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Servicio de Farmacia
RIFAXIMINA (SPIRAXIN)
Encefalopata heptica
Informe para la Comisin de Farmacia y Teraputica
Fecha 25/06/10
1.- IDENTIFICACIN DEL FRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Frmaco: Rifaximina
Indicacin clnica solicitada: Tratamiento de la encefalopata heptica (hiperamonmica). Tambin til en
el tratamiento de la diarrea por sobrecrecimiento bacteriano.
Autores / Revisores: Dra. Alzueta /Dra. Ortega
Declaracin Conflicto de Intereses de los autores: Ninguna
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIN:
Facultativo que efectu la solicitud: XXXXXX
Servicio: XXXXXXXX
Justificacin de la solicitud: Se solicita por ausencia de nefrotoxicidad y ototoxicidad y menores
problemas de resistencias a antibiticos. Medicamento en el formulario con el que se puede comparar:
Humatin.
Fecha recepcin de la solicitud: 31/05/10
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genrico: Rifaximina
Nombre comercial: Spiraxin,
Laboratorio: Bama-Geve S.L.
Grupo teraputico. Antiinfecciosos intestinales: antibiticos
Cdigo ATC: A07AA11
Va de administracin: oral
Tipo de dispensacin: Receta mdica. Incluido en SNS.
Presentaciones:
Presentaciones y precio
Forma farmacutica y
dosis
Spiraxin 200mg
comprimidos
Envase de
x unidades
Cdigo
12
6566459
9,21
6,1
Pertenece al grupo de la rifampicina. La rifaximina inhibe la sntesis del ARN bacteriano al unirse a la ARNpolimerasa dependiente de ADN. Aunque las clulas humanas tambin tienen este enzima a nivel
mitocondrial, parece que las rifamicinas son incapaces de atravesar las membranas mitocondriales, por lo
que presenta poca citotoxicidad en seres humanos. Presenta un amplio espectro de accin sobre bacterias
Gram-positivas y Gram negativas, tanto aerobias como anaerobias. Su utilidad en la encefalopata heptica
se deriva de dicho efecto bactericida, pues al disminuir la carga bacteriana en el intestino, disminuye
tambin la produccin de amonio y por tanto los sntomas neurolgicos de la encefalopata heptica.
4.2 Indicaciones clnicas formalmente aprobadas y fecha de aprobacin
AEMPS(Septiembre 1999)
Enterocolitis bacteriana resistente al tratamiento sintomtico en pacientes de riesgo por patologa
asociada, inmuno-depresin o edad avanzada.
Colitis pseudomembranosa en pacientes resistentes a la vancomicina, diverticulitis aguda.
Profilaxis pre y post operatoria en ciruga del tracto gastrointestinal.
Terapia coadyuvante en la hiperamoniemia.
FDA.
Tratamiento de los pacientes con diarrea del viajero producida por cepas no invasivas de E. coli y como
medicamento hurfano para encefalopata heptica.
Disminuir la recurrencia de encefalopata heptica en pacientes mayores de 18 aos.
4.3 Posologa, forma de preparacin y administracin.
La posologa media recomendada en adultos es de 200 mg (1 comprimido) cada 6 horas, hasta remisin de
los sntomas. Esta dosis puede ser incrementada hasta 400 mg en adultos cada 8 horas, en aquellos casos
que, por su complicacin, pudiera requerir un incremento de dosis y siempre bajo criterio facultativo. No se
recomienda superar los 1600mg /da. Se aconseja no sobrepasar los 7 das de tratamiento.
4.4 Farmacocintica.
La Rifaximina tiene una absorcin escasa en el tracto gastrointestinal (inferior al 1%) cuando se administra
por va oral, tal y como muestran los estudios farmacocinticos realizados con el frmaco.
La farmacocintica de 400 mg de Rifaximina, en una nica administracin oral en sujetos adultos en
ayunas, se caracteriza por un valor medio de Cmax no superior a 5ng/ml y de AUC no superior a 15 ng.h/ml.
La precisin en la determinacin de los valores es posible a travs del uso de mtodos analticos altamente
sensibles que permiten la determinacin de los niveles plasmticos de Rifaximina con una sensibilidad de
0,5 ng/ml. La excrecin urinaria de Rifaximina en hombres despus de la administracin por va oral no
supera el 0,4% de la dosis administrada.
Estudios comparativos de farmacocintica han demostrado que formas polimorfas de Rifaximina diferentes
a la forma a poseen una absorcin notablemente mayor.
4.5 Caractersticas comparadas con otros medicamentos con la misma indicacin disponibles en el
Hospital.
NOMBRE
Presentacin
RIFAXIMINA
(SPIRAXIN)
Comprimidos recubiertos
de 200mg
Posologa
200mg/6horas puede
aumentarse hasta 400mg/8h
(mximo 7 das)
Caractersticas
diferenciales
Coadyuvante en
hiperamoniemia
Escasa absorcin (<1%)
Contraindicado en pacientes
con obstruccin intestinal y
lesiones ulcerativas graves
intestinales.
No interacciones via CYP450
No ajuste en IH
LACTULOSA
(DUPHALAC)
Sobre 10g en 15 mL
Inicial: 30-45 mL /8h
Antihiperamonmico.
(Galactosa+Fructosa)
Se transforma en
cido lctico y cido
actico, reduciendo la
absorcin de
amonaco.
Controles analticos
frecuentes por prdida
de electrolitos.
Laxante osmtico
PAROMOMICINA
(HUMATIN)
Cpsulas 250mg
Solucin 60mL
4g/da repartidos
en 2-4 tomas
durante 5-6 das
30mL/8horas
Aminoglucsido
Coadyuvante del
coma heptico
Reduccin de
dosis en IR.
Ototoxicidad y
neurotoxicidad a
dosis altas
NEOMICINA
(NEOMICINA)
Comprimidos de 500
mg
4-12 g/da divididos en
3-4 tomas al da
Aminoglucsido
Antihiperamonmico
Antidiarreico y
antibacteriano de
accin local digestiva.
Escasa absorcin oral
(<3%)
Ototoxicidad y
neurotoxicidad a dosis
altas
Se excluy del anlisis el estudio de Festi por baja calidad metodolgica (Jadad=1) al no estar bien
establecido el proceso de enmascaramiento ni especificadas las prdidas.
3
Criterios de seleccin: ensayos clnicos aleatorizados sobre EH mnima, aguda o crnica, que comparasen
disacridos no absorbibles (lactulosa o lactitol) con placebo o con antibiticos (neomicina, rifaximina,
vancomicina, ribostamicina).
Variable principal: nmero de pacientes sin mejora de la EH y mortalidad por todas las causas. Se
considera mejora, la resolucin parcial o completa de los sntomas clnicos o subclnicos de EH.
Variables secundarias: acontecimientos adversos, puntuacin en el NCT y NP de amonio.
a) Disacridos no absorbibles vs placebo
Se obtiene una mayor eficacia de disacridos no-absorbibles versus placebo o no intervencin cuando se
tienen en cuenta todos los ensayos, incluyendo los de baja calidad (RR 0.62; IC95% 0.40-0.83). Si slo se
tienen en cuenta los ensayos clnicos de alta calidad, no se obtiene dicha superioridad (RR 0.92; IC95%
0.42-2.04), por lo que se deduce que no hay suficiente evidencia para apoyar o refutar el uso de
disacridos no-absorbibles en el tratamiento de la encefalopata heptica.
Los resultados fueron bsicamente similares. Los porcentajes estn calculados a partir de la diferencia de
medias entre los valores obtenidos en los das 2, 3, 4, 5 y 6 siempre respecto al valor basal (da 0).
Ensayo clnico de rifaximina vs placebo en prevencin de episodios de encefalopata heptica en
9
pacientes en remisin de encefalopatas hepticas recurrentes
Esta indicacin no es la solicitada y sera un uso fuera de ficha tcnica y requerira el informe mdico,
consentimiento del paciente y la aprobacin de direccin mdica para cada paciente adems de estudiarse
en la Comisin de farmacia y teraputica.
Ensayo clnico randomizado doble ciego que incluye 140 pacientes con 550 mg de rifaximina 2 veces al da
vs 159 pacientes con placebo por 6 meses. Ms del 90% reciban tambin lactulosa. Ocurri un episodio de
encefalopata heptica en el 22% de los pacientes vs 45,9% con placebo (HR 0,42 IC95% 0,28-0,64
p<0,001). Tuvieron una hospitalizacin el 13,6% de los pacientes con rifaximina y el 22,6% de os pacientes
con placebo, HR 0,50 IC95% 0,29-0,87, p=0,01. Por lo tanto la RAR de presentar una encefalopata
heptica a los 6 meses sera del 23,9% y la RAR de hospitalizacin a los 6 meses sera del 9%.
Para esta indicacin hay un estudio abierto de lactulosa vs placebo de 14 meses de duracin de media en la
que el porcentaje de pacientes con episodios fue menor con lactulosa 19,6% vs 46,8%, p=0,001. Los
efectos adversos con lactulosa en ocasiones llevan a abandonar el tratamiento.
6. EVALUACIN DE LA SEGURIDAD.
6.1 Descripcin de los efectos adversos ms significativos (por su frecuencia o gravedad)
En principio, rifaximina se presenta como un medicamento de buena tolerancia potencial, debido a su
escasa absorcin sistmica.
En general, los efectos adversos asociados al uso de rifaximina en los ensayos clnicos son de poca
gravedad y raramente sistmicos, habindose descrito principalmente (frecuencia = 2%) alteraciones
gastrointestinales: estreimiento, dolor abdominal, flatulencia, nuseas, vmitos, tenesmo rectal, urgencia
de defecacin y pirexia, as como cefaleas.
Con menor frecuencia (= 2%) y segn datos postcomercializacin, en pacientes tratados con rifaximina
tambin se han descrito: mareos, insomnio, reacciones de tipo alrgico -erupciones cutneas, urticaria,
edema angioneurtico, prurito, alteraciones sanguneas y del sistema linftico, reacciones locales,
infecciones, alteraciones metablicas, musculoesquelticas y del tejido conectivo, etc. En cualquier caso, al
tratarse de datos extrados de notificaciones espontneas, es difcil estimar la frecuencia y establecer una
relacin causal para este tipo de reacciones.
De forma general, los estudios sealan mejor tolerabilidad de rifaximina, en muchos de ellos no se
describen diferencias sustanciales entre rifaximina y los tratamientos de referencia.
4,5
En el metaanlisis de la Cochrane
no encontr ninguna diferencia estadsticamente significativa entre
disacridos y antibiticos en lo que se refiere a mortalidad (RR 0.90, IC95% 0.48 - 1.67; 5 ensayos) o en los
acontecimientos adversos (RR 1.62, IC95% 0.57 - 4.5: 8 ensayos). Todos los acontecimientos adversos
divulgados eran leves y gastrointestinales (diarrea, flatulencia, dolor abdominal, o nuseas).
3
tardarse semanas en normalizarse la flora. Por este motivo, la duracin mxima del tratamiento en
Espaa es de 7 das.
Otro problema relevante podra ser la induccin de resistencias de M. tuberculosis en pacientes a
los que se administre el frmaco y sean portadores de la micobacteria. Si bien en algunos estudios
en animales y en un estudio en humanos se ha documentado que tratamientos cortos con rifaximina
no modifican las CMI de M. tuberculosis para rifampicina, la informacin es escasa y existe
incertidumbre sobre este particular.
Paramomicina y neomicina:
La absorcin oral es muy escasa (<3%), aunque puede aumentar en caso de alteraciones del
peristaltismo intestinal o alteraciones en la mucosa gastrointestinal (inflamacin, erosin).
Los efectos adversos son raros, aunque pueden resultar graves. Las reacciones adversas son ms
frecuentes con la administracin de dosis elevadas y con tratamientos prolongados superiores a 3
das, como en el caso de la encefalopata heptica. Ello podra dar lugar a fenmenos de
ototoxicidad, nefrotoxicidad y neurotoxicidad. Adems, como se ha dicho anteriormente, la
frecuente presencia de cirrosis heptica y ascitis, y de una mucosa hipermica por la hipertensin
portal, hace que la absorcin de neomicina pueda ser superior. De todo ello se deduce que el
potencial riesgo de toxicidad derivada de la administracin oral de aminoglucsidos est
aumentado en este tipo de pacientes.
Se han descrito interacciones con varios frmacos, entre ellos anticoagulantes orales, metotrexato
y digoxina.
En pacientes ancianos es normal una reduccin de la funcionalidad renal, por lo que se aconseja
extremar las precauciones y no sobrepasar las dosis recomendadas.
7. AREA ECONMICA
7.1-Coste tratamiento / da y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Las estimaciones econmicas se han realizado teniendo en cuenta las recomendaciones posolgicas
habituales que constan en la ficha tcnica de cada una de las alternativas teraputicas.
NOMBRE
Precio unitario
(PVL+ IVA)
Posologa
RIFAXIMINA
(SPIRAXIN) CP 200MG
0,51
200mg/6horas puede
aumentarse hasta
400mg/8h (mximo 7 das)
2,04-3,06
Coste da
Coste tratamiento
14,28-21,42
7 das
*calculado para un paciente de 70Kg.
LACTULOSA
PAROMOMICINA
(DUPHALAC)
(HUMATIN)
sobres 10g 15mL
0,1
Cpsulas 250mg: 0,21
Sol. 125mg/5mL 60mL: 1,67
Inicial: 30-45 mL
4g/da repartidos en 2-4
/8h
tomas durante 5-6 das
0,6-0,9
4,2-6,3
Cp:3,36
Cp:23,52
Sol: 4,45
Sol:31,15
NEOMICINA
(NEOMICINA)
CP 500MG
0,09
4-12 g/da
divididos en 3-4
tomas al da
0,72-2,16
5,04-15,12
Para la indicacin de evitar una encefalopata heptica en pacientes en remisin de encefalopata heptica recurrente,
el tratamiento durante 6 meses a dosis de 600 mg 2 veces al da (similar a 550 mg 2 veces al da, utilizada en el EC de
rifaximina vs placebo9), supondra 3,06 al da, 550,8 en 6 meses y considerando una RAR de encefalopata heptica
del 23,9% vs placebo, supondra un coste de 2304 el evitar una encefalopata heptica, pero si adems consideramos
que con la rifaximina se evitan hospitalizaciones, RAR 9% y considerando el coste de la hospitalizacin, supongamos 3
das a un coste de 1200 (1200x0,09 = 108, 550-108= 442, 442/0,239= 1849), resultara que si tratamos a los
pacientes con rifaximina en lugar de placebo costara 1849 evitar una encefalopata heptica en 6 meses.
En general los ensayos clnicos muestran una eficacia similar de rifaximina respecto a disacridos y
aminoglucsidos. Si bien, en el metaanlisis de la Cochrane los antibiticos parecen ser estadsticamente
superiores a los disacridos no-absorbibles en mejorar la encefalopata heptica y disminuir el amonio
sanguneo. Sin embargo, no est claro si los efectos son clnicamente importantes, existiendo escasa
evidencia para recomendar los antibiticos en primera eleccin para la encefalopata heptica.
Rifaximina es por lo menos tan eficaz como neomicina en la disminucin y el mantenimiento de niveles
bajos de amonio en sangre en pacientes cirrticos con PSE crnico, produciendo una reduccin ms rpida
de los niveles del amonaco de la sangre.
El perfil de seguridad encontrado en los ensayos clnicos es fundamentalmente similar entre rifaximina,
disacridos y aminoglucsidos.
Si bien, rifaximina podra asociarse a una menor incidencia de dolor abdominal que los disacridos, sobre
stos existe una mucho mayor experiencia de uso (incluso a largo plazo para otras indicaciones como el
estreimiento) y por otra parte, existe la preocupacin o incertidumbre respecto al potencial problema
relevante que puede suponer la posible induccin de resistencias. Tambin existe una potencial ventaja de
rifaximina respecto a aminoglucsidos en cuanto a efectos adversos sistmicos. La presencia de cirrosis
heptica y ascitis, y de una mucosa hipermica por la hipertensin portal, en la mayora de los pacientes
con encefalopata heptica, hace que la absorcin de los aminoglucsidos pueda ser superior, con el
consiguiente riesgo de oto, nefro y neurotoxicidad, especialmente si se utilizan dosis elevadas y/o
tratamientos prolongados.
El coste por paciente durante los 7 das de tratamiento es de 14 a 21, muy superior al coste con lactulosa
de 4 a 6, superior al coste con neomicina de 5 a 15, per inferior al coste con paromomicina 23.
Recomendamos la inclusin de Rifaximina en el formulario de la CUN para hiperamoniemia en pacientes
que no han respondido o no toleran disacridos, como la lactulosa. As mismo recomendamos retirar del
formulario la Paromomicina (Humatin).
9.- BIBLIOGRAFA.
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2. Ficha tcnica Rifaximina de AEMPS.
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