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TOXICOLOGA

Tema 8

Tema 9. INTRODUCCIN A LA EVALUACIN DE LA


TOXICIDAD Y EL RIESGO. Concepto. Principios
generales para los estudios de toxicidad. Variables
generales en la evaluacin toxicolgica.
Reglamentaciones sobre la experimentacin
toxicolgica. Clasificacin de los ensayos de
toxicidad. Organismos internacionales implicados.
Mtodos alternativos: Ventajas, inconvenientes.

ESQUEMA:
Concepto.
Principios generales para los estudios de
toxicidad.
Variables generales en la evaluacin
toxicolgica.
Reglamentaciones sobre la experimentacin
toxicolgica.
Clasificacin de los ensayos de toxicidad.
Introduccin:

Proporciona las bases para hacer la avaluacion del


riesgo
El objetivo de la evalacin de toxicidad es:
Determinar e tipo y grado de toxicidad de una
sustancia, mediante una serie de protocolos
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estandarizados generalmente para cumplir unos


requisitos legales como paso previo al registro,
comercializacion y utilizacion de estas sustancias.
Los protocolos estandarizados normalmnte son
organizaciones internacionales de expertos, que
exigen que los ensayos de toxicidad se realizan por
personal especializado y en laboratorios especificos
que cumplen ciertos requisitos. Estos protocolos,
Son recetas donde se especifica lo que hay que hacer
y todos los pasos que hay que seguir.
Debido a la extension del presente nexo V.B e ha
precedido a dividirlo en 2:

Anexo
V.B.1
Anexo
B.N-2

Incluye los metodos:


- Desde B.1.-toxicidad

Preguntas (ensayo de toxicidad)a entregar el Martes


27/10/15:
1. En el ensayo de microncleos en eritrocitos de
mamfero in vivo:
a- en que muestras se hace el ensayo?
b- Por qu se hace en eritrocitos?
c- en que especie se hace este ensayo?
2. En el ensyo de toxicidad oral subcrnica (90 das) en
roedores:
a- Cuntos animales y de que sexo deben
utilizarse?
b- Qu examenes hematologicos deben realizarse y
Principios fudamentales de los ensayos de toxicidad:

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- Los efectos que el txico produce en animales


de experimentacin son extrapolables a
humanos.
- La exposicin de animales de experimentacion a
dosis altas de agentes txicos es un mtodo
vlido para descubrir posibles riesgos en
humanos.
- De tipo prctico: Imaginar un sustancia txica
cancergena que - produce 0,01% (1 caso por
cada 10.000 expuestos), eso es inacceptable. Si
queremos detectar el efecto cancergeno en
animales de laboratorio, es peor todava. Es
decir de 40.000.000 expuestos humanos, tendre
4.000 casos , mientras que se uso 10.000 ratas
expuestas, tendr 1 caso.

Variables generales en la evaluacion toxicolgica:


- Propiedades fisicoqumicasFq del txico: me
permiten establecer la cantidad exacta de la
sustancia.
- Eleccin de las especies: El problema est en la
extrapolacin de los resultados a los humanos.
No todas las especies sirven. Las ms usadas
son, roedores (rata, ratn, cobaya), perros y
primates.
- Eleccin de los grupos: Deben ser grupos
homogeneos (de la misma especie y incluso de
la misma raza).
- Eleccin de la va administracin: al principio
hay que utilizar la misma va por la que va a
entrar el txico.
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- Eleccin de las dosis (varias): si es aguda, se


usan dosis altas, si es un ensayo a largo plazo,
se usan dosis menores.
- Duracin del tratamiento/estrategia: depende de
si es toxicidad aguda/ crnica.
- Relaciones dosis-respuesta: para evaluacion de
los resultados obtenidos.

Tipos de ensayos utilizados:


Son carsimos. Y se realizan ensayos in vivo y in
vitro.
- Ensayos de toxicidad aguda.
- Ensyos de t subcrnica
- Ensayos de t crnica.
- Ensayos de t especficos.
Ensayos de toxicidad aguda:
Informacion que proporcionan:
DL50,CL50,Dosis mx. tolerada,DL
mnima.
Naturaleza de los efectos y relaciones
D-R.
Riesgo por exposin a dosis elevadas.
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Eleccion dosis para ensayos


posteriores.
Limitaciones:
La DL50 no es una constante biolgica.
Requiere un gran nmero de animales.
No informa de riesgos a largo plazo.
Ensayos de toxicidad subcrnica:
Informacin que proporcionan:
Efectos txicos y rganos diana.
Reversibilidad/irreversibilidad de los
efectos.
Relaciones D-R.
Eleccin dosis para ensayos posteriores
Dosis sin efecto, NOAEL/LOAEL.
Toxicidad retardada.
Metodologa:
3 doss (alta= toxicidad, baja= no
toxicidad, intermedia= D-R).
Va administracin: oral.
Especie: en funcion de estudios
preliminares.

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Observacion: 3 meses (sintomas,


mortalidd, lesiones, estudios bq,
hematolgicos.etc).
Limitaciones: los indices de toxicidad
obtenidos son subcrnicos.
Ensayos de toxicidad crnica:
Informacin que proporcionan:
La misma que en subcrnica Y
adems.
Son los nicos que permiten evidenciar
alteaciones a largo plazo
(renales/cardacos,etc).
Limitaciones: es que estn diseados de tal
forma que no detectan los posibles efectos
cancergenos.
Ensayos de toxicidad especficos:
Tolerancia local primaria (carcter limitante
de la sustancia. Ejemplo: colirios, pomada
oftlmica, para asegurarse de que no
producen irritacin. Es el caso del ensayo en
el ojo de conejo).
Sensibilizacion de la piel (Se habla de las
reacciones alrgicas. En este caso se hace
sobre la piel de cerdo, y que su piel
responde de forma ms parecida a la del
humano).
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Funcion reproductiva:
Metodo fraccionado.
Metodo global.
Estudios de carcinognesis.
Van buscando efectos especficos. Se actua en el
siguiente orden:
1. Ensayo de tolerancia local primaria. Para ver el
efecto irritante en la piel o mucosas, se hace por
ejemplo en el ojo del conejo.
2. Ensayos de sensibilizacion de la piel. Se estudian
las propiedades alergicas del toxico.
3. Ensayo de funcion reproductora: Hay toxicos que
tienen efectos negativos en la funcion reproductiva.
Este ensayo es aplicable a cualquier sustancia y
tambien a todos los medicamentos.
La funcion reproductora se puede afectar de varias
formas:
Esterilidad
Teratogenesis (abortos o bien malformaciones)
Todo esto se realiza en el laboratorio de dos manera
principales:
Metodo estudio fraccionado: se estudian por
separado las diferentes etapas.
1. Estudio de fertilidad.
2. Estudio teratogenico: a las hembras embazaradas
en las primeras etapas se le da el toxico.
Metodo estudio global: se estudia el efecto del toxico
en 2 o 3 generaciones sucesivas. A todos los
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animales se les da el toxico antes del embarazo y


sin parar durante toda su vida. A los cachorros
tambien, cuando dejan la lactancia. Este estudio es
mas real y vemos si los efectos toxicos son
heredables (estudio multigeneracional).
ESTUDIOS DE CARCINOGENESIS:
Para saber la posibilidad de que se produzca cancer
necesitamos un estudio especfico. La finalidad es
poner de manifiesto la capacidad del toxico para
hacer que las celulas se dividan y produzcan
tumores.
Este tipo de ensayos se hace en animales y se
extrapola a humanos pero asumiendo que:
Que los mecanismos de carcinogenesis son iguales
en animales y en humanos.
Que existe relacion dosis-respuesta en la produccion
de cancer
El perodo de latencia esta relacionado con la
longevidad del animal (practicamente requiere
estudios a lo largo de toda la vida del animal).
Las caractersticas toxicocineticas son iguales en el
animal y en el hombre (aunque no siempre sucede
as realmente).
Que las funciones fisiologicas del animal son iguales
a las del ser humano.
METODOS USADOS:
Son en principio los mas usados para determinar el
potencial cancergeno de una sustancia.
1. Test de mutagenesis: in vivo // in vitro.
Intentan determinar si el toxico es capaz de producir
alteraciones en el material genetico, si es
transmisible o no en funcion de si afecta a las lneas
germinales o a las lneas celulares somaticas. Por
otro lado, se asume que si la sustancia produce
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mutaciones, podra producir cancer (aunque no lo


garantiza al 100%). No todos los mutagenos son
cancergenos.
2. Test en hongos
3. Test con celulas de mamferos en cultivo.
Test de Ames: test de mutagenesis en bacterias. Es
un test in vitro en el que se usa Salmonella mutante
incapaz de sintetizar Histidina.

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NORMATIVA ESPAOLA PARA EL REGISTRO DE


MEDICAMENTOS RD 1345/2007
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Artculo 4.2.3 y 4.2.4

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