Benzodiazepina

Benzodiazepina

Nombre (IUPAC) sistemtico

5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona

Identificadores

Cdigo ATC

N05BA

PubChem

76175

Datos qumicos

Frmula

C15H12N2O

Peso mol.

236.266 g/mol

SMILES[mostrar]

Datos clnicos

Estado legal

Vas de adm.

Oral, parenteral

Aviso mdico

[editar datos en Wikidata]

Las benzodiazepinas son medicamentos psicotrpicos que actan sobre el sistema nervioso
central, con
efectos sedantes,hipnticos, ansiolticos, anticonvulsivos, amnsicos y miorrelajantes.1 Por
ello se usan las benzodiazepinas en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnio y
otros estados afectivos, as como las epilepsias, abstinencia alcohlica y espasmos
musculares. Tambin se usan en ciertos procedimientos invasivos como
la endoscopia o dentales cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedacin
y anestesia.2 Los individuos que abusan de drogas estimulantes con frecuencia se administran
benzodiazepinas para calmar su estado anmico. A menudo se usan benzodiazepinas para
tratar los estados de pnico causados en las intoxicaciones por alucingenos.3 4 La
denominacin de estos compuestos, suele caracterizarse por la terminacin -lam o
-lan (triazolam, oxazolam, estazolam, alprazolam, midazolam) y por la
terminacin pam y pan (diazepam,lorazepam, lormetazepam, bentazepam, flurazepam, flunitra
zepam, clonazepam). No obstante, hay excepciones como elclorazepato dipotsico
(Tranxilium) o el clordiazepxido (Librium). El trmino benzodiazepina se refiere a la porcin
en la estructura qumica de estos medicamentos compuesto por el anillo de benceno unido a
otro anillo de siete miembrosheterocclicos llamado diazepina.
A pesar de que en el uso clnico las benzodiazepinas producen efectos cualitativos muy
similares uno del otro, existen importantes diferencias cuantitativas en sus
propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas, las cuales han sido la base de sus
variados patrones de aplicacin teraputica.5 Las benzodiazepinas pueden causar tolerancia,
dependencia y adiccin.6 7
ndice
[ocultar]

Historia[editar]

Estructura qumica del diazepam, una de las benzodiazepinas ms conocidas.

En 1960, alentados por el xito de drogas como la clorpromazina (Thorazin) a mediados de la

dcada de 1950 (un agonista de la dopamina con
efectos antipsicticos, antiserotoninrgicos, anticolinrgicos y antihistamnicos para uso en
pacientes con esquizofrenia), la rama de la compaalaboratorios Roche llamada Nutley, con
base en Nueva Jersey, pidi al qumico Leo Sternbach (1908-2005) que emprendiera la
bsqueda de otros compuestos innovadores. Nacido en Abbazia en la pennsula de Istria en el
mar Adritico, entonces parte de Austria (regin actualmente controlada por Croacia),
Sternbach haba estado trabajando para Roche en Basilea cuando comenz la Segunda
Guerra Mundial. Tras estos hechos, por cuestiones de seguridad, la compaa lo mand a l y
otros cientficos judos a su rama en los Estados Unidos. En Nutley, como lder del grupo de
investigacin en qumica orgnica, cre en 1955 la clase de qumicos conocidos como
benzodiazepinas, siendo la primera de estas, elclordiazepxido conocida tambin como
benzodiazepina 1,4 por la ubicacin de las molculas de nitrgeno en estas posiciones del
anillo de diazepina fue patentada en 1959 y comercializada con el nombre
de Librium (nombre derivado de las slabas finales de equilibrium) en 1960. Las benzos, o
BDZs, fueron una clase de drogas con mucho xito debido a que actuaban de manera
efectiva tratando los sntomas de la ansiedad, la ansiedad mezclada con depresin, y otras
condiciones, mientras que al mismo tiempo su accin era comparativamente segura. Aunque
posteriormente se reconoci su potencial para generar adiccin, an no es del todo claro qu
tan adictivas son en comparacin con otras clases de compuestos psicoactivos. 8
En 1963, Roche lanz la benzodiazepina que se convirti en la droga ms exitosa en la
historia de la farmacologa para el final de la dcada de 1960: el Valium (nombre
genrico, diazepam). El diazepam fue comercializado en todo el mundo bajo ms de 87
marcas diferentes y su uso perme hasta la cultura popular siendo el tema central de una
cancin de Mick Jagger para los Rolling Stones titulada Mothers little helper (o El pequeo

ayudante de mam). Para 1971, Librium y Valium contribuyeron con $200 millones de dlares
en ventas del total de $280 millones que tuvo la farmacutica en los Estados Unidos ese ao.
La revista Fortune llam a este par de drogas el mayor xito comercial en la historia de las
drogas de prescripcin. Para 1977, cerca de 880 toneladas de benzodiazepinas eran
consumidas anualmente en los EE. UU.9
Entre otras benzodiazepinas populares, en base al ao de patente (el ao en que entraron al
mercado en EE. UU. est en parntesis), se encuentran:10

1963: flurazepam (comercializada por Roche como Dalmane en 1970).

1963: lorazepam (comercializada por Wyeth como Ativan en 1977).

1963: flunitrazepam (comercializada por Roche como Roipnol en Italia en 1976; sin
licencia para venta en EE. UU.).

1964: clonazepam (comercializada por Roche como Clonopin en 1975).

1965: temazepam (comercializada por Sandoz como Restoril en 1981).

1965: oxazepam (comercializada por Wyeth como Serax en 1965).

1970: triazolam (comercializada por Upjohn como Halcion en 1982).

1970: alprazolam (comercializada por Upjohn como Xanax en 1981).

En abril de 1968, Richard F. Squires (1933-), un cientfico en A/S Ferrosan Research

Laboratories en Sborg, Dinamarca, con la ayuda de Claus Braestrup (1945-), entonces un
estudiante de doctorado trabajando y estudiando en Ferrosan, anunciaron en Nature que
tenan evidencia de la existencia de un solo receptor en las membranas cerebrales para
diazepam. Este descubrimiento inicial de un receptor para benzodiazepina fue seguido, en
noviembre, por un hallazgo similar de Hanns Mhler (1940-), un bioqumico de Roche en
Basilea y profesor en la Universidad de Freiburg, y Toshikazu Okada, un farmaclogo en el del
Nippon-Roche Research Center, en la ciudad de Kamakura, Japn. Lograr encontrar un sitio
de unin especfico para las benzodiazepinas ayud a explicar el mecanismo de accin de
estas drogas.11
Para 1990, haba ms de cien diferentes benzodiazepinas en el mercado mundial y
virtualmente sustituyeron al uso de barbitricos en el campo de la psiquiatra como los
hipnticos y sedativos de primera eleccin.12

Farmacologa[editar]
Las benzodiazepinas se pueden administrar por va oral y algunas de ellas por
va intramuscular e intravenosa. La semivida de estos frmacos vara de 2 horas, como

elmidazolam y clorazepato hasta 74 horas como el flurazepam. Basado en su semivida, las

benzodiazepinas se dividen en cuatro grupos:13

Compuestos de duracin ultra-corta, con una semivida menor de 6 horas.

Compuestos de duracin corta, tienen una semivida menor de 12 horas y tienen pocos
efectos residuales al tomarse antes de acostarse en la noche, aunque su uso regular
puede conducir a insomnio de rebote14 y ansiedad al despertar.

Compuestos intermedios, tienen una semivida entre 12 y 24 horas, pueden tener

efectos residuales durante la primera mitad del da y el insomnio de rebote tiende a ser
ms frecuente al descontinuar su uso. Se presentan tambin sntomas de abstinencia
durante el da con el uso prolongado de esta clase de benzodiazepinas.

Compuestos de accin larga, tienen una semivida mayor de 24 horas.15 Los fuertes
efectos sedantes tienden a perdurar durante el da siguiente si se usan con el fin de tratar
el insomnio.

Las benzodiazepinas pueden acumularse en el cuerpo. La semivida de eliminacin vara

grandemente entre un individuo y el otro, especialmente entre pacientes de la tercera edad.
Los compuestos de accin corta tienen mejores resultados como hipnticos, mientras que los
de larga duracin se prefieren por sus efectos ansiolticos.

Mecanismo de accin[editar]
Las benzodiacepinas son agentes depresores del sistema nervioso ms selectivos que otras
drogas como los barbitricos, actuando, en particular, sobre el sistema lmbico. Las
benzodiacepinas comparten estructura qumica similar y tienen gran afinidad con el complejo
de receptores benzodiacepnicos en el sistema nervioso central (SNC). Estructuralmente, las
benzodiacepinas presentan un anillo de benceno con seis elementos, unido a otro anillo de
diazepina con siete elementos. Cada benzodiazepinas especfica surgir por sustitucin de
radicales en diferentes posiciones.
En cuanto a los receptores especficos en el SNC para las benzodiazepinas, stos forman
parte del complejo cido gamma-aminobutrico (GABA). El GABA es unneurotransmisor con
prolfica accin inhibitoria, y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio
conectado entre diversas reas del SNC. Las benzodiazepinas potencian la accin inhibitoria
mediada por el GABA. Los receptores de las benzodiazepinas se distribuyen por todo
el cerebro y la mdula espinal; tambin se encuentran en las glndulas
adrenales, riones, glndula pineal y plaquetas.
Las benzodiazepinas se unen en la interfase de las subunidades y del receptor GABA A, el
cual tiene un total de 14 variantes de sus 4 subunidades. La unin de una benzodiazepina al
receptor GABA requiere tambin que las unidades del receptor GABA A (es decir, 1, 2, 3 y
5) contengan un residuo aminocido de histidina. Por esta razn las benzodiazepinas no
muestran afinidad por las subunidades 4 y 6 del receptor GABAA que contienen arginina en
vez de histidina. Otras regiones del receptor GABAAliga a neuroesteroides, barbitricos y
ciertos anestsicos.16 Los receptores GABAB asociados a protena G no son alteradas por las
benzodiazepinas.5

Para que los receptores GABAA respondan a la accin de las benzodiazepinas, necesitan
tener tanto una subunidad como una subunidad , puesto que las benzodiazepinas se unen
en la interfase de ambas subunidades. Una vez ligadas, las benzodiazepinas cierran al
receptor en una configuracin que le da al neurotransmisor GABA una mayor afinidad por el
receptor, aumentando la frecuencia de apertura del asociado
canal inico de cloro e hiperpolarizando la membrana celular. Esto potencia el efecto
inhibitorio del GABA, produciendo efectos sedativos y ansiolticos. Cada benzodiazepina tiene
una afinidad diferente por el receptor GABAA con sus subunidades. Por ejemplo, las
benzodiazepinas con alta afinidad a nivel de la subunidad 1 se asocian con sedacin,
mientras que los que tienen una mayor afinidad por los receptores que contengan la
subunidad 2 y/o 3 tienen una buena actividad ansioltica.17 Las benzodiazepinas tambin se
unen a la membrana de las clulas gliales.18 A dosis hipnticas, las benzodiazepinas no tienen
efectos sobre la respiracin en individuos sanos. En pacientes con
enfermedades pulmonares como las enfermedades obstructivas, a grandes dosis de
benzodiazepinas, como las usadas para las endoscopias, se nota una leve depresin de
la ventilacin alveolar produciendo acidosis respiratoria a expensas de una hipoxia y no
una hipercapnia.5 Ms an, las dosis leves de benzodiazepinas a menudo empeoran
trastornos respiratorios nocturnos.
Las benzodiazepinas son agonistas completos a nivel de su receptor celular en la produccin
de propiedades sedantes y ansiolticos. Los compuestos que se unen a los receptores
benzodiazepnicos y potencian la funcin del receptor GABA se denominan agonistas de los
receptores benzodiazepnicos y, por ende, tienen propiedades sedativas e hipnticas. Los
compuestos que, en ausencia del agonista, no tienen accin aparente pero que inhiben
competitivamente la unin del agonista a su receptor se denominanantagonistas del receptor
benzodiazepnico. Los ligandos que disminuyen la funcin del GABA al unirse al receptor
reciben el nombre de agonistas inversos del receptor benzodiazepnico.
Algunos compuestos tienen acciones intermedias entre un agonista completo y un antagonista
completo y se denominan agonistas o antagonistas parciales. El inters en los agonistas
parciales del receptor benzodiazepnico radica en evidencias de que con ellos no ocurre un
efecto completo de tolerancia con el uso crnico, es decir, los agonistas parciales muestran
propiedades ansiolticos con una reducida cantidad de sedacin y menores problemas con
dependencia y trastornos de abstinencia.19
Las propiedades anticonvulsivos de las benzodiazepinas puede que se deba en parte o
enteramente a la unin con canales de sodio dependientes de voltaje, en vez de los
receptores benzodiazepnicos. La continua generacin de potenciales de accin a nivel de
las neuronas parece verse limitado por el efecto de las benzodiazepinas al lograr recobrar
lentamente de la inactivacin a los canales de sodio.20

Usos teraputicos[editar]

Xanax (alprazolam) 2 mg comprimidos.

Vase tambin: Lista de benzodiazepinas

La familia de las benzodiazepinas incluye una gran cantidad de molculas que comparten
ciertas propiedades; teraputicamente, se les ha asignado usos especficos, de acuerdo a las
ventajas relativas que puedan mostrar unas respecto de otras. Por ejemplo, el clonazepam
tiene un perfil muy eficaz como ansioltico en el tratamiento de trastornos de pnico o
ansiedad generalizada, adems del uso tradicional como anticonvulsivo. El hecho de que sus
propiedades hipnticas, miorrelajantes y amnsicas sean relativamente ms dbiles que entre
las otras benzodiazepinas, le confiere un perfil de efectos secundarios mejor tolerado cuando
se utiliza como ansioltico o anticonvulsivo. Por eso tiene esas indicaciones, mientras que,
como miorrelajante, por ejemplo, suele optarse por el diazepam. Tanto el clonazepam como el
diazepam son drogas con una semivida de eliminacin prolongada (ms de 24 horas).
La larga permanencia de las benzodiazepinas en los tejidos puede representar un problema.
El diazepam, por ejemplo, puede alcanzar semividas de eliminacin superiores a las 100
horas. Incluso en caso de perfecto funcionamiento visceral, muchas benzodiazepinas se
transforman en DMD (dimetildiazepina), que posee una semivida de 70 horas. En particular,
en caso de embarazo, aunque se interrumpa el uso, la concentracin de la droga en plasma
seguir siendo elevada por varias semanas despus de la concepcin.
Para el tratamiento del insomnio a corto plazo suele recurrirse a benzodiazepinas de accin
corta y ultra-corta, que promuevan una rpida conciliacin del sueo (efectos hipnticos), pero
tengan una semivida relativamente breve en el organismo, de modo que no produzcan
somnolencia residual al da siguiente, como el triazolam o el midazolam. Actualmente, tiende a
utilizarse en estos casos una nueva clase de drogas hipnticas, relacionadas funcionalmente
con las benzodiazepinas, que incluyen al zolpidem, la zopiclona y elzaleplon.
Las benzodiacepinas (todas) bloquean el sueo profundo (fase IV del "slow wave sleep" o
sueo de ondas lentas) y el sueo REM (o Rapid Eye Movement, fase del sueo donde se
observan movimientos oculares rpidos que es cuando soamos o el sueo que recordamos).
La fase IV del sueo de ondas lentas es importantsima debido a que es en esta fase del
sueo donde se libera la hormona de crecimiento, garante de la inmunidad celular y de la

reparacin de los tejidos. Tambin en esa fase descansan los ncleos de la vigilia sobre todo
el A6 o locus coeruleus que tiene una funcin importante en el rea cognitiva (reflexin,
concentracin, memoria, atencin e intelecto). No conviene por lo tanto bloquear este tipo de
sueo. El sueo REM tambin es muy importante porqu descansa en esta fase del sueo el
hipocampo. A pesar de que estos medicamentos tienen un uso muy difundido al revisar sus
mecanismos de accin y sus efectos adictivos lo ms sensato es evitar su uso en el insomnio
sobre todo en el que est relacionado con el strees desadaptado donde se encuentra
disminuido el sueo profundo y aumentado el superficial (para que el animal est "en alerta"
durante el sueo). En estos casos las benzodiacepinas empeoraran el cuadro de estrs al
terminar de apagar el sueo profundo.
En anestesia se utiliza el midazolam por va endovenosa debido a su corta semivida para
sedacin en los procesos ligeramente dolorosos.

Insomnio[editar]
Artculo principal: Insomnio

Las benzodiazepinas pueden ser tiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Su uso
est recomendado solo para un periodo de dos a cuatro semanas por el riesgo de generar
dependencia. Las benzodiazepinas son tomadas preferentemente de modo intermitente a la
menor dosis posible que sea efectiva. Las benzodiazepinas mejoran los problemas
relacionados con el sueo acortando el tiempo necesario para quedarse dormido, prolongando
el tiempo que se duerme y en general reduciendo el desvelo. 33 34 Sin embargo, empeoran la
calidad del sueo incrementando el sueo ligero y disminuyendo el sueo profundo. Otra
desventaja de los hipnticos incluyendo las benzodiazepinas es la posible tolerancia a sus
efectos, insomnio de rebote, reduccin del sueo de onda lenta y el hecho que su abstinencia
est caracterizada por el insomnio de rebote y un periodo prolongado de ansiedad y
agitacin.35 36
No est claro si los nuevos hipnticos anlogos de benzodiazepinas o Drogas Z son
mejores que las benzodiazepinas de accin corta. La eficacia de estos dos grupos de
medicamentos es similar.33 36 De acuerdo con la Agency for Healthcare Research and
Quality de Estados Unidos, la comparacin indirecta indica que los efectos colaterales de las
benzodiazepinas pueden llegar a ser el doble de frecuentes que el de los anlogos de
benzodiazepinas36 Esto podra indicar que es preferible el uso de los anlogos de las
benzodiazepinas en el tratamiento de primera lnea y a largo plazo del insomnio. 34 Sin
embargo, el National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido, no
encontr ninguna evidencia convincente a favor de las Drogas Z. En la revisin de este
instituto se indic que las Drogas Z de accin corta fueron comparadas inapropiadamente
con benzodiazepinas de efecto prolongado en los ensayos clnicos. No hubo ensayos clnicos
que comparen las Drogas Z de corta accin con las dosis apropiadas de benzodiazepinas
de corta accin. Con esta informacin, el mismo instituto recomienda la seleccin del hipntico
basndose en el precio y la preferencia del paciente. 33
Ya ha sido argumentado que el uso a largo plazo de hipnticos y el exceso de prescripcin de
estas drogas representa un riesgo no justificado especialmente en los mayores y que es
daino para la salud pblica en general.37

For Healthcare Professionals

Applies to triazolam: oral tablet
General

Some side effects reported with triazolam, including drowsiness, dizziness,

lightheadedness, and amnesia, appear to be dose related. [Ref]
Nervous system

Very common (10% or more): Drowsiness, sedation

Common (1% to 10%): Ataxia, concentration difficulty, dizziness, headache,
impaired coordination, impaired equilibrium, lethargy, lightheadedness, tiredness
Uncommon (0.1% to 1%): Memory impairment
Frequency not reported: Amnestic symptoms (anterograde amnesia with
appropriate or inappropriate behavior), clouding of consciousness, dysesthesia,
dystonia, increased muscle spasticity, paresthesia, somnambulism, syncope, taste
alteration, tinnitus, travelers amnesia[Ref]
Complex behaviors, such as "sleep-driving", other behaviors such as preparing and
eating food, making phone calls, or having sex, with amnesia for these events,
have been reported at therapeutic doses with this medicine. [Ref]
Psychiatric

Rebound insomnia (a worsening of sleep following cessation of therapy) has been

observed and has sometimes been reported to occur in association with increased
daytime anxiety.
Withdrawal symptoms have included agitation, restlessness, anxiety, insomnia,
psychosis, delirium, convulsions, tremor, abdominal cramps, blurred vision,
vomiting, and sweating.

Worsening of insomnia, depression, or the emergence of new thinking or behavior

abnormalities, including suicidal thinking, have emerged during treatment with
sedative-hypnotic drugs, including triazolam. The frequency and extent to which
triazolam therapy is associated with adverse behavioral effects is controversial.
One study based on the postmarketing surveillance Spontaneous Reporting
System of the FDA has suggested that adverse behavioral reactions have been
reported 22 to 99 times more frequently in association with triazolam therapy than
with temazepam therapy for insomnia. An increased frequency of adverse
behavioral effects was noted to occur most frequently in elderly patients and at
higher doses of triazolam. The methodology of this study, however, has been
questioned on the grounds that spontaneous reports of adverse effects do not
necessarily correlate with the incidence of adverse effects.
Other studies and reports have concluded that little evidence exists to support the
contention that triazolam therapy is associated with a greater risk of adverse
behavioral effects than other benzodiazepines (including temazepam). [Ref]
Common (1% to 10%): Anxiety, nervousness
Uncommon (0.1% to 1%): Confusional states, depression, euphoria
Frequency not reported: Abnormal dreams, acute rage, aggressiveness, agitation,
bizarre behavior, delusions, dependence, depersonalization, derealization,
disorientation in time or place, dysarthria, excitement, hallucinations, paranoia,
hostility, nightmares, increased daytime anxiety, insomnia, sleep disturbances,
stimulation, withdrawal syndrome[Ref]
Cardiovascular

Uncommon (0.1% to 1%): Tachycardia

Frequency not reported: Chest pain, palpitations [Ref]

Dermatologic

Frequency not reported: Angioneurotic edema, dermatitis, pruritus, skin

alteration[Ref]
Gastrointestinal

Common (1% to 10%): Nausea, vomiting

Frequency not reported: Burning tongue, constipation, diarrhea, dry mouth,
glossitis, stomatitis[Ref]
Genitourinary

Frequency not reported: Changes in libido, incontinence, menstrual irregularities,

urinary retention[Ref]
Hepatic

Frequency not reported: Jaundice[Ref]

Death from hepatic failure has been reported in a patient also receiving diuretic
drugs.[Ref]
Hypersensitivity

Frequency not reported: Anaphylactoid reaction, allergic edema, anaphylactic

shock[Ref]
Metabolic

Frequency not reported: Anorexia[Ref]

Musculoskeletal

Uncommon (0.1% to 1%): Pains/cramps[Ref]

Ocular

Uncommon (0.1% to 1%): Visual disturbances[Ref]

Other

Frequency not reported: Congestion, falling, fatigue, weakness [Ref]

Respiratory

Frequency not reported: Hiccups, respiratory depression [Ref]

One study of patients with obstructive sleep apnea has suggested that triazolam
may increase the maximum apnea duration and lower the minimum oxygen
saturation of apneic patients.[Ref]

Usual Adult Dose for Insomnia

Initial dose: 0.25 mg orally at bedtime
Maintenance dose: 0.125 to 0.25 mg orally at bedtime
Maximum dose: 0.5 mg orally at bedtime
Duration: 7 to 10 days
Comments:
-Failure to respond after 7 to 10 days may suggest a primary psychiatric and/or
medical illness that requires further evaluation
-Use of this drug for more than 2 to 3 weeks requires complete reevaluation of the
patient
Use: Short-term treatment of insomnia

Usual Geriatric Dose for Insomnia

Initial dose: 0.125 mg orally at bedtime
Maintenance dose: 0.125 to 0.25 mg orally at bedtime

Maximum dose: 0.25 mg orally at bedtime

Duration: 7 to 10 days
Comments:
-Failure to respond after 7 to 10 days may suggest a primary psychiatric and/or
medical illness that requires further evaluation
-Use of this drug for more than 2 to 3 weeks requires complete reevaluation of the
patient
-The lowest effective dose should be used to minimize the potential for
oversedation
Use: Short-term treatment of insomnia

Renal Dose Adjustments

Use with caution

Liver Dose Adjustments

Use with caution

Dose Adjustments
Debilitated patients or patients with low body weight:
Initial dose: 0.125 mg orally at bedtime
Maintenance dose: 0.125 to 0.25 mg orally at bedtime
Maximum dose : 0.25 mg orally at bedtime
Treatment withdrawal:
-Treatment should not be abruptly ceased, particularly in patients with a history of
seizure
-Tapering of the dose is recommended in any patient taking more than the lowest
dose for longer than a few weeks

Precautions
Safety and efficacy have not been established in patients younger than 18 years.
Consult WARNINGS section for additional precautions.
US Controlled Substance: Schedule IV

Dialysis
Data not available

Other Comments
Administration advice:
-Doses should be administered immediately before bedtime
-Doses should not be taken where a full night's sleep and clearance of the drug
from the body are not possible before the patient would need to be active and
functional, e.g., overnight flights lasting less than 7 to 8 hours.
General:
-Prescriptions for this drug should be written for short-term use; it should not be
prescribed in quantities that exceed a 1-month supply.
-The elderly are more susceptible to dose-related side effects such as drowsiness,
dizziness, lightheadedness, and amnesia.
-The lowest effective dose should be used.
Monitoring:
-Nervous system: Anterograde amnesia, drowsiness, dizziness
-Other: Withdrawal side effects, e.g., rebound insomnia, tolerance, dependence
-Psychiatric: Complex behaviors such as "sleep-driving", anxiety, emergence or
worsening of depression, suicidal thoughts or behavior, and/or any unusual

changes in mood or behavior.

Patient advice:
-Tell your healthcare provider about all of the medicines that you take, including
prescription and non-prescription medicines.
-This medicine may cause drowsiness and dizziness and reduce alertness; do not
drive a car or operate dangerous machinery until you know how this drug affects
you.
-You may still be dizzy or drowsy the day after taking this medicine; take care as a
pedestrian
-Do not drink alcohol or take other medicines that may cause sleepiness or
dizziness while taking this medicine until you talk to your healthcare provider.
-Do not stop taking this medicine suddenly without first consulting your doctor.
-After taking this medicine, you may get up out of bed while not being fully awake,
do an activity that you do not know you are doing, and the next morning, you may
not remember that you did anything during the night. Reported activities include
driving a car, making and eating food, talking on the phone, and sleep-walking.
There is a greater chance of this happening if you drink alcohol or take other
medicines that make you sleepy while you are taking this medicine. Contact your
doctor as soon as possible if any of this occurs.

Benzodiazepines (Includes Triazolam) Renal/Liver Disease

Severe Potential Hazard, High plausibility
Applies to: Liver Disease, Renal Dysfunction

Benzodiazepines are metabolized by the liver, and the metabolites are excreted in
the urine. Chlordiazepoxide, clorazepate, diazepam, flurazepam and quazepam
undergo oxidative N-dealkylation to active metabolites that are substantially longeracting than the parent compound. These metabolites then undergo further
biotransformation to pharmacologically inactive products before excretion by the
kidney. Therapy with benzodiazepines should be administered cautiously at lower
initial dosages in patients with impaired renal and/or hepatic function. Agents that
are converted to weakly active, short-acting, or inactive metabolites may be
preferable in hepatic impairment. Lorazepam, oxazepam and temazepam are
conjugated to inactive metabolites, while alprazolam, estazolam and triazolam
undergo hydroxylation to weakly active or inactive metabolites.

Benzodiazepines (Includes Triazolam) Depression

Moderate Potential Hazard, Moderate plausibility
Applies to: Psychosis, Depression

Benzodiazepines depress the central nervous system and may cause or

exacerbate mental depression and cause suicidal behavior and ideation. Episodes
of mania and hypomania have also been reported in depressed patients treated
with some of these agents. Therapy with benzodiazepines should be administered
cautiously in patients with a history of depression or other psychiatric disorders.
Patients should be monitored for any changes in mood or behavior. It may be
prudent to refrain from dispensing large quantities of medication to these patients.

Benzodiazepines (Includes Triazolam) Obesity

Moderate Potential Hazard, Moderate plausibility
Applies to: Obesity

The plasma half-lives of benzodiazepines may be prolonged in obese patients,

presumably due to increased distribution into fat. Marked increases in distribution
(> 100%) have been reported for diazepam and midazolam, and moderate
increases (25% to 100%) for alprazolam, lorazepam, and oxazepam. Therapy with
benzodiazepines should be administered cautiously in obese patients, with careful
monitoring of CNS status. Longer dosing intervals may be appropriate. When

dosing by weight, loading doses should be based on actual body weight, while
maintenance dose should be based on ideal body weight to avoid toxicity.