Helicobacter pylori

Esta bacteria colonizadora del estmago humano protege frente a los trastornos del esfago
pero aumenta el riesgo de contraer enfermedades gstricas. Resulta conveniente erradicarla?
Martin J. Blaser

que el dao no supere el benecio. Si queremos conocer

el efecto ejercido por H. pylori sobre la salud, habr
que investigar la compleja trama de interacciones que
el microorganismo teje con su husped. A la postre, el
estudio de H. pylori puede ayudarnos a entender otras
bacterias que colonizan nuestro organismo, as como los
procesos evolutivos que permiten que humanos y bacterias
establezcan entre s relaciones tan estrechas.

Diversidad bacteriana

En cuanto comenz a investigarse H. pylori, se hizo

palmaria la diversidad de las cepas aisladas a partir de
individuos distintos. (Disparidad que se aprecia incluso
dentro de un mismo estmago.) Pese a su apariencia idntica, el cdigo gentico de las cepas vara de una forma
sustantiva. Se ha secuenciado el genoma de dos cepas
distintas de H. pylori; cada una presenta un solo cromosoma, pequeo, de unos 1,7 millones de nucletidos, que
comprenden unos 1550 genes. (A modo de comparacin,
la bacteria intestinal Escherichia coli cuenta con unos
cinco millones de nucletidos y, los seres humanos, unos
3000 millones.) Cabe destacar que alrededor del seis por
ciento de los genes de H. pylori dieren de una cepa a
otra; incluso las secuencias de nucletidos de los genes
comunes ofrecen un grado notable de variacin.
Nos hallamos ante una especie de sorprendente nivel
de diversidad. Las diferencias genticas entre chimpancs
y humanos, que son especies distintas entre s, resultan
despreciables en comparacin con la disparidad entre
cepas de H. pylori: el 99 por ciento de las secuencias
de nucletidos del genoma humano y del chimpanc son
idnticas. La variabilidad extraordinaria en el genoma de
H. pylori sugiere que o bien las bacterias han subsistido
durante largo tiempo como especie o bien ninguna de
sus variantes est tan cabalmente adaptada al estmago
humano como para desplazar a las dems. En realidad,
ambos enunciados son correctos.
1. UNA ESTRECHA RELACION ha surgido entre el ser humano
y Helicobacter pylori. Esta bacteria provoca inflamaciones en el
estmago y el duodeno (rojo), al propio tiempo que protege el
esfago (verde). Se cree que intercambia seales complejas con
las clulas del husped.

INVESTIGACIN Y CIENCIA, abril, 2005

JOSEPH DANIEL FIEDLER

pesar de que Helicobacter pylori acompaa al ser humano desde tiempos inmemoriales, los expertos han tardado ms de un
siglo en identicarla. En 1875, anatomistas
alemanes descubrieron unas bacterias espiriformes que colonizaban el revestimiento
mucoso del estmago humano; pero, al no conseguir
que los microorganismos crecieran en un cultivo puro,
los resultados se abandonaron y terminaron por olvidarse. Las bacterias no se aislaran hasta 1982. A Barry
J. Marshall y J. Robin Warren les debemos una hazaa
que permiti abordar la investigacin de la funcin de
H. pylori en el estmago.
En el curso del decenio siguiente, se descubri que
las personas portadoras de la bacteria corren un riesgo
mayor de sufrir lceras ppticas: desgarramiento del
revestimiento que tapiza el tubo digestivo; se descubri
tambin que H. pylori promueve la aparicin del cncer
de estmago ms comn [vase Origen bacteriano de la
lcera de estmago, de Martin J. Blaser, INVESTIGACIN
Y CIENCIA, abril de 1996].
Al par que se iba conociendo la importancia de
H. pylori, se observ que la bacteria perda posiciones
en el aparato digestivo. Mientras que en los pases en
vas de desarrollo los adultos suelen dar alojamiento a
la bacteria, en los pases desarrollados se ha reducido
de forma notable su implantacin. Segn los epidemilogos, H. pylori ha ido desapareciendo de las naciones
desarrolladas a lo largo de los ltimos 100 aos merced
a una mayor higiene, que bloquea la transmisin de la
bacteria, y al uso generalizado de antibiticos.
Con el retroceso de H. pylori han disminuido la lcera
pptica y el cncer de estmago. Al propio tiempo, sin
embargo, los trastornos del esfago la enfermedad
del reujo cido y un tipo de cncer de esfago particularmente letal, entre otros han experimentado un
crecimiento vertiginoso. Hay pruebas de que ese aumento
de las enfermedades esofgicas guarda relacin con la
desaparicin de H. pylori.
La posibilidad de que esta bacteria proteja contra determinadas patologas del esfago entraa consecuencias
de suma importancia. De entrada, habra que reconsiderar quiz los tratamientos basados en antibiticos que
erradican del estmago a H. pylori, para asegurarse de

INVESTIGACIN Y CIENCIA, abril, 2005

En mi laboratorio de la facultad
de medicina de la Universidad de
Nueva York hemos identicado dos
tipos de variantes. En 1989 creamos
una biblioteca de genes de H. pylori.
Para ello insertamos fragmentos seleccionados del ADN de la bacteria
en clulas de E. coli, de forma que
stas sintetizaran las protenas codicadas por los genes de H. pylori.
Luego analizamos las muestras de
E. coli resultantes mediante el suero
sanguneo de una persona portadora
de H. pylori. El sujeto que se prest
voluntario fui yo mismo; puesto que
mi sistema inmunitario haba estado
expuesto a la bacteria, los anticuerpos de mi suero reconoceran algunos de los productos proteicos del
microorganismo.
La primera muestra en ser reconocida por mis anticuerpos contena un
gen que ahora denominamos cagA,
codicador de la protena CagA; se
trataba del primer gen de H. pylori hallado slo en algunas cepas de la bacteria. La investigacin ulterior puso de
maniesto que las personas infectadas
con cepas de H. pylori portadoras del
gen cagA presentaban mayor riesgo
de sufrir una lcera pptica o cncer
de estmago que las personas con
cepas carentes del gen.
Sabemos hoy que cagA se halla en
una regin cromosmica que contiene tambin genes codicadores de
protenas del sistema de secrecin
de tipo IV (TFSS). Las clulas bacterianas ensamblan estos sistemas para
exportar molculas complejas y de
gran tamao hacia el interior de las
clulas del husped. As, Bordetella
pertussis, bacteria causante de la tos
ferina, utiliza un TFSS para introducir su toxina en las clulas del
tracto respiratorio humano. En el ao

2000, investigadores de laboratorios

de distintos pases (Alemania, Japn,
Italia y Estados Unidos) determinaron que varios genes de H. pylori
prximos a cagA codicaban protenas TFSS que se ensamblaban y
formaban una estructura semejante a
una aguja hipodrmica en miniatura.
Esta estructura inyecta la protena
CagA en las clulas epiteliales que
recubren el estmago humano; por
eso mismo, mi organismo produjo
anticuerpos contra la protena.
Una vez en el interior de la clula epitelial, determinadas enzimas
del husped modican la estructura qumica de CagA, facilitando su
interaccin con protenas humanas.
Estas interacciones afectan, en ltima
instancia, a la forma de la clula, a
sus secreciones y a las seales que
enva a otras clulas. Las cepas de
H. pylori portadoras del gen cagA
provocan inamaciones y lesiones
tisulares del revestimiento gstrico
ms graves que las cepas carentes
del gen. Estas diferencias quizs expliquen el mayor riesgo de contraer
enfermedades que presentan las personas portadoras de cepas cagA.
A nales de los aos ochenta,
Timothy Cover, a la sazn becario
posdoctoral de nuestro grupo, acometi el estudio de algunas cepas de
H. pylori que provocaban la formacin de enormes vacuolas en clulas
epiteliales de cultivo. Demostramos
que el agente activo era VacA, una
toxina codicada por el gen vacA.
(La denominacin surgi en el propio
laboratorio.) Adems de formar vacuolas, VacA desactiva los glbulos
blancos que luchan contra las infecciones estomacales, aplacando as la
respuesta inmunitaria hacia H. pylori.
A diferencia de cagA, vacA est pre-

Resumen/Una bacteria en el estmago

Aunque Helicobacter pylori ha colonizado el estmago humano durante

largo tiempo, las mejoras sanitarias llevadas a cabo en el transcurso
del siglo pasado y el uso generalizado de los antibiticos han reducido
de forma drstica su prevalencia en los pases desarrollados.
Las personas portadoras de H. pylori presentan un mayor riesgo de desarrollar lceras ppticas y cncer de estmago, pero menor vulnerabilidad ante enfermedades esofgicas, incluido cierto tipo de cncer de
esfago letal.
El estudio de las interacciones entre H. pylori y el ser humano podra
arrojar luz sobre el tratamiento de los trastornos del tracto digestivo
as como ahondar en la comprensin de otras bacterias que colonizan
nuestro organismo.

sente en todas las cepas de H. pylori;

sin embargo, puesto que la secuencia del gen vara de forma notable,
slo algunas de las cepas producen
una toxina totalmente activa. John
C. Atherton, becario posdoctoral visitante en nuestro laboratorio, hall
cuatro variantes principales de vacA:
dos de ellas (m1 y m2) localizadas en
la regin central del gen y otras dos
(s1 y s2) en la regin que codica la
secuencia de la seal de la protena:
la que permite a la protena atravesar
las membranas celulares. Estudios
posteriores mostraron que la variante
s1 se divide, a su vez, en al menos
tres subtipos: s1a, s1b y s1c.
Las cepas de H. pylori portadoras de las variantes m1 y s1 sintetizan la versin ms daina de la
toxina VacA. Por tanto, no resulta
sorprendente que las cepas que incluyen vacA y cagA en su genotipo
guarden relacin con un mayor riesgo de contraer cncer de estmago.
La situacin puede resultar an ms
complicada: algunas personas presentan mayor tendencia a desarrollar
este tipo de cncer porque sus propios genes contienen variantes que
intensican la respuesta inamatoria frente a agentes bacterianos. El
peor escenario correspondera, pues,
al de una persona portadora de variantes proinamatorias y colonizada
por cepas de H. pylori con el gen
cagA y el genotipo vacA s1/m1. La
concurrencia de cepas agresivas de
H. pylori y huspedes susceptibles
explica la mayor parte de los casos
de cncer de estmago.

Tras el rastro de las migraciones

El conocimiento sobre la diversidad

gnica de H. pylori se aplic al estudio de la variacin geogrca de las
distintas cepas. En colaboracin con
Leen-Jan van Doorn, del Laboratorio
de Diagnsticos de Delft, descubrimos que las variantes del gen vacA
tendan a agruparse en determinadas
regiones geogrcas: las cepas s1c
predominaban en el este de Asia, s1a
en Europa septentrional y s1b en el
rea mediterrnea.
A Guillermo I. Prez Prez y al
autor le interesaban sobre todo el
estudio de las cepas de H. pylori en
Iberoamrica porque los resultados
all obtenidos nos revelaran cundo
y cmo llegaron las bacterias al Nuevo Mundo. Descubrimos que la cepa
INVESTIGACIN Y CIENCIA, abril, 2005

UN MICROMUNDO EN EL ESTOMAGO
Helicobacter pylori persiste durante decenios en el estmago
humano; a pesar de la respuesta inmunitaria del husped,
provoca una lesin permanente. Se cree que los microorga-

nismos y el husped intercambian seales en un bucle de

retroalimentacin negativa que amortigua el dao en el tejido
y mantiene un ambiente favorable para las bacterias.

COLONIZADO POR H. PYLORI

H. pylori regula la acidez del estmago mediante la inamacin (tejido de
color rojo en la imagen de la izquierda). Cuando la acidez es demasiado
elevada para la bacteria (abajo), las
cepas portadoras del gen cagA producen protena CagA en abundancia.
Tal desmesura desencadena la respuesta inamatoria del husped. La
inamacin rebaja la acidez gstrica,
al afectar la regulacin hormonal de
las clulas productoras de cido que
recubren el estmago.

Esfago

Inamacin
del esfago
inferior

Sin lesiones,
pero con acidez
elevada

Estmago

La inamacin
del revestimiento
del estmago
rebaja la acidez
Duodeno
Capa mucosa
Acido gstrico

EXENTO DE H. PYLORI
Las personas que carecen de H. pylori
presentan menor riesgo de desarrollar
lceras ppticas y cncer de estmago
porque no padecen las inamaciones
que provoca el microorganismo. Sin
embargo, al no contar con un control
microbiano de la acidez gstrica, estos
individuos pueden ser ms vulnerables
frente a enfermedades esofgicas, provocadas por la inamacin que se produce
cuando el esfago inferior se expone a
contenidos gstricos de acidez elevada.

H. pylori
Sistema
de secrecin
de CagA

Secrecin
de la protena VacA

Clula epitelial

Protena CagA
Clula
daada

TAMI TOLPA

Ncleo
MECANISMOS
DE INTERACCION
H. pylori utiliza un sistema
de secrecin de tipo IV
(una estructura similar a
una aguja hipodrmica) para
inyectar la protena CagA en
las clulas epiteliales que
tapizan el estmago (arriba).
A continuacin, las clulas
liberan protenas proinamatorias (citoquinas); stas
atraen a los neutrlos (glbulos blancos), que daan
el tejido gstrico mediante
la dispersin de compuestos
de oxgeno y nitrgeno muy
reactivos (radicales libres).

INVESTIGACIN Y CIENCIA, abril, 2005

Formacin de agujeros
Radicales libres

Citoquinas

Protena VacA

Neutrlo

Clula T
ayudante
inmovilizada

H. pylori secreta tambin

la protena VacA, que
forma vacuolas en el
interior de las clulas
epiteliales y reprime la
respuesta inmunitaria
inmovilizando otro tipo
de glbulos blancos (las
clulas T coadyuvantes).

DISTRIBUCION GEOGRAFICA

mediterrnea (s1b) era, con diferencia, la ms comn; ello sugera que

H. pylori fue introducida por colonos
espaoles o portugueses o por esclavos africanos. Pero entonces camos
en la cuenta de que estos estudios se
haban llevado a cabo en ciudades
costeras, cuyos habitantes no procedan slo de europeos y africanos,
sino tambin de amerindios.
En colaboracin con Mara Gloria
Domnguez Bello, del Instituto Venezolano de Investigaciones Cientcas,
analizamos muestras de tejido gstrico
procedentes de una poblacin indgena de la Amazonia (Puerto Ayacucho,
pueblo comercial a orillas del ro Orinoco, en Venezuela); la mayor parte
de las cepas resultaron portadoras del
genotipo s1c, el que predomina en el
este de Asia. Los nuevos datos apuntaban, pues, otra hiptesis, a saber, que
H. pylori fue transportada a travs del
estrecho de Bering por los antepasados de los amerindios actuales. Por
10

variante s1a del gen vacA predomina en el norte de

Europa, mientras que las variantes s1b y s1c prevalecen en el rea mediterrnea y en el este de Asia,
respectivamente.

tanto, esta bacteria ha estado presente

entre los humanos durante al menos
11.000 aos.
Recientes estudios en colaboracin
con Mark Achtman, Daniel Falush y
sus colaboradores del Instituto Max
Planck de Biologa de las Infecciones
en Berln, han demostrado que todas
las cepas modernas de H. pylori proceden de cinco poblaciones ancestrales: dos surgidas en Africa, dos en la
Eurasia central u occidental y una en
el este de Asia. De hecho, podemos
apoyarnos en la variabilidad gentica
de H. pylori para seguir el rastro de
los asentamientos humanos y los patrones migratorios en el transcurso de
los ltimos 60.000 aos. Teniendo en
cuenta que H. pylori presenta mayor
diversidad gentica que Homo sapiens, las bacterias jalonan mejor la
historia de los movimientos migratorios de nuestra especie que la propia
investigacin del ADN mitocondrial
humano (el marcador habitual en los

estudios de gentica de poblaciones).

Si los estudios mitocondriales aportan datos sobre la manecilla de las
horas, las secuencias genticas de
H. pylori informan sobre la manecilla
de los minutos.

Extincin microbiana

H. pylori medra slo en el ser humano. Se transmite de boca a boca

o de heces a boca. Las diferencias
geogrcas observadas en la tasa de
infeccin por H. pylori (harto menor
en el mundo desarrollado que en el
resto) podran resultar, en parte, de
las mejoras sanitarias aplicadas durante el ltimo siglo. En mi opinin,
la eliminacin gradual de H. pylori se
debe tambin al uso generalizado de
antibiticos. (Incluso los tratamientos antibiticos de corta duracin
cualquiera que sea el motivo de
su administracin pueden erradicar
la bacteria en algunos pacientes.) En
los pases en vas de desarrollo donINVESTIGACIN Y CIENCIA, abril, 2005

LUCY READING-IKKANDA

La bacteria H. pylori destaca por su carcter antan

y por ofrecer una amplia diversidad gentica. La distribucin geogrca de sus cepas reeja los orgenes
y las migraciones de sus huspedes humanos. La

PHOTO INSOLITE REALITE & V. GREMET/PHOTO RESEARCHERS, INC.

de el uso de antibiticos est menos

extendido, entre el 70 y el 100 por
ciento de los nios estn infectados
por H. pylori a la edad de 10 aos;
la mayora permanecen colonizados
de por vida. En cambio, menos del
10 por ciento de los nios nacidos
hoy en los EE.UU. son portadores
de la bacteria. Nos hallamos ante
un importante cambio en la ecologa
microbiana de nuestra especie.
Tras la desaparicin de H. pylori
quiz se esconda tambin la extincin de otros microorganismos. La
presencia de H. pylori puede determinarse fcilmente mediante anlisis
de sangre, heces, aliento o muestras
de tejido gstrico, puesto que es la
nica bacteria que subsiste en el ambiente cido del estmago humano.
Las bacterias colonizadoras de otras
partes del cuerpo boca, colon, piel
y vagina, entre otros, en cambio,
conviven con otros microorganismos
indgenas; por tanto, si alguna de stas estuviese desapareciendo, careceramos de herramientas diagnsticas
para detectarlo.
Cules son las consecuencias del
retroceso de H. pylori? Como ya se
ha indicado, en los pases desarrollados la incidencia de la lcera pptica
(excepto la originada por la aspirina
o por el ibuprofeno u otros agentes
antiinamatorios no esteroides) y
del cncer de estmago estn disminuyendo de forma clara. Dado que
estas enfermedades sobre todo el
cncer de estmago se desarrollan
en el transcurso de varios aos, la
disminucin de su incidencia se ha
retrasado varios decenios en relacin
con el descenso de las infecciones
por H. pylori; aun as, la disminucin
resulta asombrosa. En 1900, el cncer de estmago era el ms letal de
EE.UU.; en 2000, su incidencia y su
tasa de mortalidad haban descendido
ms del 80 por ciento, colocndose
muy por debajo del cncer de colon,
prstata, mama o pulmn, entre otros.
Abundan las pruebas de la asociacin entre una regresin sin freno
de H. pylori y ese cambio.
Pero no todo son buenas noticias.
Durante ese mismo periodo, se ha
producido un aumento en la incidencia de un nuevo tipo de enfermedades
esofgicas. Desde los aos setenta,
epidemilogos estadounidenses, britnicos, suecos y australianos han
detectado un brote alarmante del adeINVESTIGACIN Y CIENCIA, abril, 2005

nocarcinoma de esfago, un cncer

agresivo que se desarrolla en el revestimiento interno del esfago, justo
por encima del estmago. En Estados
Unidos, la incidencia de esta enfermedad ha ido creciendo entre un 7 y un
9 por ciento anual, convirtindose en
el cncer con mayor tasa de aumento
del pas. La supervivencia a los cinco aos posteriores al diagnstico es
inferior al diez por ciento.
Cul es el origen de tan terribles
cnceres? Sabemos que el principal
factor de riesgo proviene de la enfermedad del reujo gastroesofgico
(ERGE), un trastorno inamatorio
crnico que implica la regurgitacin
de los contenidos gstricos cidos al
esfago. Ms conocida como enfermedad de reujo cido, no apareci
su descripcin clnica hasta los aos
treinta del siglo pasado. Desde entonces, sin embargo, su incidencia
ha aumentado de forma espectacular;
en la actualidad, ERGE es bastante
comn en los EE.UU. y en otros
pases occidentales.
La enfermedad del reflujo gastroesofgico puede dar lugar al esfago de Barrett, una lesin premaligna.
Debe su nombre a Norman Barrett,
quien la describi en 1950. La incidencia del esfago de Barrett est
creciendo al mismo ritmo que la de
ERGE; los pacientes presentan un
elevado riesgo de desarrollar adenocarcinoma de esfago. La enfermedad del reujo gastroesofgico puede
iniciar un proceso de entre 20 y 50
aos; en algunos casos, la enfermedad
avanza lentamente hasta convertirse
en esfago de Barrett primero y en
adenocarcinoma despus, de forma

anloga a los cambios graduales que

desembocan en cncer en otros tejidos epiteliales. Pero, por qu est
aumentando la prevalencia de ERGE
y sus trastornos derivados?
El aumento de estas enfermedades ha coincidido con la desaparicin
de H. pylori Existe alguna relacin
entre ambos fenmenos? Cuando en
1996 suger esta conexin, fue acogida con indiferencia al principio y
con hostilidad despus. Sin embargo, un nmero creciente de estudios
realizados en los ltimos aos respaldan la hiptesis de que la colonizacin del estmago por H. pylori
protege al esfago frente a ERGE y
sus secuelas. Y lo que reviste inters mayor, las cepas portadoras del
gen cagA las ms virulentas a la
hora de provocar lceras y cncer
de estmago parecen ser las que
proporcionan mayor proteccin. En
1998, en colaboracin con expertos
del Instituto Nacional del Cncer,
descubrimos que el riesgo de contraer adenocarcinoma del esfago
inferior y de la zona del estmago
ms cercana al esfago era signicativamente menor en las personas
portadoras de las cepas cagA de
H. pylori. Posteriormente, en colaboracin con investigadores del
Hospital Clnico de Cleveland y del
Hospital holands Erasmus, demostramos una correlacin parecida para
ERGE y para el esfago de Barrett.
Otras investigaciones, realizadas en
el Reino Unido, Brasil y Suecia, lo
han conrmado. Contamos, pues, con
pruebas convincentes del efecto protector de H. pylori, aunque no todos
los investigadores lo han observado,

2. EL REVESTIMIENTO
MUCOSO del estmago
humano constituye
el hbitat natural
de H. pylori.

11

debido, quizs, a diferencias en los

mtodos de estudio.

Retroalimentacin negativa

Cmo puede la colonizacin por

H. pylori aumentar el riesgo de contraer enfermedades gstricas y a la
vez proteger frente a los trastornos
del esfago? Hallamos una posible
explicacin en las interacciones entre la bacteria y su husped. En el
transcurso de la evolucin, H. pylori
se ha convertido en un parsito atpico: a pesar de provocar una lesin
permanente y la respuesta inmunitaria
del husped, persiste durante decenios
en el interior del estmago. Esta persistencia slo es posible si los procesos que estimulan la inamacin
del tejido gstrico estn compensados
por procesos inhibitorios, que evitan
el empeoramiento excesivo de la lesin. Debe establecerse un equilibrio
entre husped y colonizador; de lo
contrario, el husped morira en poco
tiempo y las bacterias perderan su
hogar antes de encontrar ocasin para
colonizar otro individuo. Pero, cmo
logran dos formas de vida que compiten entre s alcanzar compromiso
12

semejante? Para m, el microorganismo y el husped se comunican en un

bucle de retroalimentacin negativa.
En los sistemas biolgicos abundan
los bucles de retroalimentacin negativa; regulan las interacciones celulares. Consideremos, por ejemplo, el
que se establece entre la glucosa y
la insulina, una hormona reguladora.
Tras la ingesta, aumentan los niveles
de glucosa en el torrente sanguneo; el
pncreas secreta insulina. La hormona
provoca el descenso de los niveles de
glucosa, seal que avisa al pncreas
para que reduzca la secrecin de insulina. Modulando los valores mximos y mnimos del nivel de glucosa,
el sistema se mantiene en un estado
estacionario de homeostasis. Descrito
en el siglo XIX por Claude Bernard,
este concepto se ha convertido en
el fundamento para comprender la
autorregulacin hormonal.
Llev esta idea un paso adelante:
la retroalimentacin negativa poda
poner en juego no slo las clulas
microbianas sino tambin las del
husped. Con los aos, y en colaboracin con Denise Kirschner, de la
Universidad de Michigan en Ann Ar-

INVESTIGACIN Y CIENCIA, abril, 2005

LUCY READING-IKKANDA

3. EL DECLIVE de H. pylori en los pases desarrollados durante la ltima centuria ha

reducido la incidencia del cncer de estmago; sin embargo, puede estar desencadenando
un brote de enfermedades esofgicas. En ocasiones, la enfermedad del reflujo cido evoluciona en esfago de Barrett (una lesin premaligna), para terminar en adenocarcinoma,
un tipo de cncer particularmente letal. Debido al carcter fragmentario de los datos
histricos referentes a determinados trastornos, las lneas de la figura muestran slo la
tendencia general de la incidencia de cada patologa.

bor, y Glenn Webb, de la Universidad

de Vanderbilt, nuestra idea sobre la
retroalimentacin ha ganado en amplitud y complejidad. Hoy la expresamos as: la poblacin de H. pylori
en el estmago de una persona est
formada por un grupo de cepas extremadamente diversas que cooperan
y compiten entre s; compiten por los
nutrientes, por nichos en el interior
del estmago y por la proteccin frente al estrs. Milenios de coevolucin
entre H. pylori y Homo sapiens han
ejercido una intensa presin de seleccin sobre ambas especies. Para
minimizar los daos de la infeccin,
el ser humano ha desarrollado mecanismos de transmisin de seales
a las bacterias, mediante respuestas
inmunitarias y cambios en la presin
y acidez del estmago. A su vez,
H. pylori enva seales a las clulas
del husped a n de aliviar el estrs
provocado sobre s misma.
El grado de acidez en el interior del
estmago constituye uno de los mayores factores de estrs para H. pylori.
Demasiado cido mata a las bacterias;
pero un nivel extremadamente bajo
tampoco resulta adecuado, pues permite que E. coli y otros organismos
que toleran peor los medios cidos
invadan el nicho de H. pylori. Ante
este escenario, H. pylori ha desarrollado la capacidad de regular la acidez
de su entorno. Las cepas portadoras
del gen cagA, por ejemplo, utilizan la
protena CagA como molcula sealizadora. Cuando la acidez es elevada,
la sintetizan en gran cantidad; ello
desencadena una respuesta inamatoria del husped que disminuye la
acidez mediante la regulacin hormonal de las clulas productoras de
cido que recubren el estmago. Una
acidez baja, en cambio, disminuye
la produccin de CagA y, por tanto,
reduce la inamacin.
Este modelo de retroalimentacin
negativa nos ayuda a entender los
efectos de H. pylori sobre la salud,
que dependen en gran medida de la
intensidad de las interacciones que
se establecen entre las bacterias y su
husped. Las cepas cagA aumentan el
riesgo de padecer cncer de estmago
porque, durante decenios, inyectan
protena CagA en las clulas epiteliales del estmago, afectando a la
longevidad de las clulas del husped
y su tendencia a provocar inamaciones que favorecen la aparicin

del cncer. Las cepas que carecen

de cagA muestran menor grado de
interaccin con el husped, por lo
que no provocan lesiones tan graves
en los tejidos gstricos.
Asimismo, las cepas cagA modulan
la produccin de cido en el estmago, evitando que la acidez se eleve
demasiado. En las personas portadoras de cepas que carecen de cagA, la
modulacin de la acidez es ms dbil.
Las que no han sido colonizadas por
H. pylori no cuentan con ningn tipo
de control microbiano; las consiguientes oscilaciones en la acidez del estmago podran resultar decisivas para
el aumento de las enfermedades del
esfago, cuyo desencadenante parece
ser la exposicin del tejido a contenidos gstricos de acidez elevada.
De la ausencia de H. pylori podran
derivarse otros efectos siolgicos.
El estmago produce dos hormonas
que regulan los hbitos alimentarios:
la leptina, que enva seales al cerebro para que dejemos de comer, y la
grelina, que estimula el apetito. La
erradicacin de H. pylori mediante
antibiticos tiende a rebajar los niveles de leptina e incrementar los
de grelina. En un estudio, los pacientes que se haban sometido a un
tratamiento para eliminar H. pylori
ganaron ms peso que los sujetos
del grupo control. Podran los cambios en la ecologa microbiana del
ser humano estar contribuyendo a la
actual epidemia de obesidad y diabetes mellitus (enfermedad relacionada con la obesidad) en los pases
desarrollados? Si se conrmara tal
hiptesis, las consecuencias seran
determinantes. Debera replantearse la idoneidad de antibiticos que
eliminan del estmago la bacteria
H. pylori (y acaban tambin con
bacterias que desempean funciones
clave en otras partes del organismo).
Aunque algunas de las consecuencias
de la erradicacin resultaran beneciosas para nuestra salud (reducira
el riesgo de padecer cncer de estmago, por ejemplo), otras laboraran en su contra. El balance entre
lo bueno y lo perjudicial dependera
de la edad, del historial mdico y de
las caractersticas genticas.

Probiticos

Si se conrma que H. pylori podra

resultar beneciosa para ciertos individuos, deberan los mdicos reinINVESTIGACIN Y CIENCIA, abril, 2005

troducir la bacteria en el estmago

de estos pacientes? Durante ms de
una centuria, expertos y profanos se
han dedicado a buscar probiticos,
microorganismos que, incorporados
en la dieta, mejoran la salud. Los
primeros estudios se centraron en el
gnero Lactobacillus, el utilizado en
la fabricacin de yogur y quesos;
pero los efectos de la reintroduccin
fueron, en el mejor de los casos, marginales. A pesar de los esfuerzos y
tiempo invertidos, nadie ha logrado
an hallar un probitico efectivo.
Este fracaso se debe, en parte, a
la complejidad y la coevolucin de
la microbiota humana, el conjunto
de organismos con que compartimos
nuestro cuerpo. Nuestros microorganismos han alcanzado un grado de
evolucin elevado, que les permite
habitar dentro de nosotros y convivir entre s. Cul es la probabilidad de que un recin llegado, una
cepa bacteriana extraa procedente
del exterior sea capaz de reconducir
adecuadamente los mecanismos de
interaccin? Escasa. Los microorganismos de nuestra ora han sobrevivido a una seleccin intensa y
continuada; la ventaja de jugar en
casa les capacita para rechazar y
eliminar a cualquier forastero.
Para proseguir con la bsqueda
de probiticos, pues, deberemos
ahondar en nuestra microbiota indgena y conocer mejor su relacin
con nosotros. Se establece siempre
una red de interacciones complejas
all donde medran microorganismos
colonizadores: colon, boca, piel y
vagina, por ejemplo. La dicultad

estriba en desentraarlas, debido a la

gran variedad de organismos competidores. En el estmago, en cambio,
H. pylori desplaza casi por completo
a los dems microorganismos. Merced a su increble adaptacin al ser
humano y a su progresiva y accidental desaparicin en el transcurso del
siglo XX, H. pylori podra convertirse
en un organismo modelo para la investigacin de la ecologa microbiana
del ser humano.
Una vez catalogadas todas las cepas de H. pylori y determinado de
qu modo afecta cada una a las clulas husped del estmago, ese campo de investigacin debera alumbrar
nuevas vas teraputicas de las enfermedades del tracto digestivo. En el
futuro, la propensin de un individuo
a la inamacin y su riesgo gentico
de padecer diversos tipos de cncer
quiz podran conocerse mediante el
anlisis de su ADN. Entonces, bastara con determinar la mejor mezcla
de cepas de H. pylori para cada paciente e introducirla en su estmago.
Los conocimientos sobre H. pylori
podran aprovecharse tambin para
resolver otros problemas mdicos. Lo
mismo que la toxina nerviosa Botox
producida por Clostridium botulinum
(la bacteria causante del botulismo)
se utiliza ahora en ciruga plstica,
la toxina VacA podra constituir la
base de un nuevo tipo de frmacos
supresores de la funcin inmunitaria.
El estudio de nuestros viejos compaeros bacterianos permite ahondar
en la comprensin de nuestro propio
cuerpo y promete expandir los horizontes de la microbiologa mdica.

El autor
Martin J. Blaser, microbilogo experto en Helicobacter pylori, ocupa la ctedra Frederick H. King de la facultad de medicina de la Universidad de Nueva York. Preside
la Sociedad estadounidense de Enfermedades Infecciosas.

Bibliografa complementaria
DYNAMICS OF HELICOBACTER PYLORI COLONIZATION IN RELATION TO THE HOST RESPONSE. Martin
J. Blaser y Denise Kirschner en Proceedings of the National Academy of Sciences
USA, vol. 96, n.o 15, pgs. 8359-8364; 20 de julio, 1999.
TRACES OF HUMAN MIGRATIONS IN HELICOBACTER PYLORI POPULATIONS. D. Falush, T. Wirth,
B. Linz, J. K. Pritchard, M. Stephens, M. Kidd, M. J. Blaser, D. Y. Graham, S. Vacher,
G. I. Prez-Prez, Y. Yamaoka, F. Mgraud, K. Otto, U. Reichard, E. Katzowitsch,
X. Wang, M. Achtman y S. Suerbaum en Science, vol. 299, n.o 5612, pgs. 15821585; 7 de marzo, 2003.
HELICOBACTER PYLORI PERSISTENCE: BIOLOGY AND DISEASE. Martin J. Blaser y John C. Atherton
en Journal of Clinical Investigation, vol. 113, n.o 3, pgs. 321-333; febrero, 2004.

13