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RIO DE JANEIRO
2014
ndice
1. Mdulo 1.....................................................................................................pg. 3
1.1. Farmacocintica - Absoro.......................................................pg. 4
1.2. Farmacocintica - Vias de Administrao...............................pg. 10
1.3. Farmacocintica - Distribuio de Frmacos..........................pg. 17
1.4. Farmacocintica - Biotransformao de Frmacos.................pg. 23
1.5. Farmacocintica - Eliminao de Frmacos...........................pg. 26
1.6. Princpios da Ao Medicamentosa.........................................pg. 29
1.7. Consequncias das Interaes Medicamentosas......................pg. 33
2. Mdulo 2...................................................................................................pg. 39
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.
3. Mdulo 3....................................................................................................pg.86
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.
4. Mdulo 4.....................................,,,,,,,,.....................................................pg.139
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
4.5.
5. Referncias Bibliogrficas..............................................................pg.199
Pgina 2
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
1.5.
1.6.
1.7.
Farmacocintica - Absoro........................................pg. 4
Farmacocintica - Vias de Administrao.................pg. 10
Farmacocintica - Distribuio de Frmacos...........pg. 17
Farmacocintica - Biotransformao de Frmacos..pg. 23
Farmacocintica - Eliminao de Frmacos.............pg. 26
Princpios da Ao Medicamentosa...........................pg. 29
Consequncias das Interaes Medicamentosas.......pg. 33
Pgina 3
1.1.
Farmacocintica - Absoro
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Mecanismos de Transporte
Transporte Passivo Os frmacos atravessam as membranas por processos passivos,sem
gasto de energia
Difuso Passiva Ocorre a favor do gradiente de concentrao, em virtude da
solubilidade na camada dupla lipdica
Difuso Facilitada Ocorre a favor do gradiente de concentrao, mas com o auxilio de
carreadores (Seletivo, Saturvel)
Transporte Ativo Ocorre com um gasto de energia, aonde o transporte mediado por
carreadores. Movimento contra o gradiente de concentrao e eletroqumico. Apresenta
algumas caractersticas como saturabilidade, seletividade
Endocitose / Exocitose Ocorre quando necessrio o transporte de macromolculas
Fatores que influenciam a absoro de frmacos
1. Propriedades Qumicas do Frmaco
2. Fatores Fisiolgicos
3. Fatores relacionados ao paciente
1. Propriedades Qumicas do Frmaco
Natureza Qumica - gs, slido, liquido
Tamanho das Partculas
Formulao Teraputica Depender da natureza fsico-qumica do frmaco
Solubilidade ( Hidrossolvel x Lipossolvel ) - Lipossolveis so melhores absorvidos
Grau de Ionizao pKa x pH do meio
Mecanismo de ao
Local de ao do medicamento
Dosagem Quantidade de frmaco na forma farmacutica
- Revestimento entrico (intestino) - Ocorre esse revestimento entrico para proteger o
frmaco at o seu local de ao, evitando sua metabolizao no suco gstrico pelo HCl
Grau de Ionizao
Frmacos geralmente so cidos ou bases fracos
Frmacos sem carga atravessam mais facilmente a membrana
Frmacos em sua forma no ionizada so lipossolveis (lipossolubilidade relativa) e podem se
difundir mais facilmente atravs da membrana celular
Formas ionizadas devido a presena de cargas, possuem maior dificuldade de atravessar a
membrana, pois a membrana neutra
pKa o pH no qual metade do frmaco encontra-se em sua forma ionizada e outra metade
do frmaco encontra-se sobre sua forma no ionizada
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pH estmago = 1,4
pH plasma = 7,4
Frmaco no estmago
Frmaco no Plasma
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2. Fatores Fisiolgicos
pH e fluxo sanguneo do local de absoro
Espessura da membrana
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Obesidade , Idade
Pessoas obesas e idosas, absorvem com mais dificuldades os frmacos, devido a maior
presena de tecido adiposo
Biodisponibilidade (F)
Quantidade de frmaco que chega inalterada a circulao sistmica
a extenso em que a frao do frmaco alcana seu local de ao, ou liquido biolgico
(sangue) a partir do qual tem acesso ao seu local de ao
0 F 1
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1.2.
Pr-Frmaco um frmaco que administrado na sua forma inativa, que precisa ser
metabolizado para seu metabolito exercer sua funo (forma ativa)
Cuidado com frmacos a gestantes e lactantes Alguns frmacos conseguem atravessar a
barreira placentria e chegar aos fetos; e alguns frmacos tambm so distribudos atravs do
leite materno a bebs
Vias de Administrao
Vias Enterais
Necessitam de passar pelo sistema entrico
Frmacos podem estar em formas slidas, liquidas e semi-slidas
Slidas
Comprimido So frmacos em p que passaram por uma compresso
Cpsulas Frmacos que apresentam um envolto, geralmente gelatinoso
Drgeas Comprimidos que possui um revestimento aucarado, geralmente sacarose
Semi-slidas - Supositrios
Lquidas
Solues Apresentam 1 nica fase soluo homognica
Suspenses Apresentam 2 ou mais fases soluo heterognea
Xaropes So aucarados , solues que geralmente apresentam 1 fase
Via Oral
Vantagens
Mais Segura Pode conseguir reverter o efeito de uma superdosagem (lavagem
estomacal)
Mais Conveniente Automedicao Ex: Necessidade do paciente ingerir o remdio
cronicamente todos os dias
Mais Econmica No necessita de profissionais especializados, assepsia ou
material estril para sua utilizao
Indolor
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Desvantagens
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Via Sublingual
Vantagens
uma rea ricamente vascularizada, facilitando assim a absoro A drenagem venosa da
boca dirige-se a veia cava superior direto
Rpida Absoro Frmacos lipossolveis possuem uma melhor e mais rpida absoro
Frmacos Instveis ao pH gstrico e os metabolizados pelo fgado, so melhores
absorvidos pela via sublingual, pois esta via evita o efeito de 1 passagem heptica, e
desvia os frmacos de passaram pelo trato gastrointestinal
Desvantagens
Via Retal
Vantagens
Quando via oral no possvel para administrao, usado ento a via retal
Rpida Absoro devido a alta vascularizao intestinal
Pacientes comatosos (em coma), com vmitos Uma via de melhor absoro a retal
Frmacos gstricos irritantes Podem ser ento administrados pela via retal
Efeito de 1 passagem heptica reduzido O efeito de primeiro passagem para frmacos
administrados via retal 50% menor do que o de frmacos administrados via oral
Desvantagens
Absoro irregular e incompleta
Irritao da mucosa do reto
Reflexo de defecao
Frmacos administrados via oral e retal passam pelo efeito de 1 passagem heptica, j a via
sublingual no apresenta efeito de 1 passagem, devido a drenagem direta que transporta o
frmaco direto a veia cava
Vias Parenterais
Geralmente so injees, e no passam pelo sistema entrico
Injees Intravenosa, Intramuscular , Subcutnea
Vantagens Comuns
Disponibilidade mais rpida, ampla e previsvel
Administrao da dose mais eficaz e precisa
Pacientes comatosos, inconscientes e em emergncias so utilizados via parenterais
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Desvantagens Comuns
Assepsia
Dolorosas
Dificuldade em auto-aplicao
Via Intravenosa
Risco de administrao
Custo mais elevado
Vantagens
Desvantagens
No se pode injetar por via intravenosa solues oleosas ou insolveis, pois podem causar
cogulos e embolia
Irreversvel Somente em alguns casos pode se usar uma interao medicamentosa, para
neutralizar o efeito
Reaes Adversas Pois o frmaco pode atingir rapidamente concentraes altas no
plasma e nos tecidos
Necessidade de assepsia do local de administrao + utilizao de material estril
Injeo lenta ( Infuso x Bolus)
Infuso Mantm o acesso venoso, para uma administrao constante da medicao
atravs de uma bomba infusora
Bolus nica administrao (dose)
Dificuldade na auto-medicao
Necessidade de se manter o acesso e uma monitorizaro constante
Manter uma veia prvia para futuras administraes se necessrio
Via Intramuscular Inclinao da agulha em ngulo de 90
Vantagens
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Vantagens
Absoro lenta e continua pelos capilares
Solues Aquosas - absoro pouco mais rpida do que a absoro de suspenses
insolveis
Retardo da absoro Uso de vasoconstritores
Objetivo do frmaco, ter uma ao local por maior tempo, possuindo uma absoro local
mais lenta
Ex: Anestesia local associada a aplicao de adrenalina A adrenalina causa
vasoconstrio diminuindo a absoro do frmaco (menor circulao), aumentando seu
efeito local
Baixo risco
Alta biodisponibilidade F= 75 ~ 99%
Pellets slidos (Anticoncepcionais) A absoro de frmacos implantados sob a forma de
pellets, ocorre de modo lento por um longo perodo
Desvantagens
S pode ser realizada com frmacos no irritantes
Volumes pequenos 3ml
Pode provocar dor, descamao e necrose
Via Intradrmica - Inclinao da agulha em ngulo de 15
Vantagens
Usada para vacinas
Provocao de reaes de hipersensibilidade Ex: Teste tuberculinico PPD
Desvantagens
Mais dolorosa que a subcutnea
Pequenos volumes administrados 0,1 a 0,5 ml
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Outras Vias
Via Intra-Arterial
Vantagens
Desvantagens
Alto Risco
Necessidade de especialistas para utilizao desta via
Via Intra-Tecal
A barreia hematoecenflica e o liquido crebro-espinhal geralmente impedem ou retardam a
entrada de frmacos no SNC. Quando necessrio produzir efeitos locais rpidos dos frmacos
nas meninges ou no eixo crebro-espinhal, alguns frmacos so injetados diretamente no
espao subaracnoideo
Vantagens
Desvantagens
Alto risco
Necessidade de ser realizada por especialistas
Via Inalatria (pulmonar)
Vantagens
Utilizada para frmacos gasosos e volteis no irritantes
um via dupla Administrao x Eliminao
Rpida absoro pelo epitlio pulmonar e mucosas, devido a maior superfcie de absoro
e vascularizao
Possui efeito local ou sistmico
No sofre efeito de 1 passagem heptica
Desvantagens
Toxicidade por frmacos altamente lipossolveis
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Via Intra-Articular
Vantagens - Efeito local
Desvantagens Risco de leso da cartilagem, e componentes da articulao
Via Intraperitoneal
No mais utilizada clinicamente
Vantagens Administrao na cavidade peritoneal e absoro rpida
Desvantagens- Alto risco de infeces e aderncia intestinal, Somente usada em
procedimentos laboratoriais (testada em animais)
Vias Tpicas
Pele
Maior absoro de frmacos lipossolveis (veculos oleosos) Pele se comporta como uma
barreira lipdica
Hidratao, leso, queimaduras, aumento de temperatura da pele - Aumentam a absoro
Desvantagens Devido a alta lipossolubilidade a aplicao em peles lesionadas pode levar
a efeitos txicos
Olhos
Efeito local
Solues estreis
Pomadas e suspenses diminuem os efeitos indesejveis
Absoro sistmica pelo canal nasolacrimal indesejvel - Pois o frmaco absorvido por
drenagem no esta sujeito ao efeito de primeira passagem heptica, podem ocorrer
efeitos farmacolgicos sistmicos indesejveis
Mucosas
Alta vascularizao
Mucosas Conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, coln, uretra, bexiga, vagina
Objetivo Efeito local
Absoro rpida
Perda Pulmonar- Os frmacos administrados na circulao sistmica por qualquer via, com
exceo de via intra-arterial, esto sujeitos eliminao potencial na primeira passagem pelos
pulmes, antes da distribuio para o restante do corpo. Os pulmes tambm atuam como
filtros para partculas que possam ser administradas via intravenosa e constituem uma via de
eliminao de substancias volteis
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1.3.
Distribuio - Processo pelo qual o frmaco sai da circulao sistmica e alcana os diversos
tecidos alvo
Circulao Sangunea -> Lquidos Intersticiais -> Lquidos Intracelulares
Fase - Quando a droga sai do plasma para ser distribuda para os tecidos, diminuindo assim a
sua concentrao plasmtica
Padro de Distribuio dos Frmacos
Crebro
Rins
Corao
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Grande quantidade frmacos ligados a protenas -> Baixa distribuio -> Baixa
metabolizao/eliminao = Aumenta a durao e ao do frmaco
Exemplo: Varfarina - anticoagulante de uso oral, possui uma afinidade mdia de 45% a
protenas plasmticas transportadoras
Fenilbutazona - anti-inflamatrio no esteroidal, possui uma alta afinidade de 99% a
protenas plasmticas transportadoras
Ocorre ento uma competio entre os 2 frmacos pelas protenas transportadoras. Como
a Fenilbutazona possui uma maior afinidade (99%) pelas protenas, a Fenilbutazona ocupa
ento as protenas, assim a Varfarina fica em sua forma livre no plasma (devido protenas
transportadoras estarem ocupadas) , aumentando assim a concentrao e Varfarina,
podendo chegar a nveis txicos
A ligao tecidual dos frmacos ocorre com os componentes celulares como protenas,
fosfolipdios ou protenas nucleares e geralmente reversvel
Uma frao expressiva do frmaco no corpo pode estar ligada dessa forma a diversos
tecidos, e essa ligao funciona como reservatrio, que prolonga a ao do frmaco
nesse mesmo tecido ou em locais distantes, depois do transporte pela circulao
sangunea
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Q = Dose administrada
Cp = Concentrao
plasmtica do frmaco
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1.4.
So reaes que possuem o objetivo de tornar o frmaco mais hidrossolvel possvel, para ser
eliminado na urina
Substncias Hidroflicas -> Eliminao -> Urina (Rins)
Substncias Lipoflicas -> Metabolizao (Fgado) -> Eliminao -> Urina (Rins)
O metabolismo dos frmacos tem como funo gerar metablitos mais hidroflicos, e
essencial a sua eliminao do organismo, bem como a cessao das suas atividades biolgicas
e farmacolgica, gerando metablitos inativos e mais polares, facilmente excretados
Fisiolgica - Determinar o termino da atividade biolgica do frmaco
Farmacolgica - Determinar a intensidade e a natureza do efeito farmacolgico, alm do
aparecimento ou no de toxicidade
Biotransformao
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Desalogenao
Reaes de Reduo - Aloredues,
Nitroredues, Carbonilredues
Reaes de Hidrlise
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2. Polimorfismo Gentico
Diversidade gentica das formas enzimticas - Aumentam ou diminuem a capacidade
cataltica
Frequncia de variantes allicos varia de acordo com a raa
3. Sexo - No Influencia
Gravidez - Induo de enzimas
Contraceptivos orais - Inibio potente da CYP 450
4. Idade
Neonatos - Possuem um baixo grau de amadurecimento das enzimas hepticas ( Afeta
mais as reaes de Fase II)
Idosos - Apresentam falncias de enzimas hepticas (Afeta mias as reaes de Fase I)
5. Fatores Ambientais
Interaes medicamentosas ou medicamento-alimento
Inibio - Competitiva ou No Competitiva
Ex - Simetidina, Eritromicina, Cetoconazol
Induo
Administrao repetida de um frmaco
Aumenta a sntese, ou degradao de enzimas microssmicas
Ex - Etanol, Omeprazol, Tabagismo
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1.5.
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Metabolizao no Fgado
Transportado junto a bile para o intestino, no intestino a conjugao quebrada, e
somente fica a molcula de frmaco apolar que excretado nas fezes
Enzimas produzidas pela flora bacteriana intestinal, quebram a conjugao do frmaco
Frmaco no conjugado (apolar), excretado no intestino atravs das fezes
No intestino ocorre a reabsoro de frmacos (polares) e metablitos a partir do intestino
- A microflora Intestinal promove a hidrlise dos metablitos conjugados, tornando os
apolares e facilitando sua excreo intestinal
Pode prolongar significativamente a presena de frmacos e seus efeitos no organismo
3. Leite
O pH do leite menor que o pH do plasma - O pH do leite mais cido que o pH plasmtico
Compostos bsicos podem estar ligeiramente concentrados no leite materno. Frmacos
bsicos penetram rapidamente no leite, atingindo a mesma concentrao que no plasma
J frmacos cidos so mais concentrados no plasma sanguneo do que no leite materno
4. Outras Vias de Eliminao
Suor , Saliva, Lgrimas, Pele, Cabelo
Dependente da difuso de frmacos no ionizados e lipossolveis atravs das clulas
epiteliais dessas glndulas
um processo influenciado pelo pH local
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Farmacocintica Clnica
A farmacocintica clnica tenta estabelecer tanto uma relao quantitativa entre dose e efeito,
quanto uma estrutura bsica que permita interpretar as determinaes das concentraes dos
frmacos nos lquidos biolgicos para o bem do paciente
Volume de Distribuio (Vd) - Indica a distribuio aparente do frmaco por todos os tecidos
extravasculares. calculado se analisando a dosagem administrada e a concentrao
plasmtica do frmaco no tempo 0 da fase de eliminao, se analisa essa concentrao
plasmtica realizando um extrapolamento da curva para o tempo 0 na fase beta
Volume de Distribuio (Vd) =
Dose (Q)____________
Concentrao Plasmtica (Cp)
Tempo de Meia-Vida Beta (T ) - o tempo que leva para a droga decair em de 50% da sua
concentrao plasmtica
Fase alfa - Fase de Distribuio
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1.6.
Princpios da Ao Medicamentosa
Enzimas
Tipos de Receptores
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Protena G (Gs,Gi,Gq)
So ativadas a partir da troca de seu GDP por uma molcula de GTP, assim ocorre o
desligamento de sua subunidade alfa das subunidades beta e gama
A partir da hidrlise do GTP para GDP, a protena G tem seu atividade cessada
Gs - A subunidade alfaS se desliga das subunidades beta e gama, e ir ativa a enzima
adenilil ciclase, que aumentar os nveis de AMPc intracelular, e assim ativar uma quinase
com funo fosforilativa a Quinase A (PKA)
Gi - A subunidade alfaI se desliga das subunidades beta e gama, e ir inibir a enzima
adenilil ciclase, assim diminuindo os nveis intracelular de AMPc, realizando ento uma
inibio da PKA
Gq - A subunidade alfaQ se desliga das subunidades beta e gama, e ir ativar a enzima
Fosfolipase C (PLC), a fosfolipase C ir catalisar reaes que formaro como subtrato
Inositol Trifosfato 3 (IP3) e Dicil-glicerol (DAG), aumentando os nveis de IP3 e DAG, ir
ocorrer uma ativao da Quinase C (PKC)
Go - Seus efeitos ainda so obscuros, os efeitos dessa protena G devem estar relacionados
principalmente as subunidades beta e gama
Agonistas gerais metabotrpicos - Acetilcolina, Noradrenalina, Glutamato, GABA, Dopamina
Alvos para a Protena G
Receptor Beta adrenrgico - Ativa Protena Gs - Ativando PKA ,que abre canais de Ca+
voltagem-dependentes e fecha canais de K-
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Protenas com resduo SH se ligam aos resduos de tirosina, que ativa a cascata RAS-RAFMAP-Quinase, que levam a produo de vrias fatores de transcrio, promovendo a
transcrio gnica (diferenciao/proliferao celular)
Agonistas de Receptores Catalticos - Citocinas - Se liga a receptores, promovendo a
fosforilao do resduo de Tirosina, ativa a quinase JAK. A Quinase JAK ligada ao resduo
de Tirosina fosforilada, ativa STAT que produz fatores de transcrio, que vo induzir a
proliferao de clulas de defesa
4. Receptores Nucleares
Domnio de ligao do DNA - Dedos de Zinco
Os receptores nucleares so restritos a frmacos lipossolveis
Fatores de transcrio ativados por ligantes, traduzem os sinais atravs da modificao da
transcrio gnica
Possui 4 mdulos
AF1
N-Terminal - Regio Co-ativadora de AF1 - onde ocorre a ligao com o frmaco agonista
Domnio Central de ligao ao DNA com dedos de zinco - Aonde se liga ao DNA
Regio de dobradia
AF2
Domnio de ligao ao ligante - Regio Co-ativadora de AF2 - Pode -se ligar ao frmaco ou
chaperonas
Chaperona - Mantm o receptor em repouso no citoplasma, quando o receptor no est
ligado a agonistas. Estabilizando o receptor
Presentes no ncleo
Ligantes principalmente lipdios
Detectam aumentos nos nveis de substancias
Exemplos de Receptores de Classe II - Retinoide ( cido B-cis-retinoico, Vitamina A),
Farnenoide (cidos biliares), Oxiesterol Heptico (Oxiesterois), Ativador de proliferao de
peroxissomos (cidos Graxos)
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1.7.
A ->Emax = 1
A ->Emax = 1
Interaes Farmacocinticas
Um frmaco interfere na ao farmacocintica de outro
Exemplos
Interao Frmaco-Receptor
Antagonista - E = 0
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Kd - Constante de
E - Eficcia Intrnseca
dissociao
Teoria Clssica de Ocupao dos Receptores - [A] x E x [R]
[A] + Kd
[R] - Nmero de
receptores
Estmulo Limiar - Nmero mnimo de receptores que devem ser ocupados para que se haja
um estmulo suficiente para gerar um efeito
Receptor de Reserva - Nmero de receptores que no so necessrio ser ocupados para
que se gere um Emx
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Eficcia - (Atividade Intrnseca, Efeito mximo, Emx) - Resposta mxima produzida pelo
frmaco
Depende - Nmero de complexos frmaco-receptores ativados, eficincia com que o receptor
ativado produz a ao celular
Potncia - a medida da quantidade do frmaco necessria para desencadear uma
determinada resposta
Depende da - Afinidade, Eficcia, Nmero de receptores, acessibilidade do frmaco
Inclinao da Curva - A inclinao da poro central, aproximadamente linear, tem um
importncia mais terica do que prtica
Uma inclinao acentuada da significa que mnimas variaes na dose podem causar grandes
variaes no efeito do frmaco
Relao Kd = DE 50
DE 50 = CE 50 - Dose necessria para produzir 50% efeito mximo
Importncia do Kd - Avalia a afinidade da droga com o receptor. O Kd apresenta o mesmo
valor numrico do que a DE 50 (CE 50)
Kd numericamente igual ao DE 50 (CE 50)
Quanto menor o Kd, maior a afinidade da droga com o receptor, e menor ter que ser a
quantidade da droga para produzir a metade do efeito mximo (CE 50)
Quanto maior o Kd menor a afinidade, maior ter que ser a quantidade da droga para se
produzir o mesmo efeito
Kd e CE 50 possuem o mesmo valor, mas estudos experimentais diferentes
Kd se analisa a constante de dissociao do frmaco, se observando o receptor do frmaco
CE 50 se analisa a concentrao do frmaco em que se tem 50% do efeito mximo,
observando todo o tecido
Tipos de Agonista - E > 0
Agonista Total (Pleno) - Alcana o Efeito mximo de 100% (E = 1 ou 100%)
Agonista Parcial - No alcana o efeito mximo de 100%, mesmo ocupando todos o
receptores ( 0 < E < 1)
A diferena entre agonistas totais e parciais reside na relao entre ocupao e resposta
O agonista parcial possui efeito menor que 1 (0 < E < 1), mesmo que todos os receptores sejam
ocupados
Agonista Inverso - Emx < 0, possui efeito oposto ao agonista. Possui afinidade e eficcia
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Antagonismo No Competitivo
No h competio pelo mesmo stio de ligao, e a afinidade do agonista (Kd) no se
altera
Reduo da resposta mxima, mesmo na presena de altas concentraes do agonista
No h descolamento da curva para a direita
Pgina 36
Pgina 37
ndice Teraputico
Define a segurana de um frmaco. Quanto mais distante da dose letal, maior a segurana
A droga considerada segura se o ndice teraputico menor que (<) 10
ndice Teraputico - DL 50
DE 50
DL 50 - Dose letal, capaz de produzir bitos (letalidade) em metade da populao (50%)
experimental
DE 50 - Dose necessria para se produzir efeito em (50%) metade da populao
experimental
Reaes Inesperadas aos Medicamentos
Idiossincrtica (Idiossincrasia) - Inesperada e geralmente devida a sensibilidade anormal
droga, relacionada a aspectos genticos
Ex - Anti-histamnico (agitao x sonolncia)
Alrgica - Dependente da reao antgeno-anticorpo aps sensibilizao por exposio prvia
ao antgeno. Inesperada em uma primeira ocorrncia, mas totalmente previsvel a partir deste
evento
Ex - Contrastes Iodados
Anafilactide - Semelhante s reaes alrgicas, mas independente de sensibilizao ou reao
antgeno-anticorpo. Normalmente consequente da liberao de Histamina e Serotonina por
bases orgnicas
Ex - Contrastes Iodados
Pgina 38
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.
Bloqueadores Colinrgicos........................................pg. 81
Pgina 39
Aes Parassimptico
Pgina 40
Atua sobre msculo cardaco e liso, clulas glandulares, terminaes nervosas glndulas
sudorparas e msculo liso vascular renal
Eixo Torco-Lombar
Luta ou Fuga - Estresse, Exerccio
Excees
Glndulas Sudorparas - Fibras Colinrgicas - Liberam Acetilcolina
Vasculatura Renal - Dopamina - Age sobre receptor de dopamina - D1
Aes Simptico
Fibra Pr-ganglionar
Parassimptico
Longa
Colinrgica - Libera Acetilcolina
Simptico
Curta
Colinrgica - Libera Acetilcolina
Curta
Colinrgica - Libera Acetilcolina
Receptores
Longa
Adrenrgica - Liberam Adrenalina e
Noradrenalina
Receptores alfa e beta adrenrgicos no
rgo efetor
Eixo
Crnio-Sacral
Torco-Lombar
Predominncia
Parassimptico
Saciedade / Repouso
Digesto / Defecao / Diurese
Simptico
Luta / Fuga
Estresse/ Emergncia / Exerccio
Catecolaminas
Pgina 41
Sntese de Noradrenalina
1.
2.
3.
4.
Noradrenalina = Adrenalina
Membrana da Vescula Sinptica
Dopamina, Serotonina, Guanitidina
Reserpina, Tetrobenazina
Pgina 42
Pgina 43
Vmx
Especificidade
Localizao
Outros Substratos
Inibidores
Cocana, Antidepressivos
Tricclicos, Ritalina,
Desipromina,
Fenoxibenzamina
Captao 2
Extraneuronal
Alta taxa e baixa afinidade
Adrenalina > Noradrenalina
Membrana Ps-Sinptica
(rgo Efetor)
Noradrenalina, Dopamina,
Serotonina, Histamina
Corticosterona,
Fenoxibenzamina,
Normetanfetamina
Degradao da Noradrenalina
Localizao
Distribuio
Inibidor NO Seletivo
Inibidor Seletivo
COMT - Catecol-o-metiltransferase
Citoslica
Ps-Sinptica
-----------Entacapona
Pgina 44
MAO - Monoamino oxidase - Est presente nas mitocndrias dos neurnios pr-sinpticos.
Degradam monoaminas e no so seletivos. Catecolaminas recaptadas pela Captao 1 so
degradas nas clulas pr-sinpticas via MAO
MAO-A - Degrada preferencialmente serotonina
MAO-B - Degrada preferencialmente dopamina
COMT - Catecol-o-metiltransferase - Est presente nas clulas ps-sinpticas (rgo efetor),
nunca est presente na fibra pr-sinptica. Degrada Catecol
Na fibra pr-sinptica, a MAO degrada a Noradrenalina e Adrenalina, formando um
metablito, que a COMT metaboliza em MOPEG e VMA
MOPEG, VMA - Podem ser dosados para diagnsticos, quadros de hipertenso
MOPEG - Sangue e Urina
VMA - Urina
MOPEG - 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenoglicol
VMA - cido Vanililmondlico
DOPGAL - 3,4 diidroxifenilglicolaldeido
MOPGAL - metoxi-hidroxi-fenilglicoaldeido
Bloqueio de Receptores
Inibem a reao de noradrenalina com os receptores nas clulas ps-sinpticas
Antagonistas de receptor alfa adrenrgico
Antagonista de receptor beta adrenrgico
Pgina 45
Alfa 2
Beta 1
Beta 2
Beta 3
Protena G
Gq
Gi
Gs
Gs
Gs
2 Mensageiros
Diminuio de
AMPc
intracelular
NA > Ad > Iso
Aumento de
AMPc intracelular
Potncia de Agonistas
Aumento de
Ca+
intracelular
NA > Ad > Iso
Aumento de
AMPc
intracelular
Iso > Ad > NA
Aumento de
AMPc
intracelular
Iso = Ad > NA
Agonistas Seletivos
Fenilefrina
Clonidina
Dobutamina
Salbutamol
BRL 37344
Antagonistas Seletivos
Prozosina
Iombina
Atenolol
Butoxamina
ICI 118551
Pgina 46
Efetor
Msculo Liso Vascular
Msculo Radial da ris
Musculatura Lisa
Genitourinria
Musculatura Lisa Intestinal
Corao
Fgado
Alfa 2 (Gi)
Neurnio (pr-sinptico)
Ilhotas Pancreticas (Clulas
Beta)
Plaquetas
Msculo Liso Vascular
Beta 1 (Gs)
Corao
Rins - Clulas
Justaglomerulares
Beta 2 (Gs)
Resposta
Contrao
Midriase - Dilatao da Pupila
Contrao de Esfncter
Ejaculao
Contrao do tero
Hiperpolarizao, relaxamento
Aumenta a fora contrtil ,
arritmias
Glicogenlise, Gliconeognese
Diminui a liberao de
neurotransmissor
Diminui a secreo de Insulina
Agregao Plaquetria
Contrao
Relaxamento
Broncodilatao
Musculatura Esqueltica
Fgado
Glicogenlise, captao de K+
Glicogenlise , Gliconeognese
Beta3 (Gs)
Tecido Adiposo
Liplise e Termognese
Vasoconstrico cutnea, e
msculos piloeretores
Pgina 47
Pgina 48
Pgina 49
Ao Mista - Age tanto de forma direta agindo sobre os receptores, e tambm age
indiretamente, aumentado a liberao ou diminuindo a degradao de catecolaminas
1) Catecolaminas Endgenas
Catecolaminas - Possuem anel catecol. Este anel catecol torna as catecolaminas polares, por
esse motivo no ultrapassam a barreira hematoenceflica, assim no chegam ao SNC
Catecolaminas no podem ser administradas por via oral, pois sofrem degradao por enzimas
presentes no trato gastrointestinal
Adrenalina
Parada Cardiorrespiratria - Beta1 - Aumenta a presso de perfuso e
melhora a hemodinmica
Asma (emergncia) - Beta2 - Broncodilatao. Gera tambm vasoconstrio perifrica,
receptor alfa1, podendo causar edema pulmonar, e tambm diminui a liberao de
mediadores qumicos dos mastcitos, e diminuem a secreo de muco nos brnquios
pulmonares, receptor beta2
Choque Anafiltico - Beta2 - Age nos mastcitos diminuindo a liberao de mediadores
inflamatrios
Acrescentada a anestsicos locais - Alfa1 -Promovem vasoconstrio local, baixa dose. A
vasoconstrio faz com que o anestsico atue mais tempo no local de ao, prolongando
sua ao no local e evitando efeitos colaterais
Agente Homeosttico Tpicos - Alfa1 - Em regies com sangramento promove
vasoconstrio local
Noradrenalina - Age preferencialmente em Alfa
Prolongar a aes de anestsicos locais - Vasoconstrio - Alfa1
Agente Homeosttico Tpico em regies com sangramento - Alfa1 - Produz vasoconstrio
Insuficincia Cardaca Aguda - PAS < 70 mmHg. O corao est deficiente em realizar a
funo de bomba cardaca. Noradrenalina agindo em receptores beta1, melhora o
desempenho cardaco, aumentando o inotropismo e o cronotropismo. Em presses
maiores que 70mmHg o efeito da noradrenalina pode aumentar muito a PAS e
sobrecarregar o corao
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Dopamina
Propriedades farmacolgicas (efeito dose-dependente)
Indicada para pacientes com problemas renais, mas deve-se tomar cuidado com a volemia
Doses Baixas (<5mg) - Receptor D1 Vascular
Renais, mesentricos e coronrios
Vasodilatao Renal
Doses Intermedirias (5-10mg) - Receptor Beta1
Aumenta a fora de contrao (inotropismo) e a frequncia cardaca (cronotropismo)
Doses Altas (>10mg) - Receptor Alfa1
Produz vasoconstrio geral
Usos Teraputicos
Tratamento da Insuficincia Cardaca Aguda - Com sinais de choque, quando envolve
comprometimento renal - PAS - 70-100 mmHg
Choque Sptico ou Cardiognico - Deve-se corrigir a hipovolemia previamente ou a
hipotenso - PAS 70 a 90 mmHg
Diurtica e Natriurtica
Efeitos Indesejveis
Nuseas
Angina
Vmitos
Arritmias
Taquicardia - Beta1
Vasoconstrio Perifrica - Pode gerar hipxia tissular (mais comumente com adrenalina)
Farmacocintica
Por via oral no possui efeitos, pois degrada pela MAO e COMT, no Trato Gastrointestinal
Administrao Intravenosa (IV)
Necessidade de se monitorar a Presso Arterial e Eletrocardiograma, juntamente com a
diurese
Interromper o uso quando houver grande queda do volume da urina (diurese), ou
aumento expressivo da frequncia cardaca, ou devido a presena de arritmias
T = 2 min
2) Agonistas Alfa1 Seletivos
Metoxamina - Possui ao direta, age direto estimulando o receptor alfa1
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Eliminao
Renal 50% Inalterada
Renal 50% Inalterada
Renal, extensamente
metabolizada pelo fgado Efeito de 1 passagem heptica
T Vida
6 - 24h
12 - 24h
4 - 6h
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Clonidina
Usada na hipertenso, pois inibe o simptico
Vasoconstrio - Pouco importante, via receptores ps-sinpticos - alfa2 nos vasos
Supresso do Sistema Nervoso Simptico e reduo da liberao de noradrenalina - Efeito
via receptores alfa2 pr-sinpticos no tronco enceflico e nervos simpticos psganglionares
Aumento do Tnus Vagal com queda da Frequncia Cardaca e do Dbito Cardaco
Efeito Farmacolgico
Vasos - Administrao Intravenosa - Vasoconstrio inicial seguida por vasodilatao.
Ocorre uma vasoconstrio inicial devido a ao da Clonidina sobre os receptores alfa2
ps-sinpticos localizados nos vasos, logo aps devido ao da clonidina sobre fibras prsinpticas, provoca uma menor liberao de noradrenalina causando a vasodilatao
Administrao Via Oral - Vasodilatao - Por via oral, a clonidina no ser disponibilizada
rapidamente, e ir agir sobre receptores alfa2 no tronco enceflico gerando vasodilatao
Corao - Diminui a Frequncia Cardaca - Atua em receptores pr-sinpticos alfa2
diminuindo liberao de noradrenalina
Vasos - Possuem maior concentrao de receptores adrenrgicos tipo alfa1
Clonidina atravessa a barreira hematoenceflica
Usos Teraputicos
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4) Agonistas Beta No Seletivos - Agem tanto em receptores Beta1 como receptores Beta2
Dopamina
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Palpitaes (Beta1)
Taquicardia Reflexa
Cefaleia
Ruborizao da pele - Vasodilatao Perifrica
Isquemia Cardaca - Principalmente coronariopatias, devido ao grande aumento do
consumo de O2 pelo corao
Arritmias
5) Agonistas Beta2 Seletivos
Efeitos Farmacolgicos
Broncodilatao
Diminui a resistncia das vias areas
Diminui a liberao de leucotrienos,histamina e outros mediadores inflamatrios dos
mastcitos
Aumento da funo mucociliar
Diminui a permeabilidade microvascular - Devido a diminuio da liberao de mediadores
inflamatrios pelos mastcitos
Normalmente usado para efeitos locais
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Farmacocintica
Administrao preferencial via inalatria (aerosol) para efeitos locais - Ex: Tratamento da Asma
Ao Intermediria (3-6h)
Metaproterenol
Albuterol (Salbutamol)
Bitolterol (pr-frmaco)
Pirbuterol
Terbutalina
Fenotereol
Ao Longa (>12h)
Salmeterol
Formoterol
So utilizados no tratamento da Asma,
durante o perodo noturno, devido a sua
maior durao/biodisponibilidade no
organismo. Possuem um inicio de ao mais
demorado
Terbutalina (Ritodrina) - Age sobre receptores beta2 - utilizada para retardar o parto,
promove o relaxamento da musculatura uterina
Usos Clnicos
Doenas Obstrutivas das Vias Areas
Tratamento do broncoespasmo agudo
Asma - Quando h forte componente inflamatrio, se torna necessrio o uso de antiinflamatrios (corticosteroides) associados frmacos agonistas beta2
Efeitos Adversos
Anfetamina
Metanfetamina
(Cuidado uso abusivo)
Anfetamina
Aumenta a liberao de Noradrenalina, agindo na membrana pr-sinptica sobre a
Captura1
Anfetamina penetra no terminal nervoso pela Captura 1, entra tambm na vescula
sinptica pelo transportador de monoamina vesicular, quando a anfetamina entra, a
noradrenalina sai da vescula, e liberada na fenda sinptica atravs da Captura 1. Assim
aumenta a noradrenalina livre para atuar nos receptores ps-sinpticos, potencializando a
ao da Noradrenalina. A anfetamina tambm inibe a MAO
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Tratamento
Acidificao da urina com cloreto de Amnio (Intravenoso), sedativos, antagonistas alfaadrenrgicos
A acidificao da urina facilita a eliminao de frmacos bsicos (anfetamina = frmaco
bsico), pois frmacos bsicos em pH cido se encontraram em sua forma ionizada,
facilitando sua excreo pelos rins na urina, e diminuindo sua reabsoro tubular passiva
Dependncia e Tolerncia
Anfetamina um medicamento tarja preta
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Descongesto Nasal
Hipotenso
Hipertenso
Adrenalina (IV)
Dobutamina (IV)
Dopamina (IV)
Adrenalina (IM, IV) - Age em Beta2 nos Mastcitos
Salbutamol - Ao Rpida
Salmeterol - Demora um pouco agir em crises
Terbutalina - Prolonga o Parto
Oximetazolina
Fenilefrina
Metoxamina
Efedrina/Pseudoefedrina - Efeito adverso Vasoconstrio - Aumento RVP - Aumento PA Diminui FC - Reflexo Bradicardia
Adrenalina - Vasoconstrio que retm o
medicamento, necessitando uma menor dose de
anestsico
Fenilefrina
Clonidina
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Bloqueio 1
1 - Localizao - Corao, Rins
Sistema Cardiovascular - Principal Efeito Teraputico
Reduo do consumo de O2 pelo Miocrdio - MVO2
Melhor Relao entre oferta e consumo de O2
Reduo do Inotropismo e Cronotropismo
Reduo do efeito das catecolaminas sobre o miocrdio
Reduo do Dbito Cardaco
Devido a reduo da Frequncia Cardaca e do Volume Sistlico
DC = Fc x Vs
Reduo da Conduo trio-Ventricular
Tomar cuidado na administrao associada a antiarrtmicos
Reduo da Presso Arterial - Devido a Reduo do Dbito
PA = DC x RVP
Ocorre principalmente em pacientes hipertensos
Uma das principais indicaes para tratamento da hipertenso
Reduo da liberao de Renina plasmtica pelas clulas justaglomerulares do Rim
Contribui para a Reduo da Presso Arterial
Bloqueio 2
Reduo da Performance no Exerccio por Reduo do Fluxo Sanguneo para o Msculo
Esqueltico
Efeito mediado pela inibio da vasodilatao
Cuidado com atletas
Elevao Transitria da Resistncia Vascular Perifrica
Pois o Bloqueio 2, impede a vasodilatao provocada atravs da ativao destes
receptores por catecolaminas, assim , prevalece o efeito 1 de vasoconstrio,
aumentando transitoriamente a Resistncia Vascular Perifrica, aps algum tempo a
Presso Arterial se normaliza
Em pacientes hipertensos ocorre uma leve reduo da RVP a longo prazo
Aumento da atividade Pressora da Adrenalina
Adrenalina - Possui maior afinidade a receptores
O Bloqueio dos receptores , faz com que a adrenalina atue mais sobre os
receptores
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Pgina 61
Bloqueio 2
Broncoconstrio
Em pacientes Asmticos ou que sofrem de Doenas Pulmonares Obstrutivas Crnicas
(DPOC)
Aumento da resistncias das vias respiratrias em pacientes com doenas
broncoespsticas
Atraso da recuperao da hipoglicemia induzida pela Insulina
No resultante do Bloqueio- - Sistema Nervoso Central
Evitar Efeito Rebote - A retirada do uso de frmacos -Bloqueadores aps o tratamento, deve
ser gradual aps o uso prolongado
Evitar o Uso de -Bloqueadores
Bloqueio
1 e 2
1 e 2
1 e 2
1 e 2
1, 1 e 2
1, 1 e 2
ASI
0
0
0
++
-
C.P.L/A
3,65
0,7
2,1
1,75
-
F (Vo)
0,25
0,35
0,50
0,75
0,20
0,30
T (h)
3-5
20-24
4
3-4
3-4
7-10
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Frmaco
Celiprolol
Metoprolol
Atenolol
Esmolol
Acebutolol
Bloqueio
1
1
1
1
1
ASI
2
0
0
0
+
C.P.L/A
2,15
0,23
1,9
F (Vo)
0,30
0,40
0,50
0,40
T (h)
5
3-7
6-7
0,15
3-4
Farmacocintica
Bloqueadores -Adrenrgicos - Vias de Eliminao
Propanolol - Extensa metabolizao heptica, eliminado sobre a forma de metablitos
Atenolol - Pouco metabolizado pelo fgado, eliminado sob sua forma ativa
Bloqueadores -Adrenrgicos - Extensamente metabolizados pelo Fgado
Propanolol
Betaxolol
Metoprolol
Benvatolol
Labetalol
Dilevantol
Bloqueadores -Adrenrgicos - Extensamente metabolizados pelos Rins
Atenolol
Nadolol
Oxeprenolol
Penbutolol
Sotalol
Carteolol
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Propanolol
Timolol
-Bloqueador de 2 Gerao
Seletivos - Receptores 1
Acebutolol
Atenolol
Bisoprolol
Esmolol
Metropolol
-Bloqueador de 3 Gerao
Realizam o bloqueio de receptores , alm de apresentam outros efeitos em outros
receptores
Aes adicionais destes -Bloqueadores de 3 Gerao detectvel apenas em doses muito
maiores do que as necessrias para o Bloqueio
-Bloqueadores de 3 Gerao No Seletivos
Carteolol
Carvedilol
Labetalol
-Bloqueadores de 3 Gerao 1-Seletivos
Betaxolol
Celiprolol
Alguns Bloqueadores -Adrenrgicos de 3 Gerao possuem aes cardiovasculares
adicionais, que so mecanismos sugeridos que contribuem para a vasodilatao
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Pgina 65
Pgina 66
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Efeitos Adversos
Hipotenso Postural
Vasodilatao provoca uma queda da Resistncia Vascular Perifrica, provocando uma
queda da Presso Arterial, que mais evidente quando o paciente se encontra em
posio ortosttica
Sncope - Desmaio
Causada devido a queda da Presso Arterial
Efeitos Adversos Inespecficos
Cefaleia
Tontura
Astenia
Frmacos
Prazosin - Bloqueador -adrenrgico com maior afinidade para receptores adrenrgicos
1, possuindo potncias semelhantes nos subtipos 1a, 1b, 1d. Possui biodisponibilidade
em administraes orais de 50-70%, liga-se fortemente a protenas plasmticas, protena 1
cida, e apenas 5% se encontram livre no plasma, doenas que modificam a concentrao
desta protena (processos inflamatrios) podem alterar a frao livre do frmaco.
extensamente biostransformado no fgado, e somente pequena quantidade excretada
inalterada pelo rim. Possui meia-vida plasmtica de 3h. Utilizado no tratamento da
Hipertenso Arterial.
Doxazozin - Bloqueador -adrenrgico seletivo 1, um anlogo estrutural do prazosin, e
tambm no seletivo para os subtipos de receptores . Possui meia-vida de
aproximadamente 20h, biodisponibilidade e a extenso de biotransformao so semelhantes
ao do prazosin.Seus metablitos, so em sua maior parte, eliminados pelas fezes. Possui aes
benficas no tratamento da Hiperplasia Prosttica Benigna
Terazozin - um bloqueador -adrenrgico seletivo 1, anlogo estrutural e menos
potente que o Prazosin, no possui especificidade para os receptores 1a, 1b, 1d. uma
frmaco mais hidrossolvel, com alta biodisponibilidade (>90%), meia-vida de eliminao de
cerca de 12h. Utilizado clinicamente no tratamento da Hiperplasia Prosttica Benigna
Transulozin - Bloqueador -adrenrgico seletivo 1, uma benzenossulfonamida, que
possui alguma seletividade pelo subtipo 1a e 1d dos receptores . Essa seletividade pode
favorecer o bloqueio dos receptores 1a na prstata, sendo eficaz no tratamento de
Hiperplasia Prosttica Benigna, com pouco efeito sobre a presso arterial. Apresenta meia-vida
de 5 a 10h. extensamente biotransformada por CYPs. Possui um efeito adverso que a
ejaculao anormal
Silodosina - Bloqueador -adrenrgico seletivo 1, possui uma seletivadade para
receptores 1a em comparaes com os receptores 1b. biotransformada por diversas vias.
O frmaco aprovado para o tratamento da Hiperplasia Prosttica Benigna e registrado
como tendo menos efeitos na presso arterial do que os antagonistas seletivos do subtipo no
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Bloqueadores 2 - Seletivos
Bloqueio 2
Aumenta Efluxo Simptico
Potencializa a Liberao de Noradrenalina - Bloqueio 2 Pr-Sinptico
Aumenta a Presso Arterial
Maior liberao de Adrenalina que age sobre os receptores 1 nos vasos perifricos e
beta1 no corao, provocando um Aumento da Presso Arterial
Aumenta a liberao de Insulina nas Ilhotas Pancreticas
Reduz Agregao Plaquetria
Estmulo a Liplise
Usos Teraputicos
Disfuno Ertil
Iombina age bloqueando receptores adrenrgicos 2 localizados em pequenos vasos
penianos, assim impedindo a contrao destes pequenos vasos, promovendo uma
vasodilatao, e facilitando o fluxo de sangue para o interior do corpo
cavernoso
Efeitos Centrais - Aumenta o Libido, auxilia no tratamento de pacientes com
Disfuno Ertil
Neuropatia Diabtica
Hipotenso Postural
Efeitos Adversos
Frmacos
Iombina
Antagonista Competitivo Seletivo para os Receptores 2
Alcaloide Indolalaquilamina - Estrutura semelhante a Reserpina
Atravessa a Barreira Hematoenceflica e chega ao SNC - Atua produzindo elevao da
Presso Arterial e Frequncia Cardaca
Intensifica a Atividade Motora - Provoca Tremores
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Bloqueadores - No Seletivos
Bloqueio -No Seletivo
Resistncia Vascular Perifrica - Agindo bloqueando os receptores -adrenrgicos
estes bloqueadores no seletivos, causam uma reduo progressiva da Resistncia Vascular
Perifrica, devido ao antagonismo dos receptores -adrenrgicos (1 principalmente, com
tambm participao de 2) nos vasos sanguneos.
Frequncia Cardaca- A ao destes bloqueadores -adrenrgicos no seletivos, ocorre
aumentando a estimulao cardaca, pois, devido ao bloqueio dos receptores 2-adrenrgicos
localizados nas terminaes pr-sinpticas, ocorre um aumento da liberao de noradrenalina
dos nervos simpticos, essa noradrenalina agindo sobre receptores beta localizados no
corao, ir provocar uma maior estimulao cardaca, aumentando a Frequncia Cardaca.
Ocorre tambm uma taquicardia reflexa, devido a vasodilatao provocado pelo antagonismo
deste bloqueadores -adrenrgicos no seletivos, que diminui a Resistncia Vascular
Perifrica, provocando uma Hipotenso, que ir ser percebida pelos barorreceptores
localizados no seio carotdeo e no seio artico, e iro provocar uma taquicardia reflexa.
Aumento do Dbito Cardaco - Ocorre devido a taquicardia reflexa, ocasionada pela
hipotenso que provocar uma estimulao simptica reflexa, e tambm devido a ao destes
bloqueadores sobre receptores 2 pr-sinpticos que provocar maior liberao de
noradrenalina, que ir agir no corao aumentando a frequncia cardaca (cronotropismo),
provocando o aumento do dbito
Retorno Venoso - Os bloqueadores -adrenrgicos no seletivos, agindo sobre os
receptores 1, realizam uma inibio a vasoconstrio provocada por catecolaminas
endgenas, podendo ocorrer uma vasodilatao. Esta inibio da vasoconstrio em vnulas,
ir provocar um menor aporte de sangue ao trio direito, diminuindo assim o retorno venoso
Presso Arterial - A ao dos bloqueadores -adrenrgicos no seletivos sobre receptores
-adrenrgicos localizados nos vasos sanguneos provoca, um bloqueio da ao das
catecolaminas sobre estes receptores. Catecolaminas agindo sobre estes receptores
provocariam uma constrio aumentando a Resistncia destes vasos e aumentado assim a
Presso Arterial. Com o bloqueio destes receptores, deixar de ocorrer a vasoconstrio,
podendo o vaso sofrer uma vasodilatao, causando uma Hipotenso, que no caso da
fenoxibenzamina e fentolamina mais evidente quando o paciente est em posio ortstica,
denominada de Hipotenso Postural.
Efeitos Adversos
Hipotenso Postural
Taquicardia Reflexa
Arritmias Cardacas
Eventos isqumicos cardacos - Infarto Agudo do Miocrdio
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Receptores Ps-Sinpticos
Receptores Nicotnicos
Localizao
Gnglios Autnomos
Medula Adrenal
Transduo do Sinal
Inotrpico
Abertura de Canal Catinico
Despolarizao da Membrana
Efeito
Despolarizao Ganglionar
Rpida Transmisso Ganglionar
Liberao de Adrenalina
N2
Muscular
Placa Motora
Ionotrpico
Abertura de Canal Catinico
Despolarizao da Membrana
Receptores Muscarnicos
Receptores Muscarnicos
Receptor M1
Localizao - Crtex, Hipocampo, Gnglios Autnomos (Simpticos e Parassimpticos) e
Clulas Parietais
Protena Gq - Ativa Fosfolipase C - Produz Segundos Mensageiros - IP3 e DAG - DAG ativa PKC,
que ir fosforilar outras protenas - IP3 aumenta a concentrao de Ca+ Intracelular
M1 Protena Gq Fosfolipase C IP3 + DAG
IP3 Aumenta o Ca+ Intracelular
DAG PKC Fosforila Substratos
M1 - Importante no Aprendizado e Memria (Crtex e Hipocampo)
Clulas Parietais - Regula a secreo de HCl
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Receptor M2
Localizao - Cardaco, Musculatura Lisa, Receptor Pr-Sinptico
Protena Gi - Inativa Adenilil Ciclase - Diminui os nveis intracelulares de AMPc - No ir ativar a
abertura de canais de Ca+
M2 Protena Gi Inativa Adenilil Ciclase Diminui nveis intracelulares de AMPc
No abre canais de Ca+
Receptor M2 Pr-Sinptico - Favorece a Hiperpolarizao da clula, atravs da abertura de
canais de K+ - Inibe a liberao de Acetilcolina
Cardaco -Diminui a Frequncia Cardaca
Receptor M3
Localizao - Presente na maioria dos tecidos - Glndulas Excrinas, Msculo Liso e Vaso
Protena Gq - Ativa Fosfolipase C - Produz Segundos Mensageiros - IP3 e DAG - DAG ativa PKC,
que ir fosforilar outras protenas - IP3 aumenta a concentrao de Ca+ Intracelular
M3 Protena Gq Fosfolipase C IP3 + DAG
IP3 Aumenta o Ca+ Intracelular
DAG PKC Fosforila Substratos
Msculo Liso Brnquio - Broncoconstrio
Vasodilatao - Pois promove a liberao de NO pelas Clulas Endoteliais
Msculo Liso - Contrao
Trato Gastrointestinal - Peristalte
Juno Neuromuscular
Receptor Muscarnico
M1 - M1a, Neurais
Excitatrio
Localizao
SNC, Neurnios Ps-Ganglionares
Simpticos, Clulas Parietais
Gstricas
M2 - M2a, M2 Cardaco
Inibitrio
Mecanismo de Sinalizao
PGq Cascata IP3 e DAG
Aumento da Condutncia ao Ca+
PGs Via Adenilato Ciclase
Diminui Condutncia ao K+
PGi Via (-) Adenilato Ciclase
Diminui AMPc Diminui
Condutncia ao Ca+ e aumenta K+
M3 - M3b, M3 Glandular
Excitatrio
M4 - Inibitrio
SNC
M5 - Excitatrio
SNC
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Agentes Colinomimticos
Drogas de Ao Direta
Agonistas Muscarnicos e Nicotnicos - Agem diretamente sobre os receptores
Receptor Muscarnico
Receptor Nicotnico
Acetilcolina
Carbacol
Metacolina
Betanecol
Muscarina
Pilocarpina
Oxotremorina
+++
++
+++
+++
+++
++
++
+++
+++
+
-
Propriedades Farmacolgicas
Sistema Cardiovascular
Trato Gastrointestinal
Trato Urinrio
Glndulas
Aparelho Respiratrio
Olho
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Usos Teraputicos
Agonista
Betanecol
Betanecol
Betanecol
Pilocarpina
Pilocarpina
Indicao
Atonia Gstrica Ps-Operatria
leo Paralitico
Reteno Urinria Ps-Operatria e Ps-Parto
Xerostomia aps radiao da Cabea e Pescoo
Tratamento do Glaucoma de ngulo Aberto
Crise de Glaucoma de ngulo Fechado
Reverso da adeso da ris com a Lente quando associado a Midraticos
Doena de Alzheimer
Juno
Neuromuscular
Abertura de um canal
intrnseco inico
Despolarizao da Placa
Terminal, Contrao do
Msculo Esqueltico
Receptor
Nicotnico Nn
Gnglios Autnomos
Medula Supra-Renal
Abertura de um canal
intrnseco inico
Despolarizao do Neurnio
Ps-Ganglionar, Secreo de
Catecolaminas
Contra-Indicaes
Asma - Promove Broncoconstrio, afetando mais a respirao
Hiper-Tireoidismo - Potencializa muito os efeitos do prprio Hipertireoidismo no Trato
Gastrointestinal
Insuficincia Coronariana - Acentua a reduo do Dbito Cardaco
Doena cido-Pptica - Devido o aumento da Secreo Gstrica
Efeitos Adversos
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Drogas de Ao Indireta
Agonistas Muscarnicos - Ao Indireta
Anticolinaestersicos - Agem bloqueando a enzima Acetilcolinesterase inibindo a degradao
da Acetilcolina, aumentando os nveis de Acetilcolina
Uso de Anticolinaestersicos - Aumento o efeito da Acetilcolina tanto sobre Receptores
Nicotnicos como Receptores Muscarnicos. Quando h a necessidade que se tenha uma
resposta nicotnica e muscarnica
Efeito Difuso entre Receptores Muscarnicos e Nicotnicos
Acelticolinaesterase
Edrofnio
Amebomnio
Neostigmina
Fisotigmina
Piridostigmina
Irreversveis - Organosfosfarados
DFP
Tabun, Sarin, Soman - Gases dos Nervos
Paration
Malation
TEPP
Ecotiofato - nico com aplicao clnica
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Propriedades Farmacolgicas
Usos Teraputicos
Frmaco
Neostigmina
Fisotigmina
Ecotiofato (Quando no
responde a Fisotigmina)
Neostigmina
Neostigmina
Piridostigmina
Amebomnio
Edrofnio - Diagnstico
Fisotigmina
Donepezil
Rivastigmina
Galantamina
Indicao
leo Paralitico e Atonia da Bexiga
Glaucoma
Descurarizao
Miastenia Gravis
Miastenia Gravis
Doena Auto-Imune - Anticorpos destroem Receptores Nicotnicos da Placa Motora,
diminuindo massivamente a densidade de Receptores Nicotnicos. Assim no tem como se
manter uma contrao. Provoca Fadiga Muscular excessiva, altera o Tnus Muscular, pode
causar Ptose Palpebral como sintoma
Edrofnio - Diagnstico - Ptose Palpebral devido a no manuteno do tnus muscular.
Edrofnio possui uma meia-vida curta e pode ser utilizado no diagnstico de Miastenia
Gravis. Edrofnio inibe a enzima Acetilcolinaesterase, impedindo a degradao da
Acetilcolina, assim a Acetilcolina pode agir sobre receptores na placa motora e voltar a
manter o tnus muscular, e aliviar o sintoma de Ptose Palpebral
Contra-Indicaes
Asma
Hipertireoidismo
Insuficincia Coronria
Doena cido-Pptica
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Pela Ingesta
Miose Acentuada
Congesto Conjuntival
Nuseas e Vmitos
Sialorria - Secreo abundante de Saliva
Dor Ocular
Viso Embaada
Clicas Intestinais
Diarria
Sudorese
Miofasciculaes
Broncoconstrio
Lacrimejamento
Intoxicao Grave
Sialorria
Defecao e Mico Involuntrias
Sudorese
Lacrimejamento
Bradicardia
Hipotenso
Broncoespasmo
Confuso Mental
Fala Arrastada
Convulses
Alucinaes
Fraqueza e Fadiga Muscular
Diagnstico
Histria de exposio e sintomas caractersticos
Determinao da atividade da Acetilcolinaesterase nos Eritrcitos e no Plasma
Tratamento
Atropina - Frmaco de Uso Obrigatrio no Tratamento de Intoxicao por
Organofosforados - Age bloqueando receptores muscarnicos
Pralidoxima - Reativador da acetilcolinesterase
Medidas de Suporte Geral
Lavagem de Pele e Mucosas
Manuteno das Vias Areas Desobstrudas
Respirao Artificial - Caso necessrio
Anticonvulsivantes
Intoxicao com Anticolinaestersicos
Chumbinho - Carbamato Albicarbe - Anticolinaestersico Reversvel
Clicas e Incontinncia Urinria
Confuso Mental
Convulses
Alteraes da Frequncia Cardaca
Pgina 80
Atropina, Escapolamina
Ultrapassam a Barreira Hematoenceflica e chegam ao SNC
Ipratrpio, Tiotrpio
No atravessam a Barreira Hematoenceflica
Pgina 81
Propriedades Farmacolgicas
Glndulas
Sistema Cardiovascular
Bradicardia seguida por Taquicardia
Atropina em baixas doses causa Bradicardia, pois age no Bulbo promovendo um Estmulo
Vagal (Receptor M1)
Reverso Total da Diminuio de Presso Arterial produzida por Agonistas Muscarnicos
Bloqueia a Vasodilatao Perifrica e Hipotenso mediada por steres da Colina
Rubor Atropnico
Rubor por Dilatao dos Vasos Sanguneos em resposta ao Aumento da Temperatura Decorrente da menor secreo de suor , provocando pele quente e seca
Olho
Midrase
Ciclopegia - Paralisia da Acomodao Visual
Aumento da Presso Intra-Ocular
Prejudicial em pacientes que com Glaucoma de ngulo Fechado
Trato Urinrio - Reteno Urinria
Sistema Respiratrio
Relaxamento do Msculo Liso das Vias Areas
Ressecamento das mucosas do Trato Respiratrio
Cuidado - Rolhas Mucosas em pacientes com Doenas das Vias Respiratrias
Trato Gastrointestinal - Constipao
Diminuio do Tnus e Motilidade Intestinal
Diminuio da Secreo Gstrica (Receptor M1) e Salivar (Receptor M3)
Diminui a Secreo de Saliva Fluda
Pgina 82
Efeitos
Bradicardia discreta
Leve Xerostomia
Diminuio da Sudorese
Leve Excitao Vagal por Estimulao do Bulbo e Centros Cerebrais mais altos
1,0
2,0
5,0
>10,0
Intensa Xerostomia
Sede
Taquicardia
Discreta Midrase
Taquicardia
Palpitaes
Intensa Xerostomia
Midrase Moderada
Ciclopegia
Todos os sintomas anteriores exacerbados
Dificuldade para Deglutir e Falar
Agitao e Fadiga
Cefaleia
Pele Quente e Seca
Diminuio do Peristaltismo Intestinal
Dificuldade de Mico
Todos os sintomas anteriores exacerbados
Pulso Rpido e Fraco
Turvamento Visual Intenso
Inquietao e Excitao
Alucinaes e Delrios - Coma
Usos Teraputicos
Predominante para Inibir os efeitos do Sistema Parassimptico
Maior Limitao
Efeitos Colaterais concomitantes a Resposta Teraputica
Antagonistas Seletivos aos Subtipos de Receptores ainda em estudos clnicos
Pgina 83
Seletividade
Obtida pela Via de Administrao
Modificao Qumica que limita a absoro - Efeitos locais
Trato Gastrointestinal
Coln Irritvel - Diclomina, Propantelina
Espasmos - Atropina
Doena cido-Pptica - No Frmaco de 1 escolha
Pirenzerpina - Maior Seletividade para Receptor M1 e M4 em relao a M2 e M3
Trato Genitourinrio
Enurese Infantil (Xixi na Cama) e Paraplegia Espstica - Tolterodina
Associado a frmacos analgsicos na Clica Renal (Pouca contribuio) - Atropina
Sistema Nervoso Central
Profilaxia da Cinetose - Enjo de Movimento - Escapolamina - Via Transdrmica - Regio
Mastidea Ps-Auricular
Parkinsonismo e Efeitos Colaterais Extrapiramidais dos Antipsicticos - Benztropina
Sistema Respiratrio
DPOC e Asma Brnquica - Tiotrpio e Ipratrpio - Via Inalatria
Oftalmologia
Sistema Cardiovascular
Bradicardia Sinusal Sintomtica - Aps Infarto Agudo do Miocrdio - Atropina
Bradicardia devido ao Tnus Vagal Excessivo
Assistolia
Intoxicao por Anticolinaestersicos
Acidental por Inseticidas Organofosforados, Descurarizao, Tratamento da Miastenia
Gravis
Intoxicao com Cogumelos Inocybe ou Clytocybe - Possuem Alcaloides
Parassimpaticomimticos como Muscarina, Pilocarpina e Arecolina
Pgina 84
Pr-Anestsicos
Preveno da Resposta Vagal Reflexa na manipulao cirrgica de Vsceras -Atropina
Reverso do efeito de Bloqueio Neuromuscular por Anticolinaestersicos - Atropina
Contra-Indicaes
Taquicardia
Hiperplasia Prosttica Benigna
Constipao
Glaucoma de ngulo Fechado
Fibrilao Atrial
Efeitos Adversos
Farmacocintica
Antagonista
Aminas 4
Ipratrpio, Tiotrpio
Aminas 3
Atropina, Escapolamina
Absoro
Pouca por Via Oral, Subcutnea e Inalatria
Lenta pela Conjuntiva
Rpida - Trato Gastrointestinal
Excreo
Fezes
Renal
Pgina 85
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.
Pgina 86
3.1.
Pgina 87
Bloqueadores Neuromusculares
1- Despolarizantes
Estrutura Qumica - Semelhante Acetilcolina
Decametnio
Suxametnio
Pgina 88
Inicio
Dependncia da Dose
Recuperao
Inibio da
Acetilcolinaesterase
Resposta Muscular
Fase I
Imediato
Baixa
Rpida
Potencializao
Fase II
Transio Lenta
Alta ou Aps Infuso Prolongada
Prolongada
Reverso
Paralisia Flcida
Pgina 89
Mecanismo de Ao
Estrutura Qumica
Derivados de Esteroides de Amnio
Pancurnio
Vecurnio
Rocurnio
Ropacurnio
Pipecurnio
Derivados da Benzilisoquinolina
Atracrio
Mivacrio
Doxacrio
Cisatracrio
Mecanismo de Ao
Classe Qumica
Mecanismo de Ao
ster de Colina
Despolarizante
Suxametnio
Decametnio
d-Tubocurarina
Doxacrio
Atracrio
Durao da Ao
Durao
Ultracurta
Longa
Benzilisoquinolina
Competitivo
(No Despolarizante)
Longa
Mdia
Mivacrio
Curta
Pancurnio
Pipecurnio
Longa
Rapacurnio
Rocurnio
Vecurnio
steres de Amnio
Competitivo
(No Despolarizante)
Mdia
Observaes
Hidrlise por Colinesterases
Plasmticas
Pgina 90
Tempo de Ao - Longo
Eliminao Renal Lenta
Vantagens - Podem ser utilizadas Menores Doses com o objetivo de se ter
Menores Efeitos Colaterais
Desvantagens - Incio de Ao Lento e Demora para Reverso de Efeito
Tempo de Ao - Intermedirio
Mivacrio
Tempo de Ao - Curto
Degradado por Esterases Plasmticas
Atracrio
Eliminao - Hidrlise por Esterases Plasmticas ou Degradao Espontnea de Hoffman Clivagem na N-Aquila da Benzilisoquilonina
Utilizado em Pacientes com Problemas Renais
Metablito - Laudanosina - Atravessa a Barreira Hematoenceflica e pode gerar
Convulses
Cisatracrio - Forma de Atracrio, que no produz o Metablito Laudanosina
Farmacocintica
Bloqueador Despolarizante
Pgina 91
Efeitos Adversos
Efeito
Sistema Nervoso Central (SNC)
Bloqueio Ganglionar
(Diminui a liberao de Noradrenalina)
Hipotenso
Taquicardia - Reflexa Hipotenso
Bloqueio Vagal - Taquicardia
Agentes
Ausente - Amnios 4 No penetram na
Barreira Hematoenceflica
Tubocurarina
Tubocurarina
Pancurnio
Succinilcolina
Efeito Dose-Dependente
Estmulo Ganglionar
Vagal - Bradicardia (Baixas Doses)
Simptico - Hipertenso e Taquicardia (Altas Doses)
Hiperpotassemia (Hipercalemia)
Succinilcolina
Liberao de Histamina - Mastcitos
Tubocurarina
Broncoespasmos
Mivacrio
Hipotenso
Atracrio
Secreo Excessiva - Salivar e Brnquica
Doxacrio
Hipercalemia - Problema - Dificulta a Repolarizao e Facilita a Despolarizao -Diminuindo
assim o limiar do potencial de ao - Pode provocar Problemas Cardacos, devido a maior
excitabilidade do Corao
Cuidado com Succinilcolina
1- Gera Desequilbrio Eletroltico - Apneia Prolongada
2- Insuficincia Cardaca Congestiva (ICC) em pacientes com uso de Digitlicos ou Diurticos
3- Traumatismos ou Queimaduras Extremas - Perdem K+
Contra-Indicaes de Succinilcolina
1- Leses da Medula Espinhal com Paraplegia ou Quadriplegia
2- Distrofia Muscular - Pois piora o quadro do Bloqueio Muscular - Miastenia Graves
3- Crianas menores de 8 anos - Desequilbrio Eletroltico - Hiperpotassemia
Usos Teraputicos
1- Adjuvante na Anestesia Geral - Principal Uso - O Uso de Bloqueadores Neuromusculares
juntamente a Anestesias Gerais, possibilita uma diminuio da dose do Anestsico usada
2- Procedimentos Ortopdicos - Correo de Luxaes e Alinhamento de Fraturas
3- Entubao Endotraqueal
4- Laringoscopia, Broncoscopia, Esofagoscopia
5- Preveno de Trauma em Terapia Eletroconvulsiva - Perifrico, pois no age no SNC
6- Controle de Espasmos Musculares
Toxina Botulnica - BOTOX
Clostridium Botulinum
Bloqueia a Liberao Vesicular de Acetilcolina temporariamente
Provoca Paralisia Flcida do Msculo Esqueltico
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Usos Teraputicos
Espasmos e Distonias
Remoo de Linhas Faciais - Injeo Intramuscular ou Intradrmica
Imunoresistncia - Pois diminui a concentrao de Acetilcolina, assim aumenta a
atividade Simptica, diminuindo a Imunidade
Toxicologia
Sintomas
Tratamento
Bloqueadores Neuromusculares - No Despolarizantes ou Competitivos
Anticolinaestersicos - Neostigmina ou Edrofnio - Aumenta a concentrao de
Acetilcolina e promove uma queda da Presso Arterial
Aminas Simpaticomimticas - Aumenta a Presso Arterial, usada para reverter o efeito
do uso de Anticolinaestersicos
Atropina - Bloqueio Muscarnico - Para evitar o excesso do estmulo Parassimptico,
pelo aumento nos nveis de Acetilcolina provocado pelo uso de Anticolinaestersicos
Anti-Histamnicos - Evitar os efeitos da liberao de Histamina
Bloqueadores Neuromusculares - Despolarizantes
Suporte Cardiorrespiratrio
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Hipertermia Maligna
Sintomas
Dantrolene Intra Venoso (IV) - Inibe a liberao de Ca+ a partir do Retculo Sarcoplasmtico
Resfriamento Rpido
O a 100% - Elimina CO - Auxilia no Controle da Acidose
Controle da Acidose
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3.2.
Anestsicos Locais
Canal de Na+
Formado por 4 Subunidades Proteicas e Subunidades
Anestsico Local - Age no interior do Canal de Na+ aonde se encontram Cargas Negativas, nas
Subunidades Proteicas 3 e 4 (S5 e S6). Provocando a Inativao dos Canais de Na+, atravs
de Fosforilao destas Subunidades
Estados do Canal de Na+
1. Canal Fechado - No Estado Fechado do Canal de Na+ , ele pode ser reaberto desde que
ocorra um estmulo que ultrapasse o limiar de voltagem para abrir o Canal
2. Canal Aberto - No Estado Aberto do Canal de Na+, o canal permite a passagem de ons Na+
atravs de seu poro
3. Canal Inativado - O Canal de Na+ no Estado Inativado no pode ser ativado, independente
da Intensidade do Estmulo
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Benzocana - o nico ster que no possui a parte Hidroflica, uma Amina 2 ou 3. Por
este motivo um Anestsico extremamente Lipossolvel
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Anestsicos Locais
Mecanismo de Ao
Anestsicos Locais - Inativam os Canais de Na+, assim impedindo a Despolarizao da Clulas,
no gerando Potencias de Ao - Impedem que informaes de Dor obtidas por Nociceptores
sejam enviadas por Vias Aferentes para o SNC, assim impedindo a sensao de Dor
Bloqueiam Canais de Na+ Voltagem-Dependente - Evitam Gerao e Conduo do Impulso
Nervoso
Anestsico Local - Necessita obrigatoriamente entra na Fibra Nervosa para atuar no Canal de
Na+ Sensvel Voltagem para poder Inativar o Canal
Canal de Na+ Aberto - Para os Anestsicos Locais agirem necessrio que o Canal de Na+
esteja na sua Forma Aberta, para o Anestsico Penetrar e Bloquear o Canal
Canal de Na+ Inativo - Exceo - Benzocana, por No Possuir em sua Estrutura Qumica a
Parte Amina, um Anestsico muito Lipossolvel, por este motivo, a Benzocana consegue
atuar no Canal no Estado Inativo, mantendo-o Inativado
Canal de Na+ Fechado - Nenhum Anestsico Local age no Estado Fechado dos Canais de
Na+
Anestsicos Locais - Mecanismo de Ao
Anestsico Local - Se liga no Canal de Na+ quando este est Aberto e estabiliza o Canal no
Estado Inativado
Anestsicos Locais - So todos Bases Fracas, mas so comercializados na forma de Sais junto
com o cido Clordrico, estando sob a sua forma Ionizada
No pH Tecidual - O pH Tecidual (7,4) faz com que o Anestsico Local (Base Fraca) se Dissocie e
libere sua Forma No Ionizada, isso facilita a sua passagem pelas Membranas Celulares
No Interior das Clulas - O pH se torna mais cido, fazendo que o Anestsico (Base Fraca) fique
em sua Forma Ionizada, facilitando a ao de Inibio do Canal de Na+ pelo Anestsico, pois o
Canal de Na+possui Cargas Negativas em seu interior
Anestsico Local - Para atuar e Bloquear o Canal de Na+, necessrio que antes ocorra um
Potencial de Ao para abrir o Canais de Na+ Voltagem-Dependente, e o Anestsico exera sua
ao na Parte Interna do Canal
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Bloqueio Diferencial
1) Concentrao do Anestsico Local
Maior Concentrao do [Anestsico Local] - Maior a chance de Efeitos Colaterais, e do
Anestsico cair na Circulao Sistmica
2) Difusibilidade
Menor o Tamanho da Molcula - Mais fcil do Anestsico se dissociar
3) Dimetro do Nervo
Menor o Dimetro do Nervo - Mais Rpido o Anestsico Local ir conseguir chegar at os
Canais de Na+ e Bloquear esses canais
4) Distncia entre os Ndulos de Ranvier
Fibras No Mielinizadas - So Mais Sensveis a Anestsicos Locais, pois so mais finas e no
possuem conduo saltatria, alm de uma baixa velocidade de conduo
Fibras com Ndulos de Ranvier Pertos (Menos Afastados) - Maior sensibilidade a
Anestsicos
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Fibras B
Fibras Pequenas e Mielinizadas
Fibras Eferentes Pr-Ganglionares do Sistema Nervoso Autnomo - Ao em Temperatura
e Presso
Fibras C - Sensitiva
Ordem do Bloqueio
Fibras C (Sensitivas/Dor) Fibras A Fibras B Fibras A Fibras A Fibras A (Motor)
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Farmacocintica
1- Absoro
Lipossolubilidade - Quanto Maior a Lipossolubilidade - Maior ser a facilidade do
Anestsico em penetrar a Membrana
Doses Altas - Aumentam a chance de Efeitos Colaterais, e do Anestsico chegar a
Circulao Sistmica
Stio - Quanto Maior a Inervao - Maior ser o Bloqueio realizado pelo Anestsico
Intercostal Caudal Epidural Plexo Citico/Femoral
Adio de Vasoconstritor - Adrenalina
Pgina 100
2- Distribuio
Frao Livre x Frao Ligada
Frao Ligada a Protenas Plasmticas - No Distribuda, Metabolizada - Assim aumenta seu
tempo de ao, e o Anestsico fica mais tempo no organismo
Amidas - Alfa-1 Glicoprotena cida
3- Eliminao
steres - Metabolismo Plasmtico por Esterases Inespecficas - Menor Tempo de Meia Vida,
Clearance independe do Fluxo e Funo Heptica
Amidas - Metabolismo Heptico por CYPs - Maior Tempo de Meio Vida, Clearance depende do
Fluxo e Funo Heptica
Clearance Alto - Anestsico Local com Clearance Alto apresenta Maior Margem de Segurana
Injeo Intratecal (Lquor) - Efeito do Anestsico Local permanece at sua absoro para
Circulao Sistmica
Associaes
Adrenalina - Vasoconstrio
Analgsicos Opiides - Melhorar a Anestesia e Analgesia - Evitam a liberao de
Neurotransmissores que levam dor
2 Adrenrgicos - Analgesia - Regulao da Liberao de Catecolaminas
Pgina 101
Toxicidade Sistmica
SNC - Sistema Nervoso Central
Preveno
Conhecimento da Farmacocintica
Monitorizao
Oxigenoterapia
Anticonvulsivante / Relaxamento Muscular
Efedrina e Atropina
Arritmias Ventriculares Graves - O2 e Ventilao, Parada Cardiorrespiratria, Cardioverso,
Epinefrina
Utilizao Clnica
Pgina 102
Anestsicos Locais
Amida
Lidocana (Xilocana)
Bupivacana
Prilocana
ster
Procana
Tetracana
Benzocana
Outros
Dibucana
Ropivacana, Cloroprocana,
Etidocana, Mepivacana,
Proparacana, Articana
Uso Tpico
Mistura Racmica
Levgera (S) - No tem Efeito Colateral
Dextrgera (R) - Tem Efeito Colateral
Pgina 103
3.3.
Fibra C
Amielnica
Conduo mais Lenta do Impulso
Dor Lenta - Crnica (Dor em Queimao) - Mal Localizada e Discriminada
Localizao - Pele
Dor Aguda
Subaguda
Dor Crnica
Minutos-Dias
Semanas
Meses-Anos
Estimulao Nociceptiva -------------------------------------------------------------------->
Hiperalgesia -------------------Consolidao da Hiperalgesia-------------------------->
Funo
Etiologia
Durao
Exemplos
Dor Aguda
Funo de Alerta
Agente Externo
Transiente < 6 Meses
Dor Somtica e Visceral
Dor Crnica
Sem Funo Fisiolgica
Desconhecida
Prolongada (Meses ou Anos)
Dor Neuroptica, Dor
Fantasma, Cefalia, Cncer
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Neurofisiologia da Dor
Vias de Conduo da Dor
Aferncias - Estmulo Doloroso conduzidos pelas Fibras Aferentes Primrias (Fibras A e
Fibras C) - Passando pelas Tratos EspinoTalmicos (Paleo e Neo) - Chegando ao Crtex
Somatossensorial e ao Crtex Pr-Frontal
Estmulos Dolorosos alm de Estimular Nociceptores podem tambm promover a liberao de
substncia Qumicas que aumentam a Sensibilidade Dor
Nociceptores Fibras Aferentes Primrias Trato EspinoTalmico Crtex Pr-Frontal e
Crtex Somatossensorial
Fibras A (Mielnica, Rpida) - Passam pelo Trato NeoespinoTalmico (TNET)
Fibras C (Amielnica, Lenta) - Passam pelo Trato PaleoespinoTalmico (TPET)
Estmulo Doloroso e tambm Substncias Qumicas que este estmulo possa ter liberado Estimulam Nociceptores
Dos Nociceptores saem Fibras Aferentes Primrias - Fibras A e Fibras C
No Corno Dorsal da Medula Espinhal as Fibras Aferentes Primrias fazem Sinapse com
Fibras Aferentes Secundrias
Fibras A - Sistema NeoespinoTalmico
Tlamo Crtex Somatossensorial Percepo e Localizao da Dor
Fibras C - Sistema PaleoespinoTalmico
Formao Reticular Sistema Lmbico Tlamo Crtex Pr-Frontal
Componente Afetivo Emocional (Dor com Sensao de Sofrimento)
Mecanismo da Dor Referida - Dor na Regio mais prxima do rgo afetado, devido a
presena de Vias Aferentes Viscerais, Tegumentar e/ou Msculo Esqueltica prxima a regio
Mecanismo de Dor Perifrica
Nociceptores
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Receptor AMPA-Cainato
Receptor NMDA (n-metil-d-aspartato) - Receptor Ionotrpico
Isso faz com que se alcance o Limiar dos Canais de Na+ Voltagem-Dependente na Fibra
Aferente Secundria - Abrindo Canais de Na+ Voltagem-Dependente - Gerando Potencial
de Ao - Transmitindo a informao de Dor para Centros Superiores no SNC
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Regulao da Dor
Teoria do Porto Medular - Melzack e Walk 1965
Fibras A
Portal da Dor - Aberto
Nociceptores Estimulam Fibras A que levam Informaes de Dor ao Corno Dorsal da
Medula - Aonde fazem sinapses liberando Glutamato e Estimulando Fibras Aferentes
Secundria
Fibras Aferentes Secundrias liberam Glutamato e estimulam Fibras Encefalinrgicas Secretam Encefalina
Encefalinas so Neurotransmissores Inibitrios - Inibem Neurnios Gabaminrgicos que
secretam GABA
Neurnios Gabaminrgicos Inibidos - Deixam de secretar GABA, um Neurotransmissor
Inibitrio
No Secreo de GABA - No Inibe (Deixa Ativado) o Sistema de Analgesia Central (SAC)
Portal da Dor Fechado - GABA ficava sempre sendo liberado, Inibindo o SAC
Ao do Sistema de Analgesia Central (SAC) - Alvio da Dor, Inibe a Via Ascendente da Dor Diminuindo a Dor
Portal da Dor - Fechado
Fibras A - Liberam Glutamato e Estimulam Substncia Gelatinosa da Medula
Substncia Gelatinosa Ativada - Libera Encefalinas (Neurotransmissor Inibitrio) - Inibe a
Fibra Aferente Secundria
Fechando o Porto da Dor - Impedindo a Progresso do Estmulo de Dor e No Ativando o
Sistema de Analgesia Central (SAC)
Fibras C
Fibra C - Portal da Dor Sempre aberto
Nociceptores Estimulam Fibras C que levam Informaes de Dor ao Corno Dorsal da
Medula - Aonde fazem sinapses liberando Glutamato e Estimulando Fibras Aferentes
Secundrias
Fibras Aferentes Secundrias liberam Glutamato e estimulam Fibras Encefalinrgicas Secretam Encefalina
Encefalinas so Neurotransmissores Inibitrios - Inibem Neurnios Gabaminrgicos que
secretam GABA
Neurnios Gabaminrgicos Inibidos - Deixam de secretar GABA, um Neurotransmissor
Inibitrio
No Secreo de GABA - No Inibe (Deixa Ativado) o Sistema de Analgesia Central (SAC)
Ao do Sistema de Analgesia Central (SAC) - Alvio da Dor, Inibe a Via Ascendente da Dor Diminuindo a Dor
Fibras C - Liberam Glutamato e Estimulam um Interneurnio Encefalinrgico (Inibitrio)
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GABA e Opiides Endgenos - No so liberados pelo SAC, mas sim por outros
Neurnios Acessrios
Opiides Endgenos - Endorfinas, Dinorfinas, Encefalinas
GABA
Opiides Endgenos
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Pgina 109
Herona
Metadona
Agonistas Parciais - Baixa Eficcia
Codena
Fentanil
Sulfentanil
Meperidina
(Petidina)
Propoxifeno
Pgina 110
Buprenorfina
Naltrexona
Receptores Opiides
(Mi) - (Kapa) - (Delta)
Seletividade dos Analgsicos Opiides - Tipos de Receptores
Frmacos
Agonistas Puros
Agonistas Totais
Morfina, Herona
Metadona
Mepridina (Petidina)
Fentanil, Sulfentanil
Agonistas Parciais
Codena, d-Proproxifeno
Agonistas Parciais / Mistos
Pentazocina
Nalorfina
Buprenorfina
Antagonistas
Naloxona, Naltrexona
(Mi)
(Kapa)
(Delta)
+++
+++
++
+++
++
+
-
+
+
++
++
Antagonista +
Antagonista ++
Agonista Parcial +++
+++
Agonista Parcial ++
Antagonista ++
+
-
Antagonista +++
Antagonista +++
Antagonista +
(Kapa) - 1, 2, 3
(Delta) - 1, 2, 3
Mecanismo
Receptores acoplados Protena
Gi
Diminuem AMPc Intracelular
Aumentando a Condutncia a
ons [K+]- Diminui Excitabilidade
Diminui Influxo de [Ca+] -Diminui
Liberao de Neurotransmissores
Ligante Endgeno
Encefalina
-Endorfina
Dinorfina
Antagonista
Naloxona
Naltrexona
Encefalina
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Indicaes Teraputicas
1. Dor Moderada / Severa - Visceral ou Ps-Operatria
Opes de Escolha
Opiide Forte
AINES + Opiide Fraco
AINES
Maior Eficcia - Morfina - Buprenorfina - Meperidina - Fentanil - Sulfentanil
Menor Eficcia - Codena - Propoxifeno - Pentazocina - Nalbufina
2. Supresso da Diarreia - Codena, Difenoxilato, Loperamida
3. Supresso da Tosse - Codena, Dextrometorfano, Levopropoxifeno
4. Pr-Medicao Anestsica
Pr-Medicao - Ansioltico + Sedativo + Analgsico
5. Evitar a Sndrome de Abstinncia - Metadona - Diminuio da Dependncia de Morfina
6. Infarto Agudo do Miocrdio (IAM) - Morfina
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Efeitos Adversos
Efeitos Agudos
Nuseas, Vmitos*
Constipao
Sedao*
Reteno Urinria*
Depresso
Respiratria*
Broncoconstrio
Imunossupresso
Tolerncia, Dependncia
Hipotenso
Efeitos Crnicos
Euforia*
Sedao Intensa
Convulses
Miose
Depresso
Respiratria
Coma
Tratamento
Ventilao Mecnica
Naxolona (Opiide Antagonista) - Via Intravenosa (IV)
Potncia Analgsica x Propenso ao Vcio/Abuso
Quanto Maior a Potncia Analgsica (Eficcia) - Maior a Propenso que o Analgsico Opiide
leva ao Vcio
Maior Propenso ao Vcio ( Mais Potentes) - Morfina, Meperidina, Metadona, Fentanil
Menor Propenso ao Vcio (Menos Potentes) - Codena, Pentazoina, Buprenorfina, Propoxifeno
Tramadol - Ao Analgsica - Inibe a Captao de Noradrenalina e Serotonina, possui maior
afinidade para Receptores
Farmacocintica
Vias de Administrao - Via Oral (VO), Intramuscular (IM), Intravenosa (IV), Intratecal, Bomba
Infusora
Morfina
Via Oral - Absoro Lenta
Varivel - Efeito de 1 Passagem Heptica - Fator de Biodisponibilidade (F) = 0,2
Metabolismo Heptico - Morfina 6 glicurondeo - Este Metablito Polar e mais Potente
que a Morfina - Mas No Ultrapassa Barreira Hematoenceflica
Distribuio - Sistema Nervoso Central, Barreira Placentria
Eliminao Renal e Biliar - Circulao ntero-Heptica
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T (H)
2h
Metadona
15 - 40 h
Meperidina
3-4h
Codena
2-4h
Propoxifeno
Buprenorfina
Nalbufina
Fentanil
6 - 12 h
5h
4-6h
3-4h
Via
Parenteral
Oral
Parenteral
Oral
Parenteral
Oral
Parenteral
Oral
Oral
Parenteral
Parenteral
Parenteral
Dose
10 mg
30 mg
10 mg
20 mg
100 mg
300 mg
75 mg
130 mg
130 mg
0,3 - 0,4 mg
10 mg
0,1 mg
Durao
3-4h
6-8h
3-4h
3-4h
4-6h
6-8h
3-4h
1-2h
Contra-Indicaes
Leso Cerebral
Gravidez
Impedimento da Funo Pulmonar - Enfisema
Insuficincia Heptica e Renal - Diminuir a Dose
Cuidado Uso de Opiides em Gestantes - Pode provocar Depresso Respiratria do
Neonato
Pgina 114
3.4.
Processo Inflamatrio
Sinais Cardinais da Inflamao
Calor
Rubor
Edema
Dor
Perda de Funo
Processo Inflamatrio - Possui vrias Etiologias como Infeces (Bacterianas, Virais, Fngicas),
Necrose Tecidual, Trauma e Injria Fsica ou Qumica ou a Presena de Corpos Estranhos
Macrfagos, Leuccitos (Polimorfonucleares) - So Recrutados para a rea de Inflamao
Macrfagos, Neutrfilos, Mastcitos, Plaquetas Circulantes, Clulas do Endotlio Vascular, e
tambm as prprias Clulas Teciduais Lesadas - Produzem uma vasta gama de Mediadores
Qumicos em resposta Inflamao
Mediadores Inflamatrios - Hiperalgesia
Agem de forma sinrgica provocando uma alterao no mecanismo de transduo
Perifrica do Estmulo Nociceptivo
Aumentando a Sensibilidade de transduo dos Nociceptores
Provocando Reduo no Limiar de percepo do Estmulo Doloroso, com um exagerada
resposta dos Nociceptores a menores estmulos - Hiperalgesia
Estimulao dos Nociceptores - Estimula Fibra Aferentes Primrias - Produzem um Reflexo
Axnico local, que resulta na liberao de Neuropeptdeos, como a Substncia P - Provocando
uma Maior Estimulao do Processo Inflamatrio e Intensificao da Hiperalgesia
Substncia P - Produz Desgranulao de Mastcitos - Liberao de Histamina-Vasodilatao
- Aumento da Permeabilidade Vascular com Extravasamento de Plasma - Edema
Substncia P - Estimula a Sntese de xido Ntrico (NO) pelo Endotlio Vascular Provocando Vasodilatao e Extravasamento de Mediadores Inflamatrio para os Tecidos Estimulando e Sensibilizando os Nociceptores Terminais - Aumentando a Hiperalgesia
Processo Inflamatrio - Libera Substncias que Potencializam ou Ativam a Sensao da Dor
Processo Inflamatrio - Substncias que Ativam os Nociceptores - Provocam Sensao de Dor
Bradicinina
Histamina
Processo Inflamatrio - Substncias que Hipersensibilizam (Hiperalgesia) Nociceptores Aumentando a Sensibilidade Dor
Prostaglandinas
Leucotrienos
Pgina 115
Aes
Vasodilatao
Vasodilatao Renal
Broncodilatao
Controle da Agregao Plaquetria
Hiperalgesia - Aumentando a Sensibilidade dos Nociceptores
Febre
Aes
Ciclooxigenase (COX)
Pgina 116
Ciclooxigenase 1 (COX 1)
COX 1a = COX 1
COX 1b = COX 3
Enzima Constitutiva
Localizao - Maioria dos Tecidos
COX 1 - Mucosa Gstrica - Aumenta Produo de Muco e Diminui a produo de HCl Proteo Gstrica
Ciclooxigenase 2 (COX 2)
Enzima Indutvel
Atividade da COX 2 est relacionada ao Processo Inflamatrio
COX 2 - Formao Induzida em Resposta Inflamao
Localizao Constitutiva - Sistema Nervoso Central (SNC), Epitlio Traqueal, Rins,
Endotlio, Mucosa Gstrica
Sntese de Prostaglandinas envolvidas na Dor, Febre e Inflamao
Plaquetas - COX 2 expressa constitutivamente e est relacionada a produo de
Prostaciclinas (PGI2)
COX 2 - Centro Termorregulador no Hipotlamo (SNC) - Relacionada Febre , devido a
Diminuio da Perda de Calor
Pr-Trombtico
Pr-Adeso Plaquetria
Vasoconstritor
Aumenta o Remodelamento Vascular
Vasodilatao - Edema
Efeitos Vasculares
Diminui a Sntese de Tromboxano A2 (TXA2)
Diminui Atividade Plaquetria - Diminui Agregao Plaquetria
Efeitos - Trato GastroIntestinal
Trato GastroIntestinal - Diminui Sntese de Prostaglandinas (PGE2) e Prostaciclinas (PGI2)
Aumenta Secreo cida Gstrica - Disfuno e Leso da Mucosa
Gastrites, Eroses, Ulceraes e Hemorragias - lcera Medicamentosa
Diminui a Formao de Muco
Efeitos - Renais
Diminui as Prostaglandinas Renais
Vasoconstrio Renal
Diminui Filtrao Glomerular - Diminui Fluxo Sanguneo para os Rins
Ativao Plaquetria
Vasconstrio
Aumenta o Risco de Trombose
Efeitos Renais
Pgina 118
Funo
Sensibilizao das Terminaes Nervosas das
Fibras Nociceptivas (Fibras A e C)
Prostaglandinas (PGE2)
Prostaglandinas
(PGs)
Tromboxano
(TXA2)
Antipirtico
Anti-Inflamatrio
Antiagregante Plaquetrio
Prostaglandinas (PGE2)
e Prostaciclinas (PGI2)
Prostaglandinas (PGE2)
Vasodilatao Renal
Epigastralgia, Nuseas,
Gastrite, lcera, Sangramento
GastroIntestinal
Reteno de Na+ e Fludos Edema
Prostaglandinas (PGE2)
tero - Contraes
Prostaglandinas (PGE2)
e Prostaciclinas (PGI2)
Prolonga a Gestao
Pgina 119
Ibuprofeno
Diclofenaco
Indometacina
Fenilbutazona
Piroxicam
cido Mefenmico
Cetorolaco
Pgina 120
Sndrome de Reye - Acomete Crianas com quadros Virais e pode ser desencadeada pelo
cido Acetilsaliclico (AAS) - Cursa com Dor de Cabea (Cefaleia) e Distrbios Hepticos
Paracetamol
Inibidor No Seletivo da Ciclooxigenases (COX 1 e COX 2)
Analgsico e Antipirtico - No Possui Efeito Anti-Inflamatrio
Ao Analgsica - Diminui a Produo de Prostaglandinas, Diminuindo o Efeito de
Hiperalgesia
Ao Antipirtica - Inibio da COX no Crebro e na Medula
NO POSSUI Ao Anti-inflamatria - Inflamao Aumenta a concentrao de Perxidos
no Tecido Inflamado. O Aumento da Concentrao de Perxidos - Inibe a capacidade do
Paracetamol de Inibir a COX e Inibir o Processo Inflamatrio
Boa alternativa aos cidos Acetilsaliclicos (AAS)
Inibe COX 3 - Parece estar envolvida com as Substncias Inflamatrias
Paracetamol - No Reduz Agregao Plaquetria - Pode ser utilizado em pacientes com
Dengue para se tratar Dor e Febre - Evita possveis complicaes (Petquias e
Pequenas Hemorragias), pelo fato de no interferir na Agregao Plaquetria
Paracetamol - Metabolismo
Metabolismo Heptico
Conjugao com Sulfato ou Glucorondeo - Pode Formar Metablito Inativo
Oxidao pelo Citocromo P450 - Forma Metablito N-Acetilbenzoiminoquinona (NAPQI)
Paracetamol em Altas Doses - Metabolizado por Via de Oxidao pelo Citocromo P450 - Forma
Metablito NAPQI - Hepatotxico
Metablito - NAPQI - Hepatotxico - NAPQI se une a Glutationa Heptica
NAPQI + Glutationa - Gera Metablito Inativo que Eliminado
Glutation - Antioxidante, funes para Proteo Heptica
Unio de Metablitos NAPQI a Glutationa - Satura molculas de Glutationa - Aumentando
a Hepatotoxicidade
Hepatotoxicidade Agravada com o Uso de lcool - lcool em seu Metabolismo Heptico
tambm se liga a Glutationa - Facilitando a saturao de Glutationa Heptica
N-Acetilcistena - Em Casos Crnicos utilizado para se repor as Reservas de Glutationa -
um precursor da Sntese de Glutationa
Dipirona
Efeito Colateral
Pgina 121
Vasodilatao e Hipotenso
Retirado do Mercado nos EUA e em alguns Pases da Europa devido a Supresso Medular
Etodolaco
Nimesulida
Lumiracoxibe
Valdecoxibe
Rofecoxibe
Deracoxibe
Oral
Retal
Tpica - Diclofenaco
Intramuscular - Diclofenaco, Piroxicam, Dipirona, Tenoxicam
Intravenosa - Dipirona, Tenoxicam, Cetoprofeno
Pgina 122
AINES - Contra-Indicaes
Insuficincia Renal
lcera Gstrica - Utilizar Protetores Gstricos associados como Ranitidina e Omeprazol
Hipertenso
Distrbios de Coagulao
Viroses Hemorrgicas (Dengue)
Hipersensibilidade ao Salicilato
Gravidez - Contrao Prematura do Canal Arterial Intra Uterino
Crianas, Idosos, Aleitamento
Pgina 123
3.5.
Sntese de Corticosteroides
Precursor dos Corticosteroides - Colesterol
Sntese de Glicocorticoides
Pregnenolona passa por vrias Reaes Intermedirias levam a produo de 11Desoxicortisol que a partir da ao da Enzima 11-hidroxilase produz o Cortisol
(Glicorticoide)
11-Desoxicortisol -------11-hidroxilase ------> Cortisol
Pgina 124
Sntese de Mineralocorticoides
Glicocorticoides Exgenos
Hidrocortisona
Triancinolona
Dexametasona
Prenisolona
Cortisona
Betametasona
Glicocorticoides
Cortisol - Hidrocortisona
95% da Atividade Glicocorticoide
Hidrocortisona - Forma Sinttica do Cortisol - Possui a mesma Potncia que o Cortisol
Corticoesterona
4% da Atividade Glicocorticoide - Menos Potente que o Cortisol
Cortisona
Sinttica - Quase to Potente quanto o Cortisol
Prednisona
Sinttica - 4x Mais Potente que o Cortisol
Metilprednisona
Sinttica- 5x Mais Potente que o Cortisol
Corticoterapia - Terapia usando Glicocorticoides Exgenos
Pgina 125
Ativao GRE - Inibe a Transcrio Gnica de Citocinas , Inibe a atividade da Enzima COX-2 e
tambm Inibe a atividade da xido Ntrico Sintetase (sNO)
Mecanismo de Ao dos Glicocorticoides
Ao Intranuclear
Pgina 126
Metabolismo - Protenas
Estimula - Catabolismo Proteico
Ativao do Catabolismo Proteico Muscular
Aumenta a Liberao de Aminocidos - Substratos para Sntese de Glicose Heptica
Reduo da Sntese de Protenas Musculares
Aumento da Sntese de Protenas Plasmticas pelo Fgado
Efeito Colateral - Fraqueza Muscular, Atrofia Muscular
Metabolismo - Carboidratos
Estmulo da Sntese de Glicose pelo Fgado
Estmulo da Sntese de Glicognio pelo Fgado - Reserva de Glicose
Inibe a Utilizao de Glicose Perifericamente
Internalizao de Transportadores de Glicose (GLUT) nas Membranas Celulares dos
Tecidos Perifricos
Reduo da Captao e Utilizao da Glicose Perifericamente
Efeito - Hiperglicemia
Aumenta a Liberao de Insulina (Controle Endgeno)
Efeito Colateral - Uso Prolongado - Aumenta a Liberao de Insulina, em resposta
aos Nveis Hiperglicmicos, provoca a Resistncia a Insulina - Efeito Diabetognico
Pgina 127
Metabolismo - Lipdios
Aumento da oferta de cidos Graxos Livres
Mobilizao de Gordura - Utilizando-a para Funo Energtica e Substrato para a Sntese
de outros Compostos
Redistribuio da Gordura Corporal
Diferente Afinidade que os Adipcitos possuem ao Efeito de Glicocorticoides ou Insulina
Membros - Maior Sensibilidade ao Cortisol - Liplise
Tronco (Esqueleto Axial) - Maior Afinidade a Insulina - Efeito Lipognico Central
Clulas Sanguneas
Aumento da Srie Vermelha - Hemoglobinas, Eritrcitos, Plaquetas
Reduo da Taxa de Remoo da Circulao e/ou Aumento da Liberao
Aumento da Viscosidade Sangunea - Efeito Trombognico
Reduo da Srie Branca - Eosinfilos, Basfilos, Moncitos, Linfcitos
Aumento do Sequestro nos Tecidos e/ou Supresso da Migrao
Depresso do Sistema Imune - Imunossupresso
Efeito Teraputico - Ps-Transplantes
Contra-Indicado - Infeces Recorrentes
Clulas sseas
Diminui Funo dos Osteoblastos
Aumento da Atividade dos Osteoclastos
Efeito Colateral - Osteopenia podendo levar a Osteoporose
Aumenta o Risco de Fraturas sseas
Rim
Menor Re-Absoro Renal de Ca+ - Hipocalcemia
Aumento da Re-Absoro Renal de Na+ e Excreo de K+ e H+ - Reteno Hidrossalina
Cuidado - Uso de Diurtico Expoliadores de K+ com Anti-Inflamatrios Esteroidais Hipocalemia Acentuada - Aumento da Excreo de K+
Trato GastroIntestinal (TGI)
Estmulo da Produo de cido e Pepsina Gstricos
Efeito Colateral - Gastrite, lcera, Perfurao
Menor Absoro de Ca+ - Hipocalcemia
Sistema Nervoso Central (SNC)
Pgina 128
Sintomas Psicticos
Labilidade Emocional
Contra-Indicao - Pacientes Psicticos
Sistema Cardiovascular (SCV)
Hipertenso Arterial
Msculo Esqueltico
Fraqueza Muscular, Fadiga
Farmacocintica
Absoro
Depende do Corticoide, da preparao, da Via de Administrao
Ligao Protenas Plasmticas
Glicocorticoides - 90% Ligado Protenas Plasmticas + 10% Livre no Plasma
Albumina
Transportina ou CBG - Globulina de Ligao Glicocorticoides
Metabolismo Heptico e Extra-Heptico
Eliminao Renal
Saber diferenciar a Reteno de Na+ - Para Uso diferenciado em Pacientes Hipertensos e
Pacientes com Problemas Renais
Atividade
Ao Curta
Hidrocortisona
Cortisona
Ao Intermediria
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisona
Mepredinisona
Triancinolona
Parametasona
Ao Longa
Betametasona
Dexametasona
Anti-Inflamatrio
Tpica
Reteno de
Na+
Dose Oral
Equivalente (mg)
Formas Disponveis
1
0,8
1
0
1
0,8
20
25
4
4
5
5
5
10
0
4
5
0
5
0
0,8
0,8
0,5
0
0
0
5
5
4
4
4
2
Oral
Oral, Injetvel, Tpica
Oral, Injetvel, Tpica
Oral, Injetvel
Oral, Injetvel, Tpica
Oral, Injetvel
25-40
30
10
10
0
0
0,6
0,75
Usos Teraputicos
Anti-Inflamatrio
Imunossupressor
Antialrgico
Reposio Hormonal de Insuficincia Adrenal
Pgina 129
Sndrome de Cushing
Excesso de Cortisol - Podendo ser causado por um Tumor Funcionante da Adrenal ou
Tumores Secretores de ACTH
Sinais e Sintomas
Cncava de Bfalo
Obesidade Centrpeta
Face em Lua Cheia
Osteoporose
Hipertrofia Cardaca
Distrbio Emocional
Hiperplasia Adrenal
Estrias Abdominais
Amenorria
Fraqueza Muscular
Equimoses
Pgina 130
Metabolismo Proteico
Atrofia Muscular
Fraqueza Muscular e Flacidez
Estrias Violceas
Metabolismo Mineral
Reteno Hidrossalina
Hipopotassemia (Hipocalemia)
Hipocalcemia
Distrbios Hormonais
Excesso de Cortisol pode Alterar as Vias de TSH e GH
Distrbio do Crescimento/Nanismo, Hipotireoidismo
Sistema Cardiovascular (SCV)
Aumento da Atividade Adrenrgica - Hipertenso - Efeito Trombognico
Sistema Nervoso Central (SNC)
Euforia, Insnia, Agitao, Psicose/Ansiedade/Depresso
Trato Gastrointestinal (TGI)
lceras Silenciosas e Perfurao
Sangue
Aumento da Srie Vermelha - Aumentado Plaquetas e Hemcias
Efeito Trombognico - Aumenta a Agregao Plaquetria
Reduo da Srie Branca - Linfo/Mono/Eosinopenia
Reduo da Imunidade - Aparecimento de Infeces Atpicas ou Oportunistas ou
Reativao de Infeces Latentes
Olho
Elevao da Presso Intra-Ocular
Catarata Subcapsular Posterior
Contra-Indicaes
lceras Ppticas
Infeces Recorrentes e Ativas
Diabetes Mellitus
Psicoses
Osteoporose
Glaucoma
Pgina 131
Estrognios e Contraceptivos
Aumentam o Tempo de Meia Vida dos Glicocorticoides - Prolongando sua Ao
Cuidado com a Toxicidade
AINES - Anti-Inflamatrios No Esteroidais
Aumentam a Incidncia de Efeitos Gastrointestinais
Diurticos Expoliadores de K+
Aumenta a Excreo de K+
Aumentam a Hipocalemia
Pgina 132
3.6.
Sntese de Histamina
Histamina - substncia relacionada ao desenvolvimento de reaes alrgicas, processos
inflamatrios e controle das secrees gstricas
Protena G
Gq
Estimulatrio
Localizao
Principal para Sintomas Alrgicos
Clulas neurais, Vias Areas, Hepatcitos, Clulas epiteliais, Neutrfilos,
Eosinfilos, Linfcitos T, Linfcitos B, Moncitos, Dendrcitos
H2
Gs
Estimulatrio
H3
Gi
Inibitrio
Gi
Inibitrio
H4
Pgina 133
Efeitos da Histamina
Sistema Cardiovascular
Dilatao dos pequenos Vasos (Vasodilatao)
Rubor
Reduo da Resistncia Vascular Perifrica - Reduo da Presso Arterial - Hipotenso
H1 - Vasodilatao (Via NO) - Clulas Endoteliais - Mais rpida
H2 - Vasodilatao (Via AMPc) - Clulas Musculares Lisas Vasculares - Mais lenta
Aumento da Permeabilidade Vascular - H2
Aumento da Fora de contrao - H2
Aumento da Frequncia Cardaca - H2
Sistema Nervoso
Receptor H1
Estado de Alerta
mese
Inibio do apetite
Pr-Algsico
H1 - Terminaes nervosas sensoriais
Epiderme
Prurido
Receptor H3
Receptor H3 pr-sinptico - Modulao da liberao de Neurotransmissores
Msculo Liso
Receptor H1
Broncoconstrico
Contrao do Msculo Liso Intestinal
Sintomas das Doenas Alrgicas
Receptor H1
Prurido
Rinorreia
Broncoespasmo
Secreo Gstrica
Receptor H2
Clulas Enterocromafins - Estimulam a liberao de Histamina, que age em Receptor
H2, no qual vai aumentar a produo de cido [H+]
Usos Clnicos
Usos Clnicos - Pouco usado atualmente
Prova de Funo Pulmonar
Teste de Secreo Gstrica de cido
Teste cutneo de Alergia - Controle positivo (+)
Pgina 134
Contra-Indicaes
Pacientes Asmticos
Pacientes com lcera ativa de sangramento gastrointestinal
Toxicidade
Rubor
Hipotenso
Taquicardia reflexa
Cefaleia
Ppulas
Broncoconstrico
Mal estar gastrointestinal
Antagonistas H1 - Anti-Histamnicos H1
Mecanismo de Ao - Agonismo Inverso (Anti-Histamnico H1), mas supe que tambm ocorra
a Inibio Competitiva Reversvel (Antagonismo H1)
Anti-Histamnicos H1 - 1 Classe ou Clssicos ou 1 Gerao
Frmacos altamente lipossolveis - Atravessam a Barreira Hematoenceflica (BHE) e
produzem intensa sonolnica
Cloridrato de Difenidrina - 4 - 6h (Tempo de durao)
Clorfeniramina (Polaramine) - 4 - 6h (Tempo de durao)
Cloridrato de Prometazina (Fenergan) - 4 - 6h (Tempo de durao)
Anti-Histamnicos H1 - 2 Gerao
NO atravessam a Barreira Hemato-Enceflica - Sem efeitos no Sistema Nervoso Central
Muitos efeitos Cardiotxicos
Glicoprotena P - Realiza a detoxificao do Anti-Histamnico
Fexofenadina (Alegra) - 24h
Loratadina (Cloritin) - 12h
Anti-Histamnicos H1 - 1 Gerao
Anti-Histamnicos H1 - 2 Gerao
Posologia
Lipossolubilidade
3 ou 4x/dia
Lipoflicos - Atravessam a BHE
No so substratos da Glicoprotena P
Efeitos Adversos
Toxicidade
1 ou 2x/dia
No so Lipossolveis - NO
atravessam a BHE
So substratos da Glicoprotena P
No causam tantos efeitos adversos
Ausente (geralmente)
Pgina 135
Efeitos Farmacolgicos
Efeitos associados ao Bloqueio H1
1) Inibio dos seguintes efeitos
Broncoconstrico
Vasodilatao (Via NO)
Aumento da Permeabilidade Capilar
Formao de Edema
Prurido, Rinorreia
Aumento da secreo de glndulas salivares, lacrimais e da rvore brnquica
2) Sedao
Principalmente os Anti-Histamnicos H1 de 1 Gerao (Etanolamidas, Difenidrina)
Intensidade varivel entre os subgrupos qumicos
3) Aes Anti-nauseantes e Anti-Hemticas
Efeitos No associados a Bloqueio H1
Efeito Antimuscarnico
Bloqueio dos Receptores alfa-adrenrgicos (Prometazina)
Hipotenso Ortosttica em indivduos susceptveis
Bloqueio da Serotonina (5-HT)
Principalmente os Anti-Histamnicos H1 de 1 Gerao
Ciproeptadina semelhante a Fenotiazinas
Bloqueio dos Canais de Na+ em membranas excitveis
Principalmente os Anti-Histamnicos H1 de 1 Gerao
Ao Anestsica local (Prometazida) - Efeito menos comum, s ocorre em doses
maiores que as doses teraputicas
Propriedades Anti-Inflamatrias
Possvel efeito em suprimir a ativao de NFKb pela Histamina
NFKb - Fator de transcrio relacionado com a produo de citocinas pr-inflamatrias
e molculas de adeso
Usos Clnicos
Preveno e tratamento de Reaes Alrgicas
Rinite Alrgica
Anti-Histamnicos H1 - Utilizados para evitar a Rinorreia e Prurido
Frmaco de Escolha - Corticoides, e uso de Agonistas alfa1
Urticria
Prefere-se Anti-Histamnicos H1 de 2 Gerao - Principalmente em pacientes Idosos
Dermatite Atpica
Prefere-se Anti-Histamnicos H1 de 1 Gerao (Difenidrina)
Profilaxia da Cinetose e Distrbios Vestibulares
Anti-Histamnicos H1 de 1 Gerao - So mais eficazes (Prometazina)
Eficcia aumentada quando associados a Efedrina ou Anfetamina
Pgina 136
Farmacocintica
Efeitos Colaterais
Sistema Nervoso Central
Sedao
Zumbido
Tontura
Fadiga
Convulso em crianas
Ao Antimuscarnica (Anti-Histamnicos H1 de 1 Gerao)
Xerostomia
Reteno Urinria
Viso Turva
Constipao
Distrbios Gastrointestinais - Reduzem com administrao durante as refeies
Dermatite Alrgica
Arritmias Cardacas (Raro)
No ocorre em doses teraputicas
Prolonga o Intervalo QT (ECG)
Interaes Farmacolgicas
Farmacocinticas
Inibio do Metabolismo pela CYP dos Bloqueadores H1
Interao com Macroldeos (Eritromicina) Arritmias Cardacas
Induo do Metabolismo pela CYP dos Bloqueadores H1
Interao com Benzodiazepnicos
Farmacodinmicas - Sinergismo
Antagonistas H1 Sedativos + Frmacos depressores do SNC, lcool
Antagonistas H1 com propriedade Bloqueadora Autonmica - Bloqueadores Alfa/
Antimuscarnicos
Antagonistas H2
Mecanismo de Ao - Bloqueio dos receptores + Agonismo Inverso
Estruturas Qumicas - Cimetidina, Ranitidina
Efeitos Farmacolgicos associados ao Bloqueio H2
Reduo da secreo de cido Gstrico
Efeitos Cardiovasculares - Insignificantes em doses teraputicas
Potencializao da Resposta Imune??
Pgina 137
Pgina 138
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
4.5.
Pgina 139
4.1.
Sistema Cardiovascular
Fundamental para a manuteno do Equilbrio Homeosttico
Transporte de Nutrientes
Transporte de Metablitos
Transporte Hormonal
Transferncia Trmica
Excitao Rtmica do Corao
Corao - Gera Impulsos Eltricos Rtmicos
Contrao do Miocrdio
trios se contraem
Enchimento do Ventrculo
Diferentes Pores do Ventrculo se Contraem quase simultaneamente
Gerando Presso nas Cmaras Ventriculares
Fibras de Purkinje
Pgina 140
Juntando todos estes fatores possvel calcular o Potencial de Repouso que -90 mV
Energia para o Movimento Inico
Fase 2 - Plat
Equilbrio entre Efluxo de K+ e Influxo de Ca+
Canais Lentos de Ca+ - Influxo de Ca+
Canis Transientes (Ito) de K+, Canais Ik e Ik - Efluxo de K+
Pgina 141
Pgina 142
Fibras Rpidas
trios, Ventrculos e
Fibras de Purkinje
[Na+]
-90 mV
130 mV
Imediata aps Repolarizao
Anestsicos Locais
Pouco Efeito
Fibras Lentas
Nodo Sino-Atrial
Nodo trio-Ventricular
[Ca+]
-60 mV
35-75 mV
Tardia aps Repolarizao
Antagonistas Ca+
Inibio
Adrenrgicos
Excitao
Excitao
Fase 4
Pgina 143
Automatismo
Marca-passo Normal - N Sino-Atrial
Marca-passo Latente - N trio-Ventricular, Feixe de His e Ramos e Fibras de Purkinje
Simptico - 1 - Aumentando o Automatismo
Parassimptico - M2 - Diminuindo o Automatismo
Excitabilidade e Condutibilidade
Condutibilidade dV / dT = Vmx
Velocidade de Conduo no Miocrdio
Pgina 144
Refratariedade
Curto espao de Tempo que a Clula Cardaca fica Incapaz de responder a Estmulos
Perodo Refratrio Efetivo ou Absoluto (PRE) - Fases 0-3 - Perodo que o Micito Incapaz
de gerar novo Potencial de Ao, no importando a Intensidade do Estmulo
Perodo Refratrio Relativo (PRR) - Fase 3-4 - Perodo onde um Estmulo que ultrapasse o
Limiar de Excitabilidade pode gerar um novo Potencial de Ao no Micito
Arritmias
Arritmias - Distrbios na Origem do Impulso e/ou na Conduo do Impulso
Antiarrtmicos - Substncias capazes de prevenir ou reverter Arritmias Cardacas
Antiarrtmicos - Atuam diretamente nas Clulas Cardaca, inferindo uma ao dos
Neurotransmissores ou Modificando suas Propriedades Eltricas de modo a corrigir
alteraes de Automatismo e/ou Condutibilidade
Classificao Simplificada das Arritmias
Local de Origem - Supraventriculares e Ventriculares
Taquiarritmia e Bradiarritmia
Distrbios dos Ritmos Cardacos
Principais Arritmias
1. Bradiarritmias
Bradicardia Sinusal aps Infarto do Miocrdio (IAM)
2. Taquiarritmias
Flutter e Fibrilao Atrial
Taquicardia Supraventricular Paroxstica
Pgina 145
Pgina 146
Pgina 147
Diminui AMPc e Aumenta o [K+], Acetilcolina nos Nodos e Diminui a corrente de [Ca+]
Desaminao no Endotlio
Dose de Ataque - Intravenosa (IV)
Efeitos Adversos - Assstole, Dispnia, Angina, Tonturas, Nuseas
Usos Clnicos - Arritmia Supraventricular de Reentrada
Glicosdeos Cardacos
Inibidores da Bomba Na+ /K+ ATPase
Diminuio do Automatismo e Aumento do Potencial de Repouso nos Nodos e Clulas
Atriais - Aumenta o Tnus Vagal
Diminuio da Velocidade de Conduo e Aumento do Perodo Refratrio no N trioVentricular
Uso Clnico - Fibrilao Atrial
Antiarrtmicos
Classificao dos Antiarrtmicos
Classes
I
a
b
c
II
III
Mecanismo
Bloqueador de Canal de Na+
Vc / PRE
Vc / PRE
Vc / PRE
-Bloqueador
Bloqueador de Canal de K+
IV
Frmacos
Quinidina, Procainamida, Disopiramida
Lidocana, Mexiletina
Propafenona, Encainida, Flecainida
Propranolol, Atenolol, Sotalol
Amiodarona, Sotalol
Dofetilide e Ibutilide
Verapramil, Diltiazem
Pgina 148
I
Ia
Ib
Ic
Tempo Recuperao
1- 10 s
<1s
> 10 s
Vc
PRE
0-
Frmaco
Quinidina
Lidocana
Encainida
Na+
K+
++
+
++
Mecanismo Antiarrtmico
ECG - PR QRS QT
M2
++/+++
+
Efeitos Gastrointestinais
Aumenta os Efeitos
Simpticos
++
Queda da Presso
Arterial
Indicao Clnica
Arritmias Ventriculares
Reverso Aguda e Preveno de Taquicardia Supraventricular
Pgina 149
Neurolgico (Cinchonismo)
Imunolgico
Efeitos Adversos
Hipotenso - Bloqueio
Taquicardia Sinusal e Vc NAV
Torsades de Pointes
Diarria
Nuseas e Vmitos
Cefaleia
Zumbidos e Perda de Audio
Distrbios Visuais
Confuso Mental
Delrio e Psicoses
Depresso Medular
Trombocitopenia
Hepatite
Lpus Eritematoso
Subgrupo Ib - Lidocana
Mecanismo Antiarrtmico
Vantagens
Pgina 150
Mecanismo
Automatismo
Perodo Refratrio
Efetivo (PRE)
Velocidade de
Conduo (Vc)
Contratilidade
Flecainida
Bloqueio de Na+ e K+
Propafenona
Bloqueador e Na+
Propranolol (Inderal)
Acebutalol
Esmolol
Metoprolol
Frmacos
Mecanismo
Propranolol
Atenolol
Bloqueio No Seletivo
Bloqueio 1 Seletivo
Automatismo
Atenolol (Atenolol)
Timolol
PRE, Velocidade de
Conduo (NAV)
Contratilidade
ECG - PR - 0QRS - 0/ QT
Sotalol
Bloqueio e Bloqueio de K+
Indicao
Profilaxia de Taquiarritmias pelo Aumento da Atividade Simptica
Controle da Taxa Ventricular nas Taquicardia Supra-Ventriculares (TSV)
Reduz a Mortalidade Ps-IAM
Contra-Indicao - Sndrome de Wolf-Parkinson-White
Efeitos Adversos
Broncoespasmo
Efeitos Cardiovasculares e Centrais
Pgina 151
K+
Efeitos Cardiovasculares
Amiodarona
+++
++
++
ECG - PR - QRS - QT
Presso Arterial - Frequncia Cardaca
0/ - Contratilidade - Bloqueio trio-Ventricular
QT
Sem Efeitos Extra-Cardacos
Efeitos Extra-Cardacos
Dofetilide
Ibutilide
+++
+++
Amiodarona
Ibutilide
Dofetilide
Pgina 152
Bradicardia Sinusal
Bloqueio trio-Ventricular (AV)
Diminuio da Contratilidade - Diminuio do Dbito Cardaco (DC)
Hipotenso
Constipao - Verapramil por Via Oral
Diidropiridinas - Rubor e Edema
Verapramil
Cardio Seletivo
Diltiazem
No-Seletivo
Resumo
Taquicardia Supra-Ventricular (TSV)
Antiarrtmico Classe Ia - Quinidina, Procainamida
Antiarrtmico Classe Ic - Flecainida, Propafenona
Antiarrtmico Classe III - Amiodarona, Dofetilide, Ibutilide
Taquicardia Ventricular (TV)
Antiarrtmico Classe Ib - Lidocana
Antiarrtmico Classe III - Amiodarona
N trio-Ventricular (NAV)
Antiarrtmico Classe II - Bloqueadores -Adrenrgicos
(Propranolol)
Antiarrtmico Classe III - Bloqueadores de Canais de K+ (Amiodarona)
Antiarrtmico Classe IV - Bloqueadores de Canais de Ca+ (Verapramil)
Digitlicos e Adenosina
Pgina 153
Pgina 154
4.2.
Contrao Cardaca
Insuficincia Cardaca
Mltiplas Causas
Hipertenso Arterial
Valvulopatias
Arritmias
Doena de Chagas
lcool
Cardiopatias
Isqumica ou Dilatada
Pgina 155
Dispnia e Ortopnia
Fadiga
Tosse - Hemoptise
Edema
Oligria
Origem (Etiologias)
Insuficincia Coronria
Hipertenso Arterial
Cardiomiopatia Chagsica
Doena Valvular
Mecanismos
Sobrecarga
Dilatao e Hipertrofia
Ativao do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Ativao do Sistema Adrenrgico
Remodelamento Cardaco
Consequncias
Pgina 156
Insuficincia Cardaca
Insuficincia Cardaca Sistlica
Fisiopatologia
1.
2.
3.
4.
Pgina 157
Stios de Ao de Drogas
Falncia Cardaca
Queda do Dbito Cardaco (DC)
Digoxina, Inotrpicos - Aumentar o Dbito Cardaco
Queda do Dbito Cardaco - Ativa o Sistema Nervoso Simptico promovendo Vasconstrio
e o Aumento do Remodelamento Cardaco
-Bloqueadores, Digoxina
Simptico + Angiotensina II = Vasoconstrio Aumento da Presso de Enchimento
Ventricular
Vasodilatadores - Diminuir a Presso de Enchimento Ventricular
Queda do Dbito Cardaco
Angiotensinognio ---- Renina ------> Angiotensina I
Angiotensina I -----Enzima Conversora de Angiotensina I (ECA) ------> Angiotensina II
Angiotensina II - Age sobre o Receptor AT I - Aumenta a Sntese e Secreo de Aldosterona
Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensinognio (I-ECA)
Antagonistas de Receptor de Angiotensina II - AT1
Aldosterona - Favorece o Remodelamento Cardaco
Espironolactona - Inibe a ao da Aldosterona no Remodelamento Cardaco
Aldosterona - Aumenta a Reteno de gua e [Na+] - Aumentando a Presso de
Enchimento Ventricular
Diurticos -Podem diminui a Reteno de gua e Na+
Pgina 158
Inotrpicos No Digitlicos
Catecolaminas
Dobutamina
Dopamina
Noradrenalina
Isoprenalina (Isoproterenol)
Inibidores da Fosfodiesterase
Milrinona
Amirinona
Sensibilizadores de Clcio
Levosimendan
Inibio da Bomba de Na+/K+ ATPase - Faz com que se Acumule [Na+] no Interior do Micito
Bomba Trocadora de Na+/Ca+ - Bombeia [Na+] para Fora do Micito, associado a um ContraTransporte de [Ca+] para Dentro do Micito
Aumentando o [Ca+] no Interior do Micito - Aumentando a Fora de Contrao Cardaca
Efeito Vagomimtico - Aumenta a Estimulao Parassimptica e Diminui o Simptico
Efeito Natriurtico - Inibio da Liberao de Renina
Efeito Inotrpico Positivo (+)
Efeito Antiarrtmico
Estimulao Vagal
N trio-Ventricular - Diminui a Velocidade de Conduo e Aumenta o Perodo
Refratrio Efetivo (PRE)
Pgina 159
3. Alterao do Ritmo
Bloqueio trio-Ventricular
Focos Ectpicos - Ps-Potenciais
Efeitos Benficos - Digital
Bradicardia
Aumenta da Frao de Ejeo (Fej) e do Dbito Cardaco (DC)
Reduo da Presso Venosa
Reduo do Edema
Reduo da Estase Pulmonar
Pgina 160
Farmacocintica
Propriedades
Digoxina
Lipossolubilidade
Mdia
Biodisponibilidade
75%
Ligao Protenas Plasmticas
20-40%
T - Eliminao
40h
Concentrao Teraputica
0,5-1,5 ng/mL
Plasmtica
Concentrao Teraputica Txica
>2 ng/mL
Dose Diria
0,125-0,5 mg
Dose Digitalizao
0,5-0,75 mg - 8 em 8h (3 Doses)
Metabolismo Heptico
<20%
Eliminao
Renal
Uso Clnico da Digoxina na Falncia Cardaca
Digitoxina
Alta
>90%
>90%
168 Dias
10-25 ng/mL
>35 ng/mL
0,05-2 mg
0,2-0,4 mg com 12h (3 Doses)
>80%
Biliar
Pgina 161
Intoxicao Digitlica
1. Sintomatologia
Nuseas e Vmitos
Arritmias - ESV-TV
Alteraes Visuais
2. Tratamento
KCl Venoso
Lidocana
Toxicidade Digitlica
Sistemas
Trato Gastrointestinal
Sintomas
Anorexia
Nuseas e Vmitos
Dor Abdominal
Visual
Viso Turva e Halos Amarelo/Verde
Cardaco
Arritmias Atriais e Ventriculares
Bloqueio trio-Ventricular
Neurolgico
Fadiga
Delrio, Confuso Mental
Vertigem
Nervosismo, Insnia
Depresso
Verificar Nvel Plasmtico - Digoxina, [K+], Uria e Creatinina
Eritromicina
Tetraciclina
Omeprazol
Quinidina
Propafenona
Hipocalemia
Diurticos
Glicocorticoides
Simpaticomimticos
Verapramil
Amiodarona
-Bloqueadores
Pgina 162
Interaes Farmacocinticas
Monitorar [Digoxina] srica - Digoxina - Janela Teraputica estreita - 1-2 ng/mL
Aumentam a Concentrao Plasmtica (Cp) da Digoxina
Captopril (Inibidor da ECA), Quinidina, Verapramil, Propafenona, Amiodarona, Diltiazem,
Nifedipina
Diminuem o Clearance e/ou Volume de Distribuio - Aumentam a Concentrao
Plasmtica (Cp) da Digoxina
Eritromicina, Omeprazol, Tetraciclina
Aumento da Absoro - Aumento da Concentrao Plasmtica (Cp) de Digoxina
Ciclosporina
Diminuio da Funo Renal
Diminuem a Contrao Plasmtica (Cp) da Digoxina
Colestiramina, Neomicina, Sulfasalazina
Diminuem a Absoro - Diminuem a Contrao Plasmtica (Cp) da Digoxina
Albuterol
Aumento do Volume de Distribuio - Diminuio da Contrao Plasmtica (Cp) da
Digoxina
Tiroxina
Aumento do Volume de Distribuio e Clearance Renal - Diminuio da Concentrao
Plasmtica (Cp) da Digoxina
Interaes Farmacodinmicas
Monitorar Eletrocardiograma
Bloqueadores -Adrenrgicos e Verapramil/Diltiazem
Diminuio da Conduo/Automaticidade do N Sino-Atrial ou trio Ventricular
Diminuio da Contratilidade
Diurticos
Aumento do Efeito da Digoxina
Risco de Intoxicao Digitlica
Simpaticomimticos
Aumento da Automaticidade
Pgina 163
+++
2
++
+
0
Dopa
+++
0
0
+++
Dobutamina
Efeitos Farmacolgicos
(-) Dobutamina
Agonista 1 Potente - Vasoconstrio, Inotropismo Positivo
Agonista 1 Fraco - Inotropismo Positivo
(+) Dobutamina
Agonista Parcial 1 + Agonista 2 Potente - Diminuio da Vasoconstrio da (-) Dobutamina
Balano entre os Efeitos dos Enantimeros
Inotropismo Positivo
Vasodilatao
Aumento do Fluxo Sanguneo Renal
Farmacocintica - Dobutamina
Usos Teraputicos
Insuficincia Cardaca Aguda - Emergncia
Insuficincia Cardaca Severa Refratria a Agentes Orais
Pgina 164
Efeitos Colaterais
Piora da Angina
Aumento da Isquemia
Tolerncia
Arritmias - Taquiarritmias
Dopamina
Efeito Dose-Dependente
D1 > 1 > 1
Mais Arritmognica que Dobutamina (Maior Risco de Piorar Angina)
Considerar associao de baixas doses com Dobutamina
Baixas Doses < 2,5 ug/Kg/min
Efeitos Desejados
Agir sobre Receptores Dopaminrgicos (+)
Vasodilatao Renal, Mesentrica e Esplncnica
Aumento da Diurese
Efeitos Adversos - Vasodilatao, Hipotenso
Cuidado - Deve ser administrada somente Intravenosa (IV), cuidado para no extravasar,
pois pode acarretar em intensa vasoconstrio local e necrose tecidual
Nuseas, Vmitos, Arritmias e Agravamento da Vasoconstrio Pulmonar
Mdias Doses - 5 a 10 ug/Kg/min
Efeitos Desejados
Age sobre Receptores 1
Aumento da Contratilidade Miocrdica - Aumenta o Volume Sistlico
Aumenta a Diurese
Mnimo Efeito sobre a Frequncia Cardaca (FC)
Efeitos Adversos
Palpitaes, Taquicardia, Nuseas e Vmitos
Altas Doses > 10 ug/Kg/min
Efeitos Desejados
Receptores 1
Vasoconstrio das Arterolas e Veias - Aumenta Resistncia Vascular Perifrica (RVP) Aumenta a Presso Arterial (PA)
Efeitos Adversos
Vasoconstrio Perifrica, Hipertenso, Taquiarritmias, Hipoperfuso Renal, Escaras e
Gangrena de Extremidades
Pgina 165
Farmacocintica
Amrinona
Xantinas
Pgina 166
Milrinona
Farmacocintica
Pgina 167
Sensibilizadores de Clcio
Levosimendan
Agentes Inotrpicos
Aumento do [Ca+] Intracelular
Aumento do Consumo de O
Mecanismo de Ao
Mais Arritmognicos
Pgina 168
Farmacocintica
Efeitos Adversos
Usos Teraputicos
Insuficincia Cardaca Aguda - Emergncia
Falncia Ventricular Aguda
Pgina 169
Perspectiva
Falncia Cardaca - Reduo do Dbito Cardaco
Frmaco - Digitlicos - Diminuem Sintomas e Hospitalizao
Falncia Cardaca - Aumenta Angiotensina II
Estimula Sntese e Secreo de Aldosterona
Reteno de Na+ e HO
Frmaco - Espironolactona (Inibidor da ECA)
Falncia Cardaca - Aumenta Catecolaminas
Estimulam o Remodelamento Cardaco
Frmaco - -Bloqueadores
Falncia Cardaca - Aumenta Endotelina
Aumenta a Contratilidade Miocrdica
Diminui Frequncia Cardaca
Vasoconstrio
Estimula Vasopressina
Frmaco - Bloqueadores de Receptores de Endotelina
Falncia Cardaca - Aumenta Peptdeo Natriurtico Atrial (PNA)
Vasodilatao
Aumenta Filtrao Glomerular
Diminui secreo de Aldosterona
Diminui secreo de Vasopressina
Frmaco - Peptdeo Nesiritide
Frmaco - Omapatrilat (Oral) - Inibe degradao do Peptdeo Natriurtico Atrial e
Bloqueia a Enzima Conversora de Angiotensinognio (I-ECA)
Pgina 170
4.3.
Frmacos Vasoativos
Ao Indireta
Ao Direta
Pgina 171
Vasoconstritores
Vasodilatadores
Frmacos Vasodilatadores
Principais Efeitos
Aumento do Fluxo Sanguneo Tecidual Local
Reduo da Presso Arterial (PA) e Presso Venosa Central
Reduo da Pr e Ps-Carga
Usos Teraputicos
Hipertenso
Angina
Arritmias
Insuficincia Cardaca
Propriedades Farmacolgicas
Ao Direta
Pgina 172
Bloqueador
Vasodilatao
Arteriolar
Inotropismo
Negativo (-)
Cronotropismo
Negativo (-)
Dromotropismo
Negativo (-)
Frequncia
Cardaca (FC)
Nifedipina
Nimodipina
Diltiazem
Verapramil
5
5
3
4
1
1
2
4
1
1
5
5
0
0
4
5
Efeitos Colaterais
Farmacocintica
Parmetros
Absoro Via Oral (VO) %
Biodisponibilidade (%)
Inicio da Ao (min)
Emax (h)
Ligao Proteica (%)
T Vida (h)
Excreo
Renal (%)
Fecal (%)
Verapramil
>90
20
90 - 120
5
90
4-8
Nifedipina
>90
60 - 80
< 20
1-2
90
5 - 11
Diltiazem
>90
40
< 30
3-5
90
5
70
15
90
10
30
70
Pgina 173
Farmacocintica
Minoxidil - Boa Absoro pelo Trato GastroIntestinal (TGI); T Vida - 3-4 h
Diazxido - Via Intravenosa (IV); T Vida - 20-60 h
Metabolismo Heptico
Eliminao Renal
Relaxamento de Arterolas
Pgina 174
Efeitos Colaterais
Nitroprussiato - Intravenoso (IV)
Vasodilatao Excessiva
Uso Prolongado - Toxicidade e Acmulo de Cianeto/Tiocianato - Fraqueza e Nuseas
Nitratos Orgnicos
Cefaleia
Tonteira e Fraqueza
Hipotenso Postural
Tolerncia e Dependncia
Farmacocintica
Nitroprussiato (Fotossensvel)
Intravenoso (IV)
Ao Rpida
Eliminao Renal
T Vida = 3 Dias
T Vida = 45 min
Hidralazina
Mecanismo de Ao Desconhecido - Aumento do GMPc Intracelular
Aumento do GMPc Intracelular - Ativam Miosina Fosfatase
Miosina Fosfatase - Realiza a Desfosforilao da Miosina - Relaxamento da Msculo Liso
Inativa Quinase da Cadeia Leve da Miosina (MLCK) - Relaxamento do Msculo Liso Vascular
Propriedades Farmacolgicas
Vasodilatao Arteriolar - Queda da Resistncia Vascular Perifrica e da Presso Arterial
Aumento do Reflexo da Atividade Simptica - Aumento do Dbito Cardaco (DC), da
Frequncia Cardaca (FC) e Contratilidade, e Aumento da Secreo de Renina
Aumento da Eficcia com Nitrovasodilatadores
Pgina 175
Efeitos Colaterais
Farmacocintica
Pgina 176
Efeitos Colaterais
Tosse Seca
Hipotenso Arterial - Captopril
Rubor Facial
Proteinria
Hipercalemia
Angioedema
Farmacocintica
Frmaco
Pr-Droga
T Vida (h)
No
Biodisponibilidade (F)
Via Oral
70
Captopril
30
Enalapril
Sim
50
50
11
Lisinopril
No
25
10
13
Receptor AT1 Ativado - Ativa Protena Gq - Ativa Fosfolipase C (PLC) - A PLC converte o
PIP produzindo segundos mensageiros IP e DAG
IP - Aumenta a concentrao de Ca+ Intracelular
DAG - Ativa a Protena Quinase C (PKC) - Ir Fosforilar outras protenas
AT2
Propriedades Farmacolgicas
Ao Indireta
Reduo da Pr e Ps-Carga - Reduo da Presso Arterial
Reduo da Secreo de Aldosterona
Diminuio da Neurotransmisso Noradrenrgica, Tnus Simptico, e Liberao Adrenal de
Catecolaminas
Reduo da Hipertrofia e Hiperplasia Celular
*Em Pacientes que tenham Tosse Seca ou Angioedema com I-ECA
Efeitos Colaterais
Hipercalemia
Disfuno Heptica
Pgina 177
Farmacocintica
Biodisponibilidade - Via Oral (VO) < 50%
Ligao Protenas Plasmticas > 90%
Frmaco
Losartan
Candersartan
Valsartan
Eprosartan
T Vida (h)
1-3
3-4
2-4
1-2
Eliminao
Renal e Biliar
Renal e Biliar
Renal e Biliar
Heptica
Observaes
Pr-Frmaco
-
Frmacos Inodilatadores
Milrinona
Mecanismo de Ao - Inotrpicos - Vasodilatadores (Inodilatadores)
Levosimendan
Mecanismo de Ao
Inotropismo - Sensibilizao de Clcio atravs da Ligao Reversvel Troponina C Aumentando a Contratilidade
Aumenta a Contratilidade Cardaca - Aumenta a Afinidade do Ca+ pela Troponina C
Sem Aumentar o [Ca+] Intracelular
Vasodilatao - Abertura de Canais de K+ sensveis ATP
Inibe Fosfodiesterase III (PDE III) - Efeito Vasodilatador
Diminui Interleucina 6 (IL-6) e Fatores de Apoptose Cardaca
Pgina 178
4.4.
Pgina 179
Receptores de GABA
GABA A
GABA B
GABA C
Tipo
Local
Ionotrpico
Ps-Sinptico
Efeitos
Agonistas
Muscinol, Gaboxadol
Ionotrpico
Ps-Sinptico
Retina
Abertura de
Canais de ClResposta Lenta
-
Antagonistas
Moduladores
Bicuculina, Picrotoxina
Benzodiazepnicos
(Ansiedade/Epilepsia/Insnia
/Relaxante Muscular)
Barbitricos (Epilepsia)
Drogas Z (Insnia)
Zolpiden, Zopiclone,Zaleplon
Metabotrpico - Gi ou Gq
Pr e Ps-Sinptico
Principalmente Medula Espinhal
Inibe Adenilil Ciclase
Abertura de Canais de K+ e
Fechamento de Canais de Ca+
Baclofen
Usado como Relaxante
Muscular na Esclerose Mltipla
Faclofen
-
Picrotoxina
Zinco
Receptor GABA A
Receptor Ionotrpico - Canal Inico regulado por Neurotransmissores
Localizao - Membrana Ps-Sinptica no Sistema Nervoso Central (SNC)
Receptor GABA A - Pentmero formado por Glicoprotenas transmembranas, organizadas
formando um Poro Inico Central circundado por 5 Subunidades, cada uma possuindo 4
domnios que atravessam a Membrana
16 Subunidades diferentes do Receptor de GABA A - (1-6), (1-3), (1-3), , , ,
Poro Inico Central do Receptor de GABA A - Seletivo para passagem de ons Cloreto [Cl-]
GABA e outros Agonistas - Ligam-se a 2 Stios localizados em pores extracelulares do
Receptor entre as Subunidades e
Receptores de GABA A - Contm vrios Stios Alostricos (Moduladores), aonde se ligam
outros Ligantes Endgenos e/ou Frmacos (Benzodiazepnicos e Barbitricos)
Pgina 180
Usos Clnicos
Ansiolticos
Sedativos
Anticonvulsivantes e Antiepilpticos
Relaxantes Musculares
Tratamento da Insnia
Farmacocintica - Benzodiazepnicos
Lipoflicos
Administrao - Intramuscular (IM), Intravenosa (IV), Via Oral (VO)
Ligao a Protenas Plasmticas
Metabolismo Heptico - CYP3A4
Eliminao Renal - Glicurondeo
Pgina 181
Relaxante Muscular
Anticonvulsivante
Agonista Parcial
Apenas Ansioltico
Antagonista
Nenhum Efeito Clnico
Agonista Inverso
Pr-Mnsico - Aumenta a Memria
Ansiognico
Amnsico
Dependncia
Pr-Convulsivante
Barbitricos
Mecanismo de Ao - Barbitricos
Moduladores Alostricos Positivos de GABA A
No Ativam Diretamente os Receptores GABA A na ausncia de GABA
Aumentam a ao de GABA em GABA A - Medula, Tronco Enceflico, Crtex, Tlamo,
Cerebelo
Stio diferente dos Benzodiazepnicos
Barbitricos - Aumentam o TEMPO de Abertura dos Canais de GABA A na presena do
neurotransmissor GABA
Receptor GABA A - Ativado, permite a passagem de ons Cloreto [Cl-] pelo seu Poro Inico,
provocando Hiperpolarizao da Membrana Ps-Sinptica, Diminuindo a Excitabilidade
Neuronal
NO possui Efeito Teto
Pgina 182
Usos Clnicos
Farmacocintica
Altamente Lipoflicos
Administrao - Intravenosa (IV), Via Oral (VO)
Metabolismo Heptico - CYP450
Eliminao Renal
Efeitos Colaterais
Drogas Z
Zolpidem
Zolpiclone
Zaleplon
Pgina 183
Transtorno do Pnico
Alterao do Ponto de Ajuste dos stios GABA A
Transtorno do Pnico - Presena de ataques sbitos de Ansiedade, recorrentes,
acompanhados de sintomas fsicos e afetivos
Benzodiazepnicos, Agonistas Parciais
Flumazenil - Antagonista
Insnia
Insnia - Interruptor Ligado
Ncleo Tuberomamilar (TMN) Ativo - Envia informaes Via Neurnios Histaminrgicos
para o Crtex e para a rea Pr-ptica Ventrolateral (VLPO)
Histamina liberada pelo Ncleo Tuberomamilar realiza a Inibio da rea Pr-ptica
Ventrolateral - Diminuindo a Atividade GABArgica
Durante o Sono - Interruptor Desligado
rea Pr-ptica Ventrolateral Ativa - Envia Neurnios GABArgicos que agem Inibindo o
Ncleo Tuberomamilar
Ncleo Tuberomamilar Inibido - No promove a Estimulao via Neurnios Histaminrgicos
para Crtex e rea Pr-ptica Ventrolateral
Estimulando o Sono
Moduladores Alostricos de GABA-A Drogas Z
Drogas Z - Moduladores Alostricos Positivos do Receptor GABA A - Agem aumentando a
Inibio GABArgica realizada sobre o Ncleo Tuberomamilar
Estimulando o Sono
Antagonistas Seletivos H1
Antagonistas Seletivos H1 - Impede a Estimulao do Crtex e da rea Pr-ptica
Ventrolateral por Neurnios Histaminrgicos derivados do Ncleo Tuberomamilar
Estimulando o Sono
Pgina 184
Viglia
rea Tegmental Ventral Ativa - Enviam projees Inibitrias Dopaminrgicas para o Ncleo
Accubens e para o Crtex Pr-Frontal
Ncleo Accubens Inibido - Ficam Inibidas as projees GABArgicas que atuam como o
Filtro Talmico, assim permitindo que Neurnios Glutamatrgicos suficientes cheguem ao
Crtex Pr-Frontal
Viglia e Alerta
Sonolncia
rea Tegmental Ventral Hipoativa - No envia projees Inibitrias Dopaminrgicas
suficientes para o Ncleo Accubens e para o Crtex Pr-Frontal
Ncleo Accubens Ativo - Permite que projees GABArgicas atuem como o Filtro
Talmico, impedindo que Neurnios Glutamatrgicos suficientes cheguem ao Crtex PrFrontal
Sonolncia Diurna Excessiva
Modafinila, Cafena
Inibem o Ncleo Accubens, impedindo que projees GABArgicas atuem como o
Filtro Talmico, permitindo que Neurnios Glutamatrgicos suficientes cheguem ao
Crtex Pr-Frontal Viglia e Alerta
Moduladores Alostricos Positivos de GABA A - Drogas Z* e Benzodiazepnicos
Drogas Z, Benzodiazepnicos - Atuam estimulando a ao do GABA sobre Receptores
GABA A promovendo, aumentado a ao do Filtro Talmico, impedindo que Neurnios
Glutamatrgicos suficientes cheguem ao Crtex Pr-Frontal Sonolncia Excessiva
Glutamato
Aminocidos Excitatrios
Glutamato
Inativao - Recaptao Neuronal ou por Astrcitos mediada por Transportador
4 Receptores - AMPA, NMDA (Ps-Sinptico), Cainato, Metabotrpico (Pr e Ps-Sinptico)
Sntese de Glutamato
Derivada da Dieta ou da Converso do Glicognio Glicose
Glicose ---- Gliclise ------> Piruvato ------ Piruvato Desidrogenase (PDH) ----> Acetil-CoA
Acetil-CoA + Oxaloacetato ----- Via Ciclo de Krebs -----> -Cetoglutarato
-Cetoglutarato ---- GABA-Transaminase (GABA-T) ----> Glutamato
Pgina 185
Terminal Pr-Sinptico
Clulas da Glia Produzem Glutamina
Glutamina ----- Glutaminase ------> Glutamato
Transportadores Vesiculares de Glutamato (TVGlu) - Acondiciona o
Glutamato em Vesculas Pr-Sinpticas
Potencial de Ao - Promove o Influxo de Ca+ para a Fibra Pr-Sinptica, promovendo a fuso
das Vesculas contendo Glutamato com a Membrana Pr-Sinptica, e a Exocitose do Glutamato
Transportadores de Aminocidos Excitatrios (TAE) - Transporta Glutamato da Fenda Sinptica
novamente para Neurnios Pr-Sinpticos ou para Clulas da Glia
Clulas da Glia
Clulas da Glia - Possuem a enzima Glutamina Sintetase que converte o Glutamato em
Glutamina, que ento Recaptada por Clulas Pr-Sinpticas para nova converso em
Glutamato
Glutamato ------- Glutamina Sintetase (Clulas da Glia) ------> Glutamina
Receptores de Glutamato
Receptores Ionotrpicos
Receptor NMDA
Receptor NMDA em Repouso - Poro do canal na membrana se encontra bloqueado por
ons Magnsio [Mg2+]
Despolarizao da Membrana + Ligao do Agonista (Glutamato) ao Receptor NMDA
Descola os ons Magnsio [Mg2+], deixando os Receptores NMDA Ativos
Receptor NMDA Ativo - Permite o Influxo de [Ca+]
Receptores Metabotrpicos
Grupo I
Localizao - Terminal Ps-Sinptico
Receptor Metabotrpico Ativo - Ativam Fosfolipase C (PLC) - Produz segundo mensageiro
IP - Aumentando o nvel Intracelular de [Ca+]
Grupo II e Grupo III
Localizao - Terminal Pr-Sinptico
Receptor Metabotrpico Ativo - Inibem a Adenilil Ciclase - Diminuindo o AMPc Intracelular Diminuindo o nvel Intracelular de [Ca+] - Diminuindo a Liberao de Glutamato
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Funo
AMPA e Cainato - Neurotransmisso Excitatria Rpida
NMDA e Metabotrpico - Transmisso mais Lenta; Alteraes Adaptativas e Patolgicas a
Longo Prazo (Plasticidade Sinptica), Potencial de Longa Durao Despolarizante (LTP) e
Depresso de Longa Durao (LTD); Excitoxicidade
Metabotrpicos
Grupo I
mGluR1, mGluR5
Ps Sinpticos
Ativam Fosfolipase C (PLC) - Produzem IP
Grupo II
mGluR2, mGluR3
Grupo III
mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8
Pr-Sinpticos
Inibem Adenilil Ciclase - Diminuem o AMPc Intracelular
Diminuem a Liberao de Glutamato
Ionotrpicos
AMPA
cido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico
Cainato
NMDA - N-metil-D-aspartato
Plasticidade Sinptica
Potenciao a Longo Prazo
Aprendizagem e Memria no Hipocampo
Hiperalgesia
Transmisso Normal
Apenas os Receptores AMPA so ativados
Receptor AMPA - Ativado pelo Glutamato promove a abertura de Canais de [Na+], gerando
um Influxo de [Na+] e uma breve Despolarizao da Fibra Ps-Sinptica
Aps Srie Condicionante
Receptores AMPA, NMDA e Metabotrpicos - Ativados
Potencial de Ao - Promove o Influxo de Ca+ para a Fibra Pr-Sinptica, promovendo a fuso
das Vesculas contendo Glutamato com a Membrana Pr-Sinptica, e a Exocitose do Glutamato
Glutamato na Fenda Sinptica
Receptor AMPA - Ativado pelo Glutamato promove a abertura de Canais de [Na+],
gerando um Influxo de [Na+] e Despolarizando a Fibra Ps-Sinptica
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Receptor NMDA - Em Repouso se encontra Bloqueado por ons Magnsio [Mg2+]. Aps a
Despolarizao da Fibra Ps-Sinptica, ocorre o Deslocamento destes ons [ Mg2+], Ativando
o Receptor NMDA, que permite ento um Influxo de [Ca+]
Receptor Metabotrpico - Ativado pelo Glutamato, Ativa a Fosfolipase C (PLC), que produz
os segundos mensageiros IP e DAG. O IP age aumentado o Ca+ Intracelular e o DAG ativa
a Protena Quinase C (PKC)
Aumento do [Ca+] Intracelular - Ativa Protenas Quinases
Quinases Ativas - Fosforilam o Receptor AMPA, aumentando a atividade deste
receptor
Quinases Ativas - Alteram a Expresso Gnica, Aumentando a Transcrio de RNAm
para expressar uma Maior quantidade de Receptores AMPA na membrana
Aumento do Ca+ Intracelular - Ativa a xido Ntrico Sintetase (NOS)
Aumentando a Sntese e Liberao de xido Ntrico (NO
xido Ntrico (NO) - Mensageiro Retrgado, que age na Fibra Pr-Sinptica,
Aumentado a Liberao de Glutamato
Excitoxicidade
Excitoxicidade - Mecanismo
Glutamato em Excesso na Fenda Sinptica
Receptor AMPA - Ativado pelo Glutamato promove a abertura de Canais de [Na+],
gerando um Influxo de [Na+] e Despolarizando a Fibra Ps-Sinptica
Receptor NMDA - Em Repouso se encontra Bloqueado por ons Magnsio [Mg2+]. Aps a
Despolarizao da Fibra Ps-Sinptica, ocorre o Deslocamento destes ons [ Mg2+], Ativando
o Receptor NMDA, que permite ento um Influxo de [Ca+]
Receptor Metabotrpico - Ativado pelo Glutamato, Ativa a Fosfolipase C (PLC), que produz
os segundos mensageiros IP e DAG. O IP age aumentado o Ca+ Intracelular e o DAG ativa
a Protena Quinase C (PKC)
Aumento do [Ca+] Intracelular associado Despolarizao disseminada da membrana Promove a Liberao de Maiores quantidades de Glutamato
Aumento do [Ca+] Intracelular - Ativa Enzimas de Degradao Dependentes de Ca+, como
DNAases, Proteases, Fosfatases, Fosfolipases - Promovem Leso Intracelular e da
Membrana
Aumento do [Ca+] Intracelular - Promove Leso Mitocondrial - Provocando uma Liberao
de Fatores Pr-Apoptticos e tambm provocando Leso por Radicais Livres liberados da
Mitocndria
Aumento do Ca+ Intracelular - Ativa a xido Ntrico Sintetase (NOS) - Aumentando a
Sntese de xido Ntrico (NO), que um fator que medeia a Excitoxicidade e a Produo de
Radicais Livres
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Vias Glutaminrgicas
Via do Crtex Pr-Frontal para o Tronco Cerebral
Via Crtico-Estriada
Via Crtico-Talmica
Via Tlamo-Corticais
Via Crtico-Cortical
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4.5.
Serotonina
5-Hidroxitriptamina
5-HT
Receptores Serotoninrgicos
Subtipo
5-HT1A
5-HT1B
5-HT1D
5-HT1E
5-HT1F
Transduo de Sinais
5-HT2A
Protena Gq - Ativao da Fosfolipase C (PLC)
5-HT2B
5-HT2C
5-HT3
5-HT4
5-HT5 (A, B)
5-HT6
5-HT7
Localizao
Ncleos da Rafe, Hipocampo
Substncia Negra
Vasos Sanguneos Cranianos
Crtex, Estriado
Crebro e Periferia
Plaquetas
Msculo Liso
Crtex Cerebral
Fundo Gstrico
Funo
Auto-Receptores
Vasoconstrio
----------Agregao Plaquetria
Contrao
Excitao Neuronal
Contrao
Plexo Coroide
Nervos Perifricos
rea Postrema
Hipocampo
Trato Gastrointestinal
-----Excitao Neuronal
Hipocampo
Desconhecida
Estriado
Hipotlamo
Desconhecida
Desconhecida
Excitao Neuronal
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Receptor 5-HT1A
Receptor 5-HT1D
Receptor 5 HT1D - Auto-Receptores Pr-Sinpticos
Serotonina age Modulando Negativamente (-)
Efeito Inibitrio - Diminui a Liberao de Serotonina
Local
Clulas Enterocromafins
Clulas Ganglionares Entricas
(Pr-Sinpticas)
Clulas Ganglionares Entricas
(Ps-Sinpticas)
Msculo Liso Intestinal
Msculo Liso, Fundo Gstrico
5-HT4
Resposta
Liberao da 5-HT
Inibio da Liberao de 5-HT
Liberao de Acetilcolina
Inibio da Liberao de Acetilcolina
Despolarizao Rpida
Despolarizao Lenta
Contrao
Agregao Plaquetria
Leso Vascular Agregao Plaquetria Inicial
Liberao de 5-HT
Receptor 5-HT2A (Plaquetas) - Agregao Plaquetria Acelerada
Trombo
Receptor 5-HT2A (Msculo Liso) - Vasoconstrio
Hemostasia - Ocluso Vascular
Receptor 5-HT1 (Endotlio Vascular) - Liberao Endotelial de Fatores de Relaxamento
do Endotlio (EDRF)
Vasodilatao
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Hormnios
Depresso
Ansiedade
Cognio
Inibio de Neurnios Piramidais Corticais
Sono
Alucinaes
Inibio da Liberao de Dopamina
Estmulo da Liberao de Glutamato
Excitao de Neurnios Piramidais Corticais
Obesidade
Humor
Cognio
Regulao da Liberao de Dopamina e Noradrenalina
Vmitos
Regulao de Interneurnios Inibitrios
Ritmos Circadianos
Humor
Sono
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Distrbio Clnico
Ansiedade, Depresso
Enxaqueca
Enxaqueca, Depresso, Esquizofrenia
Vmitos induzidos por Quimioterapia
Distrbios Gastrointestinais
Depresso, Distrbio Obsessivo-Compulsivo, Distrbio do Pnico,
Fobia Social, Distrbio do Estresse Ps-Traumtico
Receptor
5-HT1A
5-HT1D
5-HT2A/2C
Frmaco
Buspirona, Ipsaperona
Sumpatriptano
Metissergida, Trazodona, Risperidona, Cetanserina
Ao
Agonista Parcial
Agonista
Antagonista
5-HT3
5-HT4
Transportador da 5-HT
Ondansetrona
Cisaprida
Fluoxetina, Sertalina
Antagonista
Agonista
Inibidor
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mese
Estmulos - Dor, Viso e Odores Repulsivos; Fatores Emocionais
Informaes so transportadas por Neurnios Aferentes Sensitivos e Vias do SNC at
Centros mais altos do Sistema Nervoso Central (SNC)
Estimulando Receptores Muscarnicos (Acetilcolina) localizados no Centro do Vmito
Estmulo - Cinetose
Alteraes no Ouvido Interno, no Labirinto envia estmulos aos Ncleos Vestibulares via
Receptores H1 e Receptores Muscarnicos
Frmaco - Antagonistas do Receptores H1, Antagonistas do Receptores Muscarnicos
Dos Ncleos Vestibulares so enviadas informaes ao Centro da Zona de Gatilho que
chegam atravs dos Receptores D2 e 5-HT3
Zona de Gatilho - Estimula Receptores Muscarnicos localizados no Centro do Vmito
Frmaco - Antagonistas da Dopamina, Antagonistas 5-HT3
Estmulos - Toxinas Endgenas e Frmacos
Provocam alteraes no Sangue e Liberao de Agentes Emetognicos como 5-HT,
Prostanides e Radicais Livres
Estes Estmulos so percebidos pelo Centro da Zona de Gatilho atravs dos Receptores D2
e 5-HT3
Zona de Gatilho - Estimula Receptores Muscarnicos localizados no Centro do Vmito
Estmulos da Laringe e do Estmago
Estimula Nervos Aferentes Viscerais via Receptores 5-HT3
Frmaco - Antagonistas 5-HT3
Nervos Aferentes Viscerais conduzem este estmulo at o Ncleo do Trato Solitrio, que
estimulado Via Receptores Receptores Muscarnicos e Receptores H1
Ncleo do Trato Solitrio - Estimula Receptores mAch localizados no Centro do Vmito
Frmaco - Antagonistas do Receptores H1, Antagonistas do Receptores Muscarnicos
Centro do Vmito - Ativo (Estimulado)
Age enviando informao para induo da mese atravs de Nervos para Receptores
Somticos e Viscerais
Frmaco - Antagonistas do Receptores Muscarnicos
Tratamento Farmacolgico da mese
Antagonistas Seletivos 5-HT3
Ondansetron
Granisetron
Efeitos Colaterais
Cefaleia
Tropisetron
Dolasetron
Desconforto Gastrointestinal
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Enxaqueca
Mecanismos Perifricos
5-HT - Age no Receptor 5-HT2 no Endotlio Vascular promovendo a Liberao de xido Ntrico
Mecanismos Centrais
Descarga em Nervos Sensitivos - Provoca uma Sensibilizao Central da Dor
Frmaco - Agonistas 5-HT1D
Associado a Depresso Alastrante que provocada por Fatores Desconhecidos
Provocam Dor e a Aura Causando a Enxaqueca
Ao
Agonistas 5-HT1D
Zolmitriptano
Rizatriptano
Almotriptano
Ergotamina
Agonista Parcial 5-HT1D
Profilaxia
Metissergida
Antagonistas 5-HT2
Pizotifeno
Ciproeptadina
Efeitos Colaterais
Vasoconstrio Coronariana, Arritmias
Menores Efeitos Colaterais que o
Sumatriptano
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Receptor 5-HT
Receptor -Adrenrgico
Receptor de
Dopamina
Contrao Uterina
Ergotamina
Agonista Parcial
5-HT1
Inativa
++
Inativa
Antagonista Fraco /
Agonista Parcial
Antagonista Fraco
Fraca
+++
Agonista / Agonista
Parcial
-
Antagonista/ Agonista
Parcial 5-HT2
Frmaco
Usos
Efeitos Colaterais
Ergotamina
Enxaqueca
Diidroergotamina
Ergometrina
Bromocriptina
Enxaqueca
Preveno da Hemorragia Ps-Parto
Doena de Parkinson, Distrbios
Endcrinos
Sndrome Carcinoide, Profilaxia da
Enxaqueca
Metissergida
mese
Fibrose retroperitoneal/ mediastnica e
mese
Sndrome Carcinide
Associado ao Tumor Maligno das Clulas Enterocromafins
Produtor de Vrios Hormnios - Principalmente 5-HT
Sintomas
Rubor
Diarreia
Hipotenso
Comportamento Psictico
Broncoconstrio
Tonteira
Desmaio
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Diagnstico
Nveis Elevados de 5-HIAA na Urina - Metablito do metabolismo da Serotonina
Tratamento - Antagonistas 5-HT2
Ciproeptadina
Metissergida
Ansiedade
Distrbios da Ansiedade
Tratamento
Buspirona
Agonista Parcial 5-HT1A
Inicio do Efeito Tardio - Mecanismos Indiretos ?
Ineficaz na Sndrome do Pnico
Efeitos Colaterais
Nuseas
Tonteira
Cefaleia
Depresso
Fisiologicamente
Neurnio Pr-Sinptico Serotoninrgico e Neurnio Pr-Sinptico Adrenrgico
Fenda Sinptica - Liberando Quantidades Normais de Neurotransmissores (Serotonina
e Noradrenalina) na Fenda Sinptica
Estimulando Neurnios Ps-Sinpticos
Depresso
Neurnio Pr-Sinptico Serotoninrgico e Neurnio Pr-Sinptico Adrenrgico
Disponibilidade Reduzida de Neurotransmissores (Serotonina e Noradrenalina) na
Fenda Sinptica
Causando a Depresso
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Grupo
Antidepressivos
Tricclicos
(ADT)
Exemplos
Imipramina
Amitriptilina
Nortriptilina
Clomipramina
Ao
Inibem a Recaptao de
5-HT e Noradrenalina
Efeitos Colaterais
Sedao, Hipotenso
Postural, Constipao,
Boca Seca / Viso
Embaada, Risco de
Arritmias, Convulso
Inibidores Seletivos
da Recaptao de
Serotonina
(ISRS)
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Citalopram
Sertralina
Tranilcipromina
Isocarboxazida
Moclobemida (MAO-A)
Nusea, Insnia,
Disfuno Sexual
Diminuem a Degradao
das Monoaminas
Hipotenso Postural,
Ganho de Peso, Agitao,
Insnia, Risco
Hepatotxico
Inibidores da
Monoaminoxidase
(I-MAO)
Fluoxetina
Fluoxetina - Inibidor Seletivo da Recaptao de Serotonina + Antagonista 5-HT2C
Desinibidor da Noradrenalina e Dopamina no Crtex Pr-Frontal
Centros Neurotransmissores do Tronco Cerebral - Ncleo Magno da Rafe
Neurnio Serotoninrgico - Secreta Serotonina que age sobre Receptores 5-HT2C
Neurnio GABArgico - Estimulado pela ao da Serotonina em Receptores 5-HT2C Libera GABA
Locus Ceruleus
Neurnio Adrenrgico - Inibido pela ao do GABA, provoca a No Liberao de
Noradrenalina no Crtex Pr-Frontal
rea Tegmental Ventral (VTA)
Neurnio Dopaminrgico - Inibido pela ao do GABA, provoca a No Liberao de
Dopamina no Crtex Pr-Frontal
Fluoxetina - Inibidor Seletivo da Recaptao de Serotonina + Antagonista 5-HT2C
Centros Neurotransmissores do Tronco Cerebral -Ncleo Magno da Rafe
Neurnio Serotoninrgico - Secreta Serotonina que no consegue agir sobre
Receptores 5-HT2C
Fluoxetina - Inibe a ao de Serotonina sobre os Receptores 5-HT2C em Neurnios
GABArgicos
Neurnio GABArgico - Inativo, NO secreta GABA
Locus Ceruleus
Neurnio Adrenrgico - Ativado, provoca a Liberao de Noradrenalina no Crtex PrFrontal
rea Tegmental Ventral (VTA)
Neurnio Dopaminrgico - Ativado, provoca a Liberao de Dopamina no Crtex PrFrontal
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5. Referncias Bibliogrficas
BRUNTON L. L.; CHABNER B. A.; KNOLLMANN B. C. - As Bases
Farmacolgicas da Teraputica de Goodman & Gilman- Porto Alegre, 12 Ed.,
Editora Artmed, 2012.
HALL J. E. & GUYTON - Tratado de Fisiologia Mdica - Rio de Janeiro, 12 ed.,
Elsevier, 2011.
HARRISON - Medicina Interna - Rio de Janeiro, 16 ed., Editora Mc Gay Hill,
2005.
MOORE K. L; DALLEY A. F; AGUR A. M. R. - Anatomia Orientada para a
Clnica - Rio de Janeiro, 6 ed., Guanabara Koogan, 2012.
NETTER F. H. - Atlas de Anatomia Humana - Rio de Janeiro, 5 ed., Elsevier,
2011.
PORTO C. C. & PORTO A. L. - Semiologia Mdica - Rio de Janeiro, 7 ed.,
Guanabara Koogan, 2014.
RANG H. P.; DALE M. M.; RITTER J. M.; FLOWER R. J.; HENDERSON G. Farmacologia - Rio de Janeiro, 7 Ed., Elsevier, 2012.
ROBBINS & COTRAN - Bases Patolgicas das Doenas - Rio de Janeiro, 8 ed.,
Elsevier, 2010.
STAHL S. M. - Psicofarmacologia - Bases Neurocientficas e Aplicaes
Prticas - Rio de Janeiro, 3 Ed., Guanabara Kogan, 2010.
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