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Med Clin (Barc). 2011;137(7):308310

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Editorial

Las vacunas frente a la viruela y la destruccion definitiva de las ultimas


cepas vacunales
The smallpox vaccines and the definitive destruction of the last virus strains
Jordi Reina
Unidad de Virologa, Hospital Universitario Son Espases, Palma de Mallorca, Baleares, Espana

N D E L A R T I C U L O
INFORMACIO

Historia del artculo:


Recibido el 4 de abril de 2011
Aceptado el 7 de abril de 2011
On-line el 24 de mayo de 2011

La viruela era una enfermedad infecciosa altamente contagiosa


causada por el virus de la viruela (smallpox) que afecta
exclusivamente a la especie humana y que hasta su erradicacion
causo importantes epidemias mundiales con una mortalidad
cercana al 30%. En 1966 la Organizacion Mundial de la Salud
(OMS) inicio un programa intensivo de vacunacion mundial que
consiguio por primera vez la erradicacion de esta enfermedad del
mundo, describiendose los ultimos casos en 1977 en Somalia1.
En 1975 la OMS2 como complemento al avance en la eficacia
erradicativa de la viruela, establecio un minucioso e intensivo
programa de seguimiento y vigilancia mundial, que la llevo a
reconocer que 74 laboratorios del mundo posean cepas virales de
origen salvaje y vacunal. Tras los accidentes biologicos que se
produjeron en Londres en 1973 y en Munich en 1975, la OMS
recomendo en 1976 que todos los laboratorios que poseyeran
cepas de viruela las destruyeran o transfirieran a un numero
seleccionado de laboratorios con garanta de contingencia absoluta
(centros colaboradores de la OMS). Un nuevo accidente biologico
ocurrido en 1978 en Birmingham, con casos de infeccion humana,
acelero el proceso de destruccion y almacenamiento selectivo de
las cepas virales3.
En 1980 la OMS anuncio la erradicacion de la viruela del mundo
y recomendo el cese de los programas de vacunacion frente a la
os,
misma. La mayora de los pases dejaron de vacunar en pocos an
de modo que la produccion de esta vacuna fue disminuyendo de
forma paralela. En 1981 la OMS certifico que solo 4 laboratorios del
mundo disponan de cepas del virus de la viruela: Sudafrica, URSS,
Reino Unido y EE.UU. Las cepas africanas fueron transferidas a la
URSS y las inglesas a EE.UU. De este modo, en 1982 la asamblea
general de la OMS anuncio que solo 2 laboratorios del mundo
dispondran para el futuro de cepas de la viruela (CDC, Atlanta,

Correo electronico: jorge.reina@ssib.es

EE.UU. y State Research Institute for Viral Preparations, Moscu,


URSS)26.
En 1990 el consejo asesor de la viruela de la OMS recomendo la
destruccion definitiva de las cepas vricas en diciembre de 1993,
despues de que se secuenciara completamente el genoma vrico de
varias cepas representativas de todo el mundo4. Sin embargo
os y la llegada de la guerra fra y la desconfianza
pasaron los an
mutua entre los dos pases que mantenan las cepas no permitieron
la destruccion masiva de las mismas. La elaboracion de nuevas y
mejores vacunas, el conocimiento minucioso del genoma, proteoma y patogenicidad viral y la elaboracion de farmacos
antivirales frente a esta enfermedad, fueron las principales razones
para el mantenimiento de las cepas de viruela en los laboratorios
colaboradores.
En julio de 2009 el comite asesor de la OMS establecio las tres
areas esenciales que justificaban la no destruccion del virus de la
viruela: a) el desarrollo, ensayo y produccion de dos farmacos
antivirales con eficacia demostrada y su posible comercializacion;
b) el estudio in vitro de la eficacia de nuevas moleculas antiviruela
os, y c) el desarrollo de una vacuna de
descritas en los ultimos an
tercera generacion, no replicativa, que evite las complicaciones y
efectos colaterales de las actuales. As mismo haca hincapie en la
necesidad de estudios genomicos y patogenicos para terminar de
conocer los mecanismos basicos de la respuesta inmune frente a
o se establecio que
esta enfermedad. Finalmente en este mismo an
en la asamblea de mayo de 2011 se decidira de una forma
definitiva la destruccion final de las cepas de viruela7,8.
os desde la descripcion del ultimo caso
Hace ya mas de 30 an
etiologicamente demostrado de viruela clnica, por ello ningun pas
del mundo mantiene programas de vacunacion frente a este virus
ni ha mostrado interes en implantarlo. Sin embargo el peligro
frente a la viruela persiste en el subconsciente colectivo,
basicamente debido a los posibles efectos devastadores que podra
ocasionar su reaparicion y a la insuficiente cantidad de vacuna

a, S.L. Todos los derechos reservados.


0025-7753/$ see front matter 2011 Elsevier Espan
doi:10.1016/j.medcli.2011.04.004

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frente a la misma de la que se dispone en la actualidad. Solo


sabemos con certeza que el virus de la viruela esta conservado en 2
laboratorios de alta seguridad del mundo pero no existe la absoluta
garanta de que no pueda estar en posesion de otros laboratorios.
Por lo tanto no se debe bajar la guardia frente a la posibilidad
teorica del resurgimiento de esta terrible enfermedad vrica3,9.
os en los programas de erradicacion de la
Durante muchos an
viruela, las unicas vacunas que se utilizaron fueron las designadas
de primera generacion; es decir las mismas que se venan
utilizando desde el inicio de los procesos de vacunacion frente a
esta enfermedad. El virus vaccinia se haca crecer en zonas
cutaneas escarificadas de la piel de ovejas o cabras, para despues de
una semana extraer la linfa derivada de las mismas, purificarla y
deshidratarla para su conservacion. Esta vacuna, que utiliza las
cepas vaccinia Lister-Elstree o New York City Board of Health
(Dryvax), se considerara hoy en da un producto vacunal crudo que
probablemente no superara los controles actuales aplicados a los
productos biologicos, sin embargo y a pesar de ello, la vacuna era y
es muy efectiva3,10.
Despues del ataque de antrax de 2001, los EE.UU. decidieron
incrementar sus reservas de vacuna antiviruela para poder hacer
frente a un posible ataque bioterrorista. El virus vaccinia,
componente de la vacuna frente a la viruela, es capaz de crecer
a ttulos elevados en una gran variedad de lneas celulares in vitro.
A partir de este principio se desarrollo una segunda generacion de
vacunas antiviruela utilizando la metodologa del cultivo celular
que permita establecer unos estrictos controles y estandares de
calidad en todo el proceso de manufacturacion. Para ello se decidio
clonar el virus presente en una de las vacunas convencionales
(Dryvax) y cultivarlo en la lnea celular MRC-5 (fibroblastos
humanos). Los diferentes procesos de clonacion demostraron la
existencia en la vacuna de varias subpoblaciones vricas con
importantes diferencias inmunogenicas y patogenicas, especialmente en su neurovirulencia. Tras estos estudios se elaboro una
nueva vacuna designada ACAM1000 con el clon 2 viral11; esta
vacuna presentaba el mismo comportamiento que la clasica en su
formacion de pustulas cutaneas pero mostraba una menor
neurovirulencia en el raton y el mono. De esta vacuna se elaboraron
cerca de 180 millones de dosis que fueron depositadas en centros
con custodia militar10.
Sin embargo la necesidad de incrementar la capacidad
productiva de esta vacuna llevo a los laboratorios a sustituir la
lnea celular MRC-5, de difcil mantenimiento, purificacion y
on de mono. El
obtencion, por la lnea celular Vero derivada de rin
paso de la vacuna ACAM1000 a microcultivos de la lnea Vero
permitio la obtencion de una nueva vacuna igual de eficaz a la
anterior, tanto inmunologica como biologicamente, que se
denomino ACAM20001013. Los estudios y ensayos clnicos con
esta nueva vacuna (dosis de 108 pfu/mL), comparandola siempre
con la clasica, demostraron que apenas difera de ella, obteniendose seroconversiones en mas del 90% de las personas vacunadas,
sin apenas complicaciones locales o sistemicas y casi ausencia de
afectacion neurologica o cardaca14. De este modo esta nueva
vacuna presenta la ventaja frente a las de primera generacion de
que se elabora en estrictas condiciones de seguridad y estandares
de calidad y no contiene subpoblaciones virales con propiedades
biologicas no deseables, siendo mucho menos neurovirulenta que
la vacuna clasica (Dryvax)10,13.
Anteriormente, durante la decada de los 70, cientficos japoneses
desarrollaron con el virus vaccinia de la cepa europea Lister una
on de
nueva vacuna crecida en cultivos celulares procedentes de rin
conejo, que se mostraba mucho mas atenuada, aunque igual de
inmunogena, y que designaron como LC16m815. Debido a que esta
vacuna proceda de un virus vaccinia previamente atenuado, se la
considera como un prototipo de las vacunas antiviruela de tercera
generacion, aunque se replique, al igual que la ACAM2000, en la piel

309

os
de animales. Esta vacuna fue administrada a cerca de 100.000 nin
os 1973 y 1976 sin que se pudieran detectar
durante los an
complicaciones o efectos adversos importantes16.
Un estudio reciente de Saito et al17 ha analizado la respuesta

clnica e inmunologica de la vacuna atenuada LC16m8 en la


poblacion actual no vacunada para comprobar la posible utilizacion en escenarios epidemiologicos futuros. De este modo se ha
podido comprobar como la inmunogenicidad de esta vacuna es
muy similar a la clasica con la cepa Lister y que ademas induce un
importante efecto booster en las personas vacunadas previamente
con ella. La tasa de seroconversion ha sido superior al 90% de la
poblacion vacunada, no observandose apenas efectos adversos. Por
lo tanto estos autores concluyen que esta vacuna es una alternativa
viable a las vacunas de segunda y tercera generacion en los
programas de prevencion futuros frente a la posible reemergencia
de la viruela en el mundo.
os se han iniciado diferentes estudios para
En los ultimos an
obtener vacunas de tercera generacion, que tras su inoculacion en
el huesped no se repliquen en las celulas epiteliales de la piel. De
este modo se evitaran las principales complicaciones locales y
an a ciertas personas, como dermatitis
sistemicas que acompan
atopica o lesiones ampollosas en personas inmunodeprimidas. La
vacuna no replicativa en mas avanzado estado de estudio se
denomina IMVAMUNE o MVA (Modified Vaccinia Ankara). Esta
vacuna contiene un poxvirus atenuado obtenido a partir de mas de
500 pases del virus en fibroblastos de embriones de pollo18. El
proceso de atenuacion determina la aparicion de un mnimo de seis
deleciones mayores en el genoma viral y unas 122 mutaciones o
inserciones en los 195 marcos de lectura viral, lo cual determina
una maxima restriccion de huesped muy superior a la observada
con el virus vacunal clasico19. A pesar de haber crecido en celulas
aviarias y de su incapacidad para replicarse en celulas humanas, es
capaz de inducir una intensa respuesta inmunologica en ratones y
primates, semejante a la detectada con las otras vacunas conocidas.
Los ensayos en fase II han demostrado que es una vacuna
segura, bien tolerada y altamente inmunogenica. Esta vacuna
todava esta en fase de ensayo clnico y carece de licencia de uso
medico. Se administra intramuscularmente en 2 dosis de 0,5 ml/
vial separadas por un mes. La proteccion maxima, determinada
serologicamente, se alcanza a las 6 semanas de la primera dosis.
Debido a la necesidad de administrar dos dosis y al considerable
intervalo necesario para la obtencion de inmunidad, la utilidad de
esta vacuna en un brote epidemico no parece muy evidente, en
especial considerando que las vacunas replicativas inducen una
inmunidad inmediata (2-5 das) y solo requieren de una dosis
unica20.
Frente a esta situacion diferentes laboratorios han iniciado
programas para el desarrollo de nuevas vacunas antiviruela tanto
atenuadas como no replicativas, as como vacunas solo formadas
por subunidades virales, las denominadas de cuarta generacion.
Sin embargo, existe una barrera difcil de franquear y es que no
existe ningun test o prueba biologica que aporte verdadera
informacion sobre el grado de proteccion obtenida en el ser
humano tras el proceso de vacunacion. No existen modelos
animales eficaces para el estudio de la viruela ni parametros reales
y significativos que establezcan los valores de la respuesta inmune
y serologica necesarios para alcanzar la proteccion definitiva frente
al virus de la viruela. Evidentemente no podremos saber si una
vacuna protege verdaderamente al ser humano de la viruela si no
tiene ocasion de exponerse directamente al propio virus en la
naturaleza; solo la experimentacion humana podra darnos
resultados definitivos pero estos ensayos no pueden ser aceptables
en el contexto actual de ausencia de viruela en el mundo3,8.
Para el tratamiento de las complicaciones naturales o derivadas
del proceso vacunal existe una gammaglobulina hiperinmune de
demostrada eficacia clnica (Vaccinia Immune Globulin). As

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mismo se han desarrollado y ensayado dos posibles farmacos


antivirales (cidofovir y ST-246) con demostrada eficacia in vitro
frente a las diferentes cepas salvajes y atenuadas del virus de la
viruela; se administran por va oral y han mostrado buenos
resultados en estudios animales21.
Uno de los aspectos a tener en cuenta ante la destruccion del
virus de la viruela es la importante relacion existente entre este
virus y las respuestas inmunes del huesped frente al mismo. Desde
hace tiempo se conocen las principales dianas inmunes de este
virus que pasan por diferentes citocinas y sus receptores, tales
como la IL-8, el interferon-gamma, el TNF-alfa y la desregulacion
del receptor NFkB. Pero ademas debe considerarse el papel
evolutivo de este virus sobre la expresion del receptor CCR5. La
ausencia del mismo, que en la actualidad se presenta en cerca del
10% de la poblacion del norte de Europa, determina la ausencia del
receptor y por lo tanto la resistencia natural a la infeccion por el
VIH22. Diferentes estudios experimentales parecen demostrar que
la vacunacion frente al virus de la viruela conferira cierto grado de
proteccion frente a la infeccion por el VIH, como consecuencia de la
desregulacion y menor expresion del receptor celular CCR5. De
modo que se ha lanzado la hipotesis de que la aparente emergencia
abrupta de la infeccion por el VIH y del sida podran deberse en
parte a la erradicacion de la viruela y al cese de la vacunacion frente
a la misma. De este modo se postula que la exposicion natural o
vacunal al virus vaccinial podra haber inhibido la rapida
diseminacion del sida22,23.
Ante la proximidad de la decision final y para evitar
confrontaciones entre pases se elaboro un documento de
transicion que permita suavizar la situacion. De este modo se
estableceran los siguientes pasos, en primer lugar, destruccion
parcial de las cepas de viruela existentes en los laboratorios
colaboradores. Aunque esto representara un avance cuantitativo
no determinara un descenso viral, dado que con tan solo una cepa,
esta se podra propagar in vitro de forma indefinida. Para su
funcionamiento requerira de un programa de inspeccion continua
sobre los niveles de cumplimiento de la destruccion y el no
subcultivo de los depositos previos. En segundo lugar, la OMS
establecera mecanismos de control para evitar la sntesis de novo
del virus de la viruela, y tercero, todos los beneficios de los
programas de investigacion de la viruela se repartiran equitativamente entre todos los estados miembros de la OMS.
En definitiva, en la actualidad se dispone de dos vacunas
altamente eficaces frente a la viruela (ACAM2000 y LC16m8) que
poseen la autorizacion administrativa para su utilizacion clnica.
Ambas se elaboran en cultivos celulares, son altamente estables,
poseen una larga vida media y se conservan a 20 8C. Ambas
derivan de las cepas vacunales atenuadas utilizadas durante
os en los programas de erradicacion de la viruela en el
muchos an
mundo. Se aplican directamente sobre la piel del huesped, infectan
y se replican en las celulas epiteliales e inducen una rapida,
especfica e intensa respuesta inmune que se ha mostrado eficaz en
la erradicacion de esta enfermedad. Frente a este panorama uno se
pregunta si parece necesario o prioritario seguir investigando
intensamente en nuevas vacunas y antivirales frente a una viruela
que probablemente nunca vuelva a resurgir. La posibilidad o no de
destruir las cepas del virus de la viruela mantenidas durante
os reabre de nuevo la eterna duda sobre la conservacion
muchos an
de las especies: debera el ser humano destruir algo creado por la

os? La
evolucion biologica natural a lo largo de millones de an
asamblea general de la OMS que se celebrara en mayo de 2011
volvera a debatir los pros y contras del almacenamiento, utilizacion
o destruccion de las cepas oficialmente conservadas en los dos
centros colaboradores. Deberemos esperar a esta reunion para
conocer el futuro definitivo, probablemente se establezca una
nueva moratoria, de las ultimas cepas del virus de la viruela.

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