IIb

II
b
Princpios da Farmacologia do
Princ
Sistema Nervoso Autnomo e Perifrico

8
Farmacologia Colinrgica
Alireza Atri, Michael S. Chang e Gary R. Strichartz

Introduo
Caso
Bioqumica e Fisiologia da Neurotransmisso Colinrgica
Sntese da Acetilcolina
Armazenamento e Liberao da Acetilcolina
Receptores Colinrgicos
Receptores Muscarnicos
Receptores Nicotnicos
Degradao da Acetilcolina
Efeitos Fisiolgicos da Transmisso Colinrgica
Juno Neuromuscular
Efeitos Autnomos
Efeitos sobre o SNC
Classes e Agentes Farmacolgicos

INTRODUO
A farmacologia colinrgica trata das propriedades do neurotransmissor acetilcolina (ACh). As funes das vias colinrgicas
so complexas, mas envolvem, em geral, a juno neuromuscular (JNM), o sistema nervoso autnomo e o sistema nervoso
central. Apesar das numerosas aes fisiolgicas importantes
da ACh, as aplicaes teraputicas atuais dos frmacos colinrgicos e anticolinrgicos so limitadas, devido natureza ubqua
e complicada das vias colinrgicas e, portanto, dificuldade
inerente em efetuar uma interveno farmacolgica especfica
sem provocar efeitos adversos. Todavia, os medicamentos com
atividades colinomimticas e anticolinrgicas apresentam apli-

Inibidores da Sntese, do Armazenamento e da Liberao

de Acetilcolina
Inibidores da Acetilcolinesterase
Classes Estruturais
Aplicaes Clnicas
Agonistas dos Receptores
Agonistas dos Receptores Muscarnicos
Agonistas dos Receptores Nicotnicos
Antagonistas dos Receptores
Antagonistas dos Receptores Muscarnicos
Antagonistas dos Receptores Nicotnicos
Concluso e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas

cao clnica disseminada em virtude de seus efeitos sobre o

crebro (particularmente sobre a cognio e o comportamento),
a juno neuromuscular, o corao, os olhos, os pulmes e os
tratos genitourinrio e gastrintestinal.
Outros captulos relevantes que tratam das aplicaes da
farmacologia colinrgica incluem o Cap. 16, o Cap. 45 e o
Cap. 46.
n

Caso

Este fato aconteceu em 1744. Os colonos da Virgnia capturam Opechancanough, Chefe Guerreiro dos powhatanos e tio de Pocahontas. Openchancanough considerado um mestre estrategista e tem

Farmacologia Colinrgica

a reputao de ser um guerreiro impiedoso. Entretanto, um correspondente da colnia fornece um retrato bem diferente do chefe
capturado: As fadigas excessivas que ele enfrentou debilitaram o
seu organismo; sua carne tornou-se flcida; os tendes perderam
o seu tnus e a sua elasticidade; e suas plpebras estavam to
pesadas que ele no conseguia enxergar, a no ser que fossem
levantadas pelos seus ajudantes. . . era incapaz de andar; porm
o seu esprito, erguendo-se acima de seu corpo destroado, ainda
comandava [seus seguidores] da maca em que era transportado
pelos seus ndios. Enquanto Opechancanough ainda se encontrava numa priso em Jamestown, descobre-se que, depois de um
perodo de inatividade, ele consegue levantar-se sozinho do cho
e ficar em p.
Acredita-se que a histria de Opechancanough fornece a primeira descrio documentada da miastenia grave, uma doena neuromuscular decorrente da produo de anticorpos de auto-imunidade
dirigidos contra os receptores colinrgicos na juno neuromuscular. Em 1934, quase dois sculos depois, a mdica inglesa Mary
Broadfoot Walker encontra vrios pacientes com sintomas semelhantes de fraqueza muscular, que a fazem lembrar dos sintomas
de pacientes com envenenamento por tubocurare. Confiante em
seus achados, a Dra. Walker administra um antdoto, a fisostigmina,
aos seus pacientes imobilizados. Os resultados so surpreendentes
em poucos minutos, os pacientes so capazes de levantar-se e
de andar pelo quarto. A Dra. Walker descobre, assim, a primeira
medicao verdadeiramente efetiva para a miastenia grave. Apesar
da importncia dessa sua descoberta, ela ridicularizada pela maior
parte da comunidade cientfica, porque o tratamento melhora os
sintomas da miastenia grave de modo muito mais rpido e efetivo
do que se poderia acreditar. Somente muitos anos depois que a
comunidade cientfica aceita os seus achados.

QUESTES
n 1. Por que o envenenamento por tubocurare e a miastenia
grave produzem sintomas semelhantes?
n 2. Qual o uso teraputico do tubocurare, se houver algum?
n 3. Como a fisostigmina melhora os sintomas da miastenia grave?
n 4. Por que perigoso administrar fisostigmina a todo paciente
com fraqueza muscular?
n 5. Quais os outros usos teraputicos da fisostigmina?

BIOQUMICA E FISIOLOGIA DA
NEUROTRANSMISSO COLINRGICA
A sntese, o armazenamento e a liberao de acetilcolina
obedecem a uma seqncia semelhante de etapas em todos
os neurnios colinrgicos. Os efeitos especficos da ACh em
determinada sinapse colinrgica so determinados, em grande
parte, pelo tipo de receptor de ACh presente nessa sinapse. Os
receptores colinrgicos so divididos em duas grandes classes.
Os receptores colinrgicos muscarnicos (mAChR) esto ligados protena G e so expressos nas sinapses terminais de
todas as fibras ps-ganglionares parassimpticas e de algumas
fibras ps-ganglionares simpticas, nos gnglios autnomos
e no SNC. Os receptores colinrgicos nicotnicos (nAChR)
consistem em canais inicos regulados por ligantes, que esto
concentrados ps-sinapticamente em numerosas sinapses excitatrias. A acetilcolinesterase (AChE), a enzima responsvel
pela degradao da acetilcolina, tambm representa um importante alvo farmacolgico. Nesta seo, a descrio da bioqumi-

99

ca de cada um desses alvos farmacolgicos seguida de uma

discusso dos efeitos fisiolgicos da acetilcolina na juno
neuromuscular, no sistema nervoso autnomo e no SNC.

SNTESE DA ACETILCOLINA
A acetilcolina sintetizada em uma nica etapa a partir da
colina e da acetil coenzima A (acetil CoA) pela enzima colina
acetiltransferase (ChAT):
ChAT
Acetil Coenzima A + Colina
Acetilcolina + Coenzima A + H 2 O

Equao 8.1

No SNC, a colina utilizada na sntese de acetilcolina provm de trs fontes. Cerca de 35 a 50% da colina produzida
pela acetilcolinesterase na fenda sinptica (ver adiante) so
transportados de volta para a terminao axnica, onde constituem cerca da metade da colina utilizada na sntese de ACh. As
reservas plasmticas de colina tambm podem ser transportadas
at o crebro na forma do lipdio fosfatidilcolina, que ento
metabolizada a colina livre. (A incorporao da colina em fosfatidilcolina essencial, visto que a prpria colina incapaz
de atravessar a barreira hematoenceflica.) A colina tambm
armazenada em fosfolipdios, na forma de fosforilcolina, a
partir da qual pode ser utilizada, quando necessrio.
A acetil CoA que participa da reao provm principalmente
da gliclise e produzida, em ltima anlise, pela enzima piruvato desidrogenase. Embora a sntese de acetil CoA ocorra na
membrana interna das mitocndrias, a colina acetiltransferase
localiza-se no citoplasma. Foi formulada a hiptese de que o
citrato atua como carreador da acetil CoA da mitocndria para o
citoplasma, onde o citrato ento liberado pela citrato liase.
O passo limitante na taxa de sntese de ACh no mediado
pela colina acetiltransferase, mas pela captao de colina para
o neurnio. Existem dois processos responsveis pelo transporte da colina. O primeiro deles consiste na difuso facilitada de
baixa afinidade (Km = 10100 M). Esse sistema de transporte
no saturvel e encontrado em clulas que sintetizam fosfolipdios contendo colina, como o epitlio da crnea. O segundo
processo, que muito mais importante, consiste num sistema de
transporte de alta afinidade e dependente de sdio (Km = 15
M), que especfico das terminaes nervosas colinrgicas.
Como o transportador de alta afinidade facilmente saturado
(em concentraes de colina > 10 M), ele proporciona um
limite superior para o suprimento de colina na sntese de ACh.
Como componente limitador de velocidade, esse transportador
constitui um alvo para vrios frmacos anticolinrgicos (por
exemplo, hemicolnio-3, ver Fig. 8.1).

ARMAZENAMENTO E LIBERAO DA
ACETILCOLINA
Uma vez sintetizada no citoplasma, a ACh transportada em
vesculas sinpticas para o seu armazenamento. A energia
necessria para esse processo fornecida por uma ATPase,
que bombeia prtons para dentro da vescula. O transporte de
prtons para fora da vescula (isto , ao longo do gradiente
de concentrao de H+) est acoplado captao de ACh para
dentro da vescula (isto , contra o gradiente de concentrao de
ACh) atravs de um canal contratransportador de ACh-H+. Esse
contratransportador representa um alvo para alguns frmacos
anticolinrgicos, como o vesamicol, e a sua inibio resulta
em um dficit de armazenamento e liberao subseqente de

100

Captulo Oito

Na+
Colina

Neurnio colinrgico
AcCoA + Colina

Hemicolnio

Colina
acetiltransferase

Vesamicol

ACh

Canal de
clcio

Canal de
clcio

Ca2+

Ca2+
+

ACh H

SMLE
(auto-anticorpo)

Toxina
botulnica
ACh

Receptor muscarnico
de ACh (M2, M4)

Receptor nicotnico de ACh

ACh

Colina +
acetato

Fenda sinptica
AChE

Inibidores
de AChE

Acetilcolinesterase

Receptor nicotnico
Clula
Receptor
de ACh
ps-sinptica
muscarnico de ACh
M1, M3, M5 M2, M4

Abertura do canal de Na+/K+

Gq

Gi

PLC

AC,
canal de K+

Excitatrio

Inibitrio

Excitatrio

ACh (Fig. 8.1). Alm da ACh, as vesculas colinrgicas contm ATP e proteoglicanos de sulfato de heparan, que servem
como contra-ons para a ACh. Ao neutralizar a carga positiva
da ACh, essas molculas dispersam as foras eletrostticas que
impediriam o acondicionamento denso da ACh no interior da
vescula (o ATP liberado tambm atua como neurotransmissor
atravs de receptores purinrgicos, inibindo a liberao de ACh
e de norepinefrina das terminaes nervosas autnomas).
A liberao de ACh na fenda sinptica ocorre atravs da
fuso da vescula sinptica com a membrana plasmtica. O
processo depende da despolarizao da terminao axnica e
da abertura dos canais de clcio dependentes de voltagem. O
aumento na concentrao intracelular de Ca2+ facilita a ligao
da sintaxina e de trs protenas SNARE (receptor protico de
fixaofator sensvel N-etilmaleimida [NSF] solvel) que,
juntas, medeiam a fixao e a fuso das membranas vesiculares.
Como resultado, o contedo da vescula liberado na fenda
sinptica. (Ver Cap. 6.)
Duas reservas de ACh desempenham papis distintos durante o processo de liberao da ACh. Uma das reservas, conhecida

Fig. 8.1 Vias de sntese, armazenamento, liberao e degradao da acetilcolina e agentes

farmacolgicos que atuam sobre essas vias.
A colina transportada at a terminao nervosa
colinrgica pr-sinptica por um co-transportador
de Na+-colina de alta afinidade. Esse transportador
inibido pelo hemicolnio. A enzima citoslica colina
acetiltransferase catalisa a formao da acetilcolina
(ACh) a partir da acetil coenzima A (AcCoA) e
colina. A ACh recm-sintetizada acondicionada
(juntamente com ATP e proteoglicanos) em vesculas
para o seu armazenamento. O transporte da ACh na
vescula mediado por um contratransportador de
H+-ACh, que inibido pelo vesamicol. As vesculas
contendo ACh fundem-se com a membrana
plasmtica quando os nveis intracelulares de
clcio aumentam em resposta a um potencial de
ao pr-sinptico, liberando o neurotransmissor
na fenda sinptica. A sndrome miastnica de
LambertEaton (SMLE) resulta da produo de
um auto-anticorpo que bloqueia o canal de
Ca2+ pr-sinptico. A toxina botulnica impede a
exocitose das vesculas pr-sinpticas, bloqueando,
assim, a liberao de ACh. A acetilcolina difundese na fenda sinptica e liga-se a receptores pssinpticos e pr-sinpticos. Os receptores de
acetilcolina so divididos em receptores nicotnicos
e muscarnicos. Os receptores nicotnicos so
canais inicos regulados por ligantes, que so
permeveis a ctions, enquanto os receptores
muscarnicos so receptores acoplados protena
G, que alteram vias de sinalizao da clula,
incluindo ativao da fosfolipase C (PLC) e abertura
dos canais de K+. Os receptores nicotnicos pssinpticos e os receptores muscarnicos M1, M3 e
M5 so excitatrios; os receptores muscarnicos M2
e M4 ps-sinpticos so inibitrios. Os receptores
nicotnicos pr-sinpticos aumentam a entrada
de Ca2+ no neurnio pr-sinptico, aumentando,
assim, a fuso das vesculas e a liberao de ACh.
Os receptores muscarnicos M2 e M4 pr-sinpticos
inibem a entrada de Ca2+ no neurnio pr-sinptico,
diminuindo, assim, a fuso das vesculas e a liberao de ACh. A acetilcolina na fenda sinptica
degradada pela acetilcolinesterase (AChE) ligada
membrana em colina e acetato. Existem numerosos
inibidores da AChE; os anticolinestersicos clinicamente relevantes so, em sua maioria, inibidores
competitivos da enzima.

como compartimento de depsito, consiste em vesculas situadas prximo membrana plasmtica da terminao axnica.
A despolarizao axnica provoca rpida liberao de ACh
dessas vesculas. O compartimento de reserva serve para
repor o compartimento de depsito medida que este est
sendo utilizado. necessrio uma taxa adequada de mobilizao do compartimento de reserva para manter a liberao de
ACh durante um perodo prolongado. Dessas duas reservas, o
compartimento de depsito o primeiro a ser reabastecido por
vesculas carregadas de ACh recm-sintetizada; esse processo
desloca algumas das vesculas mais antigas do compartimento
de depsito para o compartimento de reserva.

RECEPTORES COLINRGICOS
Uma vez liberada na fenda sinptica, a ACh liga-se a uma de duas
classes de receptores, localizados habitualmente sobre a superfcie da membrana da clula ps-sinptica. Os receptores muscarnicos (mAChR) so receptores acoplados protena G com
sete domnios transmembrana, enquanto os receptores nicotnicos

Farmacologia Colinrgica

(nAChR) so canais inicos regulados por ligantes. Embora os

receptores muscarnicos sejam sensveis ao mesmo neurotransmissor dos receptores nicotnicos, essas duas classes de receptores
colinrgicos compartilham pouca semelhana estrutural.

Receptores Muscarnicos
A transmisso colinrgica muscarnica ocorre principalmente
nos gnglios autnomos, em rgos terminais inervados pela
diviso parassimptica do sistema nervoso autnomo e no
SNC. Os receptores muscarnicos pertencem mesma famlia que vrios outros receptores de superfcie celular (como
os receptores adrenrgicos), que transduzem sinais atravs da
membrana celular e interagem com protenas de ligao de
GTP. Como todos os efeitos da ativao dos receptores muscarnicos ocorrem atravs das aes dessas protenas G, existe
uma latncia de pelo menos 100250 ms associada s respostas
muscarnicas. (Em contrapartida, os canais nicotnicos apresentam uma latncia da ordem de 5 ms.)
A ativao das protenas G pela ligao de agonistas aos
receptores muscarnicos tem vrios efeitos sobre a clula. Esses
efeitos consistem em inibio da adenilil ciclase (atravs de
Gi) e estimulao da fosfolipase C, ambas mediadas por uma
subunidade da protena G. (Ver Cap. 1.) A ativao muscar-

101

nica tambm influencia os canais inicos atravs de molculas

de segundos mensageiros. O efeito predominante da estimulao dos mAChR consiste em aumentar a abertura de canais de
potssio especficos (canais de K+ retificadores internamente
dirigidos modificados pela protena G ou GIRKs), com conseqente hiperpolarizao da clula. Esse efeito mediado atravs da subunidade de uma protena G (Go), que se liga ao
canal e aumenta sua probabilidade de estar aberto.
Nas clulas, foram isolados e detectados cinco cDNAs distintos para os receptores muscarnicos humanos, denominados
M1M5. Esses tipos de receptores formam dois grupos funcionalmente distintos. Os receptores M1, M3 e M5 esto acoplados a
protenas G responsveis pela estimulao da fosfolipase C. Por
outro lado, os receptores M2 e M4 esto acoplados a protenas
G responsveis pela inibio da adenilil ciclase e ativao dos
canais de K+. Os receptores de cada grupo funcional podem ser
diferenciados com base nas suas respostas a antagonistas farmacolgicos (Quadro 8.1). Em geral, o receptor M1 expresso
nos neurnios corticais e gnglios autnomos; os receptores M2,
no msculo cardaco; e os receptores M3, no msculo liso e no
tecido glandular. Como a estimulao dos receptores M1, M3 e
M5 facilita a excitao da clula, enquanto a estimulao dos
receptores M2 e M4 suprime a excitabilidade celular, existe uma
correlao previsvel entre o subtipo de receptor e o efeito da

QUADRO 8.1 Caractersticas dos Subtipos de Receptores Colinrgicos

RECEPTOR

Muscarnico M1

Muscarnico M2

LOCALIZAES
TPICAS

RESPOSTAS

MECANISMO

Gnglios
autnomos

Potencial ps-sinptico
excitatrio (PPSE) tardio

Gq/11 PLC
IP3 + DAG
Ca2+ + PKC

SNC

Complexas: pelo menos

despertar, ateno, analgesia

Corao: n SA

Abrandamento da
despolarizao espontnea;
hiperpolarizao

Corao: n AV

velocidade de conduo

Corao: trio

perodo refratrio; fora

de contrao

AGONISTA
PROTTIPO

ANTAGONISTA
PROTTIPO

Oxotremorina

Pirenzepina

da protena G
inibio da AC e
abertura dos canais
de K+

AF-DX 117

Igual a M1

Hexaidrosiladifenidol
Himbacina

Corao: ventrculo Ligeira da contratilidade

Muscarnico M3

Msculo liso

Muscarnico M4

SNC

Igual a M2

Muscarnico M5

SNC

Igual a M1

Nicotnico NM

Msculo
esqueltico
na juno
neuromuscular
(JNM)

Despolarizao da placa
terminal; contrao do
msculo esqueltico

Abertura dos canais de

Na+/K+

Feniltrimetilamnio

Tubocurarina

Nicotnico NN

Gnglios
autnomos

Despolarizao e disparo do
neurnio ps-ganglionar

Abertura dos canais de

Na+/K+

Dimetilfenilpiperaznio

Trimetafano

Contrao

Medula supra-renal Secreo de catecolaminas

SNC

Complexas: pelo menos

despertar, ateno, analgesia

Os receptores colinrgicos so divididos em receptores nicotnicos e muscarnicos. Todos os receptores nicotnicos so canais seletivos de ctions regulados por
ligantes, enquanto os receptores muscarnicos so receptores transmembrana ligados protena G. Existem agonistas e antagonistas farmacolgicos especficos
para a maioria das subclasses, embora atualmente esses agentes sejam, em sua maioria, apenas utilizados para fins experimentais.

102

Captulo Oito

ACh sobre a clula. Os vrios subtipos de receptores muscarnicos respondem por grande parte da diversidade das respostas
celulares a agonistas dos mAChR.

A Estrutura Geral

M4

Receptores Nicotnicos
A transmisso colinrgica nicotnica resulta da ligao da ACh
ao nAChR (Fig. 8.2). Esse fenmeno conhecido como condutncia direta regulada por ligante. A ligao simultnea de
duas molculas de ACh ao nAChR deflagra uma alterao na
conformao do receptor que, por sua vez, cria um poro seletivo
para ctions monovalentes atravs da membrana celular.
Os canais abertos do nAChR ativado so igualmente permeveis a ons K+ e Na+. Por conseguinte, quando abertos, esses
canais produzem uma corrente efetiva de entrada de Na+, que
despolariza a clula. A estimulao de mltiplos nAChR pode
resultar na gerao de potenciais de ao e na abertura dos
canais de clcio dependentes de voltagem.
Como a ACh dissocia-se rapidamente das molculas receptoras no estado ativo, e a acetilcolinesterase degrada rapidamente a ACh livre (no-ligada) na fenda sinptica (ver adiante), a
despolarizao mediada pelos nAChR breve (<10 ms). Embora a
ligao simultnea de duas molculas de ACh seja necessria para
a abertura dos canais, no necessrio que ambas as molculas se
dissociem para que o canal se abra novamente; a ligao de uma
segunda molcula de ACh a um receptor que ainda possui uma
molcula de ACh ligada pode, mais uma vez, resultar na abertura
do canal. A cintica de ligao do nAChR e da abertura dos canais
apresentada de modo pormenorizado na Fig. 8.3.
Estruturalmente, o receptor nicotnico de acetilcolina
constitudo de cinco subunidades, tendo, cada uma delas, uma
massa de aproximadamente 40 quilodaltons (Fig. 8.2A). Foram
identificados vrios tipos de subunidades no nAChR, que foram
designados como , , , e . Todas essas subunidades compartilham 35 a 50% de homologia entre si. Cada receptor
composto de duas subunidades , uma subunidade e uma
subunidade e uma subunidade ou . (A forma 2 domina na juno neuromuscular do msculo esqueltico maduro,
enquanto a forma 2 expressa no msculo embrionrio.)
As subunidades so responsveis pela ligao da ACh esta
a base estrutural para a ligao de duas molculas de ACh a
cada receptor. A mudana de conformao nas subunidades
induzida pela ligao da ACh responsvel pelo fluxo de ons
atravs do poro central do receptor.
Alm de sua simples abertura e fechamento em resposta
ligao da ACh, os receptores nicotnicos tambm modulam suas respostas a vrios perfis de concentrao de ACh. Os
receptores reagem a pulsos discretos e breves de ACh de forma
diferente daquela quando o neurotransmissor est presente de
modo contnuo. Conforme assinalado anteriormente, em condies normais, o canal fechado em estado de repouso responde
a uma dupla ligao de ACh abrindo-se transitoriamente, e a
baixa afinidade do receptor para a ACh permite a rpida dissociao da ACh do receptor e a volta da configurao do receptor
ao estado de repouso. Em comparao, a exposio contnua do
receptor ACh faz com que ele sofra uma alterao, assumindo
uma conformao dessensibilizada, em que o canal permanece fechado. O estado dessensibilizado tambm se caracteriza
por um aumento acentuado da afinidade do receptor para a
ACh, de modo que esta permanece ligada ao receptor por um
tempo relativamente longo. Essa ligao prolongada da ACh
conformao dessensibilizada do receptor retarda a converso
do receptor ao seu estado de repouso no-estimulado.
Os receptores colinrgicos nicotnicos nos gnglios autnomos e no sistema nervoso central (denominados N2 ou

M1

M3
M2

B Stio de Ligao da Acetilcolina

Aminocidos

Y W
W

Stios de
ligao
da ACh

Y
N
Y

Stio de ligao
da acetilcolina

C C

C Canal Inico
M2
M2

M2

M2

M2

M2

M2

Aminocidos

Anel de
leucina

Fig. 8.2 Biologia estrutural do receptor nicotnico de acetilcolina.

A. Estrutura global do receptor nicotnico de acetilcolina (tipo NM) e suas
cinco subunidades (2). Cada subunidade composta de uma protena
transmembrana que possui quatro regies alfa-helicoidais que atravessam
a membrana (hidrofbicas) (M1, M2, M3, M4). Os grandes domnios Nterminais hidroflicos das duas subunidades contm os stios de ligao da
acetilcolina. B. Stio de ligao da acetilcolina visto de cima (detalhe: aumento
menor). Os aminocidos marcados do domnio hidroflico da subunidade
so particularmente importantes na ligao da acetilcolina. A mudana de
conformao que resulta da ligao de duas molculas de acetilcolina abre o
canal. C. Os domnios M2 das cinco subunidades esto voltados para o interior
da protena e formam, em seu conjunto, o canal transmembrana (detalhe).
Trs anis de carga negativa de cinco aminocidos (um de cada subunidade
M2) atraem ons de carga positiva atravs do canal. No centro, um anel de
leucina sem carga (cinza) participa no fechamento do canal de ons quando
o receptor torna-se dessensibilizado acetilcolina.

NN) assemelham-se aos receptores na juno neuromuscular

(JNM) (N1 ou NM), exceto que as subunidades nos receptores
NN consistem exclusivamente em subunidades e . Para
complicar a situao, foram detectados sete tipos diferentes de

Farmacologia Colinrgica

103

ACh

Stios de
ligao
da ACh

ACh

ACh

ACh

Comporta do receptor
(fechada)

ACh

kon
2A + R

ACh

A + AR

A2R

k'off

ACh

k'on

koff

ACh

Comporta do receptor
(aberta)

A2R

Fig. 8.3 Cintica da ligao do receptor nicotnico de acetilcolina e abertura do canal. Cada transio entre os estados de ligao do receptor e abertura
do canal totalmente reversvel, e no h necessidade de passar por todas as conformaes possveis antes de retornar a determinado estado. Por exemplo,
um receptor com dois ligantes associados pode perder um deles e, a seguir, adquirir outro, retornando a seu estado inicial, sem a necessidade de dissociao
de ambos os ligantes. A = ligante (ACh), R = receptor nicotnico de ACh (fechado), R* = receptor nicotnico de ACh (aberto), kon = constante da taxa para
a associao (ligao) da primeira molcula de ACh ao receptor, kon = constante da taxa para a associao da segunda molcula de ACh ao receptor, koff =
constante da taxa para dissociao da primeira molcula de ACh do receptor, koff = constante da taxa para a dissociao da segunda molcula de ACh do
receptor, = constante da taxa de abertura do canal aps ligao de ambas as molculas de ACh, = constante da taxa de fechamento do canal. Observe
que a abertura e o fechamento do canal so eventos muito mais lentos do que a ligao da ACh ao receptor.

subunidades (28) e trs tipos de subunidades (24)

nos tecidos neuronais. (1 e 1 referem-se aos tipos distintos
de subunidades encontrados na JNM.) Essa diversidade de
combinaes de subunidades e responsvel pelas respostas variveis do SNC e dos nAChR autnomos aos agentes
farmacolgicos.

DEGRADAO DA ACETILCOLINA
Para que a acetilcolina seja til na neurotransmisso rpida e
repetida, deve existir um mecanismo para limitar a durao
de ao do transmissor. A degradao da ACh essencial no
apenas para impedir a ativao indesejvel de neurnios ou
clulas musculares adjacentes, como tambm para assegurar
o momento apropriado de sinalizao na clula ps-sinptica.
Tipicamente, uma nica molcula do receptor capaz de distinguir entre dois eventos seqenciais de liberao pr-sinpticos, visto que a degradao da ACh na fenda sinptica ocorre
mais rapidamente do que o tempo levado para a ativao do
nAChR.
As enzimas coletivamente conhecidas como colinesterases
so responsveis pela degradao da acetilcolina. Os dois tipos
de colinesterase, a AChE e a butirilcolinesterase (BuChE),
tambm conhecida como pseudocolinesterase ou colinesterase inespecfica, esto amplamente distribudas pelo corpo. A
AChE indispensvel para a degradao da ACh e tem a capacidade de hidrolisar cerca de 4 105 molculas de ACh por
molcula de enzima por minuto. O seu tempo de renovao de
150 s faz com que a colinesterase seja uma das enzimas hidrolticas mais eficientes conhecidas. A BuChE desempenha um
papel secundrio na degradao da ACh. Evidncias recentes
sugerem que a BuChE pode desempenhar um pequeno papel
no desenvolvimento neural inicial como co-reguladora da ACh
(pode hidrolisar a ACh, porm com muito menos eficincia do
que a AChE), e pode estar envolvida na patogenia da doena
de Alzheimer (DA). Em virtude de sua importncia central na
transmisso colinrgica, foi desenvolvida toda uma classe de
frmacos conhecidos como inibidores da acetilcolinesterase,
cujo alvo a AChE.

EFEITOS FISIOLGICOS DA TRANSMISSO

COLINRGICA
Juno Neuromuscular
A acetilcolina constitui o principal neurotransmissor na juno neuromuscular (Fig. 8.4). A ligao da ACh liberada pelos
neurnios motores para os receptores nicotnicos na membrana da clula muscular resulta em despolarizao da placa
motora terminal. A extenso da despolarizao depende da
quantidade de ACh liberada na fenda sinptica. A liberao de
ACh de natureza quntica, isto , a ACh liberada em quantidades discretas pelo neurnio motor pr-sinptico. Cada quantum de ACh corresponde ao contedo de uma nica vescula
sinptica e provoca pequena despolarizao na placa motora
terminal, denominada potencial em miniatura da placa
motora (PMPM.) Em condies de repouso, so detectados
PMPMs na placa motora terminal, correspondendo a um baixo
nvel basal de liberao no-estimulada de ACh que decorre da
fuso espontnea da vescula com a membrana pr-sinptica
do axnio motor. Em contrapartida, a chegada de um potencial
de ao na terminao do axnio motor provoca fuso de um
nmero muito maior de vesculas (at milhares) com a membrana neuronal e a liberao de ACh. Na placa motora terminal,
o resultado consiste numa despolarizao relativamente grande,
denominada potencial da placa terminal (PPT) (Fig. 8.5).
A magnitude do PPT mais do que suficiente para deflagrar
um potencial de ao de propagao atravs da fibra muscular,
produzindo uma nica contrao ou espasmo muscular.
A acetilcolina no apenas deflagra a contrao muscular
como seu efeito primrio na JNM, como tambm modula a
sua prpria ao nesse stio. Os receptores colinrgicos prsinpticos, que se localizam na terminao axnica do neurnio
motor, respondem ligao da ACh facilitando a mobilizao das vesculas sinpticas do compartimento de reserva para
o compartimento de depsito. Essa ala de retroalimentao
positiva, em que a liberao de ACh estimula a sua liberao
adicional, necessria para assegurar uma liberao suficiente
de ACh sob estimulao de alta freqncia do nervo (cerca

104

Captulo Oito

Neurnio

Juno
neuromuscular
Fibra muscular

Efeitos Autnomos

Mielina
Axnio
Bainha da
clula de Schwann

Botes
pr-sinpticos

de um excesso de ACh, e os receptores de ACh tambm esto

presentes em excesso, existe uma grande margem de segurana.
Somente quando 50% ou mais dos receptores ps-sinpticos
so dessensibilizados que se observa um declnio da tenso
muscular durante a estimulao tetnica (fenmeno conhecido
como fadiga tetnica). importante assinalar que o bloqueio
seletivo dos receptores colinrgicos pr-sinpticos moduladores por antagonistas, como o hexametnio, impede a facilitao
e provoca a ocorrncia de rpida fadiga tetnica em condies
normais sob os demais aspectos (Fig. 8.6).

Regio da
placa terminal

Fendas
sinpticas

Mitocndrias
Vescula sinptica (ACh)
Projees densas
(zona ativa)
Membrana
pr-sinptica
Fenda sinptica
Membrana
ps-sinptica
Dobra juncional

Receptores
de ACh

Acetilcolinesterases

Fig. 8.4 A juno neuromuscular (JNM). Na juno neuromuscular, os

neurnios motores inervam um grupo de fibras musculares. A rea das fibras
musculares inervadas por um neurnio motor individual conhecida como
regio da placa terminal. Mltiplas terminaes pr-sinpticas estendem-se a
partir do axnio do neurnio motor. Quando o neurnio motor despolarizado,
suas vesculas sinpticas fundem-se com a membrana pr-sinptica, liberando
ACh na fenda sinptica. Os receptores de ACh da juno neuromuscular so
exclusivamente nicotnicos, e a estimulao desses receptores resulta em
despolarizao da membrana da clula muscular e em gerao de um potencial
de placa terminal.

de 100 Hz). Apesar desse mecanismo, o dbito de ACh por

impulso nervoso declina rapidamente durante a estimulao de
alta freqncia persistente. Felizmente, como ocorre liberao

A neurotransmisso atravs dos gnglios autnomos complicada, visto que as alteraes complexas do potencial de
membrana observadas nos neurnios ps-ganglionares so
mediadas por vrios tipos de receptores distintos. A resposta
ps-sinptica generalizada a impulsos pr-sinpticos pode ser
dividida em quatro componentes distintos (Fig. 8.7). O evento
primrio na resposta ganglionar ps-sinptica consiste em
rpida despolarizao, mediada pelos receptores nicotnicos
de ACh. O mecanismo assemelha-se quele observado na JNM,
em que uma corrente de entrada desencadeia um potencial pssinptico excitatrio (PPSE) quase imediato, de 1050 ms
de durao. Tipicamente, a amplitude desse PPSE de apenas
alguns milivolts, e muitos desses eventos devem somar-se para
que a membrana celular ps-sinptica alcance o limiar para
disparar um potencial de ao (Fig. 8.7A). Os outros trs eventos da transmisso ganglionar modulam esse sinal primrio e
so conhecidos como PPSE lento, PPSI (potencial ps-sinptico inibitrio) e PPSE lento tardio. O PPSE lento, que ocorre
depois de uma latncia de um segundo, mediado por receptores muscarnicos (M1) de ACh. A durao desse efeito de
1030 segundos (Fig. 8.7C). O PPSI , em grande parte, um
produto da estimulao dos receptores dopaminrgicos e adrenrgicos pelas catecolaminas (isto , dopamina e norepinefrina) (ver Cap. 9), embora alguns PPSI em um pequeno nmero de gnglios sejam mediados por receptores muscarnicos M2.
Em geral, a latncia e a durao do PPSI variam entre aquelas
dos PPSE rpido e lento. O PPSE lento tardio mediado
por uma diminuio da condutncia de potssio induzida pela
estimulao de receptores de transmissores peptdicos (isto ,
angiotensina, substncia P e hormnio de liberao do hormnio luteinizante). Acredita-se que o PPSE lento tardio, de
vrios minutos de durao, desempenhe um papel na regulao
a longo prazo da sensibilidade dos neurnios ps-sinpticos
despolarizao repetitiva.
Uma conseqncia farmacolgica desse complexo padro
de despolarizao nos gnglios autnomos o fato de que os
frmacos seletivos para o PPSI, o PPSE lento e o PPSE lento
tardio no so, em geral, capazes de eliminar a transmisso
ganglionar. Em vez disso, esses agentes s alteram a eficincia da transmisso. Por exemplo, a metacolina, um agonista
dos receptores muscarnicos, possui efeitos moduladores sobre
os gnglios autnomos, que se assemelham estimulao dos
PPSE lentos (ver adiante).
O efeito global do bloqueio ganglionar complexo e depende do predomnio relativo de tnus simptico e parassimptico
nos vrios rgos-alvo (Quadro 8.2). Por exemplo, o corao
influenciado, em repouso, primariamente pelo sistema parassimptico. Por conseguinte, o bloqueio dos gnglios autnomos
que inervam o corao atravs de doses moderadas a altas do
agente antimuscarnico atropina resulta em bloqueio da inibio vagal do n sinoatrial e, portanto, em taquicardia relativa.

Potencial de membrana (mV)

Farmacologia Colinrgica

Potencial limiar da
clula ps-sinptica

Potencial de ao

105

Potencial de ao

0
Potencial
em repouso

55
70
Q

Sublimiar,
nenhuma somao

2Q

Somao temporal

Somao espacial

Fig. 8.5 Liberao quntica de acetilcolina e contrao muscular. A contrao muscular depende do acmulo de uma concentrao suficiente de acetilcolina
na placa motora terminal para despolarizar o msculo alm do potencial limiar (tipicamente, cerca de 55 mV). Aps a ocorrncia de despolarizao local, h
gerao de um potencial de ao autopropagador, que pode disseminar-se ao longo da fibra muscular, resultando em contrao muscular. A. Como uma nica
vescula colinrgica libera seu contedo na JNM, ocorre uma pequena despolarizao (Q), conhecida como potencial em miniatura de placa motora (PMPM),
na regio local do msculo. Esse PMPM insuficiente para gerar um potencial de ao. Quando um nmero suficiente de vesculas colinrgicas libera seu
contedo na JNM, seja em rpida sucesso (B) ou simultaneamente (C), ocorre despolarizao suficiente (denominada potencial da placa terminal ou PPT),
de modo que o limiar da placa motora terminal para a gerao de um potencial de ao superado, ocorrendo contrao muscular. Um potencial de ao
isolado provoca um espasmo muscular, enquanto uma srie de potenciais de ao pode produzir contrao sustentada do msculo. Observe que, embora
esse exemplo utilize dois PMPMs para maior simplicidade, so necessrios muito mais do que dois PMPMs para atingir uma despolarizao em nvel limiar.
Nesta figura, o eixo x corresponde ao tempo.

0,1 Hz

2 Hz

50 Hz

0,1 Hz

Voltagem (mV)

A PPSE rpido

B PPSI lento

C PPSE lento

B
D PPSE lento tardio

Aplicao do
estmulo

0,1 Hz

2 Hz

50 Hz

0,1 Hz

Fig. 8.6 Fadiga tetnica e efeitos do hexametnio. A. Estimulao

controle. A estimulao rpida da contrao muscular depende dos autoreceptores de acetilcolina pr-sinpticos, que fornecem uma retroalimentao
positiva e, portanto, aumentam a quantidade liberada de acetilcolina a cada
despolarizao. O diagrama mostra as respostas musculares de controle
a uma nica estimulao de choque (0,1 Hz), uma seqncia de quatro
estimulaes (2 Hz) ou estimulao tetnica (50 Hz). A retroalimentao
positiva aumenta a quantidade de ACh liberada com cada despolarizao
durante a estimulao tetnica, produzindo contrao muscular aumentada,
que desaparece gradualmente para nveis basais durante o estmulo nico
subseqente de choque. B. Estimulao aps a administrao de hexametnio.
Observe que, embora a resposta a estmulos isolados (0,1 Hz) permanea
inalterada na presena de hexametnio, o frmaco impede qualquer aumento
no efeito que normalmente ocorre com estimulao de freqncia mais alta
(50 Hz). Isso resulta em antagonismo do auto-receptor de acetilcolina pelo
hexametnio na terminao pr-sinptica, que normalmente responsvel
pela retroalimentao positiva da liberao de ACh.

15 s

30 s

5 min

Tempo

Fig. 8.7 Quatro tipos de sinais sinpticos em um gnglio autnomo. A

resposta dos gnglios autnomos neurotransmisso um evento complexo,
mediado por vrios tipos diferentes de neurotransmissores e receptores,
que ocorre em diversas escalas distintas de tempo. A. O modo primrio de
neurotransmisso o potencial de ao, que produzido por um potencial
ps-sinptico excitatrio (PPSE) forte o suficiente (supralimiar). O PPSE
rpido mediado pela ao da acetilcolina sobre os receptores nicotnicos
ps-sinpticos de ACh. B. O potencial ps-sinptico inibitrio (PPSI) lento
uma resposta de hiperpolarizao da membrana. Acredita-se que essa
resposta seja mediada por vrios tipos diferentes de receptores ps-sinpticos,
incluindo receptores dopamnicos moduladores e receptores -adrenrgicos,
bem como receptores muscarnicos M2 de ACh. C. O PPSE lento mediado
pelos receptores muscarnicos M1, apresenta uma latncia de cerca de 1
segundo aps despolarizao inicial e tem durao de 1030 segundos.
D. O PPSE lento tardio ocorre em questo de minutos aps um evento de
despolarizao. Essa resposta excitatria pode ser mediada por peptdios
liberados concomitantemente com a acetilcolina.

106

Captulo Oito

QUADRO 8.2 Efeitos do Bloqueio Ganglionar Autnomo sobre os Tecidos

LOCAL

TNUS PREDOMINANTE

EFEITOS DO BLOQUEIO GANGLIONAR

Arterolas

Simptico (adrenrgico)

Vasodilatao; fluxo sangneo perifrico; hipotenso

Veias

Simptico (adrenrgico)

Vasodilatao; acmulo de sangue; retorno venoso; dbito cardaco

Corao

Parassimptico (colinrgico)

Taquicardia

ris

Parassimptico (colinrgico)

Midrase (dilatao da pupila)

Msculo ciliar

Parassimptico (colinrgico)

Cicloplegia (foco para viso distante)

Trato gastrintestinal

Parassimptico (colinrgico)

Tnus e motilidade; constipao; secrees

Bexiga

Parassimptico (colinrgico)

Reteno urinria

Glndulas salivares

Parassimptico (colinrgico)

Xerostomia (boca seca)

Glndulas sudorparas

Simptico (colinrgico)

Anidrose (ausncia de sudorese)

Convm assinalar que, em baixas doses, predominam os efeitos

estimuladores parassimpticos centrais da atropina, resultando inicialmente em bradicardia antes de sua ao vagoltica
perifrica. Em contrapartida, os vasos sangneos so inervados apenas pelo sistema simptico. Como o efeito normal da
estimulao simptica consiste em produzir vasoconstrio, o
bloqueio ganglionar resulta em vasodilatao. Entretanto,
importante perceber que as respostas descritas anteriormente
ignoram a presena de receptores muscarnicos de ACh em
muitos dos rgos-alvo. Quando estimulados diretamente por
agentes colinrgicos, esses receptores freqentemente medeiam
uma resposta que suprime a resposta produzida pelo bloqueio
ganglionar. Em geral, os efeitos cardiovasculares efetivos esperados do bloqueio muscarnico produzido por doses clnicas de
atropina num adulto sadio com estado hemodinmico normal
consistem em taquicardia leve, com ou sem rubor da pele, sem
efeito profundo sobre a presso arterial.
Os subtipos de receptores muscarnicos expressos no msculo liso visceral, no msculo cardaco, nas glndulas secretoras
e nas clulas endoteliais medeiam respostas altamente diversas
estimulao colinrgica. Esses efeitos so apresentados de
modo detalhado no Quadro 8.3. Em geral, esses efeitos nos
rgos-alvo tendem a predominar sobre as influncias ganglionares, isto , no caso de agentes colinrgicos de administrao
sistmica, a resposta global assemelha-se, em geral, quela
produzida por estimulao direta desses stios efetores psganglionares e, com freqncia, difere daquela causada por
estimulao ganglionar.

Efeitos sobre o SNC

As funes da ACh no SNC consistem em modulao do sono,
estado de viglia, aprendizagem e memria; supresso da dor
ao nvel da medula espinal; e funes essenciais na plasticidade neural, desenvolvimento neural inicial, imunossupresso
e epilepsia. Enquanto essas ltimas duas dcadas trouxeram
uma maior compreenso dos papis diversos e complexos da
neurotransmisso colinrgica, nosso conhecimento ainda est
longe de ser completo, de modo que essa rea continua sendo
objeto de pesquisa bsica e interpretativa.
Como parte do sistema de ativao reticular ascendente,
os neurnios colinrgicos desempenham um importante papel
no despertar e na ateno (Fig. 7.8). Os nveis de ACh no
crebro aumentam durante o estado de viglia e o sono REM,
enquanto diminuem durante os estados de inateno e sono
no-REM/de ondas lentas (slow-wave sleep, SWS). Durante o

estado de viglia ou despertar, todas as projees colinrgicas

do ncleo pedunculopontino, ncleo tegmental lateral e ncleo
basal de Meynert (NBM) esto ativas. Como o NBM projetase difusamente atravs do crtex e do hipocampo (Fig. 7.8),
a sua ativao provoca aumento global nos nveis de ACh. A
acetilcolina potencializa acentuadamente os efeitos excitatrios
de outros estmulos de suas clulas-alvo corticais, sem afetar a
atividade basal desses neurnios. Acredita-se que essa condio
melhore a capacidade desses neurnios em processar impulsos.
Para o crebro como um todo, o resultado consiste num estado
de responsividade de nvel mais alto.
A ligao colinrgica com os processos da memria sustentada por evidncias obtidas de diversos modelos experimentais.
Enquanto os nveis elevados de ACh durante o estado de viglia
parecem beneficiar os processos que codificam a memria, a
consolidao de memrias explcitas episdicas mediadas pelo

QUADRO 8.3 Efeitos da Acetilcolina sobre os Receptores

Muscarnicos nos Tecidos Perifricos
TECIDO

EFEITOS DA ACETILCOLINA

Vasculatura (clulas
endoteliais)

Liberao de xido ntrico e

vasodilatao

ris (msculo esfncter

da pupila)
Msculo ciliar

Contrao e miose

Glndulas salivares e
lacrimais
Brnquios
Corao

Trato gastrintestinal
Bexiga
Glndulas sudorparas
Trato reprodutor
masculino
tero

Contrao e acomodao da lente

para viso de perto
Secrees ralas e aquosas
Constrio; secrees
Bradicardia, velocidade de
conduo, bloqueio AV com doses
altas, ligeira na contratilidade
Tnus, secrees; relaxamento
dos esfncteres
Contrao do msculo detrusor;
relaxamento do esfncter
Diaforese
Ereo
Varivel

Farmacologia Colinrgica

hipocampo beneficia-se do SWS, quando os nveis de ACh

atingem seu valor mnimo. Ao manter os nveis de ACh artificialmente elevados durante o SWS (por exemplo, atravs da
administrao de um inibidor da AChE), possvel interromper a consolidao de aprendizagem e memrias episdicas
explcitas recm-adquiridas. Os conhecimentos atuais sobre a
interao entre a ACh, o sono e a memria so os seguintes.
No estado de viglia, a ACh impede a interferncia no hipocampo durante a aprendizagem inicial, ao suprimir a recuperao
de memrias previamente armazenadas (para impedir a sua
interferncia na nova codificao); todavia, a liberao dessa
supresso necessria para permitir a consolidao de novas
memrias. Durante o sono (em particular, durante o SWS), so
necessrios nveis mais baixos de ACh para a consolidao
apropriada das memrias recm-adquiridas, devido necessidade de transmisso excitatria mais forte por retroalimentao
para reativar memrias para consolidao em reas cerebrais
neocorticais. Por conseguinte, pode ser til lembrar que necessrio dormir, visto que o sono necessrio para lembrar ou,
pelo menos, para lembrar melhor.
A importncia clnica da ACh na funo cognitiva ilustrada
pela fisiopatologia e tratamento da DA e de outras demncias
neurodegenerativas, incluindo a demncia dos corpsculos de
Lewy difusos (CLD) e a doena de Parkinson com demncia
(DPD). As demncias neurodegenerativas e a leso cerebral
provocam disfuno colinrgica central. Os pacientes com
essas afeces manifestam dficits cognitivos, funcionais e de
comportamento que esto, pelo menos parcialmente, relacionados a dficits colinrgicos e passveis de tratamento sintomtico
com medicamentos pr-colinrgicos. Um exemplo o tratamento sintomtico da DA com inibidores da acetilcolinesterase
orais.
A acetilcolina tambm desempenha um papel na modulao
da dor atravs da inibio da transmisso nociceptiva espinal.
Os neurnios colinrgicos localizados na medula ventromedial
rostral emitem processos para a lmina superficial do corno
dorsal em todos os nveis da medula espinal, onde esto localizados neurnios secundrios em vias sensitivas aferentes. Acredita-se que a ACh liberada pelos neurnios colinrgicos liga-se
a receptores muscarnicos de ACh localizados em neurnios
sensitivos secundrios especficos para a dor, resultando em
supresso do disparo de potenciais de ao nessas clulas e,
conseqentemente, em analgesia (ver Cap. 16). Clinicamente,
as propriedades analgsicas da ACh podem ser demonstradas
mediante injeo de inibidores da AChE no lquido cefalorraquidiano.
Estudos recentes sugerem que a ACh tambm pode exercer
efeitos sobre o SNC que no esto relacionados com o seu
papel de neurotransmissor. Foi observado que a ACh inibe o
crescimento de neuritos. Durante as fases iniciais do desenvolvimento neural, quando esse crescimento essencial, so
observados nveis aumentados de AChE. A presena de ACh
em botes de membros e mitomos de pintos sugere outras
funes morfogenticas para a ACh. A leso de neurnios colinrgicos do rato durante o desenvolvimento resulta em anormalidades corticais, incluindo crescimento e posicionamento
aberrantes dos dendritos das clulas piramidais, alterao da
conectividade cortical e defeitos cognitivos grosseiros. Esses
achados anormais so observados na sndrome alcolica fetal
e na sndrome de Rett, que apresentam uma reduo dramtica
do nmero de neurnios colinrgicos no crebro. H tambm
algumas evidncias de que a ACh possa desempenhar um papel
imunomodulador, visto que muitas clulas do sistema imune
liberam ACh e possuem receptores de ACh. Por fim, foram

107

identificadas mutaes nos genes do receptor nicotnico de ACh

responsveis pela epilepsia do lobo frontal noturna autossmica
dominante (ELFNAD); esse marco na pesquisa da epilepsia
a primeira demonstrao de que a ocorrncia de alteraes em
um canal inico regulado por ligante pode causar epilepsia.

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS

A manipulao farmacolgica do metabolismo da ACh teve
apenas sucesso limitado, visto que as aes complexas da ACh
tornam difcil a obteno de efeitos seletivos. Por exemplo, muitos agentes colinrgicos so capazes de estimular e de bloquear
os receptores colinrgicos atravs de um processo conhecido
como bloqueio despolarizante (ver adiante). Por conseguinte,
apenas uma frao muito pequena dos numerosos agentes colinrgicos e anticolinrgicos descobertos no sculo passado
utilizada na prtica clnica. Esses frmacos so utilizados primariamente para: (1) modulao da motilidade gastrintestinal,
(2) xerostomia (boca seca), (3) glaucoma, (4) cinetose e como
antiemticos, (5) doenas neuromusculares, como miastenia
grave e sndrome de EatonLambert, (6) bloqueio e reverso
neuromuscular aguda, (7) bloqueio ganglionar durante a disseco da aorta, (8) distonias (por exemplo, torcicolo), cefalia
e sndromes dolorosas, (9) reverso da bradicardia mediada
pelo vago, (10) midrase, (11) broncodilatadores na doena pulmonar obstrutiva crnica, (12) espasmos vesicais e incontinncia urinria, (13) efeitos cosmticos sobre linhas cutneas e
rugas, e (14) tratamento dos sintomas da doena de Alzheimer,
disfuno cognitiva e demncia.
A existncia de ligeiras variaes nas propriedades farmacolgicas dos agentes colinrgicos e anticolinrgicos individuais
responsvel por notveis diferenas na sua utilidade teraputica. A seletividade relativa de ao dos agentes de maior
utilidade depende de fatores tanto farmacodinmicos quanto
farmacocinticos, incluindo diferenas inerentes na afinidade
de ligao dos receptores, biodisponibilidade, localizao tecidual e resistncia degradao. Por sua vez, essas variaes
provm da estrutura molecular e da carga eltrica do frmaco.
Por exemplo, a estrutura da pirenzepina permite a ligao do
frmaco aos receptores muscarnicos M1 (localizados nos gnglios autnomos) com maior afinidade do que aos receptores
M2 e M3 (situados em rgos-alvo parassimpticos). Em conseqncia, o efeito predominante do frmaco nas doses clinicamente utilizadas consiste em bloqueio ganglionar (ver Quadro
8.1). De modo semelhante, a adio de um grupo metila acetilcolina produz a metacolina, que mais resistente degradao
pela AChE, apresentando, portanto, maior durao de ao. Os
frmacos com carga eltrica, como a muscarina, geralmente no
atravessam as barreiras de membrana. A absoro desses frmacos atravs da mucosa gastrintestinal (GI) e da barreira hematoenceflica significativamente comprometida, a no ser que
existam carreadores especficos disponveis para transportar o
frmaco. Por conseguinte, esses frmacos tipicamente exercem
pouco ou nenhum efeito sobre o SNC. Em contrapartida, os
agentes lipoflicos apresentam excelente penetrao no SNC.
Como exemplo, a elevada penetrao da fisostigmina no SNC
a torna o frmaco de escolha para o tratamento dos efeitos da
overdose de anticolinrgicos sobre o SNC.
A discusso que se segue est organizada em funo dos
mecanismos envolvidos. Para cada classe de frmacos, a seletividade de cada agente dentro da classe utilizada como base
para explicar os usos teraputicos de cada agente.

108

Captulo Oito

INIBIDORES DA SNTESE, DO ARMAZENAMENTO E

DA LIBERAO DE ACETILCOLINA
Os frmacos que inibem a sntese, o armazenamento ou a liberao de ACh s recentemente comearam a ter aplicao clnica
(Fig. 8.1). O hemicolnio-3 bloqueia o transportador de alta
afinidade da colina e, por conseguinte, impede a captao de
colina necessria para a sntese de ACh. O vesamicol bloqueia
o contratransportador de ACh-H+ utilizado para o transporte
da ACh nas vesculas, impedindo, assim, o armazenamento de
ACh. Todavia, ambos os compostos so utilizados apenas na
pesquisa. A toxina botulnica, produzida por Clostridium botulinum, degrada a sinaptobrevina e, portanto, impede a fuso da
vescula sinptica com a membrana da terminao axnica (prsinptica). Na atualidade, essa propriedade indutora de paralisia
utilizada no tratamento de diversas doenas associadas ao
aumento do tnus muscular, como torcicolo, acalasia, estrabismo, blefaroespasmo e outras distonias focais. Recentemente, a
toxina botulnica tambm foi aprovada para tratamento esttico
de linhas faciais ou rugas e tambm est sendo cada vez mais
utilizada no tratamento de vrias sndromes de cefalia e dor.

INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
Os agentes pertencentes a essa classe ligam-se AChE e a
inibem, elevando, assim, a concentrao de ACh endgena
liberada na fenda sinptica. A ACh acumulada ativa subseqentemente os receptores colinrgicos adjacentes. Os frmacos includos nessa classe tambm so designados como
agonistas dos receptores de ACh de ao indireta, visto que eles
geralmente no ativam os receptores de modo direto. Alguns
inibidores da AChE tambm possuem ao direta. Por exemplo,
a neostigmina, um carbamato quaternrio, no apenas bloqueia
a AChE, como tambm liga-se aos nAChR na juno neuromuscular, ativando-os.

lcoois Simples

HO

Classes Estruturais
Todos os agonistas colinrgicos de ao indireta interferem na
funo da AChE atravs de sua ligao ao stio ativo da enzima. Existem trs classes qumicas desses agentes: (1) lcoois
simples com grupo amnio quaternrio, (2) steres do cido
carbmico de lcoois que possuem grupos de amnio quaternrio ou tercirio, e (3) derivados orgnicos do cido fosfrico
(Fig. 8.8). A diferena funcional mais importante entre essas
classes reside na sua farmacocintica.
O edrofnio um lcool simples que inibe a AChE atravs de sua associao reversvel com o stio ativo da enzima.
Devido natureza no-covalente da interao entre o lcool e
a AChE, o complexo enzimainibidor persiste por apenas 210
minutos, resultando em bloqueio relativamente rpido, porm
totalmente reversvel.
Os steres do cido carbmico, a neostigmina e a fisostigmina, so hidrolisados pela AChE, com conseqente formao
de uma ligao covalente lbil entre o frmaco e a enzima.
Todavia, a velocidade com que essa reao ocorre muitas
ordens de magnitude mais lenta que a da ACh. O complexo
enzimainibidor resultante possui meia-vida de cerca de 1530
minutos, o que corresponde a uma inibio efetiva de 38 horas
de durao.
Os organofosforados, como o diisopropil fluorofosfato,
possuem uma estrutura molecular que se assemelha ao estado de
transio formado na hidrlise de carboxil ster. Esses compostos so hidrolisados pela AChE, porm o complexo enzimtico
fosforilado resultante extremamente estvel e dissocia-se com
uma meia-vida de centenas de horas. Alm disso, o complexo
enzimaorganofosforado est sujeito a um processo conhecido
como envelhecimento, em que as ligaes de oxigniofsforo
no inibidor rompem-se espontaneamente a favor de ligaes
mais fortes entre a enzima e o inibidor. Quando ocorre envelhecimento, a durao da inibio da AChE aumenta ainda mais.
Por conseguinte, a inibio pelos organofosforados essencial-

steres do cido Carbmico

N+

O
O

Neostigmina
H
N

Organofosforados

N+

O
O

Edrofnio

P
F

Isoflurofato

O
N
O

Fisostigmina
Fig. 8.8 Classes Estruturais de Inibidores da Acetilcolinesterase. Os inibidores da acetilcolinesterase (AChE) so divididos em trs classes estruturais. A.
Os lcoois simples, como o edrofnio, possuem meia-vida curta de inibio da AChE. O edrofnio utilizado no diagnstico da miastenia grave e de outras
doenas da juno neuromuscular. B. Os steres do cido carbmico so hidrolisados pela AChE. Isso resulta na formao de uma ligao covalente entre o
ster do cido carbmico (dentro do boxe) e a AChE e, conseqentemente, em meia-vida longa de inibio da AChE. A neostigmina utilizada no tratamento
da miastenia grave e, durante ou aps a cirurgia, para reverter a paralisia induzida por antagonistas dos receptores nicotnicos de acetilcolina. A fisostigmina,
em virtude de sua boa penetrao no SNC, constitui o agente de escolha no tratamento do envenenamento anticolinrgico. C. Os organofosforados formam
uma ligao fsforo-carbono extremamente estvel com a AChE, resultando em inativao irreversvel da enzima. Em conseqncia, muitos organofosforados
so extremamente txicos.

Farmacologia Colinrgica

mente irreversvel, e o corpo precisa sintetizar novas molculas

de AChE para restaurar a atividade da enzima. Entretanto, se
forem administrados nuclefilos potentes (como pralidoxima)
antes da ocorrncia de envelhecimento, possvel recuperar a
funo enzimtica da AChE inibida.

Aplicaes Clnicas
Os inibidores da acetilcolinesterase possuem diversas aplicaes clnicas, incluindo: (1) aumento da transmisso na juno neuromuscular, (2) aumento do tnus parassimptico e (3)
aumento da atividade colinrgica central (por exemplo, para
tratamento dos sintomas da DA).
Em virtude de sua capacidade de aumentar a atividade da
ACh endgena, os inibidores da AChE mostram-se particularmente teis em doenas da juno neuromuscular, onde o defeito primrio consiste numa quantidade insuficiente de ACh ou
de AChR. Na miastenia grave, so produzidos auto-anticorpos
dirigidos contra os receptores NM. Esses anticorpos induzem a
internalizao dos receptores NM e bloqueiam a capacidade da
ACh de ativar os receptores. Em conseqncia, os pacientes
com miastenia grave apresentam fraqueza significativa (lembre a descrio do Chefe Opechancanough no caso descrito na
introduo). A sndrome de EatonLambert caracteriza-se tambm por fraqueza muscular; todavia, esse distrbio causado
por auto-anticorpos gerados contra os canais de Ca2+; tanto a
entrada pr-sinptica de Ca2+ quanto a liberao subseqente
de ACh em resposta despolarizao das terminaes axnicas so atenuadas. Certos agentes anticolinrgicos (como a
tubocurarina) tambm causam fraqueza ou at mesmo paralisia,
visto que atuam como antagonistas competitivos no nAChR. Os
inibidores da acetilcolinesterase (como a fisostigmina utilizada
no caso descrito na introduo) melhoram todas as trs afeces, aumentando a concentrao de ACh endgena liberada
na juno neuromuscular e aumentando, conseqentemente, a
sinalizao da ACh.
Como a ligao da ACh aos receptores NM resulta em despolarizao das clulas musculares, os inibidores da AChE
so ineficazes para reverter a ao de agentes que provocam
paralisia ao induzir uma despolarizao sustentada, como a
succinilcolina (ver adiante). Com efeito, os inibidores da AChE
em doses suficientemente altas podem exacerbar a fraqueza e a
paralisia j existentes, devido ao bloqueio despolarizante. Por
conseguinte, de suma importncia que se descubra a causa da
fraqueza muscular antes de iniciar o tratamento. Os inibidores
da AChE de ao curta, como o edrofnio, so ideais para
fins diagnsticos desse tipo. O edrofnio diminui a fraqueza
quando o bloqueio atribuvel a antagonistas competitivos do
AChR ou a certas doenas, como a miastenia grave ou a sndrome de EatonLambert. Em contrapartida, se houver uma maior
reduo da fora muscular com a administrao de edrofnio,
pode-se suspeitar de bloqueio despolarizante. A meia-vida curta
do edrofnio assegura que a exacerbao desta ltima condio
s ir durar uma quantidade mnima de tempo. Para o tratamento crnico da miastenia grave, os inibidores da AChE de
ao mais longa, como a piridostigmina, a neostigmina e o
ambennio, so os agentes preferidos.
Os inibidores da AChE medeiam outros efeitos teraputicos
ao potencializar as aes parassimpticas nos tecidos-alvo. A
aplicao tpica de inibidores da AChE crnea diminui a
presso intra-ocular ao facilitar o efluxo de humor aquoso. O
principal efeito dos inibidores da AChE sobre o sistema GI
consiste em aumento da motilidade do msculo liso, devido a
um aumento da transmisso ganglionar no plexo de Auerbach,

109

embora esses agentes tambm produzam aumento na secreo

de cido gstrico e de saliva. A neostigmina, o frmaco mais
popular para essa aplicao, tipicamente administrado para
alvio da distenso abdominal. O uso de anticolinestersicos
para reverter o envenenamento de agentes anticolinrgicos
tambm est bem estabelecido. O agente de escolha para essa
indicao tipicamente a fisostigmina; sua estrutura de amina
terciria permite o seu rpido acesso ao crebro e medula
espinal, onde pode neutralizar os efeitos da toxicidade anticolinrgica sobre o SNC.
Os inibidores da AChE orais tambm so utilizados no tratamento dos sintomas da DA e de outras afeces que provocam
disfuno cognitiva e demncia. A tacrina, a donepezila, a
rivastigmina e a galantamina foram aprovadas para o tratamento da DA leve a moderada; entretanto, foi constatado
que esses frmacos s produzem alvio sintomtico modesto
ao reduzir a velocidade de progresso dos dficits cognitivos,
funcionais e de comportamento. Existem algumas diferenas
entre esses frmacos quanto a seus mecanismos e farmacocintica (Quadro 8.4). Por exemplo, a rivastigmina um inibidor
da colinesterase pseudo-irreversvel, visto que forma uma
ligao covalente temporria com a AChE, inativando-a at a
quebra da ligao covalente. A rivastigmina afeta tanto a AChE
quanto a BuChE, formando um complexo carbamoilato com
ambas as enzimas. A galantamina, alm de ser um inibidor
reversvel da AChE, tambm atua como ligante no-potencializador dos receptores nicotnicos. Todos esses frmacos exibem
cintica linear, e seus valores de tmx. e meias-vidas de eliminao esto prolongados nos pacientes idosos.
Com titulao lenta e cuidadosa, esses medicamentos so,
em geral, bem tolerados e apresentam um perfil favorvel de
efeitos adversos (com a exceo da tacrina, que hoje em dia
raramente utilizada, devido a relatos de hepatotoxicidade).
Embora esses medicamentos sejam um tanto seletivos para a
AChE do SNC, os efeitos adversos mais comuns incluindo
nusea, vmitos, anorexia, flatulncia, fezes de consistncia
mole, diarria e clica abdominal esto relacionados com
os efeitos colinomimticos perifricos sobre o trato GI. Esses
efeitos adversos, que podem ocorrer em 5 a 20% dos pacientes, so habitualmente leves e transitrios, esto relacionados
com a dose e a taxa de escalonamento de doses e podem ser
minimizados pela administrao do frmaco aps as refeies.
O uso desses frmacos est contra-indicado para pacientes com
cardiopatia instvel ou grave, epilepsia no controlada ou doena ulcerosa pptica ativa.

AGONISTAS DOS RECEPTORES

Todos os agonistas do receptor colinrgico ligam-se ao stio de
ligao da ACh nos receptores colinrgicos. Os agonistas do
receptor colinrgico podem ser divididos em agentes seletivos
dos receptores muscarnicos e receptores nicotnicos, embora
seja observada alguma reatividade cruzada com praticamente
todos esses agentes. Os agonistas dos receptores muscarnicos
so utilizados clinicamente no diagnstico da asma e como
miticos (agentes que provocam constrio da pupila). Os agonistas dos receptores nicotnicos so utilizados clinicamente
para induo de paralisia muscular.

Agonistas dos Receptores Muscarnicos

Os agentes dessa classe so divididos estruturalmente em
steres de colina e alcalides (Fig. 8.9). Os steres de colina
so molculas de carga eltrica e altamente hidroflicas que so

110

Captulo Oito

QUADRO 8.4 Caractersticas Farmacocinticas e Mecansticas da Donepezila, da Rivastigmina e da Galantamina

BIODISPONIBILIDADE
(%)

tmx. (h)

MEIA-VIDA DE
ELIMINAO (h)

Donepezila

100

35

Rivastigmina

40

Galantamina

85100

FRMACO

METABOLISMO
HEPTICO

INIBIO REVERSVEL OUTROS EFEITOS

DA AChE
COLINOMIMTICOS

6090

Sim

Sim

0,81,8

No

No*

BuChEI

0,51,5

58

Sim

Sim

Agonista do nAChR

tmx. = tempo para atingir a concentrao plasmtica mxima; *A rivastigmina um inibidor pseudo-irreversvel da AChE e da BuChE; AChE = acetilcolinesterase;
BuChEI = inibidor da butirilcolinesterase; agonista nAChR = ligante no-potencializador do receptor nicotnico.

pouco absorvidas por via oral e apresentam distribuio inadequada no SNC. Os steres de colina incluem a acetilcolina, a
metacolina, o carbacol e o betanecol (Quadro 8.5). A acetilcolina no administrada no contexto clnico, em virtude de
suas amplas aes e hidrlise extremamente rpida pela AChE
e pseudocolinesterase.

steres de Colina

Alcalides

HO

O
N+

N+

O
O

Acetilcolina

Muscarina

O
N+
O

Metacolina

O
O

Pilocarpina
N+

H2N

Carbacol

O
N+
H2N

Betanecol
Fig. 8.9 Classes Estruturais dos Agonistas dos Receptores Muscarnicos.
Os agonistas dos receptores muscarnicos so divididos em steres de colina
e alcalides. A. Todos os steres de colina so molculas com carga eltrica
e, por conseguinte, tm pouca penetrao no SNC. A metacolina, que
altamente resistente AChE, utilizada no diagnstico de asma. O carbacol
possui atividade nos receptores tanto nicotnicos quanto muscarnicos;
apenas utilizado topicamente para o tratamento do glaucoma. O betanecol
altamente seletivo para os receptores muscarnicos; utilizado para promover
a motilidade GI e vesical. Os grupos nas molculas dos frmacos que diferem
da acetilcolina esto indicados em azul. B. Os alcalides possuem estruturas
altamente variveis; alguns apresentam excelente penetrao no SNC. A
muscarina, o prottipo dos agonistas dos receptores muscarnicos, um
alcalide estruturalmente semelhante acetilcolina (reas dentro do boxe).
At pouco tempo, a pilocarpina era o nico agonista alcalide dos receptores
muscarnicos utilizado clinicamente. A pilocarpina utilizada no tratamento
da xerostomia (boca seca) em pacientes com sndrome de Sjgren e em
sndromes ps-radiao. A cevimelina, um agonista M1 e M3, tambm efetiva
na xerostomia da sndrome de Sjgren (no ilustrada).

A metacolina pelo menos trs vezes mais resistente do

que a ACh hidrlise pela AChE. Trata-se de um agente relativamente seletivo para os receptores colinrgicos muscarnicos cardiovasculares, que possui relativamente pouca afinidade
pelos receptores colinrgicos nicotnicos. Embora a metacolina
possa estimular receptores expressos no tecido cardiovascular,
a magnitude de sua resposta imprevisvel. Esse fato tem limitado o seu uso como vasodilatador ou vagomimtico cardaco
(isto , frmaco que imita a resposta cardaca estimulao
do nervo vago [parassimptica], que tipicamente envolve bradicardia, diminuio da contratilidade e reflexos simpticos
compensatrios). Hoje em dia, a metacolina utilizada apenas
no diagnstico da asma; nessa aplicao, a hiper-reatividade
brnquica que caracterstica da asma produz uma resposta
de broncoconstrio exagerada a parassimpaticomimticos (ver
Cap. 46).
Tanto o carbacol quanto o betanecol so resistentes s colinesterases, visto que, nesses frmacos, um grupo carbamoil
substitui o grupo acetil da ACh (Fig. 8.9). Essa resistncia
AChE aumenta a sua durao de ao e proporciona o tempo
necessrio para a sua distribuio em reas de menor fluxo
sangneo. O carbacol possui ao nicotnica aumentada em
relao a outros steres de colina. Esse frmaco no pode ser
utilizado de modo sistmico, visto que a sua ao nicotnica nos
gnglios autnomos leva a respostas imprevisveis. Com efeito,
o carbacol utilizado principalmente como agente mitico tpico, tipicamente no tratamento do glaucoma. A aplicao local
do frmaco crnea resulta em constrio da pupila (miose) e
em diminuio da presso intra-ocular.
O betanecol quase totalmente seletivo para os receptores
muscarnicos. Trata-se de um agente de escolha para promover
a motilidade GI e do trato urinrio, particularmente para reteno urinria no ps-operatrio, ps-parto e relacionada com
frmacos, bem como para a bexiga neurognica hipotnica.
Ao contrrio dos steres de colina, os alcalides variam
acentuadamente na sua estrutura. Alguns so anfipticos,
enquanto outros so altamente carregados. Esses agentes so,
em sua maioria, aminas tercirias, embora alguns sejam aminas
quaternrias com nitrognios protonados ou permanentemente
carregados substituindo o N no centro da colina da ACh. A
natureza anfiptica dos alcalides de aminas tercirias permite a sua absoro pela mucosa GI e penetrao no SNC. A
muscarina um exemplo de alcalide de amina quaternria
que apresenta biodisponibilidade mais precria, devido sua
natureza permanentemente carregada.
A maioria dos alcalides tem primariamente valor na pesquisa farmacolgica. O alcalide mais utilizado em clnica a
pilocarpina, um agente mitico e um sialagogo (agente indutor
de saliva) utilizado no tratamento da xerostomia (boca seca
secundria a uma reduo da secreo salivar). A cevimelina,

111

Farmacologia Colinrgica

QUADRO 8.5 Propriedades Farmacolgicas Relativas dos steres de Colina

SUSCEPTIBILIDADE
A AChE

ATIVIDADE
CARDACA

ATIVIDADE
GI

ATIVIDADE
URINRIA

ATIVIDADE
OCULAR (TPICA)

ANTAGONISMO
DA ATROPINA

ATIVIDADE
NICOTNICA

Acetilcolina

+++

++

++

++

+++

++

Metacolina

+++

++

++

+++

Carbacol

+++

+++

++

+++

Betanecol

+++

+++

++

+++

STER

Observe que todas as aes so mediadas por receptores msucarnicos, exceo da atividade nicotnica. : atividade insignificante. : imprevisvel.

um agonista M1 e M3, utilizada no tratamento da xerostomia

na sndrome de Sjgren.

Agonistas dos Receptores Nicotnicos

A succinilcolina um ster de colina com alta afinidade pelos
receptores nicotnicos e resistente AChE. utilizada para
induzir paralisia durante a cirurgia atravs de bloqueio despolarizante. Esse efeito pode ser produzido por qualquer agonista
direto dos nAChR, visto que esses frmacos ativam os canais
colinrgicos e produzem despolarizao da membrana celular.
Para produzir bloqueio despolarizante, o agente deve persistir
na juno neuroefetora e ativar continuamente os canais dos
receptores nicotnicos. (Observe que esse efeito difere do
padro de despolarizao observado na gerao de um potencial de ao padro ou potencial de placa terminal, em que a
ACh encontra-se presente na juno neuroefetora por apenas
um breve perodo.) O resultado consiste em um breve perodo
de excitao, que se manifesta por fasciculaes disseminadas
nas clulas musculares, seguidas de paralisia flcida. A paralisia
deve-se ao fato de que os canais colinrgicos abertos mantm a
membrana celular em uma condio despolarizada, produzindo
inativao dos canais de sdio regulados por voltagem, o que
impede a sua abertura para sustentar potenciais de ao adicionais. Em virtude desse mecanismo, qualquer agonista dos
nAChR, incluindo a ACh, tem a capacidade de produzir bloqueio despolarizante em concentraes suficientemente altas.
Em geral, o bloqueio despolarizante com succinilcolina utilizado apenas por uma curta durao, visto que a despolarizao
prolongada pode levar a um desequilbrio eletroltico potencialmente fatal (causado por um prolongamento do influxo de Na+
e efluxo de K+). O Quadro 8.6 compara os efeitos dos agentes
bloqueadores da JNM despolarizantes e no-despolarizantes.

O conceito de bloqueio despolarizante aplica-se a todos

os receptores colinrgicos e no se limita exclusivamente
JNM. Por exemplo, esse mecanismo responde pela supresso
paradoxal da atividade parassimpaticomimtica nos gnglios
autnomos por nveis elevados de agonistas, como a nicotina,
que so seletivos para os receptores nicotnicos. O potencial
de induzir bloqueio despolarizante parcialmente responsvel
pelos efeitos imprevisveis dos agonistas dos nAChR. Embora
os agonistas dos receptores muscarnicos tambm possam causar bloqueio despolarizante nos gnglios autnomos, esse efeito
obscurecido pelas respostas acentuadamente parassimpaticomimticas observadas em outros stios neuroefetores.

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES

Os antagonistas dos AChR atuam atravs de sua ligao direta
ao stio agonista, bloqueando competitivamente a estimulao
do receptor pela ACh endgena ou por agonistas do receptor
de administrao exgena.

Antagonistas dos Receptores Muscarnicos

Os compostos anticolinrgicos que atuam sobre os receptores
muscarnicos so utilizados para produzir um efeito parassimpaticoltico sobre os rgos-alvo. Atravs do bloqueio do tnus
colinrgico normal, esses agentes propiciam o predomnio das
respostas simpticas (Quadro 8.2). Os anticolinrgicos mais
comumente encontrados consistem em alcalides de ocorrncia
natural ou em compostos de amnio quaternrio sintticos. Os
alcalides so relativamente seletivos para a atividade antagonista nos receptores muscarnicos, enquanto os compostos
sintticos tambm exercem um antagonismo significativo nos
receptores nicotnicos.

QUADRO 8.6 Comparao dos Agentes Bloqueadores da JNM No-Despolarizantes e Despolarizantes

EFEITO

NO-DESPOLARIZANTES

DESPOLARIZANTES

Efeito da administrao anterior de um agente

bloqueador da JNM competitivo

Aditivo

Efeito antagonista

Efeito da administrao anterior de um agente

bloqueador da JNM despolarizante

Nenhum efeito ou antagonista

Nenhum efeito ou aditivo

Efeito sobre a placa motora terminal

Limiar de ativao elevado para a

ACh; nenhuma despolarizao

Parcial; despolarizao persistente

Efeito excitatrio inicial sobre o msculo

Nenhum

Fasciculaes transitrias

Resposta muscular estimulao tetnica durante

o bloqueio parcial

Contrao pouco sustentada

Contrao bem sustentada

112

Captulo Oito

O prottipo dos antagonistas dos receptores muscarnicos

a atropina, um alcalide natural encontrado na planta Atropa
belladonna ou beladona. O nome beladona deriva do italiano,
que significa mulher bonita durante o Renascimento, as
mulheres na Itlia costumavam ingerir ou aplicar extratos e
sucos dos frutos dessa planta aos olhos para produzir dilatao
da pupila, que era considerada um padro de beleza. A atropina utilizada clinicamente para induzir midrase (dilatao da
pupila) nos exames oftalmolgicos, para reverter a bradicardia
sinusal sintomtica, inibir o excesso de salivao e de secreo
de muco durante a cirurgia, impedir os reflexos vagais induzidos pelo traumatismo cirrgico dos rgos viscerais e anular
os efeitos do envenenamento muscarnico de certos cogumelos.
Em virtude de sua atividade marginal nos receptores nicotnicos, so necessrias doses extremamente altas de atropina para
produzir qualquer efeito na JNM. De modo semelhante, como
os receptores nicotnicos so primariamente responsveis pela
transmisso excitatria nos gnglios autnomos, a atropina s
produz bloqueio parcial nesses stios quando administrada em
doses relativamente altas.
A escopolamina (bromidrato de hioscina), uma amina terciria, difere da atropina pelos seus efeitos significativos sobre
o SNC. A escopolamina freqentemente utilizada na preveno e no tratamento da cinetose. Para obter uma absoro lenta
e uma longa durao de seu efeito sobre a cinetose, evitando, ao
mesmo tempo, uma rpida elevao dos nveis plasmticos e a
ocorrncia de efeitos colaterais indesejveis do SNC (por exemplo, comprometimento antergrado de nova aprendizagem e
codificao de memrias, inateno e reduo da velocidade
psicomotora), foi desenvolvido um sistema adesivo transdrmico. A escopolamina tambm pode ser utilizada para reduzir a
nusea, particularmente aquela associada com quimioterapia, e
pode ser administrada por via intravenosa durante procedimentos nos quais convm minimizar as secrees orais.
A metescopolamina e o glicopirrolato so antimuscarnicos de amina quaternria com baixa penetrao no SNC que
so utilizados pelos seus efeitos perifricos para diminuio das
secrees orais, tratamento da doena ulcerosa pptica, reduo
dos espasmos GI e, no caso do glicopirrolato, preveno da
bradicardia durante procedimentos cirrgicos. Ambos os frmacos exercem efeitos anticolinrgicos cognitivos e sobre o
SNC tardios, porm mensurveis. A pirenzepina, que seletiva
para os receptores M1 e M4, constitui uma alternativa para os
antagonistas dos receptores H2 no tratamento da lcera pptica
(ver Cap. 45).
O ipratrpio, um composto de amnio quaternrio sinttico, mais efetivo do que os agonistas -adrenrgicos no tratamento da doena pulmonar obstrutiva crnica, porm menos
efetivo no tratamento da asma (ver Cap. 46). Recentemente, foi
constatado que o tiotrpio apresenta uma eficcia semelhante
e, possivelmente, superior do ipratrpio como broncodilatador no tratamento da doena pulmonar obstrutiva crnica.
Diversas medicaes antimuscarnicas so utilizadas no tratamento da incontinncia urinria e da sndrome da bexiga hiperativa. A estimulao muscarnica promove o esvaziamento ao
estimular (1) a contrao do msculo detrusor e (2) o relaxamento do trgono da bexiga urinria e do msculo do esfncter.
Os antimuscarnicos produzem os efeitos opostos ao promover
o relaxamento do msculo detrusor e a contrao do esfncter
da bexiga, causando, assim, reteno urinria. Os antimuscarnicos atualmente aprovados e utilizados no tratamento da bexiga
hiperativa incluem a oxibutinina, a propantelina, a terodilina,
a tolterodina, o trspio, a darifenacina e a solifenacina. Entre
esses frmacos, a oxibutinina, a propantelina, a tolterodina e o

trspio so antagonistas inespecficos dos receptores muscarnicos, enquanto a darifenacina e a solifenacina so antagonistas
seletivos dos receptores M3. Cada um desses agentes parece ter
eficcia clnica semelhante. Os estudos clnicos realizados sugeriram que a tolterodina pode causar menos ressecamento da boca do
que a oxibutinina e que os frmacos M3-seletivos mais recentes, a
solifenacina e a darifenacina, podem provocar menos ressecamento da boca e constipao do que os agentes no-seletivos.
Os agentes antimuscarnicos esto contra-indicados para
pacientes com glaucoma, particularmente com glaucoma de
ngulo fechado, que pode ser precipitado em pacientes com
cmaras anteriores superficiais. Os antimuscarnicos tambm
devem ser utilizados com cautela em pacientes com hipertrofia prosttica e nos indivduos idosos (ver Boxe 8.1). Dependendo da dose, os agentes antimuscarnicos como a atropina
e a escopolamina podem causar bradicardia e sedao com
nveis baixos a mdios de bloqueio muscarnico e taquicardia
e hiperexcitao do SNC com delrio, alucinaes e convulses
com nveis mais elevados de bloqueio. Outros efeitos adversos
so previsveis e podem incluir viso embaada (cicloplegia
e midrase), boca seca, leo, reteno urinria, rubor e febre,
agitao e taquicardia.

Antagonistas dos Receptores Nicotnicos

Os antagonistas seletivos dos receptores nicotnicos so utilizados primariamente para produzir bloqueio neuromuscu-

BOXE 8.1

Efeitos Adversos Potenciais dos Frmacos

com Propriedades Anticolinrgicas em
Pacientes Geritricos e Pacientes com
Comprometimento Cognitivo

Os efeitos adversos anticolinrgicos associados a frmacos so

potencialmente perigosos em pacientes idosos, particularmente
naqueles com comprometimento cognitivo, causando morbidade
significativa nessa populao. Os efeitos anticolinrgicos aditivos
resultantes de medicamentos podem comprometer a segurana
dos pacientes geritricos, visto que (1) muitos frmacos de uso
comum possuem pelo menos um pequeno grau de atividade
anticolinrgica; (2) os indivduos idosos e, em particular, aqueles
com comprometimento cognitivo so notavelmente sensveis ao
bloqueio colinrgico (devido hipofuno e disfuno colinrgica
central no envelhecimento e demncia, respectivamente);
e (3) o uso concomitante de vrios frmacos uma prtica
comum na populao geritrica. Os efeitos adversos dos agentes
anticolinrgicos no indivduo podem incluir encefalopatia aguda
(delrio, estado confusional), quedas, reteno urinria, constipao
e exacerbao e descompensao de dficits cognitivos,
funcionais e comportamentais subjacentes (particularmente em
pacientes com demncia), podendo exigir maiores cuidados e
hospitalizao. Muitos medicamentos de venda livre possuem
efeitos anticolinrgicos. Por exemplo, um medicamento comum que
provoca confuso e disfuno cognitiva no indivduo idoso e nos
indivduos com comprometimento cognitivo a difenidramina,
um anti-histamnico comum com propriedades anticolinrgicas,
que tambm utilizado como hipntico, isoladamente ou em
associao com acetaminofeno. Os mdicos e os farmacuticos
devem estar atentos para minimizar o uso concomitante de vrios
frmacos na populao geritrica e monitorar e prevenir os efeitos
adversos anticolinrgicos associados aos medicamentos.

Farmacologia Colinrgica

lar no-despolarizante (competitivo) durante procedimentos

cirrgicos. Os agentes bloqueadores no-despolarizantes da
JNM atuam ao antagonizar diretamente os receptores nicotnicos de ACh, impedindo, assim, a ligao da ACh endgena
e a despolarizao subseqente das clulas musculares. Isso
resulta em paralisia flcida, com caractersticas semelhantes
quela da miastenia grave. O principal fator considerado na
escolha de um agente especfico a sua durao de ao,
incluindo desde agentes de durao de ao muito longa (dtubocurarina, pancurnio), at os de durao intermediria
(vecurnio, rocurnio) e compostos rapidamente degradados
(mivacrio). Como os receptores nicotnicos so expressos
tanto nos gnglios autnomos quanto na JNM, os agentes bloqueadores no-despolarizantes freqentemente possuem efeitos
adversos variveis associados ao bloqueio ganglionar. Esses
efeitos, assim como a paralisia muscular, podem ser revertidos
pela administrao de inibidores da AChE.
Os compostos com atividade relativamente seletiva de antagonista no nAChR tambm so utilizados para induzir bloqueio
autnomo. Os efeitos gerais do bloqueio ganglionar autnomo
foram discutidos anteriormente e esto relacionados no Quadro
8.2. Com mais freqncia, a mecamilamina e o trimetafan
so administrados quando se deseja um bloqueio ganglionar.
O nico uso atual desses agentes consiste no tratamento da
hipertenso em pacientes com disseco artica aguda, visto
que ambos os frmacos diminuem a presso arterial, enquanto
atenuam simultaneamente os reflexos simpticos que normalmente causariam uma elevao deletria da presso no local
da disseco.

n Concluso e Perspectivas Futuras

Existem duas classes principais de receptores colinrgicos
nicotnicos e muscarnicos. Os receptores nicotnicos so
canais regulados por ligante que necessitam da ligao direta
de duas molculas de acetilcolina para a sua abertura. Esses
receptores incluem todos os receptores colinrgicos na juno neuromuscular (NM) e predominam nos gnglios autnomos (NN). Por conseguinte, as funes colinrgicas primrias
mediadas pelo nAChR consistem em contrao do msculo
esqueltico e atividade autnoma. As principais aplicaes dos
agentes farmacolgicos dirigidos para os nAChR incluem: (1)
bloqueio neuromuscular, atravs de antagonistas competitivos e
bloqueadores despolarizantes, e (2) bloqueio ganglionar, resultando em respostas dos rgos efetores que so opostas quelas
produzidas pelo tnus autnomo normal.
Os receptores muscarnicos so receptores acoplados protena G, que se ligam acetilcolina e iniciam uma sinalizao atravs de diversas vias intracelulares. Esses receptores
esto expressos nos gnglios autnomos e rgos efetores,
onde medeiam uma resposta parassimptica. Os agonistas e
os antagonistas dos receptores muscarnicos so primariamente utilizados para modular respostas autnomas dos rgos
efetores. Tanto os receptores nicotnicos quanto os receptores
muscarnicos so ubquos no SNC, onde os efeitos da acetil-

113

colina consistem em analgesia, despertar e ateno. Como as

funes relativas dos mAChR e nAChR no crebro e na medula espinal ainda no esto totalmente elucidadas, os frmacos
mais efetivos para o SNC atualmente disponveis aumentam a
transmisso colinrgica endgena atravs da inibio da ao
da acetilcolinesterase, a enzima que hidrolisa a ACh.
Embora a farmacologia colinrgica seja uma rea relativamente estabelecida, com diversos agentes seletivos disponveis,
a especificidade de ao dos vrios agentes para os receptores
continua sendo aprimorada. A descoberta da diversidade de
subtipos de receptores muscarnicos poder levar ao desenvolvimento de agentes especficos para determinados subtipos
expressos em um padro tecidual especfico. De forma semelhante, a elucidao do papel da diversidade de subunidades
de receptores nicotnicos no SNC poder impelir o desenvolvimento de agentes mais seletivos capazes de modular a atividade
desses subtipos de receptores. Na atualidade, os inibidores da
acetilcolinesterase so amplamente utilizados na prtica clnica
e constituem o padro no tratamento da DA e de outras demncias. Embora esses medicamentos proporcionem um benefcio
sintomtico modesto, os agonistas nicotnicos e muscarnicos
esto em fase de desenvolvimento clnico para o tratamento da
DA. Os receptores nicotnicos tambm podero constituir alvos
para abordagens futuras na epilepsia.

n Leituras Sugeridas
Andersson KE. Antimuscarinics for treatment of overactive bladder.
Lancet Neurol 2004;3:4653. (Reviso da fisiopatologia da bexiga
hiperativa e da farmacologia.)
Atri A, Sherman S, Norman KA, et al. Blockade of central cholinergic receptors impairs new learning and increases proactive interference in a word paired-associate memory task. Behav Neurosci
2004;118:223236. (Reviso das bases tericas e experimentais
das influncias colinrgicas no aprendizado e na memria e os
efeitos do bloqueio central nos processos cognitivos.)
Bartus RT. On neurodegenerative diseases, models, and treatment strategies: Lessons learned and lessons forgotten a generation following the cholinergic hypothesis. Exp Neurol 2000;163:495529.
(Reviso dos fundamentos da hiptese colinrgica do envelhecimento cognitivo e da demncia.)
Bertrand D, Elmslie F, Hughes E, et al. The CHRNB2 mutation I312M
is associated with epilepsy and distinct memory deficits. Neurobiol Dis 2005;20:799804. (Reviso do papel das alteraes nos
receptores nicotnicos de ACh na epilepsia gentica.)
Darvesh S, Hopkins DA, Geula C. Neurobiology of butyrylcholinesterase. Nat Rev Neurosci 2003;4:131138. (Discute as caractersticas e as funes da butirilcolinesterase no sistema nervoso.)
Jann MW, Shirly KL, Small GW. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of cholinesterase inhibitors. Clin Pharmacokinet
2002;41:719739. (Reviso da farmacologia clnica dos inibidores
orais da colinesterase.)
Sabbagh MN, Farlow MR, Relkin N, et al. Do cholinergic therapies
have disease-modifying effects in Alzheimers disease? Alzheimers
& Dementia 2006;2:118125. (Reviso das evidncias clnicas dos
efeitos nos sintomas e dos efeitos modificadores da doena dos
inibidores orais da acetilcolinesterase na doena de Alzheimer.)

Aplicaes Clnicas

Efeitos Adversos
Graves e Comuns

Captulo 8 Farmacologia Colinrgica

Distonias focais
Torcicolo
Acalasia
Estrabismo
Blefaroespasmo
Sndromes dolorosas
Rugas
Hiperidrose

Toxina botulnica

Arritmia cardaca, sncope,

hepatotoxicidade, anafilaxia
Dor no local de injeo,
dispepsia, disfagia, fraqueza
muscular, dor no pescoo,
ptose das plpebras, febre

No aplicveis

Diagnstico da miastenia grave, da

sndrome de EatonLambert e de
distrbios que resultam em fraqueza
muscular (edrofnio)
Agente de motilidade urinria e
gastrintestinal, glaucoma, doenas
da juno neuromuscular, como
a miastenia grave (neostigmina,
piridostigmina, ambennio)
Reverso da toxicidade
anticolinrgica ou paralisia induzida
na cirurgia (fisostigmina)

No aplicvel (algumas vezes

encontrado como toxina)

Doena de Alzheimer leve a

moderada
Demncia

Edrofnio
Neostigmina
Piridostigmina
Ambennio
Fisostigmina

Diisopropil
fluorofosfato

Tacrina
Donepezila
Rivastigmina
Galantamina

Diarria, nusea, vmitos,

clicas, anorexia, sonhos
vvidos

Paralisia respiratria
Bradicardia, broncoespasmo,
fasciculaes, cibras
musculares, fraqueza,
depresso do SNC, agitao,
confuso, delrio, coma,
broncorria, salivao,
lacrimejamento, diaforese,
vmitos, diarria, miose

Convulses, broncoespasmo,
arritmia cardaca,
bradicardia, parada cardaca
Hipotenso ou hipertenso,
salivao, lacrimejamento,
diaforese, vmitos, diarria,
miose

Mecanismo Inibem a acetilcolinesterase (AChE) atravs da inibio do stio ativo da enzima

INIBIDORES DA DEGRADAO DA ACETILCOLINA

Nenhuma (apenas utilizados

experimentalmente)

Hemicolnio-3
Vesamicol

Mecanismo Inibem a sntese, o armazenamento ou a liberao de acetilcolina

Anormalidades das provas de funo

heptica associadas ao tratamento (contraindicao para a tacrina)

No aplicveis

Obstruo intestinal ou urinria mecnica

Uso concomitante de steres de colina
ou bloqueadores neuromusculares
despolarizantes
Doena cardiovascular

Hipersensibilidade toxina botulnica

Infeco no local de injeo proposto

Contra-Indicaes

A tacrina, a donepezila, a rivastigmina e a galantamina produzem

benefcios sintomticos modestos na doena de Alzheimer
A rivastigmina afeta tanto a acetilcolinesterase quanto a
butirilcolinesterase atravs da formao de um complexo
carbamoilato com ambas as enzimas
A galantamina tambm atua como ligante no-potencializador
dos receptores nicotnicos

Composto organofosforado utilizado como inseticida,

como substrato para a produo de armas qumicas de
organofosforados (gases dos nervos) e antigamente como
medicamento mitico tpico em oftalmologia

O edrofnio de ao curta (210 minutos); devido a seu

rpido incio de ao, o edrofnio mostra-se til para o
diagnstico de fraqueza muscular
Para tratamento crnico da miastenia grave, so preferidos
os inibidores da colinesterase de ao mais longa, como a
piridostigmina, a neostigmina e o ambennio
A neostigmina tambm possui efeito de agonista colinrgico
direto nos receptores NM
A aplicao tpica de inibidores da colinesterase crnea
diminui a presso intra-ocular ao facilitar o efluxo de humor
aquoso
A estrutura no-polar torna a fisostigmina til para combater a
toxicidade anticolinrgica no SNC

A toxina botulnica, produzida por Clostridium botulinum,

degrada a sinaptobrevina e, portanto, impede a fuso da
vescula sinptica com a membrana da terminao axnica
(pr-sinptica)

O hemicolnio-3 bloqueia o transportador de alta afinidade da

colina e, portanto, impede a captao de colina necessria para
a sntese de ACh. O vesamicol bloqueia o contratransportador
de ACh-H+, que utilizado para transportar a ACh nas
vesculas. Ambos os compostos so apenas utilizados em
pesquisa.

Consideraes Teraputicas

INIBIDORES DA SNTESE, DO ARMAZENAMENTO E DA LIBERAO DE ACETILCOLINA

Frmaco

Resumo Farmacolgico

114
Captulo Oito

Glaucoma (carbacol)
Agente de motilidade do trato
urinrio (betanecol)
Xerostomia na sndrome de Sjgren
(cevimelina e pilocarpina)

Carbacol
Betanecol
Cevimelina
Pilocarpina

Sudorese, tremores, nusea,

tontura, polaciria, rinite
(formulaes orais)

Dispnia
Tonteira, cefalia, prurido,
irritao da garganta
Irite aguda ou glaucoma aps extrao de
catarata
Glaucoma de ngulo estreito (fechamento de
ngulo)

Ataque cardaco ou acidente vascular

cerebral recentes
Aneurisma da aorta
Hipertenso no controlada
O carbacol possui ao nicotnica aumentada em comparao
com a dos outros steres de colina; o carbacol no pode
ser utilizado sistemicamente, devido sua ao nicotnica
imprevisvel nos gnglios autnomos; a aplicao tpica de
carbacol crnea resulta em constrio da pupila (miose) e
diminuio da presso intra-ocular
O betanecol quase totalmente seletivo para os receptores
muscarnicos
A pilocarpina e a sevimelina (agonista M1 e M3) so utilizadas
no tratamento na xerostomia na sndrome de Sjgren

A metacolina altamente resistente acetilcolinesterase;

relativamente seletiva para os receptores colinrgicos
muscarnicos cardiovasculares

Induo de bloqueio neuromuscular

na cirurgia
Intubao

Overdose de anticolinestersicos
Bradicardia sintomtica aguda
Pr-medicao para procedimento
anestsico
Excesso de salivao e de secreo
de muco durante a cirurgia
Antdoto para envenenamento por
cogumelos

Cinetose
Nusea e vmitos

Doena ulcerosa pptica

Bradicardia induzida cirurgicamente
ou pelo vago (glicopirrolato)

Atropina

Escopolamina

Pirenzepina
Metescopolamina
Glicopirrolato

Mecanismo Antagonizam seletivamente os receptores muscarnicos

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARNICOS

Succinilcolina

Arritmia cardaca,
hipertermia maligna,
anafilaxia, convulses
Constipao, xerostomia,
reteno urinria, diminuio
da sudorese

Alterao da freqncia
cardaca, psicose induzida
por frmaco
Sonolncia, xerostomia,
viso embaada

Arritmia cardaca, coma,

depresso respiratria,
elevao da presso intraocular
Taquicardia, constipao,
xerostomia, viso embaada

Bradiarritmia, parada
cardaca, arritmia cardaca,
hipertermia maligna,
rabdomilise, depresso
respiratria
Rigidez muscular, mialgia,
elevao da presso intraocular

Obstruo gastrintestinal,
Glaucoma de ngulo estreito

Glaucoma de ngulo estreito

Glaucoma de ngulo estreito

Histria pessoal ou familiar de hipertermia

maligna
Miopatias do msculo esqueltico
Leso do neurnio motor superior
Desnervao extensa do msculo esqueltico

|
(Continua)

Agentes alternativos ou aditivos para tratamento convencional

da doena ulcerosa pptica
A metescopolamina e o glicopirrolato possuem efeitos
anticolinrgicos sobre o SNC e cognitivos tardios, porm
mensurveis

Efeitos significativos sobre o SNC

Liberada atravs de adesivo transdrmico

Alcalide de ocorrncia natural encontrado na planta Atropa

belladonna
Atividade principalmente muscarnica, efeito nicotnico
marginal
Mais efetiva para reverso da atividade colinrgica exgena do
que endgena

Em virtude de sua curta durao de ao, a succinilcolina

constitui o frmaco de escolha para a paralisia durante a
intubao
Provoca fasciculaes transitrias

Mecanismo Estimulam a abertura do canal do receptor nicotnico de ACh e produzem despolarizao da membrana celular; a succinilcolina persiste na juno neuroefetora e ativa continuamente os canais dos
receptores nicotnicos, resultando em inativao dos canais de sdio regulados por voltagem, de modo que eles no podem se abrir para sustentar potenciais de ao adicionais (algumas vezes denominados bloqueio
despolarizante)

AGONISTAS DOS RECEPTORES NICOTNICOS

Diagnstico de asma

Metacolina

Farmacologia Colinrgica

115

Aplicaes Clnicas

Cinetose
Nusea e vmitos

Doena pulmonar obstrutiva crnica

(DPOC)
Asma

Bexiga com hiper-reflexia e

hiperativa
Incontinncia de urgncia

Escopolamina

Ipratrpio
Tiotrpio

Oxibutinina
Propantelina
Terodilina
Tolterodina
Trspio
Darifenacina
Solifenacina

Constipao, diarria,
nusea, ressecamento da
boca, eritema no local de
aplicao, prurido

leo paraltico, anafilaxia,

edema orofarngeo
Gosto anormal na boca,
xerostomia (spray nasal)

Alterao da freqncia
cardaca, psicose induzida
por frmaco
Sonolncia, xerostomia,
viso embaada

Arritmia cardaca, coma,

depresso respiratria,
elevao da presso intraocular
Taquicardia, constipao,
xerostomia, viso embaada

Glaucoma de ngulo estreito

Hipersensibilidade ao ipratrpio ou tiotrpio

Glaucoma de ngulo estreito

Glaucoma de ngulo estreito

Contra-Indicaes

A oxibutinina, a propantelina, a tolterodina e o trspio so

antagonistas inespecficos dos receptores muscarnicos,
enquanto a darifenacina e a solifenacina so antagonistas
seletivos para os receptores M3
A tolterodina pode causar menos ressecamento da boca do
que a oxibutinina, e os agentes M3 seletivos mais recentes,
a darifenacina e a solifenacina, podem causar menos
ressecamento da boca e constipao do que os agentes noseletivos

O ipratrpio mais efetivo do que os agonistas -adrenrgicos

no tratamento da DPOC, porm menos efetivo no tratamento
da asma
Em relao ao ipratrpio, foi constatado que o tiotrpio
possui eficcia semelhante e, possivelmente, superior como
broncodilatador no tratamento da DPOC

Efeitos significativos sobre o SNC

Liberada atravs de adesivo transdrmico

Alcalide de ocorrncia natural encontrado na planta Atropa

belladonna
Atividade principalmente muscarnica, efeito nicotnico
marginal
Mais efetiva para reverso da atividade colinrgica exgena do
que endgena

Consideraes Teraputicas

Induo do bloqueio neuromuscular

na cirurgia
Intubao

Hipertenso em pacientes com

disseco artica aguda

Pancurnio
Tubocurarina
Vecurnio
Rocurnio
Mivacrio

Trimetafan
Mecamilamina

leo paraltico, reteno

urinria, parada
respiratria, sncope
Hipotenso ortosttica,
dispepsia, diplopia, sedao

Hipertenso, taquiarritmia,
apnia, broncoespasmo,
insuficincia respiratria
Salivao, rubor (mivacrio)

Contra-indicaes do trimetafan: asfixia,

insuficincia respiratria no-corrigida,
recm-nascidos com risco de leo paraltico
ou por mecnio, choque
Contra-indicaes da mecamilamina:
insuficincia coronariana, glaucoma, infarto
recente do miocrdio, estenose pilrica,
insuficincia renal, pacientes tratados com
sulfonamidas

Hipersensibilidade ao pancurnio,
tubocurarina, vecurnio, rocurnio ou
mivacrio

A mecamilamina e o trimetafan so administrados quando

se deseja um bloqueio ganglionar; esses frmacos reduzem a
presso arterial enquanto atenuam simultaneamente os reflexos
simpticos que normalmente causariam elevao deletria da
presso no local da disseco em casos de disseco artica

O pancurnio e a tubocurarina so agentes de ao longa; o

vecurnio e o rocurnio so agentes de ao intermediria; o
mivacrio um agente de ao curta. Os agentes bloqueadores
no-despolarizantes possuem efeitos adversos variveis
associados ao bloqueio ganglionar, que podem ser revertidos
pela administrao de inibidores da AChE

Mecanismo Antagonizam seletivamente os receptores nicotnicos, impedindo, assim, a ligao da ACh endgena e a despolarizao subseqente das clulas musculares (algumas vezes denominado bloqueio
no-despolarizante)

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES NICOTNICOS

Overdose de anticolinestersicos
Bradicardia sintomtica aguda
Pr-medicao para procedimento
anestsico
Excesso de salivao e de secreo
de muco durante a cirurgia
Antdoto para envenenamento por
cogumelos

Atropina

Mecanismo Antagonizam seletivamente os receptores muscarnicos

Efeitos Adversos
Graves e Comuns

Captulo 8 Farmacologia Colinrgica (Continuao)

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARNICOS

Frmaco

Resumo Farmacolgico

116
Captulo Oito