TOXICOLOGA

Tema 8

Tema 10. CRITERIOS O PARMETROS DE TOXICIDAD.

Concepto. Tipos: ndices de toxicidad, lmites
tolerables de exposicin y concentraciones mximas
permisibles. Determinacin de los distintos
parmetros. Clculos.

Introduccin:
- ndices de toxicidad.
- LTE (lmite tolerable de exposicin).
- CMP (Concentracin mxima permisible).
Cada uno de estos conceptos lleva al siguiente,
estando todos relacionados.
1- ndices de toxicidad:
ndices de toxicidad: Medida cuantitativa de la
toxicidad de una sustancia determinada en animales
de laboratorio.
Tenemos:
- ndices de toxicidad aguda.
- ndice de toxicidad crnica o subcrnica.

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Curva D-Respuesta: Es la forma de calcular los

valores de la toxicidad.

Si ponemos:
A DL50= 0,05 mg/Kg.
B DL50= 10 mg/Kg.
C DL50= 2500 mg/Kg
Cul es ms txica? La C.

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Clasificacin de sustancias qumicas de acuerdo con

la DL50.
Clasificacin

DL50

Muy txico

Especie/va de
administracin
Rata/Oral

25mg/Kg de
peso
Txico
25-200 mg/Kg
Rata/Oral
de peso
Peligroso
200-2000 mg/Kg
Rata/Oral
de peso
Los ndices, slo valen para la especie y dosis que se
han calculado.
Estos ndices son los que ms interesan.
Se hacen con dosis repetidas del txico.
Dosis sin efecto adverso observable (NOAEL): Dosis
diaria mxima que administrada durante 3 meses 2
aos no produce efectos txicos en la especie animal
considerada.
Normalmente nos referimos al NOAEL crnico, pero
en la actualidad tambin se consideran el NOAEL
subcrnico y el agudo.
A veces tendremos otro parmetro que es el LOAEL
Dosis ms baja que produce efectos adversos
observables en la especie animal considerada.
Cmo los calculamos?
Vamos administrando:
DOSIS
25 mg/Kg/da

Efectos adversos en
animales
RAM

10 mg/Kg/da

NO RAM

5 mg/Kg/da

NO RAM
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1 mg/Kg/da

NO RAM

El NOAEL ser 25 mg/Kg/da.

A veces el NOAEL no lo podemos saber porque hay
ocasiones en las que, por mucho que bajemos la
dosis, no somos capaces de detectar la dosis en la
que no sucede efecto. Como el valor del NOAEL es
mejor que el de LOAEL.
Se define como: LOAEL, Dosis ms baja que produce
efectos adversos observables.
GRUPO
Grupo control

DOSIS
(mg/Kg/da)
0

Grupo tratado I

Grupo tratado II

Grupo tratado III

25

Resultados
No se observan
efectos
adversos.
No hay
diferencias
No hay
diferencias
Se observan
efectos adversos

LOAEL= 5 mg/Kg/da.
Vista de otra manera, la misma experiencia:
GRUPO
Grupo control

DOSIS
(mg/Kg/da)
0

Grupo tratado I

II

Resultados
No se observan
efectos
adversos.
No se observan
efectos
adversos
Se observan
efectos
adversos

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III

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Se observan
efectos
adversos

LOAEL= 1 mg/Kg/da.
Recordar que el NOAEL & LOAEL dependen de los 4
factores:
-

Va de exposicin.
Tipo de efecto.
Perodo de exposicin.
Especie.

Otra definicin: Es la mayor concentracin o cantidad

de una sustancia determinada experimentalmente o
por observacin, que no produce efectos adversos
observables en el organismo diana bajo unas
condiciones de exposicin definidas.
El NOAEL No tiene en consideracin las curvas DRespuesta, por eso se ha propuesto un nuevo
parmetro que para nosotros, este es BMD. BMD s
que se calcula por mtodos estadsticos desde las
curvas D-Respuesta.
Concepto: Es equivalente al NOAEL para nosotros.
La diferencia es que el BMD se calcula
estadsticamente a partir de la curva D-R.
(BENCHMARK DOSE). Es un valor mucho ms exacto
que el NOAEL pero no siempre se puede obtener y
por eso recurrimos al NOAEL.
2- Lmite tolerable de exposicin:
Lmite tolerable de exposicin: Dosis de un
producto que puede ingresar en el organismo
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diariamente durante toda la vida sin que resulte

perjudicial para la salud.

DDA: es el trmino usado por la OMS cuando se

refiere a plaguicidas o a aditivos alimentarios; para
los que no son plaguicidas o aditivos alimentarios se
usa TDI que significa ingesta diaria tolerable.
Cuando se habla de IDA es la ingesta diaria admisible
es para sustancias que se ingieren.
MRL (nivel de riesgo mnimo): es el concepto usado
por la ATSDR
Adems, la OMS usa tambin los trminos PMTDI) y
PTWI cuando se refieren a txicos acumulativos.
Cmo SE OBTIENEN?

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Condiciones o cosas a tener en cuenta:

- El NOAEL usado para este clculo tiene que ser
el NOAEL crnico, eso viene en la definicin de la
DDA, ya que decimos para toda la vida.
- Todo esto es en teora, pero muchas veces no
tenemos el NOAEL, otras veces se trata del
LOAEL, tenemos el NOAEL por otra va diferente
a la que estamos estudiando... Para solucionar
estos problemas y contrarrestar estas
diferencias, usaremos otros factores de
correccin extras (aparte de los dos primeros
que son fijos) en funcin de cunto nos alejemos
de la situacin estndar.
- Aparte de estos factores que hemos
mencionado, el NOAEL dependa de muchas
cosas y dijimos que siempre se usaba el NOAEL
ms sensible, en la especie ms sensible y por la
va de administracin que nos interese en cada
momento o aquella con la que vayamos a
encontrarnos normalmente cuando accedemos
al txico.
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Seleccin de NOAEL para el clculo de la DDA:

Ejercicio 1:
En la tabla se presenta datos obtenidos tras la
administracin va oral de un determinado txico a
distintas especies animales durante un periodo de 24
meses. Las dosis que aparecen son las que no
produjeron el efecto adverso considerado.
Efecto/espe
cie

Prdida de
peso

Rata
Ratn
Cobaya

0.3
0.03
0.1

Disminuci
n de la
fertilidad
0.2
0.15
0.4

Alteracione
s del
equilibrio
0.1
0.02
0.005

DDA= 0,1 (el de la rata por ser mas sensible).

Ejercicio 2:
En la Tabla siguiente se presentan los datos
obtenidos tras administrar (va respiratoria) un
determinado txico a distintas especies animales
durante un periodo de 90 das. Las dosis que
aparecen son las mximas que no produjeron el
efecto adverso considerado.
Efecto

Prdida de
peso

Disminucin
de la
fertilidad

Alteracione
s del
equilibrio

Rata

0,3

0,2

0,1

Ratn

0,03

0,15

0,02

Cobaya

0,1

0,4

0,005

Especie

De acuerdo con los resultados del estudio, calcular la

concentracin mxima permisible para ese txico en
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un alimento A sabiendo que el consumo anual per

cpita de dicho alimento es de 3 Kg.
NOAEL subcrnico va respiratoria = 0,1.
RfD = 5 x 10-7.
CMP = 3,6 x 10-3.
Ejercicio 3.
Para un txico A no se ha podido encontrar una
dosis que no produzca efecto adverso observable. La
dosis ms baja ensayada que produce efecto adverso
observable ha sido de 0,06.
Cul sera la Dosis de Referencia (RfD) para ese
txico?
RfD = 6 x 10-5.
Ejercicio 4:
Se sabe que el LOAEL subcrnico/va drmica de un
txico es 0,1. Suponiendo que dicho txico fuese un
contaminante de agua potable Cul sera la DDA
para dicho txico?
DDA = 1 x 106.
3- Concentraciones mximas permisibles (C.M.P):
Es la concentracin mxima de un txico que se
permite en UN MEDIO determinado. Para que con esa
dosis no se supere la DDA, pero en este caso referido
al medio.
Se le conoce tambin como:
Valores gua, Normas de referencia o Valores de
Referencia.
Lmite mximo de residuos en toxicologa
alimentaria.
La ATSDR lo conoce como EMEG.
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En toxicologa laboral se le llama TLV, MAC, IBE.

Clculo del CMP:

LTE (

CMP

mg
/da). Peso(Kg)
Kg

Tasa ingreso txico en organismo por cualquier va(

L Kg
;
)
da da

Se considera como peso corporal:

- Adultos: media de 60Kg en Europa
- Nios: 10Kg peso medio nios.
Lo que s tenemos que calcular es la tasa de ingreso
del txico en el organismo. No es lo mismo la ingesta
media de carne que la ingesta media de arroz (es
decir, la ingesta de alimentos es muy variable;) en
cuanto al agua se supone que como consumo medio,
los adultos consumen 1,5L o 2L de agua al da (Usar
1.5L en ejercicios). Si es con alimento tenemos que ir
a las bases de datos para ver cul es la ingesta
media diaria de ese alimento.
Esta frmula es interesante porque nos permite
hablar de otro parmetro.
CMP=

DDA . Peso
TI

Si calculamos CMP desde esta ecuacin anterior,

vemos que es un criterio toxicolgico ya que indica:
si no superamos esa dosis no hay problema. Pero...
Los CMP no siempre son Lmites Toxicolgicos.
Ejemplo:
CMP As /H 2 O=10 g / L
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Si no superamos esta dosis de As, no pasa nada.

Imaginemos ahora que esa dosis de 10g/L la hemos
obtenido matemticamente pero ahora en la
bibliografa encontramos valores de CMP= 1mg/L o
CMP= 100mg/L y ya no sabemos a cul acudir.
En los cancergenos cualquier nivel de exposicin
puede tener consecuencias negativas para la salud.
Disponemos de dos parmetros (Factores de
potencia de cncer) para el clculo de riesgo.
CSF (Factor dependiente de cncer).
URC (Unidad de riesgo de cncer).
URC: riesgo por unidad de concentracin. Riesgo
incremental de cncer por unidad de concentracin
de contaminante en el medio durante toda la vida.
4- Clculo del riesgo de cncer:
Vamos a seguir exclusivamente con el CSF, que
adems de ser til, hay ms datos disponibles.
La dosis de exposicin vitalicia la podemos deducir
de la Dosis Efectiva.
Si fijamos el riesgo (ya que no hay dosis libre de
riesgo) podemos establecer la concentracin de
txico necesaria para sufrir el riesgo que hemos
fijado.
1106 = 1/1, 000,000 riesgo despreciable 1104
= 1/10,000 Riesgo admisible
Entre 110; 6 y 1104 se encuentra el ((riesgo
admisible)). Conociendo la dosis de exposicin
podemos calcular el riesgo de cncer sabiendo CSF.
Nos permite hacer clculos en ambos sentidos, que
es lo que en la prctica se usa.

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Ejercicio 3. Qu significa que el CSF de un

cancergeno es 1x10-4 (mg/Kg/da-1)?
Significa: CSF= 1x10-4= 1/10.000. Que produce 1
cncer en casa 10.000.
Ejercicio 4. Qu significa que el CSF de un
cancergeno es 1 (mg/Kg/da-1)?
Significa: CSF=
Ejercicio 5. Qu significa que el CSF de un
cancergeno es 15 (mg/Kg/da-1)?
Significa: CSF=

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