Programa de Ps-Graduao a Distncia

Curso de Ps-Graduao lato sensu em

FARMACOLOGIA

Ps-graduando:

EAD Educao a Distncia

Parceria entre Portal Educao e Sites Associados

Programa de Ps-Graduao a Distncia

Curso de Ps-Graduao lato sensu em

FARMACOLOGIA
Mdulo I
Farmacologia Geral e
Autonmica

Disciplina: Introduo farmacologia

MDULO I

Histrico

A palavra Farmacologia vem do grego pharmakon e pode ser definida como

o estudo do mecanismo pelo qual a funo dos sistemas vivos afetada por agentes
qumicos. uma cincia muito jovem, tendo pela primeira vez obtido o
reconhecimento independente no final do sculo XIX, na Alemanha. Porm, existem
registros mostrando que o homem pr-histrico j conhecia os efeitos benficos ou
txicos de materiais de origem vegetal e animal, descritos na China e no Egito.
Porm, pouco se sabia e boa parte dos remdios tornava-se intil na cura de
algumas doenas, outros at eram prejudiciais.
Muitos medicamentos baseados em ervas eram amplamente usados ou
mesmo estratgias teraputicas bizarras eram indicadas, como mistura de
elementos como vermes, esterco, urina, entre outros. Somente no final do sculo
XVII, o recurso da observao e do experimento comeou a substituir a teoria da
medicina,

colocando

em

prtica

esta

experincia,

iniciou-se,

ento,

desenvolvimento da Farmacologia. Foi Virchow o primeiro a motivar estas condutas,

com a posio de que a teraputica deveria ser abordada por meio de uma
associao entre prtica clnica e a fisiologia e ser elevada a uma cincia.
Naquela poca, o conhecimento do funcionamento normal e anormal do
corpo humano era precrio demais para fornecer mesmo uma base grosseira para a
compreenso dos efeitos das drogas; na mesma poca havia uma forte crena de
que doena e morte eram temas semissagrados, apropriadamente tratados por
doutrinas autoritrias, e no cientficas. Os avanos da Qumica e da Fisiologia, por
volta do fim do sculo XVIII e incio do sculo XX, proporcionaram a base necessria
para compreender os mecanismos de atuao das drogas nos tecidos e rgos.
A compreenso cientfica da ao farmacolgica o tipo de compreenso
que nos possibilita prever quais os efeitos farmacolgicos que uma nova substncia
qumica tende a produzir, ou projetar uma substncia qumica que produzir um
efeito teraputico especfico ainda relativamente restrito. Para compreender o
mecanismo pelo qual a administrao de uma substncia qumica especfica afeta o
3

funcionamento de qualquer clula ou rgo, necessrio um conhecimento

detalhado do mecanismo bioqumico e fisiolgico normal. Deve ser lembrado que a
fisiologia s comeou a ser estudada intensivamente h pouco mais de 100 anos, e
a bioqumica h aproximadamente 50 anos.
H cerca de 50 anos, iniciaram-se os esforos no campo de pesquisa por
parte da indstria Farmacutica, foi quando os remdios mais confiveis comearam
a surgir, com novos conceitos e novas tcnicas.

Rudolf Ludwing Karl Virchow (1821 - 1902) considerado o pai da Patologia Moderna. Foi o primeiro
a publicar um trabalho cientfico sobre leucemia. Em 1858, estabeleceu o conceito de Teoria Celular,
pelo qual todas as formas de leso orgnica comeam, com alteraes moleculares ou estruturais
das clulas. Em 1874, padronizou a tcnica de necropsia, cuja base utilizada at os dias atuais.
Fundou as disciplinas de Patologia Celular e Patologia Comparativa.

O sucesso teraputico do tratamento de doenas em humanos depende de

bases farmacolgicas que permitam a escolha do medicamento correto, de forma
cientfica e racional. Mais do que escolher o frmaco adequado ("certo")

pretendendo reverter, atenuar ou prevenir um determinado processo patolgico; o

clnico, ao prescrever, tambm, precisa selecionar o mais adequado s
caractersticas fisiopatolgicas (idade, sexo, peso corporal e raa do paciente).
Como a intensidade dos efeitos, teraputicos ou txicos, dos medicamentos
depende da concentrao alcanada em seu stio de ao, necessrio garantir que
o medicamento escolhido atinja, em concentraes adequadas, o rgo ou sistema
suscetvel ao efeito benfico requerido. Para tal necessrio escolher doses que
garantam a chegada e a manuteno das concentraes teraputicas junto aos
stios moleculares de reconhecimento no organismo, tambm denominados stios
receptores.
Se quantidades insuficientes esto presentes no stio receptor, o
medicamento pode parecer ser ineficaz mesmo sendo o "certo", falseando, assim, a
eficcia do frmaco escolhido; em uma situao como esta, o frmaco pode ser
descartado erroneamente, sendo que o sucesso teraputico poderia ser alcanado
se a dose e/ou o intervalo de administrao (posologia) correta fossem prescritos.
Do mesmo modo, esquemas posolgicos inapropriados podem produzir
concentraes excessivas no stio receptor, o que acarretaria a produo de
toxicidade e, mais uma vez, o medicamento "certo" pode erroneamente ser
descartado, por apresentar excessivas concentraes no organismo.

Conceitos bsicos em Farmacologia

Droga: qualquer substncia qumica, exceto alimentos, capaz de produzir
efeitos farmacolgicos, ou seja, provocar alteraes em um sistema biolgico.
Frmaco: Substncia qumica que o princpio ativo do medicamento.
Forma

Farmacutica:

forma

de

apresentao

do

medicamento:

comprimido, drgea, plula, xarope, colrio, entre outros.

Remdio: palavra usada pelo leigo como sinnimo de medicamento e
especialidade farmacutica. Remdio refere-se a qualquer procedimento que possa
ser usado para tratamento de patologias.

 Medicamento: Produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado,

com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico.
Nome qumico: diz respeito constituio da droga.
Farmacopeia: livro que oficializa as drogas/medicamentos de uso corrente
e consagrada como eficazes.
Dose: a quantidade a ser administrada de uma vez a fim de produzir
efeitos teraputicos.
Dose letal: leva o organismo a falncia (morte) generalizada.
Dose mxima: a maior quantidade de uma droga capaz de produzir
efeitos teraputicos. Dose mnima: a menor quantidade de uma droga capaz de
produzir efeitos teraputicos.
Dose txica: a maior quantidade de uma droga que causa efeitos
adversos.
Posologia: o estudo das doses.
Pr-droga: substncia qumica que precisa transformar-se no organismo a
fim de tornar-se uma droga ativa.
Iatrogenia: problemas ou complicaes resultantes de tratamentos clnicos
ou cirrgicos.
Placebo: palavra derivada do latim que significa vou agradar. Em
farmacologia significa uma substncia inativa administrada para satisfazer a
necessidade psicolgica do paciente.

A natureza das drogas

Uma droga pode ser definida como qualquer substncia capaz de produzir
uma alterao em determinada funo biolgica por suas aes qumicas. Na
maioria dos casos, a molcula da droga interage com uma molcula especfica no
sistema biolgico, que desempenha um papel regulador, isto , faz o papel de uma
molcula receptora.

DROGA

Efeito benfico

Efeito adverso

Frmaco

Agente
txico

FARMACOLOGIA

TOXICOLOGIA

Conceitos de Farmacologia

A fim de tornar cada vez mais previsveis os efeitos das drogas, os

farmacologistas tentam quantificar todas as fases da interao droga-organismo.
Apesar da dificuldade inerente ao problema, pois talvez a variao biolgica jamais
possa ser totalmente enquadrada nos mtodos matemticos atuais, alguns
resultados interessantes tm sido obtidos, determinando os efeitos benficos e
efeitos adversos das drogas.

Relaes entre Farmacocintica e Farmacodinmica

Em 1953, Dost props o termo farmacocintica para descrever o movimento

da droga pelo organismo. At essa poca, mesmo depois, empregava-se a palavra
farmacodinmica para indicar no s o movimento da droga no organismo, mas
tambm seu mecanismo de ao e seus efeitos teraputicos e txicos. Atualmente,
os campos da farmacocintica e farmacodinmica esto mais bem definidos
didaticamente.

Farmacocintica

o caminho que a droga faz no organismo. Note que no o estudo do seu

mecanismo de ao, mas sim as etapas que a droga percorre desde a administrao
at a excreo, so elas: absoro, distribuio, biotransformao e excreo. Uma
vez que a droga encontra-se no organismo, essas etapas ocorrem de forma
simultnea sendo essa diviso apenas de carter didtico.

Farmacodinmica

a rea da farmacolgia que estuda o efeito de uma determinada droga (ou

frmaco, ou medicamento) em seu tecido-alvo, ou simplesmente estuda como uma
droga age no tecido-alvo. Entende-se tecido-alvo como o orgo ou stio onde uma
determinada droga tem efeito.

Relaes entre farmacocintica e farmacodinmica

Na interao droga-organismo, farmacocintica estuda a ao do organismo

sobre a droga, e, na farmacodinmica, observa-se a ao da droga sobre o
organismo (Penildon, 2006).
O estabelecimento de esquemas posolgicos padro e de seus ajustes na
presena de situaes fisiolgicas (idade, sexo, peso, gestao), hbitos do
paciente (tabagismo, ingesto de lcool) e algumas doenas (insuficincia renal e
heptica) orientado por informaes provenientes de uma importante subdiviso
da farmacologia, a FARMACOCINTICA.
O

termo

CINTICA

refere-se

um

objeto

em

movimentao.

Farmacocintica a disciplina que usa modelos matemticos para descrever e

prever a quantidade dos medicamentos e suas concentraes em vrios fluidos do
organismo e as mudanas nestas quantidades com o tempo. Para fins didticos e
conceituais, o comportamento das substncias ativas, aps administrao, dentro do
corpo humano usualmente dividido, de uma maneira arbitrria, em processos de
absoro, distribuio, biotransformao e excreo. Devemos ter clara a ocorrncia

simultnea destes processos no organismo vivo, apesar de que, muitas vezes,

assumimos a independncia de cada um destes processos em relao aos outros;
as variaes nas concentraes dos frmacos em alguns fluidos corporais so
sempre o resultado da simultaneidade da ocorrncia destes processos, o que
ocasiona taxas que esto continuamente sendo alteradas.
A farmacocintica definida como o estudo quantitativo do desenvolvimento
temporal dos processos de absoro, distribuio, biotransformao e excreo dos
frmacos. Nestes estudos, os teores dos frmacos e seus metablitos (produtos da
biotransformao) no organismo so determinados, permitindo a obteno de
importantes dados sobre estas substncias, tais como:
Condies

para seu uso adequado, pela determinao da via de

administrao, posologia (doses e intervalo entre as doses) e variaes correlatas

em funo de patologias como insuficincia renal, alteraes hepticas e outras.
Previso de outros efeitos em potencial, como os colaterais, por exemplo,

no caso de acmulo do frmaco em determinado compartimento (organotropismo);

ou ainda os oriundos de interaes medicamentosas dos processos de absoro,
distribuio, biotransformao e excreo.
Determinao dos principais stios de biotransformao.
Determinao das vias de excreo.

Assim, podemos afirmar que a compreenso e a aplicao cuidadosa dos

princpios farmacocinticos podem frequentemente auxiliar no estabelecimento e
manuteno de quantidades teraputicas e no txicas dos medicamentos no
organismo; isto por permitir uma escolha racional da dose, frequncia e via de
administrao. Alm disso, como referido, em muitos casos as caractersticas dos
pacientes so reconhecidamente responsveis por alteraes do movimento do
frmaco naquele organismo, ou seja, das propriedades farmacocinticas desta
substncia em particular (Tabela 2). Ajustes apropriados na dose ou frequncia de
administrao podem ser realizados, para compensar estas mudanas, evitando,
assim, os problemas potenciais da ineficcia teraputica ou toxicidade. Em uma
ampla viso, a compreenso da farmacocintica pode favorecer as chances de
segurana e eficcia da teraputica medicamentosa.
10

A farmacocintica estabelece estreita relao com duas outras importantes

reas do estudo farmacolgico: a biofarmcia e a farmacodinmica. O efeito ou
resposta teraputica o resultado dos fenmenos que ocorrem aps a
administrao de um medicamento e estes dependem, por sua vez, das
caractersticas do frmaco, das caractersticas do indivduo e, o mais importante, da
interao entre estes dois fatores: frmaco e indivduo. Didaticamente, podemos
dividir o estudo da resposta teraputica em trs fases:
1. Fase Farmacutica.
2. Fase farmacocintica.
3. Fase farmacodinmica.

Possveis interferentes da farmacocintica

11

A. Caractersticas do Paciente
Idade
Sexo
Peso corporal total
Tabagismo
Consumo de lcool
Obesidade
Outros medicamentos em uso

B. Estados Patolgicos
Disfuno heptica (cirrose, hepatite)
Insuficincia cardaca
Infeco
Queimaduras severas
Febre anemias

As trs fases da reposta teraputica:

1. Fase farmacutica: estuda a liberao do frmaco a partir do produto

farmacutico. constituda pelo conjunto de fenmenos compreendidos entre a
administrao do medicamento e a absoro propriamente dita, os quais
determinam intensidade e velocidade com que ocorre a entrada da substncia
ativa no organismo. Estes fenmenos compreendem basicamente a liberao e a
dissoluo do frmaco contido no produto farmacutico.
Liberao: ao ser administrado, o frmaco encontra-se em uma forma

farmacutica (F.F.) a partir da qual deve ser liberado; dependendo da F.F.

empregada (comprimido, cpsula, suspenso, xarope, supositrio, etc.) e da via de
administrao utilizada, esta etapa pode ser mais ou menos complexa, rpida ou
completa. A liberao ocorrer sob influncia do meio biolgico de aplicao [ex: pH
e peristaltismo do trato gastrintestinal (TGI) nas vias enterais (oral e retal)],
principalmente para formas farmacuticas slidas, que necessitam desintegrar-se
para, ento, liberar a substncia ativa. A finalidade desta etapa obter uma
12

disperso no estado slido do frmaco, no meio aquoso de administrao, o que

permitir o cumprimento da etapa posterior de dissoluo.
Dissoluo: esta etapa, por sua vez, compreende a formao de uma

disperso molecular na fase aquosa, ou seja, a dissoluo progressiva do frmaco,

essencial para sua posterior absoro, desde que seja requerida uma ao
sistmica e no local. A dissoluo, muitas vezes, a etapa determinante da
velocidade do processo de absoro.
A fase farmacutica, importante etapa do estudo da resposta teraputica,
um dos objetos de estudo da Biofarmcia, disciplina que vem despontando como
um ramo importantssimo da investigao de frmacos.
Alm de estudar esta fase de liberao e dissoluo da substncia ativa, a
biofarmcia compreende tambm a avaliao das interaes, entre o frmaco e o
organismo (local de administrao), que determinam sua biodisponibilidade. Este
ltimo termo define uma caracterstica biofarmacutica de um medicamento
administrado a um organismo vivo intacto e que expressa, simultaneamente, a
quantidade e velocidade na qual o princpio ativo (frmaco) alcana a circulao
sangunea geral, a partir de seu local de administrao.
Em virtude de sua extrema importncia e, principalmente, tendo em vista a
regulamentao de medicamentos genricos em nosso pas (Lei n0 9787 de
10/02/99 e Resoluo n0 391 de 09/08/99), a biodisponibilidade de frmacos ser
estudada em um tpico em separado, logo frente nesta apostila.

2. Fase Farmacocintica: como j foi dito, esta etapa corresponde ao

estudo

da

evoluo

temporal

do

movimento

do

frmaco

in

vivo,

que

esquematicamente pode resumir-se nos processos de absoro, distribuio,

biotransformao e excreo de frmacos. Esta fase consiste, portanto, na
identificao e quantificao da passagem do frmaco pelo organismo.

3. Fase Farmacodinmica: estuda a interao de um frmaco especfico

com seu receptor, ou seja, a ao do frmaco em seu stio receptor com as
alteraes moleculares e celulares correspondentes (efeito farmacolgico), o que
culmina no aparecimento do efeito teraputico requerido.
13

O controle das concentraes plasmticas constitui, na atualidade, uma

prtica habitual na terapia com diferentes classes de frmacos, visando ao
estabelecimento de regimes de dosagem apropriados para determinados pacientes.
Isto porque as concentraes de um frmaco no plasma correlacionam-se melhor
com a resposta farmacolgica que a dose administrada, uma vez que esta relao
no afetada pelas variaes individuais dos processos farmacocinticos de
absoro, distribuio, biotransformao e excreo que, como sabemos, influi na
resposta do paciente.

Farmacologia Clnica

A aplicao generalizada desta importante ferramenta na terapia clnica tem

sido possvel graas ao desenvolvimento de mtodos analticos que permitem o
doseamento de substncias ativas com preciso em diferentes lquidos biolgicos e
possibilidade de expressar em termos quantitativos os processos que
experimentam os frmacos aps sua administrao; isto permite a determinao de
regimes de dosagem que se ajustam s necessidades dos pacientes. A utilidade
clnica da farmacocintica reside fundamentalmente nestes aspectos, ou seja, a
aplicao dos princpios farmacocinticos no manejo, ajuste da teraputica em
diferentes pacientes, e isto o que constitui a disciplina de Farmacocintica
Clnica.
O princpio bsico da farmacocintica clnica que a magnitude tanto da
resposta desejada quanto da toxicidade so funes da concentrao do frmaco
em seu stio de ao. No entanto, sabemos que raramente podemos dosar
diretamente a concentrao do frmaco neste local; por isso, as concentraes so
normalmente medidas em um stio alternativo e mais acessvel, o plasma.
Desta forma, podemos dizer que a hiptese fundamental em farmacocintica
clnica a relao existente entre os efeitos farmacolgicos ou txicos de um
medicamento e a concentrao dele neste stio facilmente acessvel do organismo.
Esta hiptese tem sido documentada para inmeros frmacos, embora para alguns
no exista esta clara relao entre os efeitos farmacolgicos e as concentraes
sanguneas. Na maioria dos casos a concentrao na circulao geral estar
14

relacionada com a concentrao no stio de ao. Os efeitos farmacolgicos podem

incluir efeitos txicos em adio aos efeitos clnicos desejados. O clnico precisa
avaliar o potencial txico de uma determinada dose e a sua eficcia clnica para
determinar a utilidade do agente em uma situao clnica especfica.
A farmacocintica exerce um papel importantssimo na promoo da eficcia
dos frmacos ao fornecer relaes quantitativas entre a eficcia e a dose utilizada.
Pelas avaliaes das concentraes nos fluidos biolgicos, conseguimos reduzir a
toxicidade relacionada aos nveis sanguneos aumentando a segurana da utilizao
dos medicamentos. O conhecimento da relao entre a eficcia e as concentraes
dos medicamentos nos fluidos biolgicos permite ao clnico levar em considerao
as caractersticas fisiolgicas ou patolgicas de um paciente, o que o torna diferente
dos indivduos normais na resposta a uma determinada dose de um frmaco.
A conscincia dos benefcios da compreenso da farmacocintica e das
relaes entre concentrao-resposta do frmaco tem levado, principalmente nesta
ltima dcada, aplicao destas informaes pela indstria farmacutica no
planejamento, seleo e desenvolvimento de novos frmacos. A farmacocintica
ferramenta bsica nas diferentes fases da investigao farmacolgica de um novo
frmaco:
Fase pr-clnica, onde os estudos so realizados em animais. Esta fase

permite a seleo no somente do composto terapeuticamente mais promissor, mas

tambm a previso de uma faixa de doses seguras para uma primeira aplicao em
humanos.
Fase clnica, com estudos em humanos, compreende o estudo de Fase I,

usualmente realizada em voluntrios sadios, onde a farmacocintica, aliada

avaliao de alguns efeitos colaterais produzidos, ajuda a definir formas e regimes
de dosagem para avaliao na Fase II. Nesta fase, os estudos so conduzidos em
um pequeno nmero de pacientes e os trabalhos so dirigidos para a definio do
regime de dosagem mais seguro e eficaz, o qual ser usado na Fase III, de triagem
clnica, que frequentemente envolve centenas de pacientes. Finalmente, o frmaco
que demonstrar eficcia teraputica e segurana ser aprovado para uma
determinada indicao clnica, por autoridades que regulamentam o uso de frmacos
naquele pas.
15

 Vigilncia ps-comercializao Farmacovigilncia, aps a liberao

para comercializao, o medicamento deve ser continuamente avaliado, visando

alm de um aprimoramento em seu perfil farmacoteraputico, garantia de eficcia
e segurana para o paciente, no que se referem os efeitos tardios ou raros que estes
possam induzir.

Biodisponibilidade de drogas

A Biodisponibilidade refere-se frao de uma dose ingerida de uma

substncia que tem acesso circulao sistmica na forma quimicamente
inalterada. A Biodisponibilidade calculada comparando os nveis plasmticos da
droga, aps ser usada uma determinada via de administrao (VO, IM, SC), com os
nveis dessa droga atingidos no plasma aps injeo IV, na qual a totalidade do
agente entra na circulao.

Fatores que interferem na biodisponibilidade da droga:

Efeito de primeira passagem;
Solubilidade da droga;
Instabilidade qumica;
Frmula farmacutica;
Caractersticas individuais do paciente.

O tema biodisponibilidade de frmacos merece destaque, tendo em vista

que, segundo a Lei n0 9.787 de 10/02/99 e a Resoluo n0 391 de 09/08/99
(publicada no Dirio Oficial da Unio (DOU) de 10/08/99 e que regulamenta a
referida lei), a implantao do uso de medicamentos genricos em nosso pas
"prioridade poltica de medicamentos do Ministrio da Sade" e, tendo tambm em
conta, a necessidade de assegurar a qualidade, eficcia e segurana destes
medicamentos, garantindo sua intercambialidade com o medicamento referncia.
A biofarmcia, como j exposto, uma disciplina voltada determinao da
variabilidade da ao farmacolgica como consequncia dos aspectos ligados

16

formulao e processo tecnolgico dos medicamentos; ela no se ocupa da

atividade do frmaco em si, mas do modo com que ele introduzido no organismo.
Seu objetivo final escolher as condies de administrao em funo da
disponibilidade fisiolgica da substncia ativa, uma vez que, sua atividade
farmacolgica depende principalmente da quantidade do frmaco disponvel para
absoro e para atingir seu stio receptor.
Em suma, a principal funo da biofarmcia a determinao, interpretao
e modulao da disponibilidade biolgica (biodisponibilidade) dos medicamentos,
objetivando a melhor forma farmacutica para efeito teraputico mximo.
A biodisponibilidade uma caracterstica do medicamento administrado a
um sistema biolgico intacto e indica, simultaneamente, segundo que cintica e que
proporo um frmaco alcana a circulao geral a partir da dose contida no
medicamento administrado. A partir deste conceito, podemos observar que a
biodisponibilidade

compreende

dois

aspectos

distintos

importantssimos:

velocidade e intensidade. O estudo da biodisponibilidade, portanto, consiste em uma

avaliao das caractersticas quantitativas e cinticas de um medicamento
administrado a um organismo concreto, excluindo a utilizao de estudos in vitro.
A noo de disponibilidade da substncia ativa a partir de um medicamento
nasceu da observao de no-equivalncia teraputica entre formulaes contendo
o mesmo frmaco, em um mesmo teor e forma farmacutica, at ento consideradas
substituveis. Vrios incidentes (ineficcia) ou acidentes (toxicidade) foram a origem
desta observao.
Em 1968-69, apareceram vrios comunicados a respeito de uma epidemia
de intoxicao por anticonvulsivantes em epilpticos australianos. O surto foi
investigado em Brisbane, onde todos os pacientes afetados estavam tomando
medicamentos base de fenitona, a reduo da dose aboliu os sintomas.
Observou-se que o excipiente nas cpsulas de fenitona implicadas havia sido
mudado de sulfato de clcio para lactose alguns meses antes do surto, e que tal
mudana podia resultar em uma biodisponibilidade alterada do frmaco e,
consequentemente, em toxicidade.
Em 1971, pesquisadores finlandeses mostraram que os nveis sanguneos
de digoxina, resultantes da administrao contnua de dois preparados comerciais
17

eram pronunciadamente diferentes, com as disparidades sendo suficiente para

intoxicar alguns pacientes, supostamente recebendo uma quantidade da preparao
com maior biodisponibilidade, equivalente a uma dose anteriormente demonstrada
como suficiente para a manuteno.
Aproximadamente na mesma poca, uma mudana aparentemente pequena
no processo de fabricao do Lanoxin (preparao de digoxina feita na Inglaterra
pela

Wellcome)

resultou

em

perda

de

potncia

consequente

baixa

biodisponibilidade. Essas alteraes chamaram a ateno para a no equivalncia

dos comprimidos de digoxina disponveis no Reino Unido e alertaram os mdicos
para a toxicidade potencial do tratamento com diferentes formulaes de digoxina.
Sabe-se hoje que as marcas de digoxina variam pronunciadamente entre si e, at
mesmo, de um lote para outro, quando da mesma fabricao.

Com os exemplos supracitados, percebemos que a origem dos estudos de

biodisponibilidade deu-se a partir de relatos de problemas de ineficcia ou toxicidade
com o uso de determinados medicamentos que, at ento, eram tidos como
substituveis. Desde ento, estudos no sentido de garantir ao paciente eficcia
teraputica vm sendo amplamente realizados mundialmente. Em nosso pas, nos
ltimos dois anos, trabalhos tm sido efetivamente realizados pelo Governo Federal
neste sentido, por meio de seus rgos competentes como a Agncia Nacional de

18

Vigilncia Sanitria (ANVISA); bem como no sentido de garantir ao paciente um

menor custo do medicamento.
Alguns conceitos bsicos, importantes para compreenso dos estudos de
biodisponibilidade, so frequentemente confundidos ou trocados e, por isso, devem
aqui ser esclarecidos; segundo a Resoluo n0 391 de 09/08/99:
Equivalentes farmacuticos - So medicamentos que contm a mesma

substncia ativa, na mesma quantidade e forma farmacutica. Devem cumprir com

as mesmas especificaes atualizadas da Farmacopeia Brasileira e, na ausncia
destas, com a de outros cdigos autorizados pela legislao.
Alternativas farmacuticas - So medicamentos que contm a mesma

substncia ativa ou seu precursor, mas no necessariamente na mesma quantidade

ou forma farmacutica. Devem cumprir com as mesmas especificaes atualizadas
da Farmacopeia Brasileira e, na ausncia destas, com a de outros cdigos
autorizados pela legislao. Ex. fenacetina e paracetamol.
Medicamentos

bioequivalentes

Medicamentos

equivalentes

farmacuticos ou alternativos farmacuticos, que ao serem administrados na mesma

dose molar e condies experimentais, no demonstram diferenas estatisticamente
significativas em relao biodisponibilidade.
Medicamento similar - Aquele que contm o mesmo ou os mesmos

princpios ativos apresenta a mesma concentrao, forma farmacutica, via de

administrao, posologia e indicao teraputica, preventiva ou diagnstica do
medicamento de referncia registrado no rgo federal responsvel pela vigilncia
sanitria, podendo diferir somente em caractersticas relativas ao tamanho e forma
do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes ou veculos,
devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.
Medicamento

inovador

Medicamento

apresentando

em

sua

composio ao menos um frmaco ativo que tenha sido objeto de patente, mesmo j
19

extinta, por parte da empresa responsvel pelo seu desenvolvimento e introduo no

mercado no pas de origem e disponvel no mercado nacional.
Medicamento de referncia - Medicamento inovador registrado no rgo

federal responsvel pela vigilncia sanitria e comercializado no Pas, cuja eficcia,

segurana e qualidade foram comprovados cientificamente junto ao rgo federal
competente, por ocasio do registro.
Medicamento

genrico - Medicamento similar a um produto de

referncia ou inovador, que pretende ser com este intercambivel, geralmente

produzido aps a expirao ou renncia da proteo de patentes ou de outros
direitos de exclusividade, comprovada a sua eficcia, segurana e qualidade e
designado pela Denominao Comum Brasileira (DCB) denominao do frmaco
aprovada pelo rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria ou, na sua
ausncia, pela Denominao Comum Internacional (DCI) denominao do frmaco
recomendada pela Organizao Mundial de Sade.

Existe hoje, prova indubitvel de que a biodisponibilidade de diferentes

produtos farmacuticos varia de maneira significativa e a lista de medicamentos para
as quais isso vem sendo demonstrado aumenta a cada ano. importante distinguir
entre

bioinequivalncia,

uma

diferena

estatisticamente

significativa

na

biodisponibilidade, e inequivalncia teraputica, uma diferena clinicamente

significativa na biodisponibilidade. A frequncia com que ocorre a bioinequivalncia,
apesar de no conhecida, provavelmente muito comum. A inequivalncia
teraputica, por sua vez, nitidamente menos comum e o grau de diferena na
biodisponibilidade, que precisa existir para que se manifestem consequncias
teraputicas, ir variar com o frmaco. Grandes diferenas de biodisponibilidade
sero

sempre

significativas.

Diferenas

pequenas

provavelmente

tero

consequncias para o frmaco com uma curva de dose e resposta ngreme ou um

ndice teraputico pequeno.
Problemas de bioinequivalncias tm sido observados entre vrios produtos,
o que justifica a importncia dos estudos comparativos de diferentes preparaes
20

quanto biodisponibilidade, denominados estudos de bioequivalncia, no intuito de

garantir ao paciente equivalncia teraputica entre os diferentes medicamentos
comercializados principalmente, em terapias de risco, onde as substituies entre
formulaes podem resultar em falhas graves.

Em geral, os estudos de biodisponibilidade atendem a diferentes objetivos:

1. Realizar estudos de bioequivalncia

2. Avaliar medicamentos que contm novas substncias ativas em
teraputica
3. Avaliar novas formulaes contendo substncias ativas j conhecidas
4. Determinar as alteraes no perfil de absoro causadas por formas
farmacuticas de liberao controlada, em relao s formulaes
normais.
5. Avaliar medicamentos com vrios frmacos
6. Avaliar mudanas na formulao
7. Orientar mudanas de posologia /esquema teraputico

Avaliao de biodisponibilidade e bioequivalncia

Os estudos de biodisponibilidade e bioequivalncia devem ser realizados em

humanos, voluntrios, adultos, sadios e em condies padronizadas. O emprego de
pacientes poderia acarretar variaes na biodisponibilidade e eliminao em funo
das doenas, bem como risco de interaes medicamentosas, nos casos de
administraes concomitantes. Em geral, doses nicas dos produtos so analisadas,
com o objetivo de avaliar o desempenho das mesmas nas condies padronizadas;
raramente a biodisponibilidade avaliada em esquemas de doses mltiplas.
Os sujeitos devem ser selecionados com base em exame mdico
satisfatrio, tendo funes hepticas e renais normais. A idade deve ser mantida na
faixa de 18 a 50 anos, reduzindo, assim, respostas anmalas idade-dependente.
Mesmo assim, variaes intra e intersujeitos comumente ocorrem.

21

O nmero de voluntrios para os estudos de biodisponibilidade, segundo a

Resoluo n0 391 de 09/08/99 de no mnimo 12 do sexo masculino (exceto para os
casos em que o medicamento seja indicado apenas para mulheres); j para os
estudos de bioequivalncia o nmero mnimo de voluntrios sadios previsto de 24,
no sendo feita exigncia de sexo, porm, quando ambos so usados, o nmero de
homens e mulheres deve ser igual. Em qualquer dos casos, os voluntrios devem
dar seu consentimento realizao do trabalho, aps terem sido conscientizados ou
informados das reais condies do mesmo.
O peso dos voluntrios dever estar em um limite de 10% do peso
considerado normal para homens e mulheres, levando-se em considerao a altura
e a estrutura fsica. No fumantes so preferidos e a ingesto de lcool deve ser
proibida.
A padronizao das atividades dos voluntrios durante o perodo de
realizao dos experimentos tambm de crucial importncia. Jejum de 10 a 12
horas deve ser feito antes da administrao do produto e as refeies, aps a
administrao e durante o perodo de coleta das amostras, devem ser padronizadas.
Outros frmacos no devem ser administrados paralelamente e, preferencialmente,
o voluntrio no deve ter tomado outra medicao no perodo de uma semana antes
da realizao do experimento, evitando, assim, alguma interao do tipo induo
enzimtica, competio por protenas plasmticas, entre outras.
O plano experimental inclui, necessariamente, o desenho do experimento,
que deve identificar e isolar as fontes de variao dos dados em estudo que podem
ser: variaes entre sujeitos e intrassujeitos, em diferentes perodos do trabalho;
efeito dos perodos de administrao, causado pela ao residual dos tratamentos;
variabilidade do tratamento ou do prprio produto por diferentes doses ou
formulaes; erro residual ou experimental, que inclui qualquer fonte de variao
que no tenha sido identificada, tal como erro no mtodo de anlise.
O estudo de bioequivalncia do tipo aberto, aleatrio, cruzado, onde os
voluntrios recebem os medicamentos teste e referncia em ocasies separadas
(perodos); o nmero de perodos e de sequncias do estudo ser determinado em
funo do nmero de medicamentos em anlise, de forma a assegurar a validade
estatstica. O intervalo entre os perodos deve ser de, no mnimo, cinco meias-vidas
22

de eliminao do frmaco ou seu metablito, quando o mesmo for ativo. O desenho

experimental mais comumente utilizado e citado como apropriado para avaliao de
bioequivalncia entre formulaes o tipo "cross-over". Delineamentos, onde todos
os sujeitos recebem cada produto, denomina-se "cross-over" completo, sendo seu
objetivo o de que cada indivduo funcione como seu prprio controle, com base no
fato de que a variao intrassujeitos bem menor que a intersujeitos.
Em estudos de biodisponibilidade, aps o planejamento e delineamento do
experimento, os indivduos recebem as formulaes em horrio e condies prdeterminadas e submetido a coletas de sangue, fluido biolgico normalmente
utilizado para quantificao das concentraes das substncias ativas em questo.
O cronograma de coleta das amostras dever contemplar um tempo igual ou
superior a 3-5 vezes a meia-vida de eliminao do frmaco ou do metablito quando
o mesmo for ativo. Em estudos de doses simples, um nmero suficiente de amostras
deve ser coletado para descrever, adequadamente, as fases crticas da curva de
concentrao versus tempo: absoro, permitindo, assim, comparao qualitativa da
velocidade da disponibilidade; tempo em que ocorre o pico de concentrao
mxima; declnio da concentrao na fase de eliminao. Para evitar problemas de
interao entre as prprias formulaes testadas, em geral, intervalos de uma
semana so respeitados entre uma administrao e outra.
O projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termo de consentimento
dos voluntrios devem ser submetidos a um Comit de tica em Pesquisa (CEP)
credenciada no Comit Nacional de tica em Pesquisa (CONEP) do Conselho
Nacional de Sade do Ministrio da Sade (MS).
O sangue, plasma ou soro, como j mencionado, o fluido biolgico de
escolha para quantificao do frmaco ou metablito ativo nos estudos de
biodisponibilidade e bioequivalncia. Dados urinrios tambm podem ser utilizados,
no entanto, os mtodos de avaliao, por dados de excreo urinria, esto sujeitos
maior variao e erro em relao aos que empregam tcnicas de anlise no
sangue; devem ser utilizados para estudos de frmacos extensamente eliminados
pela urina na forma no metabolizada e o perodo aconselhado de coleta de
amostras de, pelo menos, sete meias-vidas biolgicas do frmaco.

23

Assim, o melhor caminho para avaliar a biodisponibilidade de um frmaco

a medida de seus nveis sanguneos. Nestes estudos, sempre que possvel faz-se
referncia aos nveis plasmticos resultantes da administrao intravenosa do
frmaco, j que esta via apresenta biodisponibilidade de 100%. Caso a
administrao no seja possvel, a preparao referencial pode ser uma soluo
administrada por via oral ou outra preparao do frmaco de comprovada eficincia.
Uma vez obtidos os dados dos teores do frmaco na circulao, curvas de
concentrao sangunea versus tempo so traadas e parmetros farmacocinticos
extrados

das

mesmas

para

determinao

da

biodisponibilidade

e/ou

bioequivalncia. Trs parmetros que descrevem a curva de nvel sanguneo so

considerados importantes nestes estudos.
Concentrao plasmtica mxima (Cmx)

Este parmetro representa a maior concentrao sangunea alcanada pelo

frmaco aps administrao oral, sendo, por isso, diretamente proporcional
absoro. Desta forma, depende diretamente da extenso e velocidade de
absoro, porm, tambm da velocidade de eliminao, uma vez que esta se inicia
assim que o frmaco introduzido no organismo. Esta medida no deve ser avaliada
por si s, pois pode conduzir a concluses errneas. Para efeito teraputico timo e
seguro, este parmetro deve estar posicionado, na curva de concentrao
sangunea versus tempo, entre a concentrao mnima efetiva (CME) e a
concentrao mxima tolerada (CMT).
Tempo para alcanar a concentrao mxima no plasma (Tmx)
Este parmetro tem ntima relao com a velocidade de absoro do
frmaco e pode ser usado como simples medida desta. alcanado quando a
velocidade de entrada do frmaco na circulao excede as velocidades de
eliminao e distribuio; a absoro no pode, portanto, ser considerada completa
neste estgio.

24

 rea sob a curva de concentrao plasmtica versus tempo (ASC)

Representa a quantidade total de frmaco absorvido. Para frmacos

administrados cronicamente, um parmetro mais crtico que a velocidade de
absoro. considerado o mais importante parmetro na avaliao da
biodisponibilidade, sendo expresso em quantidade/volume versus tempo (mg/mL
versus h) e pode ser considerado representativo da quantidade total de frmaco
absorvido aps administrao de uma s dose desta substncia ativa. ASC
proporcional quantidade de frmaco que entra na circulao sistmica e independe
da velocidade. Matematicamente, obtida por clculo pelo mtodo da regra
trapezoidal.

Duas formulaes so consideradas bioequivalentes quando liberam a

substncia ativa e esta alcana a circulao geral com a mesma extenso e
velocidade relativa, ou seja, os perfis de nveis sanguneos do frmaco, obtidos
destas formulaes, so "superponveis" dentro de limites razoveis; normalmente
20% o valor de diferena aceito na comparao dos trs parmetros
farmacocinticos. A Resoluo n0 391, de 09/08/99, determina que alm dos trs
parmetros acima descritos tambm devem ser determinados a depurao, o
volume aparente de distribuio e a meia-vida de eliminao.
Na avaliao de biodisponibilidade de um frmaco, tambm o parmetro
biodisponibilidade absoluta dever ser determinado, o qual corresponde frao
da dose administrada do frmaco efetivamente absorvido. calculada pela relao
entre a rea Sob a Curva (ASC) obtida aps a administrao do medicamento teste,
por via extravascular e a ASC obtida aps administrao do medicamento de
referncia, por via intravenosa. Caso a administrao intravenosa no seja possvel,
pode-se empregar uma soluo contendo o frmaco administrado por via oral.

Relativa mesma dose e via de administrao

Como j referido, a biodisponibilidade consequncia precpua da

formulao farmacutica utilizada e, consequentemente, da fase farmacutica do
estudo da resposta teraputica. No entanto, alm dela, diferentes circunstncias
25

como patologias, a presena de alimentos para frmacos administrados por via oral
ou outros medicamentos administrados concomitantemente, so fatores que podem
interferir diretamente na absoro de frmacos (como anteriormente descrito) e,
consequentemente, em sua biodisponibilidade.
Didaticamente

podem-se

classificar

os

fatores

que

influem

na

biodisponibilidade de medicamentos em: farmacuticos, fisiopatolgicos e

genticos.
Os fatores farmacuticos, objeto de estudo da biofarmcia, esto
particularmente relacionados com as formas farmacuticas de administrao, dentre
os quais merecem destaque as caractersticas das matrias-primas (ativas ou no),
as formulaes e os processos tecnolgicos.
Os fatores fisiolgicos esto relacionados com o peso corpreo, idade,
velocidade de esvaziamento gstrico, velocidade de fluxo sanguneo, estado de
nutrio, gravidez e outros; muitos deles discutidos no tpico sobre absoro de
frmacos. Alteraes biolgicas derivadas de estados patolgicos podem tambm
interferir de forma significativa na biodisponibilidade de medicamentos, muito
particularmente daqueles relacionados com doenas cardacas e hepticas.
J os fatores genticos, esto relacionados com diferenas bioqumicas
caractersticas de grupos tnicos, que se distinguem de estados patolgicos, as
quais, no entanto, podem promover significativas alteraes na biodisponibilidade de
medicamentos.

26

Noes Gerais de Toxicologia

1. Toxicologia

A toxicologia se ocupa da natureza e dos mecanismos das leses txicas e

da avaliao quantitativa do espectro das alteraes biolgicas produzidas pela
exposio aos agentes qumicos.
a cincia que tem como objeto de estudo o efeito adverso de substncias
qumicas sobre os organismos vivos, com a finalidade principal de prevenir o
aparecimento deste efeito, ou seja, estabelecer o uso seguro destas substncias
qumicas.

A toxicologia se apoia, ento, em trs elementos bsicos:

1) O Agente Qumico (AQ) capaz de produzir um efeito;
2) O Sistema Biolgico (SB) com o qual o AQ ir interagir para produzir o
efeito;
3) O efeito resultante que dever ser adverso (ou txico) para o SB.

27

2. reas da Toxicologia

A toxicologia uma cincia multidisciplinar, que abrange uma vasta rea de

conhecimento, relacionando-se estritamente com diversas outras cincias, pois sem
os conhecimentos inter-relacionados, dificilmente poder atingir seus objetivos:
prevenir, diagnosticar e tratar.
A toxicologia desenvolvida por especialistas com diferentes formaes
profissionais, oferecendo cada um, contribuies especficas em uma ou mais reas
de atividade permitindo assim, o aperfeioamento dos conhecimentos e o
desenvolvimento das reas de atuao.
No mbito da toxicologia, distinguem-se vrias reas, de acordo com a
natureza do agente ou a maneira como este alcana o organismo. Destacam-se
entre outras:
a) Toxicologia ambiental: que estuda os efeitos nocivos produzidos pela
interao dos contaminantes qumicos ambientais com os organismos humanos.
b) Toxicologia ocupacional: que estuda os efeitos nocivos produzidos pela
interao dos contaminantes do ambiente de trabalho, com o indivduo exposto e o
impacto sobre sua sade.
c) Toxicologia de alimentos: que estuda os efeitos adversos produzidos
por agentes qumicos presentes nos alimentos sejam estes contaminantes ou de
origem natural. a rea da toxicologia que estabelece as condies nas quais os
alimentos podem ser ingeridos sem causar danos sade.
d) Toxicologia de medicamentos: que estuda os efeitos nocivos
produzidos pela interao dos medicamentos com o organismo, decorrentes do uso
inadequado ou da suscetibilidade individual.
e) Toxicologia social: estuda os efeitos nocivos dos agentes qumicos
usados pelo homem em sua vida de sociedade, seja sob o aspecto individual, social
(de relao) ou legal.

28

3. Agente Txico (AT)

qualquer substncia qumica que interagindo com o
organismo capaz de produzir um efeito txico, seja este uma alterao
funcional ou morte. A maioria das substncias qumicas, consideradas
como agentes txicos so substncias exgenas conhecidas como
xenobiticos.

3.1. Classificao dos agentes txicos

Os AT podem ser classificados de diversas maneiras dependendo dos
critrios

utilizados.

seguir,

so

apresentadas

classificaes

quanto

caractersticas fsicas e qumicas, e quanto ao tipo de ao txica.

3.1.1. Quanto s caractersticas fsicas:

Gases: so fluidos sem forma, que permanecem no estado gasoso em
condies normais de presso e temperatura.
Ex.: CO, NO e NO2, O3, etc.
Vapores: so as formas gasosas de substncias normalmente slidas ou
lquidas nas condies ambientais.

29

Ex: vapores resultantes da volatilizao de solventes orgnicos como

benzeno, tolueno, xileno, etc.
Partculas ou aerodispersoides: partculas de tamanho microscpico, em
estado slido ou lquido.
Ex: poeiras e fumos; neblinas e nvoas.

3.1.2. Quanto s caractersticas qumicas:

Esta classificao se baseia na estrutura qumica das substncias que mais
se destacam quanto ao interesse toxicolgicos
Ex:

Halogneos;

Produtos

alcalinos;

Hidrocarbonetos

alifticos;

Hidrocarbonetos aromticos; Metais; outros.

3.1.3. Quanto ao tipo de ao txica (onde atuam ou rgo):

Nefrotxico; Neurotxico; Hepatotxico; e outros.

4. Toxicidade

a capacidade, inerente a um agente qumico, de produzir danos aos

organismos vivos, em condies padronizadas de uso. Uma substncia muito txica
causar dano a um organismo se for administrada em quantidades muito pequenas,
enquanto que uma substncia de baixa toxicidade somente produzir efeito quando
a quantidade administrada for muito grande.
O conhecimento da toxicidade das substncias qumicas se obtm por meio
de experimentos em laboratrio utilizando animais. Os mtodos so empregados
com todo rigor cientfico com a finalidade de fornecer informaes relativas aos
efeitos txicos e principalmente para avaliar riscos que podem ser extrapolados ao
homem.
Os agentes qumicos podem ser classificados em seis classes de toxicidade,
de acordo com os valores de DL50 (Tabela I). Esta classificao utilizada para
consultas rpidas, qualitativas, com finalidade de obter informaes relativas
toxicidade intrnseca das substncias.
30

A falha desta classificao est no fato de ela se basear apenas na

toxicidade intrnseca da substncia que um parmetro extremamente varivel,
sendo influenciado por uma srie de fatores, relacionados principalmente ao agente
qumico, organismo e exposio.
Em situaes prticas no se deve conhecer somente a toxicidade das
substncias, representadas geralmente pela DL50, pois to importante como
conhecer a toxicidade dos agentes qumicos, conhecer e saber avaliar o risco
txico de uma substncia qumica.

Tabela I: Classificao Quanto ao Grau de Toxicidade

Categoria de Toxicidade

DL50 Rata (via Oral)

Extremamente txico

< 1mg/kg

Altamente txico

1-50 mg/kg

Moderadamente txico

50-500 mg/kg

Ligeiramente txico

0,5-5 g/kg

Praticamente no txico

5-15 g/kg

Relativamente atxico

> 15 g/kg

4.1. Fatores que influem na toxicidade

4.1.1. Fatores ligados ao agente qumico

Propriedade fsico-qumica (solubilidade, grau de ionizao, coeficiente de
partio leo/gua, pka, tamanho molecular, estado fsico, etc.);
Impurezas e contaminantes;
Fatores envolvidos na formulao (veculo, adjuvantes).

4.1.2. Fatores relacionados com o organismo

Espcie, linhagem, fatores genticos;

31

 Fatores imunolgicos, estado nutricional, dieta;

Sexo, estado hormonal, idade, peso corpreo;
Estado emocional, estado patolgico.

4.1.3. Fatores relacionados com a exposio

Via de introduo;
Dose ou concentrao;
Frequncia.
4.1.4. Fatores relacionados com o ambiente
Temperatura, presso;
Radiaes;
Outros (luz, umidade, etc.).

5. Risco e segurana

O risco associado a uma substncia qumica se define como a probabilidade

de uma substncia produzir um efeito adverso, um dano, sob condies especficas
de uso.
Nem sempre a substncia de maior toxicidade a de maior risco, ou seja, de
maior perigo para o homem. Dependendo das condies de uso, uma substncia
classificada como muito txica (elevada toxicidade intrnseca) pode ser menos
perigosa do que uma pouco txica. Existindo um risco associado ao uso de uma
substncia qumica, h a necessidade de estabelecer condies de segurana.
Portanto, define-se como segurana, a certeza prtica de que no resultaro efeitos
adversos para um indivduo exposto a uma determinada substncia em quantidade e
forma recomendada de uso. Ou seja, quando se fala em risco e segurana, significa
a possibilidade ou no da ocorrncia de uma situao adversa.
Um problema srio, no entanto, estabelecer o que um risco aceitvel no
uso de substncia qumica. Esta deciso bastante complexa e envolve o binmio
risco-benefcio, ou seja, altos riscos podem ser aceitveis no uso das chamadas life
32

saving drugs, ou seja, os frmacos essenciais vida e no serem aceitveis no uso

de aditivos de alimentos, por exemplo.
Na utilizao das substncias qumicas para diversos fins, alguns fatores
devem ser considerados na determinao de um risco aceitvel:
Necessidade do uso da substncia;
Disponibilidade e a adequao de outras substncias alternativas para o
uso correspondente;
Efeitos sobre a qualidade do ambiente e conservao dos recursos
naturais;
Consideraes sobre o trabalho (no caso de ser usada no nvel
ocupacional);
Avaliao antecipada de seu uso pblico (ou seja, o que ela poder
causar sobre a populao em geral, onde existe, por exemplo: crianas,
velhos, doentes, etc.);
Consideraes econmicas.

6. Intoxicao

um conjunto de efeitos nocivos representado pelos sinais e sintomas que

revelam o desequilbrio orgnico produzido pela interao do agente qumico com o
sistema biolgico. Corresponde ao estado patolgico provocado pelo agente txico,
em decorrncia de sua interao com o organismo.
Logicamente, o efeito txico s ser produzido, se a interao com o
receptor biolgico apropriado ocorrer em dose e tempo suficientes para quebrar a
homeostasia do organismo. Existe, ento, na maioria das vezes, uma srie de
processos envolvidos, desde o contato do agente txico com o organismo, at o
sintoma clnico que revela esta interao. Isto permite dividir a intoxicao em quatro
fases distintas, a saber:

33

Fase de Exposio: corresponde ao contato do agente txico com o

organismo. Representa a disponibilidade qumica das substncias qumicas e
passveis de serem introduzidas no organismo.

Fase Toxicocintica: consiste no movimento do AT dentro do organismo.

formada pelos processos de absoro, distribuio, armazenamento e eliminao
(biotransformao e excreo). Todos esses processos envolvem reaes mtuas
entre o agente txico e o organismo, conduzindo disponibilidade biolgica.

Fase Toxicodinmica: corresponde ao do AT no organismo. Atingindo

o alvo, o agente qumico ou seu produto de biotransformao interage
biologicamente causando alteraes morfolgicas e funcionais, produzindo danos.

Fase Clnica: corresponde manifestao clnica dos efeitos resultantes da

ao txica. o aparecimento de sinais e sintomas que caracterizam o efeito txico
e evidenciam a presena do fenmeno da intoxicao.

7. Distino entre efeitos adversos e no adversos

O efeito adverso ou anormal com frequncia definido em relao

medio que est fora da amplitude normal. A amplitude normal, por sua vez, se
define com base nos valores mdios que se tm observado em um grupo de
indivduos presumivelmente sos. No entanto, praticamente impossvel, em uma
populao geral, definir valores normais, onde se inclui grupos que pode ser
especialmente sensveis aos fatores ambientais, em especial as pessoas muito
jovens e muito idosas, as afetadas por alguma enfermidade e as expostas a outros
agentes txicos e tenses.
Por isso, tm-se procurado formular critrios para determinar efeitos
adversos baseados em consideraes biolgicas e no somente em diferenas
estatisticamente significativas em relao a uma populao controle.

34

Sendo assim, o efeito no adverso aquele que no reduz a capacidade

funcional nem a capacidade para compensar tenses adicionais. So reversveis
logo aps cessar a exposio, sem diminuio detectvel da capacidade do
organismo para manter a homeostase, e no realam a suscetibilidade aos efeitos
de outras influncias ambientais.
Por outro lado, se pode deduzir que os efeitos adversos so alteraes
biolgicas que:
Ocorrem com uma exposio intermitente ou continuada e que do lugar
diminuio da capacidade funcional (determinada por parmetros anatmicos,
fisiolgicos e bioqumicos ou de comportamento) ou a uma diminuio da
capacidade para compensar tenses adicionais.
reversvel durante a exposio ou logo que cessada esta, quando tais
alteraes causam diminuies detectveis da capacidade do organismo para
manter a homeostase.
Realam a suscetibilidade do organismo aos fatores nocivos de outras
influncias ambientais.

8. Efeitos Txicos

So os efeitos adversos causados por substncias qumicas. Assim, todo o

efeito txico indesejvel e nocivo, mas nem todos os efeitos indesejveis so
txicos.

8.1. Classificao dos efeitos txicos

8.1.1. Efeito idiossincrtico

As reaes idiossincrticas correspondem s respostas quantitativamente

anormais a certos agentes txicos, provocados por alteraes genticas. O indivduo
pode ter uma resposta adversa com doses baixas (no-txicas) ou ento ter uma
resposta extremamente intensa com doses mais elevadas. Exemplo: sensibilidade

35

anormal aos nitritos e outros agentes formadores de metahemoglobina, em virtude

da deficincia, de origem gentica, na NADH-metahemoglobina redutase.

8.1.2. Efeito alrgico

Reaes alrgicas ou alergia qumica so reaes adversas que ocorrem

somente aps uma prvia sensibilizao do organismo ao AT, ou a um produto
quimicamente semelhante.
Na primeira exposio, a substncia age como um hapteno, promovendo a
formao dos anticorpos, que em duas ou trs semanas esto em concentraes
suficientes para produzir reaes alrgicas em exposies subsequentes.
Alguns autores no concordam que as alergias qumicas sejam efeitos
txicos, j que elas no obedecem ou apresentam uma relao dose-resposta (elas
no so doses dependentes). Entretanto, como a alergia qumica um efeito
indesejvel e adverso ao organismo, pode ser reconhecido como efeito txico.

8.1.3. Efeito imediato, crnico e retardado

Efeitos Imediatos ou agudos:
So aqueles que aparecem imediatamente aps uma exposio aguda, ou
seja, exposio nica ou que ocorre, no mximo, em 24 horas. Em geral, so efeitos
intensamente graves.
Efeitos crnicos:
So aqueles resultantes de uma exposio crnica, ou seja, exposio a
pequenas doses, durante vrios meses ou anos. O efeito crnico pode advir de dois
mecanismos:
a) Somatria ou Acmulo do Agente Txico no Organismo: a velocidade de
eliminao menor que a de absoro, assim ao longo da exposio o AT vai sendo
somado no organismo, at alcanar um nvel txico.
b) Somatria de Efeitos: ocorre quando o dano causado irreversvel e,
portanto, vai sendo aumentado a cada exposio, at atingir um nvel detectvel; ou,
36

ento, quando o dano reversvel, mas o tempo entre cada exposio insuficiente
para que o organismo se recupere totalmente.
Efeitos retardados:
So aqueles que s ocorrem aps um perodo de latncia, mesmo quando j
no mais existe a exposio. Exemplo: efeitos carcinognicos que tm uma latncia
a 20-30 anos.

8.1.4. Efeitos reversveis e irreversveis

A manifestao de um ou outro efeito vai depender, principalmente, da

capacidade do tecido lesado em se recuperar. Assim, leses hepticas so
geralmente reversveis, j que este tecido tem grande capacidade de regenerao,
enquanto as leses no Sistema Nervoso Central (SNC) so geralmente irreversveis,
uma vez que as clulas nervosas so pouco renovadas.

8.1.5. Efeitos locais e sistmicos

O efeito local refere-se quele que ocorre no local do primeiro contato entre
a AT e o organismo. J o sistmico exige uma absoro e distribuio da substncia,
de modo a atingir o stio de ao, onde se encontra o receptor biolgico. Existem
substncias que apresentam os dois tipos de efeitos (ex.: Benzeno, chumbo
tetraetila, etc.).

8.1.6. Efeitos resultantes da interao de agentes qumicos

O termo interao entre substncias qumicas utilizado todas as vezes que

uma substncia altera o efeito de outra. A interao pode ocorrer durante a fase de
exposio, toxicocintica ou toxicodinmica. Como consequncias destas interaes
podem resultar diferentes tipos de efeitos:

37

 Adio: aquele produzido quando o efeito final de dois ou mais agentes

quantitativamente igual soma dos efeitos produzidos individualmente.
Ex.: Chumbo e arsnio atuando na biossntese do heme (aumento da
excreo urinria da coproporfirina).
Sinergismo: ocorre quando o efeito de dois ou mais agentes qumicos
combinados, maior do que a soma dos efeitos individuais.
Ex.: A hepatotoxicidade, resultante da interao entre tetracloreto de
carbono e lcool muito maior do que aquela produzida pela soma das duas aes
em separado, uma vez que o etanol inibe a biotransformao do solvente clorado.
Potenciao: ocorre quando um agente txico tem seu efeito aumentado
por atuar simultaneamente, com um agente no txico.
Ex.: O isopropanol, que no hepatotxico, aumenta excessivamente a
hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono.
Antagonismo: ocorre quando dois agentes qumicos interferem um com
a ao do outro, diminuindo o efeito final. , geralmente, um efeito desejvel em
toxicologia, j que o dano resultante (se houver) menor que aquele causado pelas
substncias separadamente. Existem vrios tipos de antagonismo:

a) Antagonismo qumico (tambm chamado neutralizao): ocorre quando o

antagonista reage quimicamente com o agonista, inativando-o. Este tipo de
antagonismo tem um papel muito importante no tratamento das intoxicaes. Ex.:
Agentes quelantes como o EDTA, BAL e penicilamina, que sequestram metais (As,
Hg, Pb, etc.), diminuindo suas aes txicas.

b) Antagonismo funcional: ocorre quando dois agentes produzem efeitos

contrrios em um mesmo sistema biolgico atuando em receptores diferentes. Ex.:
Barbitricos que diminuem a presso sangunea, interagindo com a norepinefrina,
que produz hipertenso.

38

c) Antagonismo no-competitivo, metablico ou farmacocintico: quando

um frmaco altera a cintica do outro no organismo, de modo que menos AT alcance
o stio de ao ou permanea menos tempo agindo. Ex.: Bicarbonato de sdio que
aumenta a secreo urinria dos barbitricos; fenobarbital que aumenta a
biotransformao do tolueno, diminuindo sua ao txica.

d) Antagonismo competitivo, no-metablico ou farmacodinmico: ocorre

quando os dois frmacos atuam sobre o mesmo receptor biolgico, um
antagonizando o efeito do outro. So os chamados bloqueadores e este conceito
usado, com vantagens, no tratamento clnico das intoxicaes. Ex.: Naloxona, no
tratamento da intoxicao com opioides. Atropina no tratamento da intoxicao por
organofosforado ou carbamato.

Vias e sistemas de administrao de drogas

Nos ltimos anos, as pesquisas e aplicaes de novos sistemas de

administrao de drogas vm se desenvolvendo em escala exponencial. Foi

39

desenvolvida inclusive uma verdadeira especialidade desse tema, que faz parte da
recm criada Engenharia Biomdica. Prev-se que no futuro ser possvel
administrar as drogas no momento certo, na posologia certa em qualquer parte do
corpo com alvo especfico e eficincia.
A escolha de determinada via ou sistema de administrao das drogas,
depende de vrios fatores:

a) efeito local ou sistmico;

b) propriedades da droga e da forma farmacutica administrada;
c) idade do paciente;
d) convenincia;
e) tempo necessrio para o incio do efeito;
f) durao do tratamento;
g) obedincia do paciente ao regime teraputico.

Representao esquemtica das vias de administrao de drogas

40

Formas Farmacuticas

Uso Interno: expresso que indica a administrao de medicamentos por via

oral.
Uso Externo: expresso usada para indicar aplicao local ou tpica de
medicamentos.
Uso Parenteral: indica o uso de medicamentos por via que no seja interna
ou enteral: intravenosa, intramuscular, subcutnea.

Via Oral:
Slidos: ps, granulados, comprimidos, plulas, cpsulas drgeas, pastilhas,
bolos.
Lquidos: solues simples e compostas, xaropes, elixires, disperses,
emulses e suspenses.

Via Parenteral:
Injees e implantes (pellets)
Intramuscular,

intravenoso,

subcutneo,

intradrmico,

intrarraquidiano,

intratecal, intraperitoneal, intracardaco.

Uso Tpico ou Externo:

Cutneo: pomadas, unguento, creme, loo, ps, gel, aerossis.
Retal: supositrios
Vaginal: vulos, comprimidos, geleias, cremes, bolos.
Oftlmicos: solues, pomadas, gel.

Principais Caractersticas das Vias de Administrao de Drogas

A administrao de medicamentos deve ser realizada com eficincia,

segurana e responsabilidade, a fim de que sejam alcanados os objetivos da
teraputica implementada e, dessa forma, haja uma melhora no quadro clnico do
41

paciente. Para tanto, deve-se ter conhecimento de alguns dados quanto ao processo
de administrao: informaes farmacolgicas do medicamento (farmacocintica,
farmacodinmica, dose mxima e efetiva, alm do intervalo entre as doses), bem
como mtodos, vias e tcnicas de administrao.
O mtodo de administrao dos medicamentos depende da rapidez com que
se deseja a ao da droga, da natureza e quantidade da droga a ser administrada e
das condies do paciente. As condies do paciente determinam, muitas vezes, a
via de administrao de certas drogas.
Todavia, inmeros problemas limitam a administrao de drogas, por isso as
vias utilizadas para administrao de frmacos apresentam contraindicaes em
alguns casos especficos. A seguir, sero abordadas algumas vias de administrao
com seus prs e contras.

42

1. Administrao Enteral (oral):

A ingesto o mtodo mais comum de prescrio de um frmaco. Alm

disso, o mais seguro, mais conveniente e o mais econmico. Muitas vezes, a via
oral contraindicada por:
- O medicamento irritar a mucosa gstrica;
- O medicamento interferir na digesto;
- O paciente no poder deglutir.

Alm disso, o paciente pode apresentar algum quadro cujas caractersticas o

impedem de ingerir drogas, como, por exemplo, patologias do sistema digestivo.
Algumas desvantagens da via oral incluem, portanto, a impossibilidade de absoro
de alguns agentes por causa de suas caractersticas fsicas, os vmitos em resposta
irritao da mucosa gastrintestinal, destruio de alguns agentes farmacolgicos
por enzimas digestivas ou pelo pH gstrico, irregularidades de absoro ou
propulso na presena de alimentos e outros frmacos e necessidade de
cooperao por parte do paciente.
Na via oral um evento que deve ser ressaltado a ocorrncia do efeito de
primeira passagem, onde pode ocorrer perda parcial de droga, por metabolizao
heptica aps a absoro, uma vez que a droga absorvida no trato gastrintestinal
passa primeiramente pelo fgado pela circulao porta-heptica.

43

44

Fatores que influem na absoro de drogas no pelo TGI

Alm das propriedades fsico-qumicas das drogas, outros fatores podero

influir na absoro:
a) Administrao

de

EDTA:

parece

que

este

quelante

altera

permeabilidade da membrana, por sequestrar o clcio presente na sua estrutura,

facilitando assim, de maneira inespecfica, a absoro de cidos, bases e
substncias neutras. Existe sempre, entretanto, no caso da ingesto de minerais, a
possibilidade do EDTA quelar o AT, o que resultaria em uma menor absoro do
mesmo.
b) Contedo estomacal: a absoro ser favorecida se o estmago estiver
vazio, em funo do maior contato do AT com a mucosa.
c) Secrees gastrintestinais, sua concentrao enzimtica, e sua acidez:
estes sucos digestivos, seja por sua acidez inica, seja por ao enzimtica, podem
provocar mudanas na atividade ou na estrutura qumica do agente, alterando,
assim, a velocidade de absoro. Ex.: sabe-se que o pH estomacal das crianas no
to cido como o dos adultos. Isto implica em um desenvolvimento maior de
microorganismos, principalmente Encherichia coli, microorganismo que reduz, no
estmago, o nitrato a nitrito. Como as crianas possuem dietas ricas em nitratos,
estes sero reduzidos a nitritos que so rapidamente absorvidos pela mucosa
estomacal, causando, ento, metahemoglobinemia.
d) Motilidade intestinal: o aumento da mobilidade intestinal diminuir o tempo
de contato do agente txico com a mucosa e, consequentemente, a absoro neste
local.
e) Efeito

de

primeira

passagem

pelo

fgado:

como

mencionado

anteriormente, as substncias absorvidas no TGI entram na circulao porta e

passam pelo fgado, podendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos
intensa. Pela secreo biliar sero excretadas no intestino, onde sero reabsorvidas
ou excretadas pelas fezes. o tambm chamado de ciclo entero-heptico. Este
efeito pode ser responsvel pela menor biodisponibilidade de algumas substncias,
quando estes so administrados por via oral.

45

Diferenas fisiolgicas entre homens e mulheres que podem afetar a absoro

de agentes txicos pelo TGI

Parmetro

Diferena fisiolgica

Diferena na
absoro

pH Suco Gstrico

Gestante>mulher>homem

Altera absoro oral

Motilidade intestinal

< Nas gestantes

> Absoro

Esvaziamento gstrico

Prolongado nas gestantes

> Absoro

Alguns dos fatores que influem na absoro pelo TGI podem variar de
acordo com o sexo e, no sexo feminino, entre as gestantes e no gestantes. Este
fato importante na avaliao da intensidade de absoro de drogas por essa via. A
tabela acima mostra as principais diferenas fisiolgicas existentes entre homens e
mulheres, gestantes e no gestantes que podem influenciar a absoro pelo TGI.

2. Via Sublingual:

Alguns medicamentos so colocados debaixo da lngua para serem

absorvidos diretamente pelos pequenos vasos sanguneos ali situados. A via
sublingual especialmente boa para a nitroglicerina, que utilizada no alvio da
angina (dor no peito), porque a absoro rpida e o medicamento ingressa
diretamente na circulao geral, sem passar por meio da parede intestinal pelo
fgado. Mas a maioria dos medicamentos no pode ser administrada por essa via,
porque a absoro , em geral, incompleta e errtica.

46

3. Administrao Retal

Com frequncia, a via retal utilizada quando a ingesto no possvel por

causa de vmitos ou porque o paciente se encontra inconsciente. A administrao
de drogas via retal, por supositrios, tem como objetivo deixar o frmaco livre do
metabolismo de primeira passagem, no fgado, pois a droga entra em vasos que a
levam direto veia cava inferior. Entretanto, muitas vezes, o supositrio penetra um
pouco mais, situando-se em uma regio drenada por veias que drenam ao fgado e,
dessa forma, no evitam o efeito de primeira passagem. Deve-se ressaltar o
desconforto que a via retal pode proporcionar ao paciente. Alm disso, a absoro
retal costuma ser irregular e incompleta e muitos frmacos provocam irritao da
mucosa retal.

4. Administrao Parenteral

Todavia, a injeo do frmaco tambm tem suas desvantagens. Pode

ocorrer uma injeo intravascular acidental, a injeo pode vir acompanhada de forte
dor e, s vezes, difcil para um paciente injetar o frmaco em si mesmo se for
necessria a automedicao. Os custos desse tipo de interveno outra
considerao importante.

47

Muitas vezes, a droga impedida de ser administrada pela via parenteral,

por suas prprias caractersticas, ou pelas condies apresentadas pelo paciente.

5. Intravenosa

A concentrao desejada de um frmaco no sangue obtida com uma

preciso e rapidez que no so possveis com outros procedimentos. Algumas
caractersticas so essenciais para que uma substncia possa ser injetada pela via
intravenosa:
- No ser hemoltica;
- No ser custica;
- No coagular as albuminas;
- No produzir embolia ou trombose;
- No conter pirognio.

Em relao s condies do paciente, podemos citar:

- A dificuldade de se encontrar veias adequadas picada;
- A presena de tecidos com muitos hematomas ou mesmo feridos;
- A intensa dor do paciente aplicao, em virtude de sua doena ou por
outro motivo.
Tambm provvel a ocorrncia de reaes desfavorveis, na aplicao via
venosa. Uma vez injetado um frmaco, no h maneira de retir-lo. Injees
intravenosas repetidas dependem da capacidade em manter uma veia permevel.

48

Em geral, a injeo intravenosa deve ser administrada lentamente e com

monitorizao constante das reaes do paciente.
importante ressaltar que a aplicao de drogas depende, alm das
condies j propostas, do equipamento e do "aplicador", seja mdico, enfermeiro
ou outro profissional da rea de sade. O equipamento deve ser adequado a cada
mtodo, devendo ser, entre outras qualidades, descartvel. O "aplicador" do mtodo
deve ser capaz de pratic-lo, j que tem em suas mos uma grande
responsabilidade.

6. Subcutnea

S pode ser usada para administrar substncias que no so irritantes para

os tecidos. A absoro costuma ser constante e suficientemente lenta para produzir
um efeito persistente. A absoro de substncias implantadas sob a pele (sob forma
slida de pellet) ocorre lentamente ao longo de semanas ou meses. Alguns
hormnios so administrados de forma eficaz dessa maneira.

7. Injeo Intramuscular

Injees intramusculares depositam a medicao profundamente no tecido

muscular, o qual por ser bastante vascularizado pode absorv-la rapidamente. Esta
via de administrao fornece uma ao sistmica rpida e absoro de doses
relativamente grandes (at 5 ml em locais adequados).
Pelo fato de possuir uma ao rpida, esta via utilizada em quadros de
Reao

Anafiltica,

por

administrao

intramuscular

de

Betametasona

ou

Dexametasona, como conduta emergencial.

As injees intramusculares so recomendadas para os pacientes no
cooperativos, pacientes que no podem tomar a medicao via oral, e para as
medicaes que so degradadas pelo suco digestivo. Os tecidos musculares
possuem poucos nervos sensoriais, permitindo na injeo uma administrao menos
dolorosa de medicaes irritantes. O local de uma injeo intramuscular deve ser

49

escolhido cuidadosamente, levando em considerao o estado fsico geral do

paciente e a proposta da injeo.
As injees intramusculares so contraindicadas em pacientes com
mecanismo de coagulao prejudicado e em pacientes com doena vascular
perifrica oclusiva, edema e choque, porque estas molstias prejudicam a absoro
perifrica. Alm de no serem administrados em locais inflamados, edemaciados ou
irritados ou ainda em locais com manchas de nascena, tecido cicatrizado ou outras
leses.

8. Via Intra-arterial

raramente empregada, quer seja pelas dificuldades tcnicas em aplic-la,

quer seja pelos riscos que oferece. A justificativa de uso tem sido obter altas
concentraes locais de frmacos, antes de ocorrer sua diluio por toda circulao.
Uma variante dessa a via intracardaca, hoje em desuso, desde que foi substituda
pela puno de grandes vasos venosos para administrar frmacos em reanimao
cardiorrespiratria.

9. Intratecal

Empregada quando se deseja efeitos locais e rpidos nas meninges ou no

eixo crebro-espinhal, como na anestesia espinhal ou nas infeces agudas do
SNC. Os frmacos, algumas vezes, so injetados diretamente no espao
subaracnoideo espinhal.
As administraes intrarraquidianas so usadas no processo anestsico e
podem ser:
- Peridurais ou Epidurais.
- Intra-aracnidiana.

50

Anestesia Peridural ou Epidural

A soluo anestsica colocada no conduto vertebral (FORA do espao

dural) sem perfurao do folheto dura-mter/aracnoide. O espao peridural virtual,
onde seu contedo representado por vasos sanguneos, linfticos e tecido
adiposo.

51

Anestesia Intra-aracnidiana:

A agulha que ir injetar o anestsico passar pelo espao peridural perfura o

folheto bilaminar dura-mter/aracanoide e atinge o interior do espao dural onde
se encontra o lquor.

10. Intraperitoneal

Por essa via, os frmacos penetram rapidamente na circulao pela veia

porta. A injeo intraperitoneal um procedimento laboratorial comum, embora
raramente seja empregado na prtica clnica.

11. Absoro Pulmonar

Os frmacos gasosos e volteis podem ser inalados e absorvidos por meio

do epitlio pulmonar e das mucosas do trato respiratrio. As vantagens so a quase
instantnea absoro para o sangue, ausncia de perda heptica de primeira
passagem e, no caso das doenas pulmonares, a aplicao local do frmaco no
ponto de ao desejado. A superfcie pulmonar total de aproximadamente 90 m2, a
superfcie alveolar de 50 a 100 m2 e o total de rea capilar cerca de 140 m2. O

52

fluxo sanguneo contnuo exerce uma ao de dissoluo muito boa e muitos

agentes qumicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmes.
Os agentes passveis de sofrerem absoro pulmonar so os gases,
vapores e os aerossis. Estas substncias podero sofrer absoro, tanto nas vias
areas superiores, quanto nos alvolos.
Entretanto, a administrao via pulmonar apresenta algumas desvantagens:

- Controle insatisfatrio da dose;

- Mtodo de administrao pouco prtico em alguns casos;
- Muitos frmacos volteis e gasosos provocam irritao do epitlio
pulmonar.

Diferenas fisiolgicas entre mulheres gestantes e no gestantes que podem afetar

a absoro pulmonar de agentes txicos
Parmetro

Diferena fisiolgica

Diferena na
absoro

Funo pulmonar

> Nas gestantes

> Exposio
pulmonar

Rendimento cardaco

> Nas gestantes

> Absoro

12. Aplicao Tpica

Nas Mucosas: a absoro atravs das mucosas ocorre rapidamente. Na
verdade, os anestsicos locais aplicados para efeito local, algumas vezes, so
absorvidos to rapidamente que provocam efeitos txicos sistmicos.

53

 No Olho: os frmacos oftlmicos de aplicao tpica so prescritos

basicamente por causa de seus efeitos locais. Em geral, no desejvel a absoro
sistmica que resulta da drenagem pelo canal nasolacrimal.
Aplicao Cutnea: poucas substncias penetram facilmente atravs da
pele ntegra. A absoro daquelas que o fazem proporcional superfcie sobre a
qual so aplicadas e sua lipossolubilidade. A absoro ocorre com maior facilidade
atravs de pele com abraso, queimaduras ou solues de continuidade. As reaes
inflamatrias e outros tipos de problemas que aumentam o fluxo sanguneo cutneo
tambm aumentam a absoro. Para a administrao por essa via, no se deve
receitar grandes quantidades de drogas. Estas devem ser de fcil absoro e no
irritantes do tecido.

Fatores que influem na absoro cutnea

So vrios os fatores que podem influir na absoro atravs da pele.

Geralmente, eles so agrupados em quatro classes diferentes:
Fatores ligados ao organismo:

Superfcie corprea: a superfcie corprea total no homem maior do que na

mulher (mdia de 1,70 a 1,77 m2 no homem e de 1,64 a 1,73 m2 na mulher). Este
fato pode aumentar a absoro trans-epidrmica no homem (maior superfcie de
contato com a droga).
Volume total de gua corprea: quanto maior o volume aquoso corpreo,
maior a hidratao da pele e, consequentemente, a absoro pela pele. Quando
comparado mulher, o homem possui maior volume aquoso total, extra e
intracelular o que favoreceria a absoro cutnea. Este fato deve ser considerado,
tambm, quando se compara mulheres grvidas e no grvidas. As gestantes
apresentam maior volume aquoso corpreo e, em consequncia, maior hidratao
do extrato crneo. Isto possibilita maior absoro cutnea de drogas.

54

Abraso da pele: com a descontinuidade da pele, a penetrao torna-se

fcil.
Fluxo sanguneo atravs da peIe: estudos demonstram que, em mdia, 5%
do sangue bombeado pelo corao passa pela pele, em um fluxo em torno de 120
mL/kg/min. Inflamao ou fatores que levam hiperemia aumentaro a absoro
cutnea. Um fato a ser considerado a gravidez. Durante a gestao ocorrem
alteraes significativas no fluxo sanguneo das mos (aumentam seis vezes) e ps
(aumentam duas vezes). Esse aumento no fluxo sanguneo poder influir na
absoro cutnea de drogas nas gestantes expostas. No foi detectada diferena
entre o fluxo sanguneo cutneo de homens e mulheres no gestantes. Um fator a
ser considerado a vascularizao das reas expostas, uma vez que, quanto mais
vascularizada a regio, maior o fluxo sanguneo no local.
Queimaduras qumicas e/ou trmicas: apenas as leves ou moderadas, j
que as severas destroem totalmente o tecido, formando uma crosta de difcil
penetrao.
Pilosidade: nas reas em que existem pelos, a absoro cutnea pode ser
de 3,5 a 13 vezes maior do que nas regies glabras.

Fatores ligados droga:

-Volatilidade e viscosidade;
-Grau de ionizao;
-Tamanho molecular.

Fatores ligados presena de outras substncias na pele

Vasoconstritores: estes vo reduzir a absoro cutnea, em virtude da

diminuio da circulao sangunea.
Veculos: podem auxiliar na absoro, mas no promovem a penetrao de
substncias que, normalmente, no seriam absorvidas pela pele ntegra. Alguns
veculos podem, tambm, absorver o ar de dentro dos folculos e da mesma maneira
aumentar a absoro transfolicular.

55

gua: a pele tem normalmente 90 g de gua por grama de tecido seco. Isto
faz com que a sua permeabilidade seja 10 vezes maior do que aquela do extrato
totalmente seco. O contato prolongado com gua pode aumentar a hidratao da
pele de 3 a 5 vezes, o que resultar em um aumento na permeabilidade cutnea de
at 3 vezes.
Agentes tenso-ativos: os sabes e detergentes so substncias bastante
nocivas para a pele. Eles provocam alterao na permeabilidade cutnea, mesmo
quando presentes em pequenas concentraes. Alteram, principalmente, a absoro
de substncias hidrossolveis, em decorrncia das modificaes que provocam na
estrutura do filamento de queratina. Estes agentes tensoativos se ligam queratina
e, com isso, provocam a sua reverso de para hlice.
Solventes orgnicos: estes aumentam a absoro cutnea para qualquer
tipo de droga, pois removem lipdios e lipoprotenas presentes no extrato crneo,
tornando-o poroso e menos seletivo. Os solventes mais nocivos so aqueles com
caractersticas hidro e lipossolveis. Destaca-se, como um dos mais nocivos, a
mistura clorofrmio: metanol (2:1).
Fatores ligados s condies de trabalho (quando se tratar de
exposio ocupacional)

Tempo de exposio.
Temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1,4 a 3 vezes
na velocidade de penetrao cutnea de agentes qumicos, para cada 10o C de
aumento na temperatura.
Como citado anteriormente, o sexo e o estado gestacional podem alterar
parmetros fisiolgicos importantes e, consequentemente, a intensidade da
absoro cutnea. Na tabela abaixo se encontram as diferenas fisiolgicas entre
homens e mulheres que podem afetar a absoro de agentes txicos pela pele.

56

Parmetro
Hidratao cutnea
rea drmica

Diferena fisiolgica
> Nas gestantes

Diferena na absoro
> Absoro

> Na superfcie corprea homem

> Absoro

> No homem

< Absoro

> Nas gestantes

> Absoro

Espessura drmica
Fluxo de sangue/pele

Caractersticas das Vias de Administrao de drogas

Vantagens

Desvantagens

Via Oral
Maior segurana, comodidade e

Efeitos adversos (nuseas, vmitos e

economia.

diarreia por irritao da mucosa

intestinal).

Estabelecimento de esquemas

Variao do grau de absoro.

teraputicos fceis de serem

cumpridos.
Boa absoro intestinal (maior rea de

Ao de enzimas digestivas.

absoro).
Tipo de formulao farmacutica.
pH
Necessidade de cooperao do
paciente.
Efeito de 1a passagem.
Sublingual
Absoro rpida de substncias

Imprpria para substncias irritantes,

lipossolveis.

sabor desagradvel.

Ausncia do metabolismo de primeira

passagem.
Drogas atingem primeiramente o
corao (uso em pacientes cardacos).
Via Retal

57

Administrao de medicamentos em

Absoro irregular ou incompleta

pacientes inconscientes, ou com

irritao da mucosa retal.

nuseas e vmitos.
Menor efeito de 1a passagem.
Via Intramuscular
Absoro rpida.

Dor.

Administrao em pacientes

Leses musculares (substncias

inconscientes ou com nuseas e

irritantes ou de pH distante da

vmitos.

neutralidade).

Adequada para volumes moderados.

Reao inflamatria.

Adequada para veculos aquosos, no

aquosos e suspenses.
Intravenosa
Obteno rpida de efeitos.

Superdosagem relativa, com injees

rpidas.

Administrao de grandes volumes.

Aplicao de substncias irritantes.

Risco de embolia, irritao do

endotlio vascular, infeces,
bacterianas ou virticas, reaes
anafilticas.

Possibilita controle rigoroso de doses.

Imprpria para solventes oleosos e

substncias insolveis.

Via Subcutnea
Absoro adequada e constante para

Facilidade de sensibilizao do

drogas em solues.

paciente.

Absoro lenta para suspenses.

Dor e necrose por substncias

irritantes.

------------------FIM DA DISCIPLINA------------------

58