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Clulas Natural Killer: envejecimiento y ejercicio

Natural Killer Cells: aging and exercise

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Katherine Albornoz1; Valentina De la Fuente1; Valentina Meza1; Sebastin Schmidlin1; Paulina

Verdugo1. & Eladio Mancilla2,3

1Estudiante

2Kinesiologo,

Licenciatura, Escuela de Kinesiologa, Universidad Catlica del Maule, Chile

Pontificia Universidad Catlica de Chile (1982). MSc. PhD. Laboratorio del

Envejecimiento, Departamento de Kinesiologa, Universidad Catlica del Maule, Talca, Chile.

3Laboratorio

de Gerontologa, envejecimiento y funcionalidad, Departamento de Kinesiologa,

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Universidad Catlica del Maule, PO Box 617, Talca, Chile. E-mail: emancill@ucm.cl

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Resumen: El avance de la tecnologa ha permitido importantes descubrimientos en el rea del

sistema inmune, el cual es el encargado de proteger al organismo de agentes extraos. Este
sistema presenta cambios con el envejecimiento cuyos efectos han sido estudiados ampliamente,
especialmente en las clulas Natural Killers (NK), donde su respuesta al ejercicio en adultos
mayores resulta de inters para la investigacin. El envejecimiento conlleva una prdida de las
funciones inmunitarias, dentro de las cuales est la disminucin de la autorrenovacin de las
clulas madres hematopoyticas y de la produccin de las clulas T. En cuanto a las NK, existe un
incremento progresivo de stas, pero con deterioro de su capacidad citotxica. La prctica de
ejercicios es una estrategia contra los cambios inmunes asociados al envejecimiento, cambiando el
nmero y la funcin de neutrfilos, monocitos y NK, en estas ltimas hay un aumento transitorio de
su actividad tanto en el ejercicio moderado como en el extremo, seguido por una inmunosupresin
slo durante el ejercicio extremo. En relacin al efecto del ejercicio en las NK en personas mayores
los resultados son controversiales, sin embargo, gran parte de la evidencia indica aumento en la
actividad citoltica de las clulas NK (NKCA) despus del entrenamiento moderado y agudo por
perodos cortos.

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Abstract: Technology advances have allowed important findings in the immune system subject,
which protects the organism from foreign agents. This system presents changes with aging whose
effects have been extensively studied, especially in the Natural Killer Cells (NK), where their
response to exercise in older adults is of interest for research. Aging involves a loss of immune
functions as the decrease of self-renewal of hematopoietic stem cells and production of T cells.
Respect to NKs, there is a progressive increase, but with impaired their cytotoxic capacity . The
practice of exercises is a strategy against immune changes associated with aging, changing the
number and function of neutrophils , monocytes and NK. In the last ones, there is a transient
increase in its activity during moderate exercise as extreme exercise, followed by a
immunosuppression only during extreme exercise . In relation with the effect of exercise on NK in
older people the results are controversial, however , much of the evidence indicates increased
cytolytic activity of NK cells (NKCA) after moderate and severe training in short periods of time.

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Introduccin

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En las ltimas dcadas el desarrollo de las tcnicas cientficas en el rea de la

biologa molecular y la gentica, han permitido tener importantes avances dentro
de la inmunologa. El sistema inmunolgico, es el responsable de la respuesta
inmune, que nos protege de los microorganismos, especialmente de grmenes y
otros agentes extraos capaces de daar nuestra salud. Est integrado por una
red de protenas, clulas, tejidos y rganos especiales especializados que se
activan durante su interaccin con el medio1. Se divide en: 1) Inmunidad Innata,
caracterizada por su naturaleza inespecfica y ser la primera lnea de defensa del
organismo. 2) Inmunidad Adaptativa, la cual acta de forma especfica frente a un
agente patgeno y adems, posee una memoria celular. Este ltimo aspecto
caracteriza la capacidad que tienen las clulas inmunitarias para responder frente
a un agente patgeno, incorporando esa experiencia y volviendo a reproducirla al
encontrarse nuevamente con el mismo agente, generando una respuesta ms
intensa, rpida y efectiva. Esto genera una respuesta que se prolonga durante
todo el ciclo vital del individuo, hacindolo inmune a enfermedades que ya
padeci, por ejemplo: Sarampin, Difteria, Tuberculosis2.

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Dentro de esta dualidad inmunolgica, existen una gama de clulas involucradas

directa y complementariamente, poseen una gnesis comn en la
hematopoyesis2, pero en el transcurso de su diferenciacin se van especializando
y ubicando en zonas especficas (Fig.1).

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As, el sistema inmune y las clulas que lo componen, presentan un mayor

deterioro con el envejecimiento y sufre cambios significativos y, en este sentido,
los avances recientes se han centrado en las clulas Natural Killers (NK), cuya
respuesta al ejercicio en adultos mayores resulta de inters para la investigacin.

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El envejecimiento es un proceso fisiolgico que comienza con la concepcin y

produce diferentes cambios en el individuo durante su ciclo vital, est influenciado
por el entorno, el estilo de vida y las enfermedades asociadas que ste padezca3.
Este proceso trae consigo una disminucin progresiva de la reserva funcional
provocando un deterioro de la adaptabilidad al entorno y al control de la
homeostasis4, la reduccin de la flexibilidad de los tejidos, la prdida de clulas
nerviosas, el endurecimiento de los vasos sanguneos y la disminucin general del
estado corporal3. Dicha prdida conduce a una mayor vulnerabilidad, aumentando
la susceptibilidad a agentes externos, probabilidad de sufrir cadas, discapacidad u
hospitalizaciones5; Lo anterior se traduce en un declive de mltiples sistemas
(neuromuscular, metablico, neuroendocrino, cardiovascular)6, y por cierto en el
sistema inmune, gatillando una disminucin en los mecanismos de eficacia en la
respuesta para conservar el medio interno4.

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Este declive ocurre desde nivel celular hasta el nivel sistmico, sin embargo,
puede ser atenuado con el ejercicio que se describe como un movimiento corporal
estructurado, planificado y repetitivo, realizado para mejorar o mantener uno o
ms componentes de aptitud fsica"7 y que ayuda a la funcin msculo
esqueltica, osteoarticular, cardiocirculatoria, respiratoria, endocrino metablica,
psiconeurolgica e inmunolgica de las personas mayores3. La actividad fsica
debe realizarse siguiendo los principios bsicos del entrenamiento, con el objetivo
de mejorar la funcionalidad de la persona8.

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Metodologa

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El objetivo de esta revisin fue establecer los vnculos entre las clulas NK, el
envejecimiento y el ejercicio, actualizando los trminos y sus relaciones
funcionales mediante la informacin disponible. Con este propsito se realiz una
bsqueda bibliogrfica a travs de bases internacionales como PubMed, Web of
Science, Scielo, Ebsco y Journal of Immunology y literatura de sistema
inmunolgico acerca del tema, usando los trminos: aging, immunosenescence,
Natural killer, exercise, innate response and immnune system. Se encontraron
2613 artculos, de ellos se seleccionaron 92 y se utilizaron 44 que cumplan los
criterios para incluirse en esta actualizacin (ltimos 5 aos, palabras claves en el
ttulo, con acceso pblico). Se destaca la utilizacin de literatura con editorial
(libros, atlas, documentos) de aos anteriores (debido a su incorporacin como
referencia dentro de artculos actuales) para la definicin de conceptos.

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Respuesta Inmunolgica Innata

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Dentro del funcionamiento del Sistema Inmunolgico, se puede aseverar el

carcter dual que este posee, ms nos concentraremos en las Respuestas
Inmunolgicas Innatas (RII). Esta se divide en distintos tipos de respuestas a
medida de que se entra en contacto con el agente extrao: 1) Barreras FsicoQumicas, 2) Sistema Fagocitario y Sistema de Complemento2.

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Las Barreras Fsico-Qumicas (BFQ) son las vellosidades en la piel, en la nariz, la

mucosa del conducto auditivo externo, las lgrimas del globo ocular, entre otros. A
nivel interno: los cilios epiteliales del lumen de los tejidos, el jugo gstrico del
estmago, entre otros9. No obstante, muchos microorganismos (MO) traspasan o
ingresan de manera inadvertida an en presencia de esta barrera y es ah donde
se activa la segunda parte de la RII (inflamacin).

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La respuesta inflamatoria es un mecanismo mediado por protenas del

complemento y clulas que actan frente a un dao tisular por un agente
infeccioso. Su misin es localizar, eliminar o aislar al agente y tejido daado,
permitiendo la posterior reparacin por mecanismos regenerativos o

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cicatrizales10.La respuesta inflamatoria est condicionada directamente por

factores como: causa directa, localizacin y gravedad2. Adems, sta sigue una
serie de fases que suelen superponerse en algunas ocasiones. En concreto, los
principales cambios que tiene un tejido durante una respuesta inflamatoria son:
incremento del aporte sanguneo, aumento de la permeabilidad capilar y una
mayor migracin de leucocitos a la zona afectada 2. La inflamacin puede definirse
segn su duracin en respuesta inflamatoria aguda, que corresponde a un
proceso de eliminacin rpida del microorganismo y reparacin del tejido, y
respuesta inflamatoria crnica2, donde se genera una prolongacin de sta por los
efectos citotxicos y los estmulos antignicos mantenidos producto de una
evasin de las respuestas inmunes por parte del MO. La inflamacin aguda
presenta mayor cantidad de neutrfilos y linfocitos T, en cambio, la inflamacin
crnica presenta mayor cantidad de macrfagos, linfocitos T citotxicos e incluso
linfocitos B. La llegada de leucocitos depende de las quimiocinas expresadas en el
endotelio que estimulan su migracin a la zona daada2.

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A su vez, las clulas pertenecientes al Sistema Fagocitario (SF) son los

denominados fagocitos-mononucleares (FM) y Fagocitos polimorfonucleares
(FPM), originados en la mdula sea2 y cuya funcin principal es devorar
partculas mediante endocitosis y, posteriormente, fagocitosis11, gracias a
receptores de membrana que identifican MO infecciosos o clulas daadas. Las
principales clulas FM son los monocitos y los neutrfilos que se dirigen al lugar
de inflamacin para desarrollar su fagocitosis, a travs del reconocimiento directo
o indirecto que derivan en un posterior reconocimiento, captacin y fagocitos2.

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El sistema de complemento est compuesto por un grupo de aproximadamente 20

protenas sricas cuya funcin general es controlar la inflamacin a travs de la
va alternativa, que genera una opsonizacin del microorganismo y la va clsica
donde se realiza la activacin por anticuerpos o por lectina ligadora de manosa
(MBL) unida a la superficie del organismo2. En sntesis, es un sistema de
cascadas enzimticas con efecto sobre la RII.

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Adems en la RII participan linfocitos con grnulos en el citoplasma12, llamadas

NK pertenecientes al Sistema Inmune Innato, sin embargo, poseen receptores
especficos de antgeno que proliferan en presencia de infeccin y generan clulas
de memoria13, lo cual caracteriza a la Inmunidad Adaptativa. Su funcin es
reconocer y destruir clulas o tejidos tumorales e infectados por virus, a travs de
dos mecanismos:

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1) Citotoxicidad natural: el reconocimiento de las clulas es espontneo, no

requiere de activacin previa14 ni del reconocimiento de los Complejos de

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Histocompatibilidad (MHC) y de los receptores especficos presentes en los

antgenos.
2) Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC): para poder actuar
depende de la presencia de anticuerpos como puentes, es decir, stos
recubren a la clula blanco, lo que activa a las NK para lisar la clula.

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Las NK se generan en la mdula sea y se encuentran en la sangre y tejidos

linfticos15. Posee dos marcadores, CD16 y CD56 y raramente CD8. Dentro de la
CD56 existen dos grupos: las CD56+ (brillantes), que se expresan en gran
cantidad y estn asociadas a la produccin de citoquinas y las CD56- (opacas),
cuya expresin es menor y se relacionan con la actividad citotxica16.

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Envejecimiento, sistema inmune y NK

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El envejecimiento es un proceso fisiolgico que est acompaado por el declive y

cambios en diversos sistemas, entre los cuales se encuentra el sistema inmune 17.
Estos cambios vinculados a la edad son definidos por el trmino
inmunosenescencia. Actualmente se discute si el envejecimiento es un proceso
intrnseco que lleva a la desregulacin de la inmunidad o es una respuesta
adaptativa del individuo a la exposicin continua de antgenos a lo largo de la
vida18. Uno de los principales factores que contribuyen a la prdida de las
funciones inmunitarias producto del envejecimiento, es la diminucin de la
capacidad de autorrenovacin de las clulas madres hematopoyticas y la
involucin crnica del Timo19,20 acompaada por disminucin de la produccin de
clulas T.
El anlisis de la inmunidad innata en los ancianos ha demostrado que se altera la
expresin y la funcin de receptores y la transduccin de seales que llevan a la
activacin defectuosa de clulas, a la disminucin de la quimiotaxis y de la
fagocitosis y muerte celular de los patgenos21.
Las clulas NK se ven afectados por el envejecimiento, cuyos cambios repercuten
en varios procesos biolgicos, por ejemplo: el aumento en la reactivacin de la
Mycobacterium tuberculosis, prolongacin de la resolucin de la respuesta
inflamatoria y el aumento de la incidencia de la infeccin por bacterias y hongos 15.
Existe un consenso general de que en los ancianos ocurre un incremento
progresivo en el porcentaje de clulas NK con un fenotipo maduro asociado con
deterioro de su capacidad citotxica22,23. Lo que se traduce en una reduccin de
la capacidad de respuesta a la inflamacin, sealizacin intracelular y produccin
de citoquinas o quimioquinas24,25,26. Dichos cambios pueden atribuirse al hecho de
que en adultos mayores aumenta la CD56-, que tiene una capacidad reducida
para producir citoquinas, a diferencia de las CD56+ que tienen alta actividad
citoltica pero disminuyen con el envejecimiento 25, adems se ve deteriorada la

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respuesta a protenas como la IL-1224, la capacidad citotxica y proliferativa lo que

se asocia a un aumento de la morbilidad y mortalidad por infecciones,
aterosclerosis y mala respuesta a vacunacin contra la influenza 23,27

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Ejercicio, sistema inmune y NK

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El ejercicio fsico es un evento desarrollado por el humano en donde se describen

resultados tanto positivos como negativos para el estado de salud del individuo28 y
puede tener implicaciones para la inmunidad debido a su componente emotivo. La
prctica de ejercicios puede ser una estrategia contra los cambios inmunes
asociados al envejecimiento, ya que existe una asociacin significativa entre la
disminucin de las infecciones y la eficacia de la vacunacin.

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La prctica de ejercicios debe ser moderada porque los estudios demuestran que
se observa una linfocitosis que es proporcional a la intensidad del ejercicio, con
retorno a los valores normales despus de las 24 horas29. Se observa un aumento
de la linfocitosis con el ejercicio intenso lo cual trae efectos nocivos para la salud.
Tambin el ejercicio agudo altera el nmero y funcin de neutrfilos, monocitos y
NK29.

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Las NK tienen como funcin vigilancia inmune por medio de receptores

especficos30 y estn caracterizadas por una notable sensibilidad a la tensin
inducida por el ejercicio fsico, que promueve su redistribucin desde la sangre
perifrica a otros tejidos. Al hacer ejercicio se libera cortisol y ste estimula la
liberacin de leucocitos, facilitando la salida de linfocitos donde se liberan las NK
con los monocitos y facilitan el proceso de reparacin de tejidos. Las clulas NK
son un vnculo potencial entre la actividad fsica y estado de salud general31.

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La movilizacin de las NK desde la circulacin perifrica se puede producir a

travs de mecanismos causados por el aumento del flujo sanguneo y disminucin
de la expresin de molculas de adhesin inducidas por catecolaminas 32, cuya
produccin es estimulada por el ejercicio fsico. En concordancia con ello, un
perodo de entrenamiento con ejercicios de alta intensidad en jugadores jvenes
de Voleibol, aument la proporcin de clulas NK en sangre 33. Si el ejercicio
excede de 3 horas, la concentracin de las clulas NK puede volver al nivel inicial
o incluso disminuir34, lo que se debe a la migracin de las clulas NK a los sitios
de lesin muscular35. Entonces, si se expone al ejercicio prolongado existe una
disminucin de las NK, lo que concuerda con resultados obtenidos de nadadores,
adems de un aumento significativo en el nmero de CD56+ y una disminucin en
el CD56-36.

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Por tanto, hay un aumento de la actividad de las clulas NK tanto en el ejercicio

moderado como en el extremo, seguido por una inmunosupresin slo durante el
ejercicio extremo37.

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Ejercicio y clulas NK en adultos mayores

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La actividad fsica moderada mejora el funcionamiento del sistema inmune

en adultos mayores. Los efectos del ejercicio incluyen un cambio en la
produccin de citoquinas que se relacionan con la actividad de las NK y de
las clulas T, mejorando las respuestas a los anticuerpos y reduciendo los
marcadores inflamatorios, incluyendo la protena C-reactiva38.

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En cuanto a cmo se comportan las NK frente al ejercicio en personas

mayores los resultados son controversiales. Dicho comportamiento podra
ser causados por una funcin alterada de los subconjuntos de clulas NK;
la expresin de marcadores de diferenciacin terminal (CD57), de inhibicin
(KLRG1, CD158a) y de activacin (CD94) cambian con la edad y por la
infeccin por CMV 22,33,39.

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Estudios de corte transversal reportaron aumentos en la actividad citoltica

de las clulas NK despus del entrenamiento moderado en sujetos
sedentarios40. Otro estudio41 sugiere que 15 semanas de ejercicio
moderado aumenta el NKCA en mujeres mayores postmenopusicas de 50
a 75 aos, mientras que al realizar el mismo estudio pero en un perodo de
12 meses no se encontraron cambios42.

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Al realizar un entrenamiento de resistencia en mujeres mayores sanas no

hubo diferencias significativas entre los grupos para los parmetros
cuantitativos (CD56-, CD56+) y los parmetros funcionales inmunolgicos
(NKCA y respuesta linfoproliferativa)43.

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Por otro lado, al realizar un entrenamiento de resistencia crnico en mujeres

mayores que aument la NKCA en reposo, en respuesta a un perodo
agudo de ejercicio, concluyendo que no existe una disminucin de la NKCA
post ejercicio en personas mayores ejercitadas44.

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El sistema inmune posee una respuesta adaptativa e innata. Dentro de sta ltima
participan las NK cuya funcin es reconocer y destruir clulas o tejidos tumorales e
infectados por virus, y que sufre cambios con el envejecimiento y el ejercicio. Con
el envejecimiento las NL aumentan progresivamente pero con deterioro de su
capacidad citotxica. Por otro lado, el ejercicio breve aumenta los CD56- y
disminuye los CD56+. Al extrapolar esta informacin a adultos mayores, el
ejercicio ayuda a combatir los cambios del sistema inmune asociados al
envejecimiento, aumentando la NKCA despus del entrenamiento moderado y
agudo por perodos cortos de tiempo. Esta serie de cambios sugieren que el
ejercicio mejora la respuesta del sistema inmune al envejecimiento, disminuyendo
la probabilidad de sufrir infecciones y enfermedades.

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FIGURE LEGEND

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Fig.1. Esquema general de la hematopoiesis de los leucocitos, caracterizando su

diferenciacin en dos grupos (mieloides y linfoides). Descripcin sinttica de los
tipos de clulas y su funcin general.

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Fig 2. Esquema resumen de la respuesta de las clulas NK al envejecimiento, al

ejercicio fsico y a envejecimiento ms ejercicio fsico. Las clulas NK
pertenecientes principalmente a la respuesta inmune innata responden de distinta
manera al envejecimiento y al ejercicio. Sin embargo, cuando se ve la respuesta
frente al envejecimiento junto al ejercicio fsico, se aprecia un aumento del n y
actividad de las NK lo que se traduce en una mejor respuesta del sistema inmune.

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313

Bibliografa

314
315

2 Male

316
317
318

Palomo, I. G., Ferreira, A. G., Seplveda, C. C., Rosemblatt, M. S & Vergara, U.

C (2009) Fundamentos de Inmunologa Bsica y Clnica, E. UNIVERSIDAD DE
TALCA, (Cp 3, pp. 55).
D, Brostoff J, Roth D, Roitt I. Inmunologa 2013; 8va edicin; Cp 1 y 2: pp 349, Cp 6 y 8: pp 109-156.
3

Landinez, P. N. S., Contreras, V. K., & Castro, V. A. (2012). Proceso de

envejecimiento, ejercicio y fisioterapia. Rev Cubana Salud Pblica. 2012, (vol. 38,
n.4, pp. 562-580)
4

319
320
321

Casas-Herrero, A., & Izquierdo, M. (2011, December). [Physical exercise as an

efficient intervention in frail elderly persons]. In Anales del sistema sanitario de
Navarra (Vol. 35, No. 1, pp. 69-85).

322
323
324

5Abizanda,

S. P., Gomez-Pavon, J., Martn, L. I., & Baztn, C. J. (2010). Frailty

detection and prevention: a new challenge in elderly for dependence
prevention.Medicina clnica, 135(15), 713.
6

325
326
327
328

Bergman, H., Ferrucci, L., Guralnik, J., Hogan, D. B., Hummel, S.,
Karunananthan, S., & Wolfson, C. (2007). Frailty: an emerging research and
clinical paradigmissues and controversies. The Journals of Gerontology Series
A: Biological Sciences and Medical Sciences, 62(7), 731-737.

329
330
331

Dunn, A. L., Andersen, R. E., & Jakicic, J. M. (1998). Lifestyle physical activity
interventions:
history,
short-and
long-term
effects,
and
recommendations. American journal of preventive medicine, 15(4), 398-412.
8

332
333
334
335
336

Aristizbal Rivera, J. C., Jaramillo Londoo, H. N., & Rico Sierra, M. (2003).
Pautas generales para la prescripcin de la actividad fsica en pacientes con
enfermedades
cardiovasculares. Iatreia, 16(3),
pg-240.
9 Moore K, Dalley A, Agur A. (2013). Anatoma con orientacin clnica, (Vol 7; Cp1:
pp. 13-15).

337
338

10

339
340

11

341
342

12

343
344

13

Pepper, I. Universidad de Chile. Atlas de Inmunologa (1994) Cp 5. Concepto de

Inflamacin. En: http://www.med.uchile.cl/sitios_int/atlas/index.html.
Curtis, H., Schnek, A., Barnes, N.S., Massarini, A (2000) Invitacin a la Biologa,
(vol 7, Cp 45, pp. 661).
Vidal, J. (2006). Psiconeuroinmunologa. Barcelona: Ediciones de la Universidad
de Barcelona
Sun, J. C., & Lanier, L.L. (2011). NK cell developmet, homeostasis and function:
parallels with CD8+ T cells. Nature Reviews Immunology, 11(10), 645-657

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377

25

378
379
380

26

Seplveda, C., & Puente, J. (2000). Clulas natural killer y el sistema inmune
innato en la patologa infecciosa. Revista mdica de Chile, 128(12), 1361-1370.
Hazeldine, J., & Lord, J. M. (2013). The impact of ageing on natural killer cell
function and potential consequences for health in older adults. Ageing research
reviews, 12(4), 1069-1078.
Zhang, C., Zhang, J., & Tian, Z. (2006). The regulatory effect of natural killer
cells: do NK-reg cells exist. Cell Mol Immunol, 3(4), 241-254.
Romero-Cabrera, . J., Amores-Hernndez, L., & Fernndez-Casteleiro, E.
(2013). Inmunosenescencia y fragilidad: una mirada actual. Medicina Interna de
Mxico, 29(6), 606.
Pawelec G. Hallmarks of human immunosenescence: adaptation or
dysregulation? Immun Ageing 2012; 9:15.
Gruver, A. L., Hudson, L. L., & Sempowski, G. D. (2007). Immunosenescence of
ageing. The Journal of pathology, 211(2), 144-156.
Sada-Ovalle I, Gorocica P, Lascurain R, Zenteno E. (2004). Aspectos
inmunolgicos del envejecimiento. Revista del Instituto Nacional de Enfermedades
Respiratorias, 17(4), 293-300.
21

Solana, R., Tarazona, R., Gayoso, I., Lesur, O., Dupuis, G., & Fulop, T. (2012,
October). Innate immunosenescence: effect of aging on cells and receptors of the
innate immune system in humans. In Seminars in immunology (Vol. 24, No. 5, pp.
331-341). Academic Press.
Hayhoe, R. P., Henson, S. M., Akbar, A. N., & Palmer, D. B. (2010). Variation of
human natural killer cell phenotypes with age: identification of a unique KLRG1negative subset. Human immunology, 71(7), 676-681.
Chen, Y. J., & Liao, H. F. (2007). NK/NKT cells and aging. International Journal
of Gerontology, 1(2), 65-76.
Gayoso, I., Sanchez-Correa, B., Campos, C., Alonso, C., Pera, A., Casado, J.G.,
Morgado, S., Tarazona, R., Solana, R., 2011. Immunosenescence of human
natural killer cells. J. Innate Immun. 3, 337343.
Aw, D., Silva, A. B., & Palmer, D. B. (2007). Immunosenescence: emerging
challenges for an ageing population. Immunology, 120(4), 435-446.
Molling J, Kolgen W, van D, Boomsma M, Kruizenga H, Smorenburg C,
Molenkamp B, Langendijk J, Leemans C, von Blomberg B, Scheper R, van den
Eertwegh A. (2005). Peripheral blood IFN-gamma-secreting Valpha24+Vbeta11+

381
382

NKT cell numbers are decreased in cncer patients independent of tumor type or
tumor load. Int J Cancer 116: 8793.

383
384

27

385
386

28

387
388
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407
408

35

409
410
411

36

412
413

37

Solana, R., & Mariani, E. (2000). NK

senescence.Vaccine, 18(16), 1613-1620.

and

NK/T

cells in

human

BONILLA BRICEO.J.V, Respuesta hematolgica al ejercicio, Rev. Ciencias de

la Salud / Bogot (Colombia) 3 (2): 206-216, julio-diciembre de 2005
Walsh NP, Gleeson M, Shephard RJ, Gleeson M, Woods JA, Bishop NC et al.
Position statement. Part one: Immune function and exercise. Exerc Immunol Rev.
2011;17:6-63.
Rojas-Pandales F, Bolaos N, Mercado M, Gonzlez JM,Cullar. Valores de
referencia de clulas asesinas naturales (NK y NKT) en donantes de sangre de
Bogota. Acta Med Colomb 2007; 32: 124-128
Timmons, B. W., & Cieslak, T. (2008). Human natural killer cell subsets and
acute exercise: a brief review. Exerc Immunol Rev, 14(905), 8-23.
Nagao, F., Suzui, M., Takeda, K., Yagita, H., & Okumura, K. (2000). Mobilization
of NK cells by exercise: downmodulation of adhesion molecules on NK cells by
catecholamines. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and
Comparative Physiology, 279(4), R1251-R1256.
Simpson, R. J., Lowder, T. W., Spielmann, G., Bigley, A. B., LaVoy, E. C., &
Kunz, H. (2012). Exercise and the aging immune system. Ageing research
reviews, 11(3), 404-420
Gannon, G. A., Rhind, S. G., Suzui, M., Sheck, P. N., & Shephard, R. J. (1997).
Circulating levels of peripheral blood leucocytes and cytokines following
competitive cycling. Canadian journal of applied physiology, 22(2), 133-147.
Malm, C., Sjberg, B., Lenkei, R., Renstrm, P., Lundberg, I. E., & Ekblom, B.
(2004). Leukocytes, cytokines, growth factors and hormones in human skeletal
muscle and blood after uphill or downhill running. The Journal of physiology,556(3),
983-1000.
Timmons, B. W., & Bar-Or, O. (2007). Evidence of sex-based differences in
natural killer cell responses to exercise and carbohydrate intake in
children.European journal of applied physiology, 101(2), 233-240.
Pedersen, B. K., & Klarlund, P. B. (1997). Exercise immunology. New York:
Springer.

414
415
416

38

417
418
419

39

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42

430
431
432

43

433
434
435
436
437

Larbi, A., Franceschi, C., Mazzatti, D., Solana, R., Wikby, A., & Pawelec, G.
(2008). Aging of the immune system as a prognostic factor for human
longevity. Physiology, 23(2), 64-74.
Bigley, V., Haniffa, M., Doulatov, S., Wang, X. N., Dickinson, R., McGovern, N.,
... & Collin, M. (2011). The human syndrome of dendritic cell, monocyte, B and NK
lymphoid deficiency. The Journal of experimental medicine, 208(2), 227-234.
Papacosta, E., & Gleeson, M. (2013). Effects of intensified training and taper on
immune function. Revista Brasileira de Educao Fsica e Esporte, 27(1), 159-176.
Fairey, A. S., Courneya, K. S., Field, C. J., Bell, G. J., Jones, L. W., & Mackey, J.
R. (2005). Randomized controlled trial of exercise and blood immune function in
postmenopausal breast cancer survivors. Journal of Applied Physiology, 98(4),
1534-1540.
Campbell, P. T., Wener, M. H., Sorensen, B., Wood, B., Chen-Levy, Z., Potter, J.
D., . & Ulrich, C. M. (2008). Effect of exercise on in vitro immune function: a 12month randomized, controlled trial among postmenopausal women.Journal of
Applied Physiology, 104(6), 1648-1655.
Raso, V., Benard, G., Da Silva Duarte, A. J., & Natale, V. M. (2007). Effect of
resistance training on immunological parameters of healthy elderly
women.Medicine and science in sports and exercise, 39(12), 2152.
44

McFarlin, B. K., Flynn, M. G., Phillips, M. D., Stewart, L. K., & Timmerman, K. L.
(2005). Chronic resistance exercise training improves natural killer cell activity in
older women. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and
Medical Sciences, 60(10), 1315-1318.