RESUMEN FINAL FISIOPATOLOGA 2016

TEMA 1: ENFERMEDADES GENTICAS

Fenilcetonuria
La fenilcetonuria es una enfermedad autosmica recesiva causada por la carencia de la enzima
fenilalanina hidroxilasa y la consiguiente incapacidad de metabolizar la fenilalanina.
Las caractersticas clnicas incluyen retraso mental grave, convulsiones y disminucin de la pigmentacin
de la piel, que pueden evitarse mediante la restriccin de la ingestin de fenilalanina en la dieta.
Las pacientes con FCU que interrumpen el tratamiento diettico pueden dar a luz nios con retraso
mental y malformaciones debidas al paso transplacentario de metabolitos de fenilalanina.
Galactosemia
La galactosemia est causada por una carencia heredada de galactosa-1-fosfatouridiltransferasa, que
produce la acumulacin de galactosa-1-fosfato y sus metabolitos en los tejidos.
Las caractersticas clnicas incluyen ictericia, hepatopata, cataratas, neuropata, vmitos y diarrea, y
sepsis por E. coli. La restriccin diettica de galactosa puede prevenirlas.
Hipercolesterolemia Familiar
La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad autosmica dominante causada por mutaciones en el
gen del receptor de LDL.
Los pacientes desarrollan hipercolesterolemia debido a un transporte alterado de las LDL dentro de las
clulas.
En los heterocigotos, la elevacin del colesterol srico aumenta enormemente el riesgo de aterosclerosis
y la resultante coronariopata; los homocigotos tienen una concentracin an mayor de colesterol srico y
de cardiopata isqumica. El colesterol tambin se deposita a lo largo de las vainas tendinosas
produciendo xantomas.
Sndrome de X Frgil
La amplificacin patolgica de las repeticiones trinucleotdicas causa mutaciones por prdida de funcin
(sndrome del cromosoma X frgil) o de ganancia de funcin (enfermedad de Huntington). La mayora de
tales mutaciones produce trastornos neurodegenerativos.
El sndrome del cromosoma X frgil se produce por la prdida de la funcin del gen FMR1 y se caracteriza
por retraso mental, macroorquidia y rasgos faciales anormales.
En la poblacin normal hay cerca de 29 repeticiones CGG en el gen FMR1. Los varones y hembras
portadores tienen premutaciones con 52 a 200 repeticiones CGG que pueden expandirse hasta las 4.000
repeticiones (mutaciones completas) durante la ovognesis.
Cuando las mutaciones completas se transmiten a la descendencia, ocurre el sndrome del cromosoma X
frgil.
Fenotipo: Retraso mental, rasgos faciales caractersticos, testculos grandes.
Mecanismo gentico: Ligado a X, expansin progresiva de ADN inestable que causa alteraciones en la
expresin del gen.
Fenmeno de anticipacin gentica. X frgil, se refiere a una anormalidad del cromosoma X, en la regin
entre las bandas Xq27 y Xq28, donde se aloja una gran cantidad de repeticiones de tripletes (CGG)n. Esta
porcin no puede condensarse durante la metafase y por lo tanto queda sujeta a sufrir roturas, de ah su
nombre. El 20% de los varones no presenta la enfermedad, aunque son portadores. 1/3 de las portadoras
presenta retraso mental importante.
Trastornos citogenticos que implican cromosomas sexuales
En las mujeres, un cromosoma X, ya sea materno o paterno, queda aleatoriamente inactivado durante el
desarrollo y, por lo tanto, las mujeres portan dos poblaciones de clulas (mosaicos).
En el Sndrome de Klinefelter hay dos o ms cromosomas X con un cromosoma Y como resultado de la
falta de disyuncin de los cromosomas sexuales. Los pacientes tienen atrofia testicular, esterilidad,
disminucin del vello corporal, ginecomastia y hbito corporal eunucoide. Es la causa ms frecuente de
esterilidad masculina.
En el Sndrome de Turner existe una monosoma parcial o completa de los genes del brazo corto del
cromosoma X, ms frecuentemente debida a la ausencia de un cromosoma X (45X) y menos
frecuentemente por mosaicismo o por deleciones que afectan al brazo corto del cromosoma X. La talla
baja, la membrana cervical, el cbito valgo, las malformaciones cardiovasculares, la amenorrea, la falta de
caracteres sexuales secundarios y las cintillas ovricas son hallazgos clnicos tpicos.

Fibrosis Qustica
Enfermedad autosmica recesiva provocada por mutaciones en el gen CFTR que codifica el regulador
transmembrana de la FQ.
El defecto principal es una alteracin en el transporte del in cloro, que provoca concentraciones
elevadas de sal en el sudor y secreciones luminales viscosas en el tracto respiratorio y GI.
Las mutaciones CFTR pueden ser graves, provocando una enfermedad multisistmica, o leves, con una
enfermedad limitada en extensin y gravedad.
Las manifestaciones cardiopulmonares son la causa ms frecuente de mortalidad; las infecciones
pulmonares, especialmente por pseudomonas resistentes, son frecuentes. Las secuelas a largo plazo son
bronquiectasias e insuficiencia cardaca derecha.
La insuficiencia pancretica es extremadamente frecuente; la infertilidad provocada por ausencia
bilateral congnita de conductos deferentes es un hallazgo caracterstico en los pacientes adultos con FQ.
Hiperplasia Suprarrenal Congnita
La HSC es un grupo de enfermedades autosmicas recesivas caracterizadas por defectos en la biosntesis
de esteroides, generalmente cortisol; el subtipo ms frecuente esta provocado por la deficiencia de la
enzima 21-hidroxilasa.
La reduccin de la produccin de cortisol produce un incremento compensador en la secrecin de ACTH
que, a su vez, estimula la produccin de andrgenos. Estos tienen efectos virilizantes incluyendo
masculinizacin en mujeres (genitales ambiguos, oligomenorrea, hirsutismo), pubertad precoz en varones
y en algunos casos, deplecin de sal (sodio) e hipotensin.
Existe una hiperplasia bilateral de la corteza suprarrenal y en el subtipo de pacientes con deficiencia de
21-hidroxilasa tambin se observa displasia adrenomedular.

RESUMEN FINAL FISIOPATOLOGA 2016

TEMA 2: INMUNOPATOLOGAS
Se presentan cuatro categoras:
1. Exceso de reaccin o respuesta: Reacciones de hipersensibilidad (alergias, lesiones mediadas por
inmunocomplejos).
2. Prdida de tolerancia o autoinmunidad: Enfermedades autoinmunes (respuestas inmunitarias frente a
lo propio).
3. Falta de reaccin o respuesta: Inmunodeficiencias (congnitas o adquiridas).
4. Amiloidosis: Trastorno con acumulacin de protenas, generalmente asociado a un problema inmunitario
subyacente.
Exceso de reaccin o respuesta: Reacciones de hipersensibilidad

Hipersensibilidad Inmediata (Tipo I)

Denominada tambin reacciones alrgicas o alergias.
Inducida por antgenos ambientales (alrgenos) que estimulan respuestas TH 2 enrgicas y produccin de
IgE en individuos genticamente susceptibles.
La IgE recubre las clulas cebadas al unirse a los receptores Fc. La reexposicin al alrgeno lleva a
entrecruzamiento de IgE y Fc RI, activacin de clulas cebadas y liberacin de mediadores.
Los mediadores principales son la histamina, proteasas y otros contenidos de los grnulos;
prostaglandinas y leucotrienos; citocinas. Los mediadores son responsables de las reacciones inmediatas
vasculares y del musculo liso y de la reaccin de fase tarda (inflamacin).
Las manifestaciones clnicas pueden ser locales o sistmicas y varan de una rinitis levemente molesta a
una anafilaxis mortal.

Hipersensibilidad causada por Anticuerpos (Tipo II o Citotxico) e Inmunocomplejos (Tipo III)

Los anticuerpos pueden recubrir (opsonizar) clulas, con o sin protenas del complemento, y seleccionan
estas clulas como objetivo para la fagocitosis por los fagocitos (macrfagos), que expresan receptores
para las colas Fc de la IgG y las protenas del complemento. El resultado es la deplecin de las clulas
opsonizadas.
Los anticuerpos y los inmunocomplejos pueden depositarse en tejidos o en los vasos sanguneos y
desencadenan una reaccin inflamatoria aguda al activar el complemento, con liberacin de productos de
degradacin o por el acoplamiento de receptores Fc de los leucocitos. La reaccin inflamatoria causa
lesin tisular.
Los anticuerpos pueden unirse a receptores de la superficie celular o molculas esenciales y causar
trastornos funcionales (ya sea inhibicin o activacin sin regulacin) sin lesin celular.

Hipersensibilidad mediada por las clulas T o Retardada (Tipo IV)

Hipersensibilidad retardada (HR): las clulas T CD 4+ son activadas por exposicin a un antgeno proteico
y se diferencian en clulas efectoras TH 1. La posterior exposicin al antgeno da lugar a la secrecin de
citocinas. El IFN- activa los macrfagos para producir sustancias que causan dao tisular y promueven la
fibrosis, y el TNF promueve la inflamacin.

Citotoxicidad mediada por clulas T: los linfocitos T CD8+ citotxicos (CTL) especficos para un antgeno
reconocen las clulas que expresan el antgeno diana y las destruyen. Las clulas T CD 8+ segregan
tambin IFN-.

Prdida de tolerancia o autoinmunidad: Enfermedades autoinmunes

Tolerancia Inmunolgica y Autoinmunidad

La tolerancia (falta de respuesta) a autoantgenos es una propiedad fundamental del sistema inmunitario,
y la interrupcin de la tolerancia es la base de las enfermedades autoinmunitarias.
Tolerancia central: los linfocitos inmaduros que reconocen autoantgenos en los rganos linfoides
centrales son destruidos por apoptosis; en la poblacin de clulas B, algunos de los linfocitos
autorreactivos cambian a receptores de nuevos antgenos que no son autorreactivos.
Tolerancia perifrica: los linfocitos maduros que reconocen autoantgenos en los tejidos perifricos se
vuelven funcionalmente inactivos (anrgicos), o son suprimidos por linfocitos T reguladores, o mueren por
apoptosis.
Las variables que llevan a un fracaso en la auto tolerancia y al desarrollo de autoinmunidad incluyen:
1) Herencia de genes de susceptibilidad que pueden desestructurar las diferentes vas de la tolerancia, y
2) Infecciones y alteraciones tisulares que pueden exponer los autoantgenos y activar las APC y los
linfocitos de los tejidos.

Lupus Eritematoso Sistmico (LES)

El LES es una enfermedad autoinmunitaria sistmica causada por autoanticuerpos producidos contra
numerosos autoantgenos y la formacin de inmunocomplejos.
Los principales autoanticuerpos, y los responsables de la formacin de inmunocomplejos circulantes se
dirigen contra los antgenos nucleares. Otros autoanticuerpos reaccionan con hemates, plaquetas y
diversos complejos de fosfolpidos con protenas.
Las manifestaciones de la enfermedad incluyen nefritis, lesiones cutneas y artritis (causadas por
depsito de inmunocomplejos), y anomalas hematolgicas y neurolgicas.
Se desconoce la causa principal de la interrupcin de la autotolerancia en el LES; puede incluir un exceso
o persistencia de antgenos nucleares, herencia de mltiples genes de susceptibilidad y desencadenantes
ambientales (por ejemplo: radiacin UV, que da lugar a apoptosis celular y liberacin de protenas
nucleares).
Falta de reaccin o respuesta: Inmunodeficiencias (congnitas o adquiridas)
Inmunodeficiencias Primarias o Congnitas

Causadas por mutaciones en genes implicados en la maduracin o funcin linfocitaria o en la inmunidad

innata.
Algunos de los trastornos frecuentes son:
Agammaglobulinemia de Bruton ligada al cromosoma X: fracaso en la maduracin de las clulas
B, ausencia de anticuerpos; mutaciones en el gen BTK, que codifica la tirosincinasa de las clulas B,
requerida para las seales de maduracin a partir de los receptores de las clulas pre-B y B.
Dficit aislado de IgA: fracaso en la produccin de IgA, de causa desconocida.
Sndrome hiper-IgM ligado a X: fracaso para producir anticuerpos de alta afinidad de isotipo
cambiado (Ig, IgA, IgE); mutacin en el gen codificador de CD40L.
Sndrome de Di George o Hipoplasia Tmica: Deficiencia selectiva de clulas T debido a una
malformacin congnita que provoca un desarrollo defectuoso del timo, paratiroides, clulas claras de
la tiroides y en el cuerpo ultimobranquial. Se debe a la delecin de genes no identificados.
Presentacin clnica: aumento de la susceptibilidad a las infecciones en las primeras etapas de la vida.
Inmunodeficiencias Secundarias
Enfermedades provocadas por:
Complicaciones de infecciones.
Malnutricin.
Envejecimiento.
Efectos secundarios de: Inmunosupresin,
autoinmunes.

Radiacin,

Quimioterapia

otras

enfermedades

Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)

Conjunto de manifestaciones clnicas que aparecen como consecuencia de una inmunodepresin
profunda (como desarrollo de infecciones oportunistas, neoplasias secundarias) y manifestaciones
neurolgicas, debido a la infeccin por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

CICLO VITAL DEL VIH Y PATOGENIA DEL SIDA

La entrada del VIH en las clulas requiere CD 4 y correceptores, que son receptores para quimiocinas;
implica la unin de la gp120 vrica y la fusin con la clula mediada por la protena vrica gp41; las
principales dianas celulares son las clulas T CD4+ colaboradoras, macrfagos y clulas dendrticas.
Bases moleculares de la entrada del VIH a las clulas del husped

Patogenia del VIH-1

Replicacin vrica
El genoma del provirus se integra en el ADN de la clula husped.
La expresin gnica vrica es desencadenada por estmulos que activan las clulas infectadas (por
ejemplo: microbios infecciosos, citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias normales).
Progresin de la infeccin
Infeccin aguda de las clulas T de las mucosas y clulas dendrticas.
Viremia con diseminacin del virus.
Infeccin latente de las clulas en el tejido linfoide.
Replicacin vrica continuada y prdida progresiva de clulas T CD 4+.

Etapas de la infeccin por VIH

Mecanismos del dficit inmunitario

Perdida de clulas T CD4+: muerte de clulas T durante la replicacin vrica y gemacin; apoptosis
como consecuencia de la estimulacin crnica; disminucin de la produccin tmica; defectos
funcionales.
Funciones defectuosas de los macrfagos y de las clulas dendrticas.
Destruccin de la arquitectura de los tejidos linfoides (tarda).
Efectos de la prdida de clulas T CD4+ Secundaria a la infeccin por el VIH

Evolucin natural de la infeccin

Amiloidosis
La amiloidosis es una enfermedad caracterizada por depsitos extracelulares de protenas mal plegadas
que se agregan para formar fibrillas insolubles.
El depsito de estas protenas puede ser consecuencia de: una excesiva produccin de protenas
propensas a un mal plegamiento y al depsito; mutaciones que producen protenas que no pueden
plegarse apropiadamente y tienden a agregarse; degradacin proteoltica defectuosa o incompleta de
protenas extracelulares.
La amiloidosis puede ser localizada o sistmica. Se observa en asociacin con varios trastornos primarios,
que incluyen proliferaciones monoclonales de clulas B (en las que los depsitos de amiloide constan de
cadenas ligeras de inmunoglobulinas); enfermedades inflamatorias crnicas como artritis reumatoide
(depsitos de protena amiloide A, derivada de una protena de fase aguda producida en la inflamacin);
enfermedad de Alzheimer (protena amiloide); afecciones familiares en las que los depsitos de amiloide
constan de mutantes de protenas normales (por ejemplo: transtiretina en polineuropatas amiloides
familiares); amiloidosis asociada a la dilisis (depsitos de 2-microglobulina, cuya depuracin es
defectuosa).
Los depsitos de amiloide causan lesin tisular primaria y alteran la funcin normal al causar presin
sobre las clulas y tejidos. No provocan una respuesta inflamatoria.

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CASOS CLNICOS
Caso Clnico 1
Juan, de 22 meses de edad, present en el mes Marzo un cuadro de enrojecimiento y tumefaccin
perioral luego de comer galletitas de chocolate; el mismo remiti espontneamente al cabo de 1 hora.
Un mes ms tarde ingresa por guardia con la siguiente sintomatologa:
Estridor (respiracin ruidosa por constriccin de la va area superior)
Dificultad respiratoria
Edema facial
Al examen fsico presenta:
Hipotensin
Letargia
Taquicardia
Taquipnea (aumento de la frecuencia respiratoria)
Al interrogatorio, la madre refiere que Juan haba ingerido galletitas de chocolate. El diagnstico presuntivo
es de shock anafilctico.
a. Qu mecanismos estaran implicados en el cuadro que presenta Juan? Cmo explicara los sntomas?
Se realiz el tratamiento correspondiente con buena evolucin del paciente. Luego de un perodo de
observacin, Juan fue dado de alta y citado al Servicio de Alergia para su estudio.
b. Qu mtodos diagnsticos utilizara?
c. Por qu no se realizaron las pruebas cutneas durante la internacin?
d. Qu recomendaciones dara a los padres de Juan?
Caso Clnico 2
Zulema de 26 aos, casada, empleada administrativa, consulto por astenia, anorexia, prdida de peso y
gonalgia izquierda. Refera adems dolor y tumefaccin de los carpos y las articulaciones, alopecia, rash
malar, fotosensibilidad y livedo reticularis en los miembros inferiores. Presentaba edemas en los miembros
inferiores y lceras mucosas (orales) de dos meses de evolucin. Como antecedentes de importancia
refera dos perdidas fetales en el 2do trimestre de embarazo y trombosis venosa superficial recurrente en
los miembros inferiores.
Cul es su diagnstico presuntivo inicial?
Qu estudios de laboratorio solicita para confirmar su diagnstico y evaluar la actividad de la
enfermedad? Qu le sugieren los antecedentes?
La paciente cumpla en el examen inicial con 4 de los criterios para LES (rash malar, fotosensibilidad,
artritis y ulceras orales) y dos criterios para sndrome antifosfolipdico secundario (abortos y trombosis
venosas recurrentes) y como dato clnico relevante livedo reticularis. Se le solicit anticuerpos
antinucleares (ANA) que fueron positivos en ttulo alto (>1/500) y con patrn perifrico, ANTI DNA nativo
que fue positivo y complemento total, que se encontr descendido (buen parmetro de actividad de LES).
La presencia de deterioro en la funcin renal (clearance de creatinina de 60 ml/hora), la proteinuria de
500mg/24 hs. y el sedimento urinario patolgico (cilindruria, hematuria) demostraron la actividad a nivel
renal. Los antecedentes (abortos y trombosis recurrente) sugirieron un sndrome antifosfolipdico que se
confirm por el hallazgo de anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante ldico positivos.

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RESUMEN FINAL FISIOPATOLOGA 2016

TEMA 3: MECANISMOS DE ADAPTACIN,
REPARACIN DE TEJIDOS.

LESIN

MUERTE

CELULAR.

INFLAMACIN.

La patologa es el estudio de las causas estructurales y funcionales de las enfermedades humanas. Los
cuatro aspectos del proceso de las mismas que forman el ncleo de la patologa son:
La causa de una enfermedad (ETIOLOGA).
El mecanismo (o mecanismos) del desarrollo de la enfermedad (PATOGENIA).
Las alteraciones estructurales inducidas en las clulas y los tejidos por la enfermedad (CAMBIO
MORFOLGICO).
Las consecuencias funcionales de los cambios morfolgicos (SIGNIFICACIN CLNICA).
La funcin normal de la clula requiere un equilibrio entre las demandas fisiolgicas y los lmites
impuestos por la estructura y la capacidad metablica de la clula; el resultado es un equilibrio estable u
homeostasis. Las clulas pueden modificar su estado funcional en respuesta a un estrs moderado para
mantener el equilibrio estable. Los factores de excesivo estrs fisiolgicos o los estmulos patolgicos
adversos (lesiones) dan lugar a:
1. Adaptacin
2. Lesin reversible, o
3. Lesin irreversible y muerte celular.
Estas respuestas pueden considerarse un espectro continuo de deterioro progresivo de la estructura y de
la funcin celular.

Adaptaciones celulares al estrs

Hipertrofia: Aumento del tamao de las clulas y del rgano, con frecuencia en respuesta a una
mayor carga de trabajo; inducida por estrs mecnico y por factores de crecimiento. Se produce en
tejidos incapaces de divisin celular.
Hiperplasia: Aumento del nmero de clulas en respuesta a hormonas y otros factores de
crecimiento. Se produce en los tejidos cuyas clulas son capaces de dividirse.
Atrofia: Disminucin del tamao celular y del rgano como consecuencia de una disminucin del
aporte de nutrientes o por desuso. Se asocia con una disminucin de la sntesis y con una mayor
degradacin proteoltica de las organelas celulares.
Metaplasia: Cambio reversible en el cual una clula adulta se sustituye por otra clula adulta. Se
produce por una reprogramacin de las clulas madre ante diferentes estmulos.
Displasia: Anormalidad del aspecto celular debido a alteraciones en el proceso de maduracin.
Generalmente consiste en una expansin de clulas inmaduras con disminucin en el nmero y
ubicacin de las clulas maduras. Frecuentemente indica el inicio de un proceso neoplsico: cambio
pre-neoplsico o pre-canceroso.

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Lesin y Muerte Celular

1. Lesin celular REVERSIBLE

Manifestada por cambios morfolgicos y funcionales reversibles si se elimina el estmulo daino.
Hay: Reduccin de la fosforilacin oxidativa.
Deplecin de ATP.
Hinchazn celular (por los cambios en las concentraciones inicas y el aflujo de agua).
2. Lesin celular IRREVERSIBLE
Lesin provocada por el dao continuo: en este momento la clula no puede recuperarse. Estas clulas
sufrirn cambios morfolgicos reconocidos como Muerte Celular.
Mecanismos de Muerte Celular:
a. Necrosis: Tipo ms comn de muerte celular causada por estmulos exgenos, producida por
agresiones como Isquemia y Lesin Qumica. La necrosis se produce por la accin de enzimas sobre
la clula mortalmente lesionada.
Tipos de Necrosis: Por coagulacin (desnaturalizacin proteica).
Por licuefaccin (digestin enzimtica).
Gangrenosa (Necrosis por coagulacin con infeccin bacteriana superpuesta).
Caseosa.
Grasa
b. Apoptosis (Muerte celular programada o Suicidio celular): Muerte celular cuyo objetivo es
eliminar las clulas del husped que ya no son necesarias, mediante la activacin de una serie
coordinada y programada de acontecimientos internos, iniciada por un grupo de productos gnicos
cuya funcin especfica es justamente sta.
Causas: Fisiolgicas: Dependiente de hormonas (como en el ciclo menstrual).
Muerte de clulas que cumplieron su propsito (como los neutrfilos en la
respuesta inflamatoria).
Patolgicas: Muerte celular en tumores.
Muerte celular provocada por estmulos nocivos (como calor, radiacin, frmacos
anticancerosos).
Mecanismo: 1. Va de sealizacin: Intrnseca (mitocondrial).
Extrnseca (muerte iniciada por receptor: Fas - FasL).
2. Control e Integracin: Mediante molculas reguladoras que inhiben, estimulan o
favorecen la apoptosis.
3. Fase de Ejecucin comn: Donde actan las Caspasas activadas y se activan las
DNAsas.
4. Eliminacin de las clulas muertas mediante fagocitosis.

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Causas de la Lesin celular

1. Privacin de oxgeno: Hipoxia, Isquemia.
2. Agentes Fsicos: Traumatismos mecnicos, Temperaturas extremas, Radiacin, Descarga elctrica.
3. Agentes Qumicos y Frmacos: Oxgeno, Venenos, Contaminantes ambientales, Alcohol, Drogas
teraputicas.
4. Agentes Infecciosos.
5. Reacciones Inmunolgicas.
6. Trastornos genticos.
7. Desequilibrios nutricionales.
Mecanismos de la Lesin Celular
Las respuestas a los estmulos lesivos dependen del tipo de lesin, de su duracin y de su gravedad.
Las consecuencias de la lesin dependen del tipo, del estado y de la adaptabilidad de la clula daada.
La lesin celular es el resultado de anomalas funcionales y bioqumicas en uno o varios de los
componentes celulares esenciales.
1. Deplecin de ATP (sobre todo a travs de efectos sobre la respiracin mitocondrial aerbica).
2. Dao mitocondrial.

3. Aumento de la concentracin de calcio intracelular.

4. Acumulacin de radicales libres derivados del oxgeno: Estrs Oxidativo.

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5. Defectos en la permeabilidad de la membrana.

Morfologa de la Lesin Celular
1. Lesin celular REVERSIBLE
Alteraciones en la membrana plasmtica: Protrusiones.
Borrado y distorsin de microvellosidades.
Aflojamiento de las uniones intercelulares.
Otros: Hinchazn mitocondrial.
Cambios en el RER.
Alteraciones nucleares.
2. Lesin celular IRREVERSIBLE
a. Necrosis: Hinchazn celular intensa.
Desnaturalizacin y coagulacin de protenas.
Fragmentacin de organelas celulares, incluyendo el ncleo.
b. Apoptosis: Encogimiento celular.
Condensacin de la cromatina.
Formacin de vesculas citoplasmticas y cuerpos apoptticos.
Fagocitosis de las clulas o cuerpos apoptticos.
NO hay inflamacin.

Trastornos asociados a una desregulacin de la apoptosis

Una apoptosis mal regulada, insuficiente o excesiva, es la base de mltiples trastornos:
Trastornos con apoptosis defectuosa y aumento de la supervivencia celular
La apoptosis insuficiente puede prolongar la supervivencia o reducir el recambio de clulas anmalas.
Tales clulas acumuladas pueden llevar a:
1. Cnceres, especialmente tumores con mutaciones de p53 o dependientes de hormonas, como los
cnceres de mama, prstata u ovario, y
2. Trastornos autoinmunitarios, cuando no se eliminan los linfocitos autorreactivos.

Trastornos con aumento de la apoptosis y muerte celular excesiva

La mayor prdida de clulas puede causar:
1. Enfermedades neurodegenerativas, con prdida de grupos especficos de neuronas;
2. Lesin isqumica (infarto de miocardio, ACV), y
3. Muerte de clulas infectadas por virus.

Acumulaciones Intracelulares
Las clulas pueden acumular cantidades anmalas de varias sustancias:
Constituyentes celulares normales, acumulados en exceso (como: Agua, Lpidos, Protenas,
Carbohidratos).
Sustancias anmalas endgenas (como productos de la sntesis o el metabolismo anmalos) o
exgenas (minerales o productos de agentes infecciosos).
Pigmentos.
Estas acumulaciones pueden ser: permanentes o transitorias, inocuas o muy txicas. Pueden localizarse:
en el citoplasma o en el ncleo.

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Los procesos que originan las acumulaciones intracelulares anormales en clulas no neoplsicas se
pueden dividir en tres grupos:
1. Una sustancia endgena normal se produce de forma normal (o incluso aumentada), pero el
mecanismo metablico para eliminarla es inadecuado.
2. Una sustancia endgena, normal o anormal, se acumula debido a defectos genticos o adquiridos del
metabolismo, empaquetamiento, transporte o secrecin de estas sustancias.
3. Una sustancia exgena anormal se deposita y acumula.

Lpidos
En las clulas pueden acumularse todos los tipos de lpidos: triglicridos, colesterol y steres de
colesterol y fosfolpidos.

Esteatosis (cambio graso)

Acumulacin anormal de triglicridos dentro de las clulas parenquimatosas, debido a una entrada
excesiva o a un metabolismo y una exportacin defectuosos.
Puede producirse en el corazn, en el msculo y en el rin, pero es ms frecuente en el hgado.
El cambio graso suele ser reversible, pero puede conducir a la inflamacin y la fibrosis.
Entre las causas hepticas se encuentran el consumo excesivo de alcohol, la malnutricin proteica, la
diabetes mellitus, la obesidad, las toxinas y la anoxia. Macroscpicamente, los hgados grasos
aparecen aumentados de tamao, amarillos y oleosos. Microscpicamente se ven gotculas
intracitoplasmticas o grandes vacuolas de grasa. El trastorno se debe a una entrada excesiva de
lpidos o bien a un metabolismo defectuoso o a la exportacin de los mismos:
Aumento de entrada de cidos grasos en el hgado (inanicin, corticoesteroides).
Reduccin de la oxidacin de cidos grasos (hipoxia).
Aumento de la formacin de triglicridos (alcohol).
Reduccin de la sntesis de apoprotena (intoxicacin por tetracloruro de carbono, inanicin).
Alteracin de la secrecin de lipoprotenas en el hgado (alcohol).
Colesterol y steres de colesterol

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El colesterol puede acumularse (lo que se visualiza en forma de vacuolas citoplasmticas

intracelulares) en diversos estados patolgicos:

Ateroesclerosis: El colesterol y los steres de colesterol se acumulan en las clulas musculares lisas
de la pared arterial y en los macrfagos.
Xantomas: Formacin de masas lipdicas que se acumulan en el tejido conectivo. Aparecen en las
hiperlipidemias adquiridas y hereditarias.
Colesterolosis: Acumulaciones focales de macrfagos cargados de colesterol en la lmina propia de la
vescula biliar.
Calcificacin Patolgica
Depsito anormal de sales de calcio, junto a cantidades ms pequeas de hierro, magnesio, y otras sales
en los tejidos.
Formas de calcificacin patolgica:
Calcificacin Distrfica: Alteracin observada en zonas de necrosis.
Calcificacin Metastsica: Alteracin producida en tejidos normales siempre que haya hipercalcemia.
Cambio hiliano
Alteracin de las protenas dentro de las clulas o en el espacio extracelular.
Envejecimiento Celular
Con los aos se producen alteraciones fisiolgicas y estructurales en casi todos los rganos y sistemas.
El envejecimiento de los individuos est influenciado por: factores genticos, dieta, aspectos sociales y
aparicin de enfermedades asociadas con la edad (como artrosis, aterosclerosis, diabetes).
Las alteraciones producidas por el envejecimiento celular son un componente importante del
envejecimiento del organismo.
Existen tres factores que determinan el envejecimiento celular:
1. Senescencia Replicativa: Se cree que las clulas tienen una capacidad limitada de replicacin.
2. Envejecimiento determinado genticamente: Se cree que existen algunos genes que influyen sobre el
proceso de envejecimiento.
3. Envejecimiento por acumulacin de dao metablico o gentico: La acumulacin de lesiones celulares
puede inducir a la apoptosis.
Inflamacin
La inflamacin es la respuesta del tejido vivo vascularizado a la lesin.
Pueden desencadenarla:
Infecciones microbianas,
Elementos fsicos,
Sustancias qumicas,
Tejido necrosado o
Reacciones inmunitarias.
La inflamacin pretende contener y aislar la lesin, destruir los microorganismos invasores e inactivar las
toxinas y preparar al tejido para la curacin y la reparacin.
La inflamacin se caracteriza por:
Dos componentes principales: una respuesta de la pared vascular y una respuesta celular inflamatoria.
Efectos mediados por protenas plasmticas circulantes y factores producidos en la zona por la pared
vascular o las clulas inflamatorias.
Termina cuando se elimina la causa y los mediadores secretados. Tambin participan mecanismos
antiinflamatorios activos
Est asociada de forma estrecha con la curacin.
Es una respuesta fundamental protectora. Sin embargo, la inflamacin tambin puede ser perjudicial,
por ejemplo: al causar reacciones de hipersensibilidad peligrosas para la vida o una lesin continua y
progresiva del rgano por una inflamacin crnica y la posterior fibrosis (por ejemplo: artritis
reumatoide, ateroesclerosis).
Patrones de inflamacin:
Inflamacin aguda: comienzo temprano (de segundos a minutos), duracin corta (minutos a das),
con exudacin de lquido (edema) y migracin de neutrfilos.
Inflamacin crnica: comienzo tardo (das) y duracin mayor (semanas a aos), con linfocitos y
macrfagos, proliferacin de vasos sanguneos y fibrosis (cicatrizacin).
Hay cinco signos clsicos de la inflamacin (ms destacados en la inflamacin aguda):
Calor debido a dilatacin vascular.

17

Eritema (rubor) debido a dilatacin vascular y congestin.

Edema (tumor o tumefaccin) debido a un aumento de la permeabilidad vascular.
Dolor debido a liberacin de mediadores.
Prdida de funcin debida a dolor, edema, lesin tisular y/o cicatriz.

Inflamacin Aguda
Tiene tres componentes principales:
Alteraciones del calibre vascular, lo que aumenta el flujo de sangre.
Cambios estructurales de los microvasos, lo que permite que las protenas plasmticas y los leucocitos
abandonen la circulacin para producir exudados inflamatorios.
Migracin de leucocitos de los vasos sanguneos y acumulacin de los mismos en la zona de la lesin
con activacin.

Reacciones de los vasos en la inflamacin aguda

El edema es un exceso de lquido en el tejido intersticial o en las cavidades corporales y puede ser un
exudado o un trasudado.
El exudado es un lquido inflamatorio y extravascular con restos celulares y concentracin alta de
protenas.
El trasudado es un exceso de lquido extravascular con escaso contenido proteico; es un ultrafiltrado del
plasma sanguneo debido a presiones elevadas del lquido o a una reduccin de las fuerzas osmticas del
plasma.
El pus es un exudado inflamatorio purulento rico en neutrfilos y restos celulares.
Cambios del flujo y calibre vascular
Inmediatamente despus de la lesin, la pared vascular sufre cambios de calibre y permeabilidad que
afectan al flujo.
La vasodilatacin incrementa el flujo a las zonas de la lesin, con lo que aumenta la presin hidrosttica.
El aumento de la permeabilidad vascular produce la exudacin de lquido rico en protenas.
La combinacin de dilatacin vascular y prdida de lquido lleva a un aumento de la viscosidad sangunea
y a un aumento de la concentracin de los eritrocitos. El movimiento lento de los eritrocitos (estasis) se
manifiesta en forma de congestin vascular (eritema).

18

Con la estasis, los leucocitos la mayora neutrfilos se acumulan a lo largo del endotelio (se
marginan) y se activan debido a los mediadores para aumentar la expresin de molculas de adhesin y
migrar a travs de la pared vascular.
Respuestas de los vasos linfticos
Los vasos y los ganglios linfticos filtran y vigilan los lquidos extravasculares.
En la inflamacin, el flujo linftico est aumentado para drenar el lquido del edema, los leucocitos y los
restos celulares del espacio extravascular.
En las lesiones graves, el drenaje puede transportar tambin el elemento perjudicial; los linfticos
pueden inflamarse (linfangitis, que se manifiesta a simple vista en forma de bandas rojas), as como los
ganglios linfticos que drenan la zona (linfadenitis).
Reacciones de los leucocitos en la inflamacin
Una funcin crtica de la inflamacin es llevar leucocitos a los lugares de la lesin, especialmente
aquellas clulas capaces de fagocitar microbios y restos necrosados (neutrfilos y macrfagos). Tras el
reclutamiento, las clulas deben reconocer a los microbios y el material muerto y retirarlos.
El tipo de leucocito que migra finalmente a la zona de la lesin depende del tiempo de evolucin de la
respuesta inflamatoria y del estmulo original.
En la mayora de las formas de inflamacin aguda predominan los neutrfilos durante las primeras 6 a 24
h y despus son reemplazados por monocitos tras 24 a 48 h. Hay varios monocitos, responden ms
rpidamente a las quimiocinas y se unen con mayor firmeza a molculas de adhesin particulares que se
inducen en las clulas endoteliales en los primeros momentos.
Despus de la migracin, los neutrfilos tienen una vida corta; sufren apoptosis tras 24 a 48 h, mientras
que los monocitos sobreviven ms.
El proceso de obtencin de clulas a partir de la luz vascular hacia el intersticio es la extravasacin y se
divide en tres pasos:
1. Marginacin, rodamiento y adhesin de los leucocitos al endotelio
2. Transmigracin a travs del endotelio
3. Migracin en tejidos intersticiales hacia el estmulo quimiotctico
Adherencia de los leucocitos al endotelio
Con la estasis progresiva del flujo de sangre, se produce un incremento de la distribucin de los
leucocitos en la periferia del vaso (marginacin), seguido del rodamiento y despus de la adhesin firme,
antes del cruce final a travs de la pared vascular. El rodamiento, la adhesin y la transmigracin se
producen por interacciones entre molculas de adhesin complementarias situadas en los leucocitos y el
endotelio. La expresin de estas molculas de adhesin se ve potenciada por protenas secretadas
llamadas citocinas.
Las sustancias quimiotcticas (quimiocinas) y las citocinas influyen en la adhesin y la transmigracin al
modular la expresin superficial o la avidez de las molculas de adhesin. Estas molculas moduladoras
inducen la adhesin del leucocito en la inflamacin por tres mecanismos generales:
Redistribucin de molculas de adhesin preformadas en la superficie celular.
Induccin de molculas de adhesin en el endotelio.
Mayor avidez de la unin.
Migracin de los leucocitos a travs del endotelio
La diapdesis est mediada por interacciones entre la molcula de adhesin plaquetaria endotelial 1
situada en los leucocitos y las clulas endoteliales.
Quimiotaxia de los leucocitos
Tras migrar a travs de las uniones interendoteliales y atravesar la Membrana basal, los leucocitos se
mueven hacia los lugares de lesin siguiendo gradientes de sustancias quimiotcticas (quimiotaxia). Para
los neutrfilos, estas sustancias son productos bacterianos exgenos y mediadores endgenos, como
fragmentos del complemento, metabolitos del cido araquidnico y quimiocinas.
La quimiotaxia implica la unin de sustancias quimiotcticas a receptores especficos de la superficie del
leucocito acoplados a la protena G; esto desencadena la produccin del segundo mensajero fosfoinositol,
que a su vez aumenta el calcio citoslico y la actividad de la guanosina trifosfatasa (GTPasa), que
polimeriza la actina y facilita el movimiento de la clula. Los leucocitos se mueven extendiendo
seudpodos que se unen a la matriz extracelular y despus tiran de la clula hacia delante.
Reconocimiento de los microbios y tejidos muertos

19

Al llegar al lugar adecuado, los leucocitos distinguen los elementos causales y los destruyen. Para
conseguirlo, las clulas inflamatorias expresan diversos receptores que reconocen estmulos patgenos y
producen seales activadoras.
Receptores para los productos microbianos.
Receptores acoplados a la protena G.
Receptores para las opsoninas: las molculas que se unen a los microbios y los hace ms atractivos
para su ingestin se llaman opsoninas; entre ellas estn los anticuerpos, los fragmentos del
complemento y ciertas lecitinas (protenas unidas a azcares). La unin de partculas opsonizadas
(cubiertas) a su receptor leucocitario lleva a la activacin celular y a la fagocitosis.
Receptores para las citocinas: los mediadores inflamatorios (citocinas) se unen a receptores de la
superficie celular e inducen la activacin celular. Uno de los ms importantes es el interfern ,
producido los linfocitos T activados y los linfocitos citolticos naturales, y la citocina activadora principal
del macrfago.
Eliminacin de los agentes lesivos
El reconocimiento a travs de cualquiera de los receptores precedentes induce la activacin del leucocito.
Las consecuencias funcionales ms importantes de la activacin son el aumento de la fagocitosis y la
destruccin intracelular, aunque la liberacin de citocinas, factores de crecimiento y mediadores
inflamatorios (prostaglandinas) tambin es importante.
Fagocitosis
Comienza con la unin del leucocito al microbio; esto lo facilitan las opsoninas, entre las cuales las ms
importantes son el fragmento Fc de la inmunoglobulina y el fragmento del complemento C3b.
Atrapamiento
Tras unirse a los receptores, los seudpodos citoplsmicos engloban la partcula y se unen para formar
una vescula fagosmica. La fusin posterior de los fagosomas y de los lisosomas (fagolisosoma) descarga
el contenido lisosmico en el espacio que hay alrededor del microbio, pero en ocasiones puede vaciar los
grnulos lisosmicos hacia el espacio extracelular.
Destruccin y degradacin
La destruccin de las partculas fagocitadas es ms eficiente en los leucocitos activados y se consigue en
gran medida mediante especies reactivas del oxgeno, ROS. La fagocitosis estimula un estallido oxidativo,
un incremento sbito del consumo de oxgeno con produccin de metabolitos reactivos del oxgeno.
Finalizacin de la respuesta inflamatoria aguda
La inflamacin declina, en parte, porque los mediadores se producen slo de forma transitoria y suelen
tener semividas cortas. Sin embargo, debido a su capacidad inherente daina para los tejidos, la
inflamacin debe estar regulada de forma activa y muy estrecha. De este modo, incluso cuando se est
desarrollando la inflamacin, tambin se inducen seales de parada.
Resumen de la Respuesta Inflamatoria Aguda
Los fenmenos vasculares se caracterizan por el aumento del aporte sanguneo hacia la zona de la
lesin, debido, principalmente, a la dilatacin arteriolar y a la apertura de lechos capilares. El
incremento de la permeabilidad vascular da lugar a la acumulacin de lquido extravascular rico en
protenas (EXUDADO). Las protenas plasmticas abandonan los vasos, principalmente a travs de las
uniones estrechas entre las clulas endoteliales de las vnulas, o por lesin directa de las propias
clulas endoteliales.
Los leucocitos (entre los que inicialmente predominan los neutrfilos) se adhieren al endotelio mediante
molculas de adhesin, realizan la transmigracin a travs del mismo y migran hacia la zona de la
lesin., bajo la influencia de factores quimiotcticos.
Finalmente se produce la fagocitosis del agente lesivo, lo que puede dar lugar a la muerte de los
microorganismos.
Durante la quimiotaxis
la fagocitosis,
los leucocitos activados pueden liberar metabolitos txicos y
Mediadores
qumicosyde
la inflamacin
proteasas
hacia
el
medio
extracelular,
lo
quede
a su
puede causar
tisular.
Los acontecimientos vasculares y celulares
la vez
inflamacin
estn lesin
mediados
por numerosas molculas
derivadas del plasma o de las clulas.
Los mediadores de origen celular estn preformados y se liberan por exocitosis de grnulos (lo que
lleva a una actividad inmediata) o se sintetizan de novo tras un estmulo (con algn retraso
intrnseco).
a. Aminas vasoactivas: histamina y serotonina
Producen dilatacin arteriolar y aumento de la permeabilidad de las vnulas.

20

Los mastocitos son la principal fuente de histamina, los basfilos y las plaquetas tambin
contribuyen.
La serotonina (5-HT) tiene actividades similares a las de la histamina; las principales fuentes son las
plaquetas y las clulas neuroendocrinas (no los mastocitos).
b. Metabolitos del cido araquidnico: prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas
Las clulas activadas liberan cido araquidnico (AA) unido a la membrana por medio de la
actividad enzimtica de la PLA2. El AA poliinsaturado de 20 carbonos es catabolizado para generar
mediadores lipdicos cortos (eicosanoides) por medio de dos clases de enzimas principales:
Las ciclooxigenasas (COX-1 se expresa de forma constitutiva; COX-2 es inducible) generan
prostaglandinas y tromboxanos. Estas enzimas son inhibidas de forma irreversible por el cido
acetilsaliclico y de modo reversible por otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Entre los
efectos antiinflamatorios de los corticoesteroides estn el bloqueo de la transcripcin de la PLA 2 y
de la COX-2.
Las lipooxigenasas producen leucotrienos (mediadores proinflamatorios) y lipoxinas (mediadores
antiinflamatorios). Las interacciones intercelulares son importantes en la biosntesis de leucotrienos
y lipoxinas.
Los productos del AA pueden difundirse de una clula a otra, lo que hace que las clulas incapaces
de sintetizar otros eicosanoides especficos sean capaces de producirlos a partir de intermediarios
generados en otras clulas.
c. Factor activador de las plaquetas
El PAF es un mediador derivado de los fosfolpidos producido por los mastocitos, las plaquetas, los
leucocitos y el endotelio. Junto a la agregacin plaquetaria y la liberacin de grnulos puede
desencadenar la mayora de las reacciones vasculares y celulares de la inflamacin: vasodilatacin
y aumento de la permeabilidad vascular (mucho ms potente que la histamina), broncoconstriccin,
aumento de la adhesin de los leucocitos, quimiotaxia y estallido oxidativo.
d. Especies reactivas del oxgeno
Se liberan al extracelular a partir de los leucocitos tras la fagocitosis y tras la exposicin a
quimiocinas, los inmunocomplejos o productos microbianos.
Las ROS pueden combinarse tambin con el NO para formar otros intermediarios reactivos del
nitrgeno.
Los efectos son:
Lesin de las clulas endoteliales, que da lugar a un aumento de la permeabilidad vascular.
Lesin de mltiples tipos de clula (por ejemplo: clulas tumorales, eritrocitos, clulas
parenquimatosas).
Inactivacin de antiproteasas.
e. xido ntrico (NO)
El NO regula las respuestas inflamatorias al inhibir la agregacin y la adhesin plaquetarias, as
como el reclutamiento de leucocitos, y bloquear algunas manifestaciones de la inflamacin
mediada por los mastocitos.
El NO y los radicales libres que derivan de l son microbicidas y pueden destruir tambin clulas
tumorales.
f.

Citocinas y quimiocinas
Las citocinas son protenas producidas por linfocitos y macrfagos activados (tambin por
endotelio, epitelio y clulas del tejido conjuntivo) que modulan la funcin de otros tipos de clulas.
Las quimiocinas son citocinas que tambin estimulan el movimiento del leucocito (quimiotaxia).

g. Factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-1)

Producidos por los macrfagos activados.

21

h. Quimiocinas
Son una familia de protenas pequeas expresadas por mltiples tipos de clulas que actan como
sustancias quimiotcticas y activadores de los leucocitos.
i.

Neuropptidos
Son secretados por los nervios sensitivos y los leucocitos pueden iniciar y propagar las respuestas
inflamatorias. La sustancia P es un mediador poderoso de la permeabilidad vascular, transmite las
seales de dolor, regula la tensin arterial y estimula la secrecin celular inmunitaria y endocrina.

Los mediadores derivados del plasma suelen sintetizarse en el hgado y circulan como precursores
inactivos que activan la protelisis.
a. Sistema del complemento
Comprende ms de 20 protenas; las ms importantes son C1 a C9. Sintetizadas por el hgado,
circulan en el plasma en forma de precursores inactivos que se activan mediante protelisis. Los
fragmentos del complemento activados son proteasas que escinden otras protenas del
complemento en una cascada amplificadora.
Las funciones biolgicas del complemento se dividen en tres categoras generales:
Lisis celular
C5b se une a los componentes tardos (C6-C9), lo que culmina en la formacin del complejo de
ataque de la membrana (CAM, compuesto de mltiples molculas de C9). El CAM perfora agujeros
en las membranas celulares.
Inflamacin
C3a y C5a (tambin llamados anafilotoxinas) estimulan la liberacin de histamina de los
mastocitos, con lo que aumentan la permeabilidad vascular y la vasodilatacin.
C5a activa el metabolismo del araquidonato, lo que produce una liberacin adicional de
mediadores inflamatorios.
C5a es una sustancia quimiotctica poderosa del leucocito.
y
Opsonizacin
La unin de C3b (o su producto de degradacin inactivo iC3b) promueve la fagocitosis por los
neutrfilos y los macrfagos por medio de receptores especficos de C3b.
La activacin del complemento est muy bien regulada por protenas celulares y circulantes que
reprimen la activacin del complemento o eliminan fragmentos activados de las paredes celulares.
b. Sistemas de la coagulacin y las cininas
La inflamacin y la coagulacin de la sangre estn interconectadas.
El sistema de la coagulacin se divide en dos sistemas interrelacionados: las vas intrnseca y
extrnseca, que convergen para activar la trombina y, finalmente, forman cogulos de fibrina. La va
intrnseca, es una cascada de proenzimas plasmticas que puede ponerse en movimiento gracias a
la actividad proteoltica del factor XII activado (tambin llamado factor Hageman).
La inflamacin promueve la coagulacin al aumentar la produccin local y sistmica de varios
factores de la coagulacin, lo que hace al endotelio ms procoagulante y reduce los mecanismos
reguladores anticoagulantes.

22

Los mediadores se producen en respuesta a productos microbianos o factores liberados por tejidos
necrosados, lo que garantiza que la inflamacin se active en condiciones normales slo cundo y dnde
sea necesaria.
La mayora de los mediadores actan unindose a receptores especficos, aunque algunos tienen una
actividad enzimtica directa (proteasas) o median el dao oxidativo (ROS).
Los mediadores pueden actuar en cascadas amplificadoras o reguladoras que estimulan la liberacin de
otros factores a continuacin.
Una vez generados, la mayora tienen una vida corta, son degradados por enzimas, atenuados por
inhibidores especficos o captados por antioxidantes, o simplemente se desintegran espontneamente.

23

Evolucin de la Inflamacin Aguda

En la reaccin inflamatoria establecida, las alteraciones hemodinmicas, de la permeabilidad y de los
leucocitos, se producen de forma simultnea, aunque existen muchas variables que pueden modificar el
proceso bsico, como: la naturaleza e intensidad de la lesin, el tejido afectado y la capacidad de
respuesta del anfitrin.
El proceso tiene una de las siguientes tres formas de evolucin generales:
1. Resolucin completa
Ocurre con regeneracin de las clulas originales y la restauracin a la normalidad.
Es el resultado final cuando la agresin est limitada o es de corta vida media, o cuando ha habido
poca destruccin tisular y las clulas daadas pueden regenerarse.
Implica eliminacin espontnea de los mediadores qumicos, regreso de la permeabilidad vascular,
cese del infiltrado inflamatorio, muerte de neutrfilos y, finalmente, eliminacin del lquido del edema
y protenas, leucocitos, agentes extraos y residuos necrticos del sitio de la inflamacin.
2. Curacin mediante sustitucin por tejido conjuntivo: Fibrosis
La cicatrizacin mediante la sustitucin por tejido conjuntivo (fibrosis) se produce donde hubo una
destruccin tisular sustancial, cuando la lesin afecta a tejidos que no se regeneran o cuando hay
abundante exudacin rica en fibrina (organizacin).
3. Progresin a Inflamacin Crnica
La transicin de la forma aguda a la crnica se produce cuando la respuesta de inflamacin aguda no
puede resolverse, debido a la persistencia del agente lesivo o a la presencia de alguna forma de
interferencia en el proceso normal de curacin.

24

Resumen de Inflamacin Aguda

Cuando se encuentran con un agente lesivo (por ejemplo: microbio o clulas muertas), los fagocitos
intentan eliminarlo y secretar citocinas, eicosanoides y otro mediadores. Estos mediadores actan, a su
vez, sobre las clulas de la pared vascular para inducir una vasodilatacin y, de modo especfico, en las
clulas endoteliales para promover la salida de plasma y un reclutamiento adicional de leucocitos. Los
leucocitos reclutados se activan y fagocitarn los elementos ofensivos, y producirn ms mediadores.
Cuando se elimina el agente lesivo, mecanismos contrarreguladores antiinflamatorios sofocan el proceso y
el anfitrin vuelve a un estado normal de salud. Si el agente lesivo no puede eliminarse de forma eficaz, el
resultado puede ser la inflamacin crnica.
Inflamacin Crnica
Es un proceso prolongado (semanas o meses) en que se producen a la vez inflamacin activa,
destruccin tisular y cicatrizacin.
Ocurre:
Tras la inflamacin aguda, como parte del proceso de curacin normal,
Debido a la persistencia de un estmulo incitante o brotes repetidos de inflamacin aguda, o
Como una respuesta de intensidad baja y lenta sin inflamacin aguda previa.
Causas de la inflamacin crnica
Infeccin persistente por microbios intracelulares de baja toxicidad directa pero capaces de provocar
respuestas inmunitarias
Reacciones inmunitarias, en particular contra los tejidos propios (enfermedades autoinmunitarias) o
respuestas mal reguladas frente a flora normal del anfitrin (enfermedad inflamatoria intestinal) o
sustancias ambientales benignas (alergia).
Exposicin prolongada a sustancias exgenas potencialmente txicas (por ejemplo: silicio, causa de
silicosis pulmonar) o sustancias endgenas (por ejemplo: lpidos, causa de ateroesclerosis).
Caractersticas morfolgicas
Infiltracin por clulas mononucleares inflamatorias: macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas.
Destruccin tisular, inducida por una lesin o inflamacin persistente.
Intentos de curacin por sustitucin por tejido conjuntivo, lo que se logra mediante proliferacin
vascular (angiognesis) y fibrosis.
Papel de los macrfagos en la inflamacin crnica
Son los actores celulares dominantes en la inflamacin crnica.
Los macrfagos derivan de los monocitos circulantes inducidos a migrar a travs del endotelio por
quimiocinas. Tras alcanzar el tejido extravascular, los monocitos se transforman en macrfagos fagocticos.
Los macrfagos se activan por medio de citocinas producidas por linfocitos T inmunoactivados
(especialmente por IFN-) o por factores no inmunitarios (por ejemplo: endotoxina).
Dependiendo de la naturaleza del estmulo (por ejemplo: IFN-7 o IL-4), los macrfagos producen
mediadores proinflamatorios destinados a aumentar su capacidad microbicida o impulsar el proceso de

25

reparacin de la herida, mediante la produccin de mediadores que causen la proliferacin de los

fibroblastos, la produccin de tejido conjuntivo y la angiogenia.
En la inflamacin de corta duracin con eliminacin del estmulo inicial, los macrfagos mueren con
relativa rapidez o salen por los linfticos. En la inflamacin crnica, la acumulacin de macrfagos persiste
debido al reclutamiento continuo de monocitos y la proliferacin local.
Funciones de los macrfagos activados en la inflamacin crnica
Los macrfagos se activan por citocinas derivadas de linfocitos T activados por mecanismos inmunitarios
o por estmulos no inmunitarios como la endotoxina. Dependiendo de la naturaleza de los estmulos
activadores, los macrfagos pueden sintetizar productos que son microbicidas, pero tambin lesionan los
tejidos o pueden inducir vas de reparacin que culminan en la fibrosis.

Inflamacin Granulomatosa
Patrn caracterstico de inflamacin crnica caracterizado por la acumulacin focal de macrfagos
activados que frecuentemente desarrollan apariencia similar al epitelio (epiteloide).
Existen dos tipos de granulomas que difieren en su patogenia:
Granulomas por cuerpo extrao, causados por cuerpos extraos relativamente inertes (como: talco,
suturas).
Granulomas inmunitarios, producidos por partculas insolubles que inducen una respuesta inmunitaria
mediada por clulas. El prototipo de este granuloma es el producido por el bacilo de la tuberculosis.
Patrones morfolgicos de la Inflamacin Aguda y Crnica
Inflamacin serosa
Se caracteriza por trasudados lquidos que reflejan un aumento moderado de la permeabilidad
vascular. Tales acumulaciones en las cavidades peritoneal, pleural y pericrdica se denominan
derrames; puede acumularse tambin lquido seroso en cualquier lugar (por ejemplo: ampollas de
quemaduras en la piel).
Inflamacin Fibrinosa
Es un aumento ms acentuado de la permeabilidad vascular, con exudados que contienen grandes
cantidades de fibringeno.
El fibringeno se convierte en fibrina a travs de la activacin del sistema de la coagulacin.
Los exudados fibrinosos pueden resolverse mediante fibrinlisis y limpieza de restos por parte de los
macrfagos.
Los exudados de mayor tamao que no pueden eliminarse se convierten en cicatriz fibrosa
(organizacin) por la llegada de vasos y fibroblastos.

26

Inflamacin Purulenta o Supurativa: Abscesos

Se caracteriza por exudados purulentos (pus) que consisten en neutrfilos, clulas necrosadas y
edema.
Un absceso es una acumulacin localizada de inflamacin purulenta acompaada de necrosis
licuefactiva, a menudo en el contexto de una siembra bacteriana. Con el tiempo, puede tabicarse y
organizarse en una cicatriz fibrosa.

lceras
Son erosiones locales de las superficies epiteliales producidas por un desprendimiento de tejido
necrosado inflamado (lceras gstricas).

Efectos sistmicos de la inflamacin

Los cambios sistmicos asociados a la inflamacin se llaman en conjunto respuesta de fase aguda, o, en
casos graves, sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS).
Representan respuestas a citocinas producidas por productos bacterianos (endotoxina) o por otros
estmulos inflamatorios.
La respuesta de fase aguda consiste en varios cambios clnicos y patolgicos:
Fiebre
Aparece cuando se eleva la temperatura corporal de 1 a 4 C) en respuesta a pirgenos, sustancias
que estimulan la sntesis de prostaglandinas en el hipotlamo. Por ejemplo, la endotoxina estimula la
liberacin leucoctica de IL-1 y TNF para incrementar la produccin mediante la ciclooxigenasa de
prostaglandinas. En el hipotlamo, la PGE 2 estimula segundas seales intracelulares (por ejemplo:
AMPc) que cambian el punto de ajuste de la temperatura. De este modo, el cido acetilsaliclico reduce
la fiebre al inhibir la actividad de la ciclooxigenasa y bloquear la sntesis de prostaglandinas.
La elevacin de la temperatura en pocos grados puede mejorar la eficacia de la capacidad destructiva
de leucocitos y, probablemente, altera la replicacin de muchos microorganismos.

Protenas de fase aguda

Protenas plasmticas, la mayora sintetizadas en el hgado, cuya produccin aumenta varios cientos
de veces en respuesta a estmulos inflamatorios.

Leucocitosis
Aumento del nmero de leucocitos en la sangre perifrica, caracterstica frecuente de las reacciones
inflamatorias.
Se produce por una liberacin acelerada de clulas de la mdula sea, habitualmente con un nmero
aumentado de neutrfilos inmaduros en la sangre.
La infeccin prolongada tambin induce la proliferacin de los precursores de la mdula sea debido a
un incremento de la produccin del factor estimulante de colonias.
Las infecciones bacterianas suelen aumentar neutrfilos (neutrofilia); las vricas aumentan linfocitos
(linfocitosis); las infestaciones parasitarias y los trastornos alrgicos se asocian a un aumento de
eosinfilos (eosinofilia).

Otras manifestaciones de la respuesta de fase aguda son:

Aumento del pulso y de la presin arterial.
Reduccin de la sudoracin (), escalofros, enfriamiento, debido al flujo de sangre desviado desde
los lechos vasculares cutneos a los profundos para limitar la prdida de calor.
Anorexia.
Somnolencia.
Malestar general.
Todos provocados por la accin de las citocinas sobre el SNC.

Sepsis
En las infecciones bacterianas graves (sepsis), las mayores cantidades de microorganismos y
endotoxina en la sangre estimulan la produccin de cantidades enormes de varias citocinas, sobre
todo TNF e IL-1. Las concentraciones altas de estas citocinas pueden dar lugar a la trada clnica de
coagulacin intravascular diseminada (CID), trastornos metablicos y fracaso cardiovascular, que se
describe en el shock sptico.

Consecuencias de una inflamacin defectuosa o excesiva

La inflamacin defectuosa suele provocar una mayor propensin a las infecciones, as como un retraso en
la curacin de las heridas y del dao tisular. La reparacin tarda se produce porque la inflamacin es
esencial para la eliminacin de los tejidos daados y de los restos, adems de proporcionar el estmulo
necesario para comenzar el proceso de reparacin.

27

La inflamacin excesiva es la base de muchas categoras de enfermedades humanas (por ejemplo:

alergias y enfermedades autoinmunitarias).
La inflamacin tambin desempea una funcin crtica en el cncer, la ateroesclerosis y la cardiopata
isqumica, as como en algunas enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo: enfermedad de
Alzheimer). La inflamacin prolongada y la fibrosis acompaante producen cambios patolgicos en las
enfermedades infecciosas, metablicas y de otros tipos de un carcter crnico.
Renovacin, reparacin y regeneracin tisular
Regeneracin implica reconstitucin completa.
La reparacin de tejidos comprende dos procesos diferentes:
1. Regeneracin o Sustitucin de clulas lesionadas por otras de la misma clase, o
2. Curacin o Sustitucin por tejido conjuntivo (fibrosis), dejando una cicatriz permanente.
Los tejidos con una elevada capacidad proliferativa (como. sistema hematopoytico, epitelio digestivo,
etc.) pueden renovarse a s mismos continuamente y regenerarse tras una lesin, siempre que no se
destruyan sus clulas madre y dispongan de un soporte de tejido conjuntivo intacto.
La reparacin puede restaurar la parte de la estructura normal y, por tanto, la funcin, pero tambin
puede llevar a ciertas deficiencias. La curacin en este contexto implica cierta combinacin de
regeneracin y formacin de cicatrices (fibrosis).
La contribucin relativa de los dos procesos depende de la capacidad del tejido daado de regenerarse,
de la extensin de la lesin (es decir, de hasta dnde se ha daado la matriz) y de la extensin de la
fibrosis producida por los mediadores de la inflamacin crnica.
Actividad proliferativa tisular
Los tejidos se dividen en tres grupos en funcin de su capacidad proliferativa:
Las clulas en divisin continua (lbiles) proliferan a lo largo de la vida reemplazando a las que se
destruyen (epitelio de superficie y clulas hematopoyticas medulares).
Las clulas quiescentes (estables) normalmente estn implicadas en una replicacin de baja
intensidad, pero son capaces de dividirse con rapidez en respuesta a estmulos (como: hgado, rin,
fibroblastos, msculo liso y clulas endoteliales).
Las clulas que no se dividen (permanentes) (neuronas y miocitos cardacos) no pueden dividirse
despus del nacimiento. Su destruccin suele llevar a la proliferacin glial (encfalo) o a la cicatriz
(corazn), aunque se ha demostrado una repoblacin limitada a partir de un grupo pequeo de clulas
madre. El msculo esqueltico maduro no se divide pero tiene capacidad de regeneracin por medio
de una diferenciacin de clulas satlite intrnsecas.

Clulas madre embrionarias

Aisladas de la masa celular interna de los blastocistos normales, las CME son pluripotenciales, es decir,
tienen la capacidad de generar todas las lneas celulares. Estas clulas pluripotenciales pueden dar clulas
madre multipotentes, que tienen un potencial de desarrollo ms restringido y producen, finalmente,

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clulas diferenciadas que forman tejidos adultos. Potencialmente, las CME pueden repoblar rganos
daados.
Ciclo celular y regulacin de la replicacin celular (p 86)
Los defectos en el control del ciclo celular son importantes en la patogenia de las neoplasias malignas.
En general:
La proliferacin celular se estimula por una combinacin de factores de crecimiento solubles y de seales
de la matriz extracelular (MEC) transmitidas a travs de integrinas.
El ciclo celular comprende las fases G1 (presinttica), S (sntesis de ADN), G2 (premittica) y M (mittica);
las clulas quiescentes estn en un estado fisiolgico llamado G0.
Las clulas pueden entrar en G1 tras completar una ronda de mitosis (clulas que se replican
continuamente) o pueden entrar desde G0.
El ciclo celular tiene mltiples controles y redundancias, en particular entre Gi y el compromiso para
sintetizar ADN en la fase S. Los controles son activadores, inhibidores y sensores del dao molecular o de
la precisin de la transcripcin que operan como porteros crticos en varios puntos de control en el ciclo.
Los puntos de control proporcionan un mecanismo de vigilancia que aseguran las transiciones crticas en
el ciclo celular en el orden correcto y la realizacin de acontecimientos importantes con fidelidad.

Factores de crecimiento
Son ligandos que se unen a receptores especficos; algunos se unen a mltiples tipos celulares, y otros, a
un receptor con una distribucin celular muy limitada. Dependiendo de la clula diana, las actividades
inducidas por incluso el mismo factor de crecimiento pueden ser muy diferentes (se dice que son
pletropos).

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Junto al estmulo de la proliferacin, los factores de crecimiento pueden influir en el movimiento de la

clula, la contractilidad, la diferenciacin y la angiogenia. Los macrfagos, las plaquetas y las clulas
mesenquimatosas son fuentes tpicas, aunque el epitelio, las clulas endoteliales, los mastocitos y los
linfocitos T pueden tambin contribuir.
Mecanismos de transmisin de seales en el crecimiento celular
La unin de factores de crecimiento a los receptores de la superficie celular desencadena seales
intracelulares que inducen la transcripcin de genes y promueven la entrada en el ciclo celular. La
transmisin intercelular de seales se produce a travs de tres modos generales:
Autcrina.
Parcrina.
Endcrina.
Mecanismos de regeneracin tisular y de los rganos
Los anfibios tienen una notable capacidad de regeneracin porque las clulas quiescentes (incluso los
miocitos cardacos) pueden reentrar con facilidad en el ciclo celular y porque las clulas madre pueden
repoblar con eficacia los lugares de lesin. Lamentablemente, los mamferos carecen de esta capacidad; la
regeneracin en los tejidos daados es, en gran medida, un crecimiento compensatorio por medio de una
hipertrofia e hiperplasia celular. Aunque esto puede restaurar una cierta capacidad funcional, no
reconstituye necesariamente la anatoma original. La idoneidad de la regeneracin verdadera en los
mamferos se adscribe a una rpida respuesta fibroproliferativa y a la formacin de cicatrices despus de
la produccin de las heridas. Aunque algunos tejidos humanos adultos tienen una importante capacidad de
restauracin (por ejemplo: hgado), otros rganos (por ejemplo: rin, pncreas, glndulas suprarrenales,
tiroides y pulmones) son mucho ms limitados pasados los primeros aos de vida.
Matriz extracelular (MEC) e interacciones entre Clula-Matriz
La MEC consta de:
Protenas estructurales fibrosas (por ejemplo: colgenos y elastina) que proporcionan fuerza tensil y
capacidad de retraccin.
Glucoprotenas adherentes que conectan los elementos de la MEC entre s y con las clulas.
Un gel de proteoglucanos e hialuronano que proporciona elasticidad y lubricacin
Estas macromolculas se renen formando dos estructuras:
La matriz intersticial, presente en los espacios que hay entre las clulas
La membrana basal, ntimamente asociada a la superficie celular.
Proporcionan apoyo mecnico para la migracin y el anclaje celular; actan como depsito para los
factores de crecimiento; y mantienen la polaridad de la clula, la diferenciacin celular y el crecimiento
celular normal.
La reparacin tisular no solo depende de factores solubles sino tambin de una MEC intacta.
Curacin mediante reparacin, formacin de cicatrices y fibrosis
Aunque algunos tejidos pueden reconstituirse completamente despus de una lesin (por ejemplo: el
hueso despus de una fractura o el epitelio despus de una herida superficial), la lesin tisular intensa que
daa el parnquima y los elementos estromales no puede curar por regeneracin. En tal situacin, la
curacin se conseguir, en cambio, mediante una respuesta fibroproliferativa que deposita colgeno y
otros componentes de la MEC (cicatriz) que parchea en lugar de restaurar un tejido. En la mayora de los
casos, la curacin es una combinacin de regeneracin y cicatriz; el resultado se ver afectado por: 1) la
capacidad proliferativa del tejido daado; 2) la integridad de la MEC, y 3) la cronicidad de la inflamacin. Si
la lesin es continua, la inflamacin se har crnica, lo que conducir a un depsito excesivo de MEC
llamado fibrosis.
La secuencia de curacin implica:
Inflamacin para eliminar el estmulo inicial y eliminar el tejido daado (los pasos posteriores de
reparacin comienzan pronto durante la respuesta inflamatoria y, de hecho, estn promovidos por
mediadores liberados por las clulas inflamatorias reclutadas.).
Formacin de vasos sanguneos nuevos (angiogenia).
Migracin y proliferacin de clulas parenquimatosas y tejido conjuntivo (fibroblastos).
Sntesis y depsito de protenas de la MEC (formacin de cicatrices).
Reestructuracin del tejido conjuntivo.
La reparacin por tejido conjuntivo comienza con la formacin de tejido de granulacin y culmina
depositando tejido fibroso.

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Existen mltiples factores de crecimiento estimulan la proliferacin de los tipos celulares implicados en la
reparacin. El TGF-, por ejemplo, es un potente agente fibrognico.
El depsito de MEC depende del equilibrio entre agentes fibrognicos, metaloproteasas (MMP) que
digieren la MEC, e inhibidores tisulares de las MMP (TIMP).
Curacin de las heridas cutneas y aspectos patolgicos de la reparacin
Las principales fases de la curacin de las heridas cutneas son: inflamacin, formacin de tejido de
granulacin y remodelado de la MEC.
Las heridas cutneas pueden curar por:
Unin primaria (primera intencin)
Como ocurre en la curacin de una incisin quirrgica limpia y asptica, con bordes aproximados por
la sutura.
Implica la muerte de un pequeo nmero de clulas epiteliales y del tejido conjuntivo.
El pequeo surco de la incisin se llena rpidamente de sangre coagulada (con fibrina y glbulos rojos)
y la deshidratacin de los cogulos superficiales forma la costra que cubre la herida.

Unin secundaria (segunda intencin)

Ocurre cuando la destruccin de clulas y tejidos es mayor, por ejemplo en un infarto, lceras
inflamatorias, abscesos.
La curacin secundaria implica una mayor extensin de la cicatriz y contraccin de la herida (debido a
la presencia de miofibroblastos, cuya funcin es disminuir el espacio entre los bordes para aumentar la
resistencia).

Que una herida cure por primera o por segunda intencin depender de la naturaleza de la herida y no
del propio proceso de curacin.

La cicatrizacin de la herida puede alterarse por muchas afecciones, sobre todo infeccin y diabetes; el
tipo, volumen y localizacin de la lesin son factores importantes para la cicatrizacin.
La produccin excesiva de MEC puede causar queloides en la piel.
La estimulacin persistente de la sntesis de colgeno en las enfermedades inflamatorias crnicas lleva a
fibrosis del tejido.
Visin general sobre la reaccin inflamatoria-reparadora

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Gua de Reparacin de tejidos

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

Cmo se clasifican las clulas segn capacidad proliferativa? Mencione ejemplos.

Cules son los receptores y ligandos ms importantes para el crecimiento y diferenciacin celular?
Cul es la funcin de los factores de transcripcin?
Cmo se regula la multiplicacin celular?
De qu forma interviene la matriz extracelular en el crecimiento y diferenciacin celular?
Cundo ocurre la fibrosis? Describa los diferentes pasos involucrados en la misma.
Qu diferencias existen entre la curacin de una herida por primera intencin y por segunda intencin?
Qu factores influyen en el proceso de curacin de una herida? Justifique.
Defina dehiscencia de una herida y queloide.

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