculos,
pele, vsceras, gordura mais lenta, e esses tecidos podem exigir de vrios minutos a
varias horas para que seja atingido o estado de equilbrio estvel. Pode-se ento
identificar uma segunda fase de distribuio do frmaco que tambm limitada pelo
fluxo sanguneo e envolve uma frao muito maior da massa corporal do que a primeira
fase. A distribuio pode ser limitada pela ligao do frmaco com protenas
plasmticas, em especial a albumina para frmacos cidos e a glicoprotena alfa-1cida
no caso de frmacos bsicos.
O frmaco que se acumula em um tecido pode atuar como um reservatrio
que prolonga a sua ao nesse mesmo tecido ou em um local distante
atingido pela circulao.

A ligeira diferena de ph entre os lquidos intra e extracelular (7,0 vs. 7,4) resulta em
um gradiente de concentrao relativamente pequeno do frmaco atravs da membrana
plasmtica. As bases fracas concentram-se um pouco mais dentro das clulas, enquanto
a concentrao de cidos fracos discretamente menor nas clulas do que no liquido
extracelular. A queda do ph extracelular aumenta a concentrao de cidos fracos dentro
da clula e diminui a das bases fracas, seu aumento determina efeitos opostos.
Reservatrio de drogas: compartimentos orgnicos nos quais um frmaco se acumula
so reservatrios potenciais. A concentrao do frmaco no plasma e em seu local de
ao mantida e seus efeitos farmacolgicos prologados quando a quantidade
armazenada est em equilbrio estvel com aquele no plasma e liberada medida que
a concentrao plasmtica cai. Contudo, quando contem grande capacidade e enche-se
rapidamente, o reservatrio altera a distribuio do frmaco de modo que so
necessrias dosagens iniciais maiores pra proporcionar uma concentrao
terapeuticamente eficaz no rgo alvo.
Protenas plasmticas: a frao da quantidade total do frmaco no plasma que est
ligado determinada pela concentrao da droga, sua afinidade com os locais de ligao
e pela quantidade de locais de ligao. A ligao de frmacos protenas plasmticas
limita sua concentrao nos tecidos e no seu local de ao, visto que apenas o frmaco
livre est em equilbrio estvel entre as membranas. A ligao tambm diminui a
filtrao glomerular do frmaco. A ligao com a protena plasmtica geralmente no
limita a secreo tubular renal nem a biotransformao, visto que esses processos
reduzem a concentrao do frmaco livre e isso rapidamente seguido da dissociao
do complexo frmaco-protena. Como as ligaes com as protenas plasmticas no so
seletivas, muitos frmacos com caractersticas fsico-qumicas semelhantes podem
competir entre si e com substncias endgenas por esses locais de ligao. Como as
repostas ao frmaco, quer eficaz quer txico, dependem das concentraes livres, as
mesmas em equilbrio estvel s mudam se forem alteradas a entrada do frmaco ou a
depurao do frmaco no conjugado. Assim, as concentraes livres em equilbrio
estvel independem do grau de ligao protena. Entretanto, uma alterao transitria
nas concentraes livres imediatamente aps uma dose de um frmaco competidor
poderia preocupar no caso de frmacos com estreito ndice teraputico.

Reservatrios celulares: muitos frmacos se acumulam em msculos e em outras


clulas em concentraes maiores do que nos lquidos extracelulares. Se a concentrao
intracelular grande e a ligao reversvel, o tecido envolvido pode representar um
reservatrio considervel do frmaco, em especial quando uma frao grande da
massa corporal. [para maiores detalhes sobre tecidos reservatrios ler Goodman pg.8]
Redistribuio: em geral o trmino do efeito do frmaco se da por biotransformao e
excreo, mas tambm pode resultar de redistribuio do medicamento de seu local de
ao para outros locais ou tecidos. A redistribuio um fator importante no termino do
efeito de um frmaco, principalmente quando se administra rapidamente por injeo
intravenosa ou inalao um frmaco altamente lipossolvel que atua no crebro ou no
sistema cardiovascular.
BIOTRANSFORMAO DOS FRMACOS
Em geral as reaes de biotransformao, geram metablitos inativos mais polarizados
que so prontamente excretados do organismo.
Biotransformao da fase I e da fase II: as reaes de biotransformao de um
frmaco so classificadas como reaes de funcionalizao I e reaes biossintticas da
fase II. As reaes da fase I introduzem ou expe um grupo funcional ao composto
original e no geral resultam na perda da atividade farmacolgica. As pr-drogas so
compostos farmacologicamente inativos destinados a maximizar a quantidade da forma
ativa que atinge seu local de ao. As pr-drogas inativas so rapidamente convertidas
em metablitos com atividade biolgica, geralmente com a hidrlise de uma ligao
ster ou amida. Se no forem excretados pela urina rapidamente, os produtos das
reaes de biotransformao da fase I podem interagir com compostos endgenos para
formar conjugados altamente hidrossolveis.
As reaes de conjugao da fase II determinam a formao de uma ligao covalente
entre um grupo funcional no composto original e o acido glicurnico, sulfato,
aminocidos ou o acetato. Esses conjugados altamente polares costumam ser inativos e
excretados com rapidez na urina e nas fezes. Os conjugados de alto peso molecular
excretados pela bile esto sujeitos clivagem enzimtica da ligao de conjugao pela
microflora intestinal e liberao do frmaco original de volta circulao sistmica.
Esse fenmeno de recirculao enterro-heptica pode associar-se a um retardo da
eliminao da droga do organismo e a um prolongamento do efeito.
Local da biotransformao: em geral a converso das drogas tem natureza enzimtica.
Os sistemas enzimticos responsveis pela biotransformao de um frmaco localizamse no fgado, embora qualquer outro tecido examinado tenha uma atividade metablica.
Outros rgos com capacidade metablica significativa so os rins, trato
gastrointestinal, a pele e os pulmes. Aps a administrao no parenteral de um
frmaco, uma frao significativa pode ser metabolizada no fgado ou nos intestinos
antes de atingir a corrente sistmica. Esse metabolismo de primeira passagem reduz de
maneira significativa a disponibilidade oral das drogas altamente metabolizadas. Grande

parte da atividade metabolizadora das clulas encontrada no reticulo endoplasmtico


liso e no citoplasma das clulas metabolizadoras, embora tambm possam ocorrer
biotransformaes nas mitocndrias, no envoltrio nuclear e na membrana plasmtica.
Aps a homogeneizao e a centrifugao diferencial dos tecidos, o retculo
endoplasmtico liso rompe-se e os fragmentos da membrana formam microvesculas
chamadas microssomos. Por tal motivo enzimas que metabolizam frmacos no reticulo
endoplasmtico geralmente so classificadas como microssmicas. Os sistemas
enzimticos envolvidos na fase I localizam-se principalmente no retculo
endoplasmtico, enquanto as do tipo II ficam no citoplasma.
Sistema de monooxigenase do citocromo p450: o principal catalizador das reaes de
biotransformao de frmacos. Catalisa uma variedade de reaes oxidantes e redutoras
e exerce atividade contra um grupo de substratos quimicamente diferentes. As enzimas
do citocromo P450 so protenas da membrana que contm heme localizadas no retculo
endoplasmtico liso de inmeros tecidos. Estas protenas ficam muito prximas de outra
protena da membrana, a NADPH citocromo redutase, em uma razo de 10 molculas
de citocromo para uma de redutase. A interao do citocromo P450 com as protenas da
redutase facilitada pela camada de lipdeos em que se encontram.
As reaes oxidantes catalisadas pelo sistema de monooxigenases microssmicas
requerem a hemoprotena do citocromo P450, a NADPH citocromo P450 redutase, o
NADPH e o oxignio molecular.

O substrato xenobitico reage com a forma oxidada (Fe3+) do citocromo P450 para
formar um complexo enzima-substrato. A citocromo P450 redutase aceita um eltron do
NADPH que, por sua vez, reduz o complexo oxidado citocromo P450-xenobitico. O
citocromo P450 do substrato reduzido (Fe2+) reage ento com o oxignio molecular e
outro eltron do NADPH doado atravs da mesma flavoprotena redutase para formar
uma espcie de oxignio ativado. Nas etapas finais, um tomo de oxignio liberado
como H2O e outro transferido para o substrato. Aps a liberao do substrato oxidado, a
enzima citocromo P450 oxidada regenerada.
Fatores que afetam a biotransformao de frmacos: fatores genticos ambientais e
fisiolgicos participam na regulao das reaes de biotransformao de drogas. Os
fatores mais importantes so polimorfismos geneticamente determinados nas oxidaes
e conjugaes do frmaco, o uso concomitante de outras drogas, a exposio a
poluentes ambientais e substncias qumicas industriais, a doena, o estado clinico e a
idade.
Induo: a exposio a certos frmacos e poluentes industriais associa-se ao novo
aumento da sntese da protena do citocromo P450. Essa induo enzimtica determina
um aumento na velocidade de biotransformaes e redues correspondentes na
disponibilidade do frmaco original. A induo pode associar-se ao aumento da
toxicidade no caso de frmacos que so metabolizados em formas reacionais. Em alguns
casos, determinado composto pode induzir a biotransformao de outros e seu prprio
metabolismo.
Inibio: a inibio de enzimas que participam na biotransformao resulta em nveis
elevados do frmaco original, efeitos farmacolgicos prolongados e maior incidncia de
toxicidade da droga. A competio entre dois ou mais frmacos pelo local ativo da
mesma enzima pode diminuir o metabolismo de um desses agentes, dependendo das
concentraes ativas de cada substrato e de suas afinidades pela enzima.
Polimorfismos genticos: as diferenas genticas nas capacidades das pessoas em
metabolizar um frmaco, atravs de determinada via, so reconhecidamente
responsveis, pelas grandes diferenas interindividuais na biotransformao observada
em uma populao. As diferenas fenotpicas na quantidade de droga excretada atravs
de uma via polimorficamente controlada levam classificao dos indivduos como
metabolizadores excelentes (rpidos) ou ruins (lentos). Em muitos casos, o metabolismo
deficiente de um frmaco atravs de uma via polimrfica associa-se a uma grande
tendncia de efeitos adversos em uma populao como metabolismo lento. Todas as
principais deficincias na atividade metabolizadora de frmacos so herdadas
geneticamente como traos autossmicos recessivos.
Doena: a alterao da funo heptica normal em pacientes com hepatite, hepatopatia
alcolica, infiltrao gordurosa do fgado, cirrose biliar e hepatocarcinomas podem
levar a alteraes da biotransformao heptica dos frmacos. As diminuies do fluxo
cardaco ou do bloqueio beta adrenrgico tambm podem afetar a velocidade de
biotransformao heptica. O metabolismo das drogas com grande percentagem de

excreo heptica limitado pelo fluxo sanguneo para o fgado. No caso destes
frmacos, a diminuio do fluxo sanguneo heptico resultaria na queda da taxa de
biotransformao e da depurao do frmaco original e, portanto, em um efeito
prolongado.
Idade e sexo: os recm-nascidos conseguem catalisar de maneira eficiente muitas
reaes de biotransformao da fase I, embora essa taxa seja relativamente menor do
que em adultos. Os sistemas enzimticos I e II comeam a amadurecer gradativamente
aps o nascimento, embora a taxa de maturao no seja regular para cada indivduo.
De maneira geral as diminuies na massa, na atividade enzimtica e no fluxo
sanguneo do fgado relacionados com a idade determinam queda na capacidade
metablica global de drogas no idoso. Atualmente prematuro fazer generalizaes
sobre as diferenas sexo-especficas no metabolismo de drogas.
Interaes metablicas entre frmacos: a administrao conjunta de dois ou mais
frmacos geralmente se associa a alterao na depurao de um deles. Embora as
interaes possam causar alteraes na absoro, na ligao protena plasmtica e na
excreo urinria, o efeito da biotransformao costuma ser mais atenuado. As
interaes no organismo associam-se em grande parte com o metabolismo da fase I
atravs do sistema enzimtico do citocromo P450. Os frmacos metabolizados pela
mesma enzima competem entre si por um local de ligao nesta, diminuindo assim a
taxa de metabolismo do frmaco com menor afinidade. possvel observar um aumento
dos nveis plasmticos do frmaco original e efeitos farmacolgicos prolongados ou
exagerados quando a via afetada a principal via de eliminao da droga. Em muitos
casos, a inibio competitiva do metabolismo por uma via mascarada por um aumento
compensatrio na biotransformao atravs das vias alternadas. Tambm ocorrem
interaes entre drogas quando uma induz o metabolismo da outra. Nesse caso, a
depurao da droga aumenta e o efeito farmacolgico diminui.

EXCREO DOS FRMACOS


Os frmacos so eliminados do organismo inalterados ou na forma de metablitos.
Excluindo-se o pulmo, os rgos excretores eliminam os corpos polarizados mais
eficientemente do que as substncias com alta lipossolubilidade. Assim, as drogas
lipossolveis no so prontamente eliminadas at serem metabolizadas para compostos
mais polarizados.
O rim o rgo mais importante de eliminao dos frmacos e seus metablitos. As
substancias excretadas nas fezes so frmacos ingeridos por via oral e em grande parte
inabsorvidos ou os metablitos excretados na bile e no reabsorvidos pelo trato
gastrointestinal. A excreo de frmacos no leite materno importante no s por causa
das quantidades eliminadas, mas porque os frmacos excretados so possveis causas de
efeitos farmacolgicos indesejados no bebe em fase de amamentao.

Excreo renal: a excreo de frmacos e metablitos na urina envolve trs etapas:


filtrao glomerular, secreo tubular ativa e reabsoro tubular passiva. A quantidade
do frmaco que entra na luz tubular por filtrao depende de sua frao ligada protena
plasmtica e da taxa de filtrao glomerular. No tbulo renal proximal, certos nions e
ctions orgnicos so acrescentados ao filtrado glomerular por secreo tubular ativa
mediada por um carreador. Ambos os sistemas de transporte podem ser bidirecionais e
pelo menos alguns frmacos so secretados e reabsorvidos ativamente. Entretanto, o
transporte de alguns ons exgenos predominantemente secretor. As formas no
ionizadas dos cidos e bases fracos sofrem reabsoro passiva nos tbulos distais e
proximais. A reabsoro de agua com Na+ e outros ons orgnicos cria um gradiente de
concentrao para a retrodifuso. Como as clulas tubulares so menos permeveis s
formas ionizadas dos eletrlitos fracos, a reabsoro passiva destas substncias depende
do ph. Os cidos fracos so secretados com maior rapidez quando a urina tubular fica
mais alcalina, principalmente porque se tornam mais ionizados e a reabsoro passiva
diminui. A acidificao da urina tubular diminui a excreo de cidos fracos. A
alcalinizao e a acidificao da urina tm efeitos opostos na excreo de bases fracas.
A excreo de alguns frmacos pode ser acelerada por alcalinizao ou acidificao da
urina tubular no tratamento da intoxicao medicamentosa. O fato de a alterao do ph
da urina resultar em mudana significativa na eliminao do frmaco depende do grau e
da persistncia da alterao do ph e da contribuio da reabsoro passiva dependente
do ph para a eliminao de todo o frmaco. O efeito maior para cidos e bases fracos
com valores do pKa na faixa do ph urinrio (de 5 a 8). No entanto, a alcalinizao da
urina pode provocar um aumento de 4 a 6 vezes na excreo de um acido relativamente
forte.
Excreo biliar e fecal: muitos metablitos de frmacos formados no fgado so
excretados para o trato intestinal na bile. Esses metablitos podem ser excretados nas
fezes; de maneira geral, so reabsorvidos para o sangue e excretados pela urina. Os
nions orgnicos, incluindo os glucuronatos e os ctions orgnicos, so transportados
ativamente para a bile por sistemas carreadores semelhantes queles que transportam
essas substncias atravs do tbulo renal. Ambos os sistemas de transporte no so
seletivos e ons de cargas semelhantes podem competir por eles. A eficcia do fgado
com um rgo excretor de conjugados do glucuronato bastante limitada pela hidrlise
destes quando a bile se mistura no intestino delgado, sendo que o frmaco original pode
ser reabsorvido pelo intestino. Dessa forma, tais compostos podem apresentar grande
reciclagem biliar com excreo final pelo rim.
FARMACOCINTICA CLNICA
Depurao: conceito mais importante a ser analisado quando se projeta um esquema
lgico para a administrao prolongada de um frmaco. De maneira geral o mdico
deseja manter concentraes constantes de um frmaco dentro de uma faixa teraputica
conhecida. Admitindo-se uma biodisponibilidade plena, a constncia ser conseguida
quando a taxa de depurao de um frmaco for igual taxa de sua administrao.
Quando se sabe a concentrao de equilbrio estvel desejada do frmaco no plasma ou

no sangue, a taxa de depurao dessa pelo paciente ditar a frequncia na qual o


frmaco deve ser administrado.
importante notar que depurao no indica a quantidade do frmaco que est sendo
removida, mas, em vez disso, o volume do liquido biolgico como o sangue ou o
plasma que teria de estar totalmente livre da droga para responder pela eliminao. A
depurao expressa em volume por unidade de tempo.
[para maiores detalhes sobre depurao, consultar Goodman pg.14]

Distribuio:
Volume de distribuio: o volume o segundo parmetro fundamental til para
discutir processos de disposio da droga. O volume de distribuio (V) correlaciona a
quantidade de droga no organismo com a concentrao dessa (C) no sangue ou no
plasma, dependendo do fluido medido. O volume no se refere a um valor fisiolgico
identificvel, mais simplesmente ao volume de lquido que seria necessrio para conter
toda a droga no organismo na mesma concentrao presente no sangue ou no plasma.
O volume de distribuio pode variar amplamente dependendo do pKa do frmaco, do
grau de ligao protenas plasmticas, do coeficiente de partio do frmaco na
gordura, do grau de ligao com outros tecidos, etc. Como seria esperado, o volume de
distribuio de determinado frmaco pode mudar em funo da idade, sexo, doena e
composio orgnica do paciente.

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