FUNDAMENTOS DE FARMACOCINTICA APLICADOS

A LA MEDICINA VETERINARIA

OBJETIVOS DE LA PRESENTACIN
1. Comprender los fundamentos de una correcta dosificacin.
2. Explicar como los procesos de liberacin, absorcin, distribucin,
metabolismo y eliminacin, determinan la dosis de un frmaco.
3. Relacionar los procesos farmacocinticos, con los principales parmetros cinticos
de un frmaco.
4. Ejemplificar como los procesos cinticos o su modificacin, pueden determinar la
eficacia clnica de un medicamento.

Vas de Administracin

Intravenosa

Diferente de Intravenosa
Plasma
rganos muy irrigados
(Cp)
Fraccin conjugada
A protenas plasmticas

Barrera intestinal (PO)

capilar (PO, IV, SC, IP)

PO
SC
IM
IP

Tmax
Cmax

Fraccin libre
Absorcin
Eliminacin

Excrecin

Orina

Distribucin: Tejidos poco irrigados

Unin a protenas tisulares
(depsitos tisulares)
RECEPTORES SITIOS DE ACCIN
FARMACOLGICA
(Vd)

Bilis

PO
Efecto de primer
paso

Biotransformacin Heptica

Fase I
(Bioactivacin)
Metabolitos con o sin actividad
farmacolgica o toxicolgica

Fase II
(Detoxificacin)
Metabolitos Inactivos

FARMACOCINTICA
1. Administracin intravenosa: distribucin, metabolismo y eliminacin.
2. Administracin no-intravenosa: absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin.
3. La accin teraputica o txica se relaciona con las concentraciones plasmticas.
4. El frmaco administrado es eliminado como compuesto inalterado y/o metabolito.
5. La biotransformacin heptica genera metabolitos activos o inactivos.
6. Para que un frmaco sea absorbido necesita ser suficientemente liposoluble.
7. La biotransformacin heptica hace al frmaco lo suficientemente hidrosoluble.

Eliminacin
Administracin intravenosa

Absorcin

Eliminacin

Administracin no intravenosa

ADMINISTRACIN INTRAVENOSA

Concentracin (g / mL)

Concentracin plasmtica (Cp0)

Distribucin (Vd)
Semivida plasmtica
(t1/2)
Eliminacin
AUC

Tiempo (h)

1.
2.

Si la distribucin es poca o lenta, el frmaco tardar ms en llegar al sitio de accin.

Con una eliminacin (metabolismo) lenta, se prolonga la accin del frmaco.

ADMINISTRACIN NO INTRAVENOSA

Concentracin (g / mL)

Concentracin plasmtica mxima (Cmax)

Distribucin (Vd)
Semivida plasmtica
(t1/2)
Eliminacin
AUC

Tiempo (h)
1.
2.
3.
4.

Existe un proceso de absorcin.

El frmaco se absorbe a una velocidad determinada, y una cantidad determinada.
Si la absorcin es rpida, las Cp teraputicas se alcanzarn en menos tiempo
Que se absorba una cantidad alta es sinnimo de elevada biodisponibilidad.

DEFINICION DE LOS PRINCIPALES PARAMETROS CINTICOS

1. Concentracin mxima plasmtica (Cmax Cpo):
La ms alta concentracin que alcanzan el frmaco tras su administracin. Se expresa en g/mL.
2. Tiempo mximo (Tmax):
En el que se alcanza la concentracin mxima; se expresa en horas o minutos.
3. rea bajo la curva (AUC):
Refleja el grado de exposicin del organismo al frmaco; se emplea para calcular la
biodisponibilidad. Se expresa en mg.h/mL.
4. Biodisponibilidad (F):
Cantidad de la dosis administrada que alcanza el torrente circulatorio. Se expresa % o en base a 1.
5. Volumen de distribucin (Vd):
Aparente volumen del organismo donde el frmaco de distribuye homogneamente; influye sobre
las concentraciones plasmticas. Se expresa en litros.
6. Semivida plasmtica de eliminacin (t1/2):
Tiempo que transcurre para que las concentraciones plasmticas del frmaco sean reducidas a la
mitad; influencia el intervalo entre dosis. Se expresa en horas o minutos.
7. Aclaramiento plasmtico (Cl):
Eliminacin irreversible del frmaco del organismo. Se expresa en L/kg.

RANGO O VENTANA TERAPEUTICA

Concentracin (g / mL)

Concentracin mxima teraputica

Concentracin mnima teraputica

Concentraciones
txicas

Ventana teraputica

Concentraciones
subteraputicas

Tiempo (h)

1. La dosis administrada debe originar concentraciones dentro del rango teraputico

Concentracin (g / mL)

RANGO TERAPEUTICO AMPLIO O ESTRECHO

Amplio

Oxitetraciclina
Omeprazol
Vitaminas hidrosolubles
Ambroxol

1.

Existen frmacos ms seguros, cuya

dosis, intervalo entre dosis y duracin
del tratamiento, se pueden variar con un
riesgo menor para el paciente.

2.

Existen frmacos menos seguros, cuya

dosis, intervalo entre dosis y duracin
del tratamiento, deben ser seguidos de
manera estricta, pues un error puede
significar gran dao al paciente.

Concentracin (g / mL)

Tiempo (h)

Estrecho

Tiempo (h)

Ketamina
Propofol
Tiopental
Gentamicina
Cloranfenicol

DOSIS MLTIPLES E INTERVALO ENTRE DOSIS

Frmacos muy seguros

1ra

Ms elevada.
Ataque

1.

2da

Menos elevada
Mantenimiento

3ra

4ta

5ta

Intrvalo entre dosis

Semivida Plasmtica de eliminacin

Alcanzar concentraciones plasmticas teraputicas depende de su absorcin (F), pero

tambin de su distribucin y eliminacin (semivida plasmtica de eliminacin)

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIN

1.

Irrigacin.
Comparacin de la va IM profunda frente a la SC.
La ivermectina se administra va SC. Muy liposoluble, se retarda la absorcin pero se
prolongan las concentraciones plasmticas teraputicas.

2.

Superficie de absorcin.
Comparacin de la va IM profunda con la IP.
Es una va de administracin muy insegura para el paciente.

3.

Aspirina
pH del sitio de administracin y naturaleza qumica del frmaco.
Ibuprofeno
a) pH cido + frmaco bsico = > ionizacin del frmaco = disminuye la absorcin.
b) pH bsico + frmaco acido = > ionizacin del frmaco = disminuye la absorcin. Penicilinas
Lidocana

La fraccin ms liposoluble del frmaco es la NO IONIZADA.

4.

Especialidades farmacuticas de liberacin prolongada o larga accin (Ejemplo en ovejo).

CMI

1ra CMI
dosis 1h

Cmax
2h

2da 48h

1ra CMI
dosis 1h

Cmax
2h

Podra prolongarse el perodo subteraputico

2da 48h

RESISTENCIA

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIN

1.

Liposolubilidad.
> liposolubilidad = > Vd. (ivermectina, selamectina, ceftiofur, enrofloxacina).

2.

Unin a protenas plasmticas.

> unin a protenas plasmticas = < Vd.

Normal

3.

Desplazamiento por afinidad

> Fraccin libre

Disminucin de protenas plasmticas

> Fraccin libre

Unin a protenas tisulares.

> unin a protenas tisulares = >Vd = prolongacin del efecto (sitios diana y lento metabolismo)
Recordar: Durante los procesos de ADME pueden ocurrir interacciones farmacolgicas de tipo
cinticas.

METABOLISMO DE XENOBIOTICOS
Ocurre una modificacin de la estructura qumica del frmaco, para hacerlo
ms hidrosoluble e intentar favorecer su eliminacin

Pulmonar

HEPTICO

Intestinal

Reacciones
Fase I

Reacciones
Fase II

Oxidacin

Acido
glucoronido

Rec. enteroheptica

Reduccin

HIDROSOLUBLE

Sulfo
conjugacion

Acetilacin

Hidrlisis
ELIMINADO
Bioactivacin

Bilis

Orina

REACCIONES DE OXIDACIN (FASE I)

Demetilacin:

HN

H 3C

O
C 2H 5

HN
O

HN

Mefobarbital

O
C2H 5
O

Fenobarbital

Hidroxilacin:
HN
O

C
HN

C
C
C

O
C 2H 5
O

Fenobarbital

HN
O

C
HN

C
C
C

O
C 2H 5
O

OH

REACCIONES DE OXIDACIN (FASE I)

Hidroxilacin:
HN
O

C
HN

O
C

C
C

CH

CH 3

CH 3

CH

CH 3

HN

HN

O
C
O

CH

CH 3

CH 3

CH
OH

Pentobarbital

Remocin de un grupo etil:

H

H
H 3C

C 2H 5

H 3C

O
Fenacetina

Acetaminofen

OH

CH 3

REACCIONES DE OXIDACIN (FASE I)

Oxidacin de grupo amino:

NO 2

NH 2
Anilina

Nitrobenceno

Desaminacin oxidativa:

CH 2

CH
CH 3

Anfetamina

NH 2

CH 2

C
CH 3

REACCIONES DE REDUCCIN (FASE I)

Cl

Cl

Cl

OH

OH

Cl

Cl

Cl

OH

Tricloroetanol

Hidrato de cloral

REACCIONES DE HIDRLISIS (FASE I)

O
C
O
COO H

CH 3

Acido acetil-saliclico

OH
COO H
Acido saliclico

OH

CH 3

Acido actico

REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIN
FASE I

FASE II

Bioactivacin o inactivacin
Formacin de matebolitos reactivos
Profarmaco
(omeprazol a sulfenamida; paration a paraoxon)

Bioinactivaci
Bioinactivacin
De conjugaci
conjugacin o s
sntesis

Enz
Enzmas citocromo p450

Diversas como la
Glucoronil s -transferasa

Limitada capacidad enzim

enzimtica

Disponibilidad de metabolitos end

endgenos

Inducci
Induccin o inhibici
inhibicin enzim
enzimtica

Midazolam (benzodiacepina)
Astemizol, terfenadina (antihistamnicos)

Eritromicina

CYP 3A4

Cafena, aminofilina, teofilina (xantinas)

SIGNIFICANCIA CLNICA?
Inhibidor enzimtico: disminuye
su sntesis o su actividad

Disminuye el metabolismo de estos frmacos,

aumentan sus niveles plasmticos, podra
superarse la ventana teraputica

REACCIONES DE CONJUGACIN (FASE II)

Con Acido glucornido:
OC 6 H 9 O 6
COO H

OH
COO H
Acido saliclico

Glucornido de cido saliclico

Con Glicina:
OH
COO H

+ H2N

Acido saliclico

CH2

Glicina

COOH

OH
COH N

CH 2

Acido salicilrico

COO H

REACCIONES DE CONJUGACIN (FASE II)

Con cidos:
NH 2

NH

+ COOH

CH 3

CH 3

Acido actico

SO 2 NH 2

CO

SO 2 NH 2

Acido saliclico

Acetil sulfanilamida

Sulfo - conjugacin:

O
O

OH

OH

Fenol

Fenilsulfato

Metilacin:
OH
OH

OH
CH

CH 2

Noradrenalina

NH 2

OH
OH

CH 3

OH
CH

CH 2

Adrenalina

NH

TOXICIDAD DEL ACETAMINOFEN EN GATOS

Excretado en
la orina sin
cambio

Sulfonacin
Sulfato de acetaminofn
Predomina en el feto y en las
primeras etapas de la vida.
Excretado en la orina.
No txico.

1-2%

ACETAMINOFEN
90 95 %

5 10%
Enzmas del p450

Glucuronidacin
Glucurnido acetaminofn
Excretado por la orina.
No txico.

N acetil parabenzo-quinonimina
NAPQI
Metabolito txico.
Causa necrsis heptica (cantidad)

Glutatin natural
Antdoto N acetilcistena.

Glucornido de acetaminofen
Excretado en la orina.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS
Interacciones farmacocinticas:
Entre dos o ms frmacos en cualquier momento del perfil cintico.
Interacciones farmacodinmicas:
Entre dos o ms frmacos en su accin sobre un mismo sistema o diferentes
sistemas de receptores.
Formacin de quelatos
(Oxitetraciclina calcio; sales de hierro enrofloxacina, avicultura)
Absorcin

INTERACCIONES
FARMACOCINTICAS

Presencia o no de alimentos
(Levamisol-ayuno; Bencimidazoles dieta grasa

Distribucin
Metabolismo
Modificacin del pH urinario
Eliminacin

Estricnina pH cido
Barbitricos pH alcalino

UTILIDAD DE LOS PARMETROS FARMACOCINTICOS

Biodisponibilidad (F):
AUC oral, im sc, etc.

Unidad o %

AUC iv

Concentracin mxima plasmtica (Cmax):

Dosis (mg/kg)
Volumen de distribucin (L/kg)

g/mL

UTILIDAD DE LOS PARMETROS FARMACOCINTICOS

Volumen de distribucin (Vd):

Dosis (mg/kg)

L/kg

Concentracin mxima plasmtica (g/mL)

Dosis (mg/kg):
Concentracin mxima plasmtica (g/mL) x Volumen de distribucin (Vd)

UN EJEMPLO TERICO - PRCTICO

Tetraciclinas:
Por observaciones previas se sabe que:
- Concentraciones plasmticas > 130 g/mL son txicas
- Concentraciones plasmticas < 2 g/mL son subteraputicas
(basado en ste caso en las CMI para la mayora de bacterias)

UN EJEMPLO TERICO - PRCTICO

Tetraciclinas:
Se administra una dosis de 2 mg/kg va intravenosa, y se obtiene una Cmax
de 1,5 g/mL. Es una concentracin subteraputica de oxitetraciclina.
Es una dosis subteraputica.

UN EJEMPLO TERICO - PRCTICO

Volumen de distribucin (Vd):

Dosis (mg/kg)

L/kg

Concentracin mxima plasmtica (g/mL)

Volumen de distribucin (Vd):

2 mg/kg
=
1,5 g/mL

1,3 L/kg

UN EJEMPLO TERICO - PRCTICO

Cp > 130 g/mL txicas
Cp < 2 g/mL subteraputicas

Quiero entonces una dosis teraputica:

Dosis (mg/kg):
Concentracin mxima plasmtica (g/mL) x Volumen de distribucin (Vd)

Dosis (mg/kg):
8 g/mL x 1,3 L/kg = 10,4 mg/kg

UN EJEMPLO TERICO - PRCTICO

Cp > 130 g/mL txicas
Cp < 2 g/mL subteraputicas

Se tiene entonces una dosis teraputica, ya que origina una

concentracin plasmtica dentro del rango teraputico.
Cada cuanto tiempo administro esa dosis?
Observamos que la semivida plasmtica de eliminacin es de 6 horas (t1/2 6h)
Entonces:
-Transcurrida 1 vida-media hay 4 g/mL
-Transcurridas 2 vida-media hay 2 g/mL

Quiere decir que cada 12 horas aproximadamente hay que volver a administrar
Una dosis del frmaco para elevar los niveles dentro del rango teraputico.

UN EJEMPLO TERICO - PRCTICO

Cp > 130 g/mL txicas

Cp < 2 g/mL subteraputicas

Ahora Qu cantidad administrar?

Se calcula la dosis necesaria para obtener 2 g/mL
Dosis (mg/kg):
Concentracin mxima plasmtica (g/mL) x Volumen de distribucin (Vd)

Dosis (mg/kg):
2 g/mL x 1,3 L/kg = 2,6 mg/kg

UN EJEMPLO TERICO - PRCTICO

Cp > 130 g/mL txicas
Cp < 2 g/mL subteraputicas

Se calcula la cantidad de la dosis que ha sido eliminada:

10,4 mg/kg - 2,6 mg/kg = 7,8 mg/kg
As, habr que administrar 7,8 mg/kg cada 12 horas para mantener los niveles
Plasmticos del frmaco dentro del rango teraputico. Es la denominada
dosis de mantenimiento.
Qu pasa si se utiliza una va diferente a la endovenosa?
Entonces hay que tomar en cuenta el concepto de biodisponibilidad

UN EJEMPLO TERICO - PRCTICO

Cp > 130 g/mL txicas

Cp < 2 g/mL subteraputicas

Concentracin mxima plasmtica (Cmax):

F x Dosis (mg/kg)

g/mL

Volumen de distribucin (L/kg)

Concentracin mxima plasmtica (Cmax):

0,6 x 10,4 mg/kg
= 4,8 g/mL
1,3 L/kg

UN EJEMPLO TERICO - PRCTICO

Cp > 130 g/mL txicas
Cp < 2 g/mL subteraputicas

Dosis (mg/kg):
Concentracin mxima plasmtica (g/mL) x Volumen de distribucin (Vd)
Biodisponibilidad (F)

Dosis (mg/kg):
8 g/mL x 1,3 L/kg
0,6

17,3 mg/kg

UN EJEMPLO TERICO - PRCTICO

Cp > 130 g/mL txicas

Cp < 2 g/mL subteraputicas

La dosis de mantenimiento se calcula obteniendo un factor para la

dosis de mantenimiento.

Factor Dm = 17,3 mg/kg / 10,4 mg/kg = 1,7

Multiplicamos por la dosis de mantenimiento calculada anteriormente.
Dosis de mantenimiento = 7,8 mg7kg x 1,7 = 13,26 mg/kg
Hay que administrar al menos 13,26 mg/kg cada 12 horas, para mantener
los niveles plasmticos dentro del rango teraputico.

UN EJEMPLO PARA PRACTICAR

Farmacocintica comparativa de 3 fluoroquinolonas en gatos
(Ciprofloxacina 10 mg/kg)
Landoni y Albarellos, 2003
Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics
Vol. 26 Supl. 1 p136

Parmetro

i.v.

t1/2 abs
AUC

p.o.
0,23

17,20 5,01

5,50 2,24

Cmax

0,89 0,39

Vda

3,43 1,56

Vd ss

3,85 1,34

t1/2

4,53 0,74

3,73 1,09
33 12