ANTECEDENTES

Amidas
Las amidas son un tipo de compuestos orgnicos que pueden considerarse derivados de
los cidos carboxlicos que se forman a partir de la combinacin de un cido con amonaco o
con una amina (Wade, 2004). La relativa estabilidad del enlace amida juega un papel
importante en la elaboracin y composicin de sistemas biolgicos; los enlaces amida son los
principales enlaces qumicos que unen los bloques de construccin de aminocidos para
formar a las protenas. Existen muchos mtodos para la sntesis de carboxiamidas. En general,
la formacin de carboxiamidas a partir de aminas y cidos carboxlicos que implica la
activacin del grupo carboxi ya sea por la conversin previa a un agente acilante ms reactivo,
tales como el cloruro de acilo, anhdridos o steres activos, o activacin in situ por el uso de
agentes acoplantes, tales como el DCC y HOBt (Chang, 2007; Perreux et al., 2002 y Valeur y
Bradley, 2009).
La estructura de las amidas sencillas presenta un par de electrones no enlazantes en el
tomo de nitrgeno; sin embargo, al contrario de las aminas, las amidas son bases muy
dbiles, por lo que al grupo amida se le suele considerar neutro. Se requiere un cido fuerte
concentrado para protonar a una amida. La protonacin se produce en el tomo de oxgeno del
grupo carbonilo en lugar de hacerlo en el nitrgeno. La dbil basicidad se puede explicar
representando la amida como un hbrido de resonancia de la estructura convencional y una
estructura con un doble enlace entre el carbono y el nitrgeno (McMurry, 2008 y Wade,
2004).
La deslocalizacin del par electrnico no compartido del tomo de nitrgeno
disminuye el carcter positivo del carbono carbonlico, y hace que las amidas sean menos
reactivas que otros derivados de cido carboxlico ante el ataque de nuclefilos. La
deslocalizacin electrnica en las amidas, adems de influir sobre las propiedades qumicas,
tambin afecta sus propiedades fsicas. Por ejemplo, el momento dipolar de la formamida es

3.7 D, y su mapa de potencial electrosttico muestra la carga positiva concentrada en los

hidrgenos del grupo NH2 y la carga negativa en el oxgeno carbonlico. Esta combinacin se
presta bien a la formacin de puentes de hidrgeno entre el enlace N-H de una molcula y el
oxgeno carbonlico de otro. La Figura 3, ilustra los puentes de hidrgeno entre una molcula
de formamida y otras tres.
Las molculas de amidas con un (o sin) sustituyente en el tomo de nitrgeno, son
capaces de formar enlaces de hidrgeno fuertes entre s y en consecuencia, tales amidas
presentan temperaturas de fusin y de ebullicin altas. Las molculas de amidas N,Ndisustituidas no pueden formar puentes de hidrgeno fuertes entre s, por lo que poseen
temperaturas de fusin y de ebullicin menores. Las fuerzas intermoleculares, en especial los
puentes de hidrgeno, son evidentes cuando se comparan los puntos de ebullicin de
compuestos en los que se forman, con los de otros, donde no se forman (Carey, 2003).

Figura 3. Puentes de hidrgeno en la formamida (Carey, 2003).

Las amidas son los compuestos menos reactivos de los derivados de cidos
carboxlicos, y la nica reaccin de sustitucin nucleoflica en el grupo acilo en la que
participa es la hidrlisis. Las amidas experimentan hidrlisis para producir cidos carboxlicos
y amoniaco o una amina mediante el calentamiento en un cido acuoso o en una base acuosa.
Las condiciones requeridas para la hidrlisis de amidas son ms severas que las requeridas

para la hidrlisis de cloruros de cido o de steres, pero los mecanismos son similares,
mediante una sustitucin nucleoflica (McMurry, 2008).
Por otra parte, en la espectroscopia infrarroja, las amidas sencillas tienen unas
frecuencias de tensin del grupo carbonilo menores que las de otros derivados de cidos
carboxlicos, absorbiendo entre 1640 y 1680 cm-1. Esta baja frecuencia est de acuerdo con las
formas resonantes de la amida. Las amidas primarias y secundarias tienen enlaces N-H que
dan lugar a absorciones de tensin en el infrarrojo en la regin de 3200 a 3500 cm-1. Mientras
que las amidas terciarias no tienen enlaces N-H, por lo que no presentan absorciones N-H
(Solomons, 2000; Wade, 2004).
Sntesis de amidas
Hay un considerable inters en la formacin de amidas por la combinacin directa de
cidos carboxlicos y aminas, para la sntesis de pptidos y lactmicos, debido a que poseen
gran importancia en la bioqumica. Los enlaces que unen a los aminocidos individuales para
formar las protenas son principalmente enlaces amida. En general la formacin de
carboxiamidas a partir de aminas y cidos carboxlicos implica la activacin del grupo
carboxilo. Los mtodos ms comunes involucran cualquier conversin de los cidos
carboxlicos a un grupo funcional ms reactivo, como un cloruro de acilo, anhdrido o un ster
activo, o a travs de una activacin del grupo carboxilo in situ por algn reactivo acoplante
como las carbodiimidas y aditivos. En consecuencia, se han hecho muchas investigaciones con
el fin de encontrar maneras nuevas y de fcil conduccin para sintetizar dichas amidas (Gelens
et al., 2005; Perreux et al., 2002 y Petricci et al., 2004).
Las amidas se preparan muchas veces en forma directa a partir de los cidos
carboxlicos y las aminas, mediante un proceso en dos etapas. La reaccin inicial es una
reaccin cido-base en la que se combinan un cido carboxlico con una amina, para formar
una sal de amonio. El in carboxilato es un electrfilo pobre y el in amonio no es
nucleoflico, por lo que la reaccin cesa en este punto. Si se calienta la sal por encima de 100
C, se libera vapor de agua y se forma una amida, ver la Figura 4. En la prctica se pueden

combinar ambos pasos en una sola operacin, con slo calentar la mezcla de un cido
carboxlico y una amina (Perreux et al., 2002 y Valeur y Bradley, 2009).

Figura 4. Sntesis directa de amidas: condensacin de cidos con aminas (Wade, 2004).
Las amidas son difciles de preparar mediante la reaccin directa de los cidos
carboxlicos con aminas, debido a que stas son bases que convierten a los grupos carboxilos
cidos en sus aniones carboxilato no reactivos. Por esta razn, por lo general es necesario
activar primero el cido carboxlico, un proceso que generalmente se lleva a cabo por
conversin del -OH del cido en un buen grupo saliente antes del tratamiento con amina
(Figura 5) (McMurry, 2008 y Valeur y Bradley, 2009).

Figura 5. Principio del proceso de activacin para la formacin del enlace amida (Valeur y
Bradley, 2009).
En general, la preparacin de amidas por mtodos trmicos, usualmente sufre de
condiciones bastantes agresivas con respecto a la temperatura y los tiempos de reaccin, lo
cual la hace limitada. Con frecuencia, en el laboratorio se preparan amidas a partir de cloruros
de acilo, anhdridos de cidos o steres, que son los mtodos ms comunes para la sntesis de
amidas. Todos estos mtodos incluyen reacciones de sustitucin nuclefila con el amoniaco o
una amina, en el carbono acilo (Carey, 2003). Las amidas se preparan generalmente por la
reaccin de un cloruro de cido con una amina. El amoniaco, las aminas monosustituidas y las
aminas disustituidas pueden reaccionar con el cloruro de cido (Wade, 2004).

El compuesto diciclohexilcarbodiimida, DCC (C6H11-N=C=N-C6H11), es un reactivo

de utilidad especial que promueve la formacin de amidas al reaccionar con el grupo carboxilo
de un cido y activarlo frente a la sustitucin nuclefila. El cido se adiciona primero a un
enlace C=N de la DCC, y despus se efecta la sustitucin nucleoflica en el grupo acilo por la
amina, como se muestra en la Figura 6. No es necesario aislar al intermediario de esta sntesis,
ambos pasos se llevan a cabo a temperatura ambiente. Las amidas se producen con alto
rendimiento (McMurry, 2008 y Solomons, 2000).
La diciclohexilcarbodiimida (DCC) y la diisopropilcarbodiimida (DIC) han sido
utilizadas para el acoplamiento de cidos carboxlicos y aminas. El mecanismo para el
acoplamiento de cidos carboxlicos a las aminas se muestra en la siguiente Figura 6 (Valeur y
Bradley, 2009).

Figura 6. Acoplamiento utilizando diciclohexilcarbodiimida (DCC) (Valeur y Bradley,

2009).
Por otra parte, el uso de aditivos se administran con el fin de reducir el nivel de
epimerizacin cuando se utilizan carbodiimidas como agentes acoplantes. Koenig y Geiger
introdujeron el 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBt) como un aditivo, demostrando que, cuando
se utiliza este aditivo, el rendimiento es mayor y los niveles de epimerizacin menores. El

HOBt se cree que funciona inicialmente reaccionando con el O-acilurea para dar el ster
activo OBt, que aumenta la reactividad del ster activado mediante la estabilizacin de la
aproximacin de la amina mediante un puente de hidrgeno (Figura 7) (Sabatino et al., 2002 y
Valeur y Bradley, 2009).

Figura 7. Mecanismo de activacin por el 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBt) cuando se utiliza

como aditivo con DCC (Valeur y Bradley, 2009).
Sntesis por microondas
En los ltimos aos, el calentamiento de las reacciones qumicas mediante la energa
de microondas ha sido un tema cada vez ms popular en la comunidad cientfica. La sntesis
por microondas representa un gran avance en la metodologa de la qumica sinttica. El
calentamiento convencional, se conoce desde hace tiempo que es ineficiente y consume
mucho tiempo, lo que lo hace limitado. La sntesis por microondas puede ser aplicada para
algunas reacciones, creando reacciones ms rpidas, mejorando los rendimientos y
produciendo reacciones ms limpias, mediante la reduccin de reacciones secundarias no
deseadas. Debido a que las microondas pueden transferir energa directamente a las especies
reactivas, se denomina calentamiento molecular, que pueden promover las transformaciones
que actualmente no son posibles con los mtodos de calentamiento convencional, como
resultado los reactores de microondas se han convertido en una poderosa herramienta de
sntesis (Gelens et al., 2005; Kappe et al., 2009 y Loupy et al., 2001).

Todos los tipos de reacciones qumicas trmicamente impulsadas pueden ser aceleradas
por microondas: adiciones, cicloadiciones, sustituciones, eliminaciones, fragmentaciones, etc
(Hayes, 2002 y Sabatino et al., 2002). La activacin por microondas ha sido utilizada con gran
xito en varios casos de sntesis de amidas por irradiacin directa de la mezcla de aminas y
cidos carboxlicos. La sntesis de amidas asistida por microondas es eficiente y selectiva para
la acilacin de las aminas (Gelens et al., 2005 y Petricci et al., 2004). Por otra parte, podra
decirse que, el avance en el campo de la sntesis orgnica asistida por microondas se inici en
la industria farmacutica alrededor del ao 2000. La sntesis por microondas desde entonces
ha demostrado ser una herramienta invaluable para las aplicaciones de la qumica mdica y el
descubrimiento de frmacos ya que a menudo reduce considerablemente los tiempos de
reaccin, tpicamente de das o de horas a minutos o incluso segundos. En conjunto con las
condiciones libres de solvente, los mtodos de microondas resultan en una tecnologa eficiente
y segura, apoyando a la qumica verde (Kappe et al., 2009 y Perreux et al., 2002).
Calentamiento trmico convencional vs calentamiento por microondas
Tradicionalmente, la sntesis orgnica es llevada a cabo por calentamiento conductivo
con una fuente de calor externa (por ejemplo, bao de aceite). Este es un mtodo relativamente
lento e ineficiente para la transferencia de energa en el sistema ya que depende de las
corrientes de conveccin y de la conductividad trmica de los diversos materiales que deben
ser penetrados, y generalmente resultando una mayor temperatura en el recipiente de reaccin
que en la mezcla de reaccin (Hayes, 2002 y Sabatino et al., 2002). En contraste, la irradiacin
de microondas produce una calentamiento eficiente interno por acoplamiento directo de la
energa de las microondas con las molculas (solventes, reactivos, catalizadores) que estn
presentes en la mezcla de reaccin. Debido a que el proceso no depende de la conductividad
trmica de los materiales del reactor, el resultado es un supercalentamiento instantneo en
cualquier cosa que va a reaccionar ya sea por rotacin dipolar o conduccin inica, los dos
mecanismos fundamentales para la transferencia de energa de microondas a la sustancia que
se calienta. La irradiacin de microondas, por lo tanto, aumenta la temperatura del volumen
total simultneamente (mayor calentamiento) mientras que en el recipiente de calentamiento

convencional, la mezcla de reaccin en contacto con la pared del recipiente se calienta primero
(Figura 8) (Gelens et al., 2005 y Loupy et al., 2001).

Figura 8. Comparacin del calentamiento convencional (a) y el calentamiento por microondas

(b) (Hayes, 2002 y Kappe et al., 2009).
Reacciones por sustitucin nucleoflica
Cualquier especie que tiene un par de electrones no compartido puede ser un nuclefilo
de modo que todos los nuclefilos son bases de Lewis, por lo que tienen gran afinidad a las
cargas positivas. El par electrnico no compartido es utilizado para formar un enlace con
algn otro tomo. Los nuclefilos pueden ser neutros o cargados negativamente. Un nuclefilo
con una carga negativa es siempre un nuclefilo ms fuerte que su cido conjugado
(suponiendo que este ltimo tambin es un nuclefilo). As, que el ion -OH es ms fuerte que
el H2O, el -NH2 es ms fuerte que el NH3, etc (Carey, 2003 y Carey y Sundberg 2007).
Por otra parte, la sustitucin nucleoflica es tambin importante para los carbonos
trigonales, especialmente cuando el carbono esta unido con un doble enlace a un oxgeno,
azufre, o a un nitrgeno. La sustitucin del grupo carbonilo comnmente procede por un
mecanismo de segundo orden, el cual es llamado mecanismo tetradrico. Sin embargo, el
mecanismo tetradrico es por mucho el ms frecuente. Aunque este mecanismo muestra
cintica de segundo orden, no es el mismo que el mecanismo SN2 (McMurry, 2008 y Smith y
March, 2007).

Mecanismos de sustitucin nucleoflica

Sustitucin nucleoflica para un carbono trigonal aliftico (Mecanismo
tetradrico)
La sustitucin nucleoflica en el grupo acilo tambin se conoce como reaccin de
transferencia del grupo acilo, ya que se transfiere el grupo acilo desde el grupo saliente al
nuclefilo que se aade. Las sustituciones nucleoflicas en el acilo siguen un mecanismo de
dos etapas y pasan por un intermediario tetradrico.
En el mecanismo tetradrico, primeramente ocurre una adicin del nuclefilo en el
tomo de carbono del carbonilo para dar un intermediario que contiene tanto al nuclefilo
como al grupo saliente. Este ataque inicial se facilita mediante los siguientes factores: la
apertura estrica del tomo de carbono del carbonilo y la capacidad del tomo de oxgeno del
carbonilo para acomodar un par de electrones en el enlace doble carbono-oxgeno. El
intermediario tetradrico generado, generalmente, elimina al grupo saliente; esta eliminacin
conduce a la regeneracin del enlace doble carbono-oxgeno y a un producto de sustitucin. El
proceso general en el caso de la sustitucin aclica ocurre, por tanto, mediante un mecanismo
de adicin-eliminacin nuclefila. Esta secuencia, es imposible para un tomo saturado, y si es
posible para un carbono insaturado porque el carbono central puede liberar un par de
electrones al oxgeno y as preservar su octeto (Carey y Sundberg, 2007; Smith y March, 2007
y Wade, 2004).
Sustitucin por el mecanismo de ionizacin SN1
El mecanismo de ionizacin por sustitucin nucleoflica consiste en dos pasos: El
primer paso procede mediante la determinante de la velocidad de disociacin heteroltica del
reactivo a un carbocatin tricoordinado y el grupo saliente. Esta disociacin es seguida por
una combinacin rpida del carbocatin electroflico con una base de Lewis (nuclefilo)
presente en el medio. El mecanismo de ionizacin tiene varias caractersticas distintivas. El
paso de ionizacin es determinante de la velocidad y la reaccin exhibe cintica de primer
orden, con la velocidad de descomposicin del reactivo siendo independiente de la

concentracin y la identidad del nuclefilo. El smbolo asignado a este mecanismo es SN1,

para la sustitucin nucleoflica unimolecular.
Sustitucin por el mecanismo de desplazamiento directo SN2
El mecanismo de desplazamiento directo es concertado y procede a travs de un nico
estado de transicin que determina la velocidad. De acuerdo con este mecanismo, el reactivo
es atacado por un nuclefilo desde el lado opuesto del grupo saliente, ocurriendo la formacin
de un enlace simultneamente con la ruptura de un enlace entre el tomo de carbono y el
grupo saliente, para generar un estado de transicin (carbono pentacoordinado). Esta reaccin
exhibe una cintica de segundo orden. El mecanismo es designado SN2 para la sustitucin
nucleoflica bimolecular (Carey y Sundberg, 2007; McMurry, 2008 y Smith y March, 2007).
Ligantes
La palabra ligante deriva del verbo en latn ligare que significa unir. Los ligantes se
pueden definir como iones o molculas que poseen por lo menos un par de electrones que
pueden ser donados. Las molculas con tomos de los elementos no metlicos, actan como
donadores de electrones. Los tomos ms comunes son N, P, O, S, X (Halgenos) y C (en los
compuestos son denominados compuestos organometlicos). Los ligantes se pueden llamar
tambin bases de Lewis; en trminos utilizados en la qumica orgnica, son nuclefilos,
debido a que cede los electrones utilizados en la formacin del enlace. Los iones metlicos o
molculas, con capas de electrones de valencia incompleta son cidos de Lewis o electrfilos.
Cuando una base de Lewis cede un par de electrones a un cido de Lewis, se forma un enlace
coordinado y la especie resultante es un aducto (Atkins et al., 2008; Housecroft y Sharpe,
2006 y Rodgers, 1995).
Clasificacin de ligantes
Existen innumerables maneras de clasificar a los ligantes. Cualquiera que sea su
clasificacin, un ligante dado puede pertenecer a ms de un grupo y, por lo tanto, ellos no
deberan ser divididos en grupos exclusivos o clases. No obstante, existe un aspecto que debe
destacarse: el aspecto estructural. Esto se refiere a la naturaleza y al nmero de tomos

donadores de los ligantes y cmo se enlacen con el ion metlico. Por ejemplo, el ligante NH3
debe unirse al ion metlico a travs del tomo de nitrgeno, mientras que el ligante
etilendiamina tiene dos centros activos y por lo tanto puede formar complejos usando solo un
tomo de nitrgeno lo cual es poco comn o utilizar los dos tomos de nitrgeno lo que es ms
frecuente. En este ltimo caso cuando el ligante une a un ion metlico este puede actuar como
lo que se conoce como ligante quelante, o uniendo dos tomos metlicos simultneamente
actuando como un puente ligando (Cotton y Wilkinson, 2001; Ribas, 2008 y Rodgers, 1995).
Estructuralmente, los ligantes pueden ser clasificados de acuerdo con la naturaleza del
dentado de sus grupos donadores: ligantes monodentados y ligantes polidentados (Cotton y
Wilkinson, 2001).

Ligantes monodentados
Estos se definen como aquellos que slo cede un par de electrones al tomo o ion

metlico. La palabra monodentado proviene del griego mono y del latn dentis que quiere decir
un diente.
Vamos a considerar una molcula al agua, H2O. Ya que slo tiene un tomo donador
de electrones, el tomo de oxgeno, se puede considerar como un ligante monodentado. Sin
embargo, este puede actuar de varias maneras: si se une a un solo centro metlico se dira que
es un ligante monodentado que acta como un ligante monodentado, pero si este une a dos
centros metlicos se dice que el ligante acta como un puente ligando. En contraste, la
etilendiamina esto parece ser un tpico ligante bidentado (este tiene dos tomos donadores
capaces de unirse con uno o dos iones metlicos). Sin embargo, si slo se une a travs de un
tomo de nitrgeno entonces actuar como un ligante monodentado lo cual es poco comn
(Atkins et al., 2008; Housecroft y Sharpe, 2006 e Inoue et al., 2001).

Ligantes polidentados
Cuando un ligante con ms de un tomo donador acta como un ligante polidentado,

puede hacerlo en distintas maneras, uniendo a varios metales y dando lugar a un complejo
polinuclear para un solo metal formando lo que se conoce como un quelato. Un ligante

quelante es un ligante en el que los tomos de enlace y el centro metlico forman un anillo
quelato; el trmino quelato deriva del griego chele, y significa pinza. Por lo tanto, un ligante
quelante debe tener al menos dos tomos donadores para permitir la formacin de estos
anillos. El nmero de tomos enlazantes que pueden unir simultneamente a un centro
metlico determina la naturaleza del dentado del ligando. As, nos referimos a los ligantes
bidentados, tridentados, tetradentados y en general, un ligando con ms de un tomo donador
se denomina polidentado. En la Tabla 1, se muestran algunos de los ligantes tpicos y sus
nombres (Atkins et al., 2008 y Ribas, 2008).
Los ligantes polidentados se pueden subdividir en cadena abierta y cadena cerrada. Los
ligantes de cadena abierta que se ramifican a partir de un tomo (o grupos de tomos) son
llamados ligantes polipodales; los otros son denominados ligantes no polipodales. Por otra
parte, estn los ligantes de cadena cerrada, es decir, ligantes cclicos y policclicos que forman
sus complejos ms importantes con iones alcalinos y alcalinotrreos. Los ligantes polidentados
forman complejos ms estables que los monodentados, esto se debe al efecto quelato (Cotton y
Wilkinson, 2001 y Housecroft y Sharpe, 2006).
Ligantes macrocclicos
Los ligantes macrociclos son compuestos orgnicos cclicos cuyas molculas contienen
nueve o ms tomos en el ciclo, incluyendo al menos tres heterotomos, comnmente en
qumica supramolecular contienen un nmero de sitios de unin que estn dispuestos
alrededor del sistema cerrado. Tpicamente, los heterotomos son tomos de oxgeno,
nitrgeno o azufre; tomos de otros elementos tales como fosforo, arsnico o silicio son
mucho menos comunes pero tambin pueden formar parte de un macrociclo (Ribas, 2008 y
Steed et al., 2007). Los compuestos cclicos tienen sitios de unin posicionados en un arreglo
de anillo cerrado. Como resultado, los sistemas cclicos estn ms preorganizados y por lo
tanto forman complejos ms estables termodinmicamente que los compuestos acclicos,
debido a que sufren menos cambios conformacionales durante la unin del ion metlico, a esto
se le conoce como efecto macrociclo. Los macrociclos presentan las siguientes caractersticas
termodinmicas: un trmino entlpico el cual deriva del hecho de que los anfitriones

macrocclicos son a menudo menos solvatados que sus anlogos acclicos y el un trmino
entrpico, que deriva del hecho de que los macrociclos son menos flexibles por lo tanto tienen
menos grados de libertad sobre la complejacin (Cotton y Wilkinson, 2001 y Housecroft y
Sharpe, 2006).
Tabla 1. Ligantes tpicos y sus nombres (Atkins et al., 2008 y Housecroft y Sharpe, 2006).
Nombre

Frmula

Amino
Acuo

Abreviatura

tomos
donadores

Nmero de
donadores

NH3

H2O

bipy

2,2-Bipiridino

Bromo

Br-

Br

Cloro

Cl-

Cl

Ciano

CN-

Etilendiamino

NH2CH2CH2NH2

en

edta

N,O

2N, 4O

Etilendiaminotetraacetato

Isotiocianato

NCS-

Nitrato

NO3-

1o2

Nitro

NO2-

Oxalato

ox

Tetraazaciclotetradecano

cyclam

Tiocianato

SCN-

Algunos macrociclos son por ejemplo derivados de la porfirina, y sus complejos

metlicos, se sabe que se producen en la naturaleza. Ciertos macrociclos naturales son muy
importantes, entre ellos se encuentran los macrocclos incluidos en la clorofila, en el grupo
hemo de la sangre y la vitamina B12. Sin embargo, los compuestos macrocclicos sintticos son
de una importancia mucho mayor para el anlisis qumico. Los analistas han considerado que
el surgimiento de los macrociclos sintticos es muy importante, particularmente debido a que
estos compuestos son potencialmente muy selectivos hacia los iones metlicos (alcalinos y
alcalinotrreos) y las molculas de algunos compuestos importantes, por ejemplo, aminas y
aminocidos. En la actualidad una gran atencin se est centrando sobre los ligantes
macrocclicos debido a que ellos juegan un papel importante en muchos aspectos de la
qumica, medicina y en la industria qumica (Ribas, 2008; Steed y Atwood, 2009 y Zolotov,
1997).
Clasificacin de los ligantes macrocclicos
La mayora de los ligantes cclicos sintticos contienen tomos donadores de oxgeno,
nitrgeno, fosforo o azufre. Los ligantes macrocclicos pueden ser subdivididos, por lo tanto,
de acuerdo a los tomos donadores de los ligantes, los dos grupos ms importantes son los
teres corona y los macrociclos nitrogenados. En esta ocasin hablaremos un poco ms de los
macrociclos nitrogenados por el inters referido hacia al trabajo.

teres corona.
Los primeros teres corona sintticos fueron sintetizados por Pedersen a finales de los

aos de 1960. Los tomos donadores son oxgenos (tipo ter) y tienen una gran capacidad de
coordinar iones metlicos alcalinos y alcalinotrreos. Los teres corona varan en tamao de 9
a 60 tomos. La sntesis de teres corona se lleva a cabo a travs del efecto plantilla. Los
macrociclos oxigenados en el que uno o ms tomos de oxgeno han sido sustituidos por un
tomo de nitrgeno o azufre, modifica la naturaleza dura de los tomos de oxgeno, tambin se
consideran teres corona.

Macrociclos nitrogenados o Azacoronas (poliaza).

La clase de azacoronas es la ms grande y ms diversa en el mbito de los compuestos

macrocclicos. En este tipo de ligantes los tomos donadores son tres o ms nitrgenos.
Justamente como los teres corona son buenos ligantes para iones alcalinos y alcalinotrreos,
los macrociclos nitrogenados son buenos ligantes para casi todos los elementos de transicin.
Ellos pueden contener enlaces sencillos, lo que les da una gran flexibilidad, o dobles enlaces
lo que los hace ms rgidos. Los ligantes macrocclicos son fcilmente obtenidos a travs de la
condensacin de grupos R-NH2 con grupos R-CO, a menudo por la sntesis de plantilla. Un
ejemplo de macrociclo tipo poliaza son las porfirinas, las cuales consisten de cuatro anillos de
pirrol enlazados y este forma parte de distintos sistemas macrocclicos biolgicos tales como
en el grupo hemo de la sangre.

Macrociclos con otros tomos donadores.

Estos macrociclos contienen tomos donadores tales como fosforo, azufre o arsnico,

estos compuestos presentan las mismas caractersticas deformar complejos con iones
metlicos de transicin y algunos iones metlicos pesados, como los poliaza (Cotton y
Wilkinson, 2001; Ribas, 2008 y Zolotov, 1997).
Sntesis de ligantes macrocclicos
La formacin de anillos es un paso fundamental en la sntesis de un compuesto
macrocclico. Hay dos mtodos diferentes que se utilizan para la formacin de un macrociclo:
(1) la ciclizacin de un precursor adecuado de cadena abierta y (2) la construccin de un
compuesto macrocclico a partir de dos fragmentos, tambin conocida como condensacin 1:1
(relacin de los reactivos) (Zolotov, 1997). La sntesis de macrociclos es complicada y se
logra mediante uno o ambos de los dos procedimientos generales; la sntesis por alta dilucin
y la sntesis por plantilla (Lindoy, 1989; Steed y Atwood, 2009 y Steed et al., 2007).
Un compuesto macrocclico puede formarse por la unin de: (a) dos heterotomos, (b)
un heterotomo y un tomo de carbono, y (c) dos tomos de carbono. La mayora de las
sntesis de macrociclos estn basadas en el mtodo b. Por otra parte, todos los macrociclos

sintetizados hasta la fecha son los productos de reacciones sustitucin nucleoflica. Un

heterotomo puede ser un tomo de oxgeno, nitrgeno, azufre, fosforo, etc., el cual se
comporta como la fraccin nucleoflica en esta reaccin, mientras el tomo de carbono es un
centro electroflico (Zolotov, 1997).
Sntesis por alta dilucin
Las reacciones de ciclizacin por el mtodo de alta dilucin, se llevan a cabo por
adicin simultnea de soluciones de dos componentes a una velocidad controlada en un gran
volumen de un solvente bajo agitacin vigorosa. Cuando la condensacin es intramolecular, el
precursor de cadena abierta es lentamente aadido en un gran volumen de un solvente que
contiene una sustancia iniciadora o promotora de la ciclizacin, en agitacin constante durante
un tiempo determinado (Lindoy, 1989 y Zolotov, 1997). Esto garantiza que se mantenga una
concentracin baja de los reactantes y que la formacin del macrociclo se lleve a cabo, debido
a que a una baja concentracin de reactante de cadena abierta tiene mayor posibilidad de
reaccionar con ella misma para formar un sistema de anillo cerrado a que reaccione con otra
molcula para formar un polmero. La velocidad de adicin de los reactivos es crtica y puede
ser controlado mediante el uso de cualquier embudo de adicin de precisin.
En trminos de velocidad de reaccin, el cierre del anillo intramolcular es un proceso
unimolcular y tiene una velocidad que es proporcional a la concentracin de la sustancia
reaccionante. La reaccin intermolecular que conduce finalmente a la formacin del polmero
no deseado es un proceso bimolcular y su velocidad es proporcional al cuadrado de la
concentracin de un solo reactivo. Por lo tanto, la alta dilucin favorece una reaccin
intramolcular. Este mtodo de sntesis ha sido ampliamente utilizado y se emplea en la
produccin comercial de algunas poliaminas macrocclicas (Steed y Atwood, 2009 y Steed et
al., 2007).
El mtodo de alta dilucin ofrece distintas ventajas: la reaccin procede por la ruta
apropiada; los macrociclos de cualquier tamao y tipo deseado pueden ser preparados; y
estructuras bi- y policclicas pueden ser sintetizadas a partir de un macrociclo adecuado como

uno de los reactivos iniciales. La nica desventaja es el rendimiento relativamente bajo del
producto deseado en relacin con el volumen de la mezcla de reaccin (Zolotov, 1997).
Sntesis por plantilla
El mtodo de sntesis por plantilla o sntesis por hormado, es una tcnica utilizada para
la formacin de macrociclos, este involucra reacciones en donde la presencia de iones
metlicos, activan y orientan a uno de los componentes de la reaccin de macrociclizacin por
medio de la complejacin, para inducir la ciclizacin. Los metales alcalinos, alcalinotrreos,
metales de transicin y cationes lantnidos todos pueden mostrar un comportamiento plantilla.
La formacin de los macrocclicos con preferencia a oligmeros lineales a travs del uso de
una plantilla es conocido como efecto plantilla (Lindoy, 198; Singh et al., 2004 y Steed et al.,
2007). Este mtodo es ampliamente utilizado en la sntesis de los teres corona, tambin se
utiliza en la sntesis de compuestos macrobicclicos, anillos entrelazados (catenanos) y muchos
otros, y se puede mejorar notablemente el rendimiento del compuesto deseado haciendo una
seleccin apropiada del ion metlico. Este efecto es ampliamente aplicado en la sntesis de
macrociclos de bases de Schiff, que producen solo productos polimricos en la ausencia de
iones metlicos (Ribas, 2008; Steed y Atwood, 2009 y Zolotov, 1997).
Las sntesis de molculas cclicas pueden producirse por el uso de plantillas externas,
tales como iones metlicos, conocidos como exo-plantilla, mediante el cual el metal acta
como un centro temporal y se elimina en la etapa final. Alternativamente, la expansin del
anillo de un sistema de un anillo ms pequeo, se conoce como un endo-plantilla. Fuera de los
dos mtodos sintticos la exo-plantilla es la ms comn.
El ion metlico puede interactuar de dos maneras en este tipo de reaccin; cintico o
termodinmico. El efecto plantilla cintico involucra la formacin real alrededor del centro
metlico. El papel de la plantilla es mejorar la velocidad de formacin del producto cclico
mediante la estabilizacin del intermediario para su formacin. Por otra parte, el efecto
plantilla termodinmico involucra una especie de plantilla en particular (usualmente un ion
metlico de transicin) y este concierne en la capacidad de un catin metlico de seleccionar a
un ligante complementario a partir de una mezcla de productos en equilibrio, por lo tanto la

unin de la plantilla termodinmicamente estabiliza el producto ms complementario (Lindoy,

1989 y Steed y Atwood, 2009).
Los compuestos macrocclicos sintetizados por el mtodo de plantilla siempre exhiben
la capacidad de formar complejos, que surge del mtodo de su preparacin. Los mtodos de
plantilla sufren de numerosos inconvenientes; los principales inconvenientes son:
a) La ruta de condensacin es ambigua. Cuando una reaccin de plantilla puede producir
distintos productos con el ciclo del mismo tamao y con el mismo conjunto de tomos
donadores, una mezcla de todos los posibles ismeros es producida.
b) Una sntesis de plantilla por lo general produce un complejo del macrociclo con el ion
metlico. El aislamiento del ligante puro a partir de este complejo es a menudo
imposible de obtener. Hay un nmero de estrategias eficaces para remover el metal,
dependiendo de la estabilidad del complejo de metal-macrociclo (Steed et al., 2007 y
Zolotov et al., 1997).
Efecto de los brazos pendientes en macrociclos
Los sustituyentes perifricos o brazos pendientes de los compuestos macrocclios
pueden aadir preorganizacin; el ms mnimo cambio en el esqueleto del macrociclo puede
incrementar la eficiencia de complejacin, tambin puede causar cambios torsionales del
esqueleto del ligante e inducir conformaciones ms preorganizadas (Zolotov et al., 1997).
Los ligantes macrocclicos tipo poliaza pueden poseer brazos pendientes funcionales.
Estos brazos aumentan el nmero de sitios donadores e incrementan la preorganizacin y la
selectividad del macrociclo. Frecuentemente, los brazos pendientes pueden contener
terminaciones de grupos de coordinacin tales como: grupos hidroxi, amino, amida,
carboxilato o fosfato, que junto con las aminas terciarias en el anillo macrocclico constituyen
el set donador del ligante polidentado (Aqra, 1999; Inoue et al., 1992 y Plush et al., 2004).
Las reacciones de condensacin entre una diamina y el etilendiaminotetraacetico
dianhdrido

(edta)

el

dietilentriaminopentaacetico

dianhdrido

(dtpa)

dan

dioxopoliazacicloalcanos de diferentes tamaos de anillos y con un numero diferente de

grupos pendientes carboximetil. Estos ligantes macrocclicos forman quelatos con iones
metlicos divalentes y trivalentes, respectivamente (YingMing et al., 2007).
Un ejemplo donde se observa el efecto del grupo pendiente, es el descrito por Inoue et
al., donde se sintetiz el ligante macrocclico (L13OH)H2, el cual incorpora un grupo hidroxi
como grupo pendiente adicional, para formar complejos metlicos con manganeso2+ y
gadolinium3+. Los resultados de los estudios de RMN de 1H muestran que la introduccin de
un grupo OH incrementa la rigidez del anillo macrocclico; por otra parte, la basicidad de los
tomos donadores no se afecta significativamente. El incremento de la rigidez se caus debido
a la interaccin entre el grupo hidroxi y el grupo amida (Inoue et al., 1995).
Selectividad
La selectividad es la unin de un husped, o familia de huspedes, significativamente
ms fuerte que para otros, por una molcula anfitrin. Esta selectividad se mide en trminos de
constantes de equilibrio y puede incrementarse a partir de diferentes factores, como, la
complementariedad de los sitios de unin del anfitrin y el husped (requerimientos estricos
y electrnicos), efectos quelato y macrocclico, la preorganizacin de la conformacin del
anfitrin o la cooperatividad de los grupos de unin.
La unin selectiva de un catin metlico con un macrociclo ilustra el principio del
reconocimiento molecular y es la base de muchas aplicaciones. Algunos factores importantes
que afectan a la selectividad son: los tamaos relativos de las cavidades de los macrociclos y
los iones metlicos, la conformacin del macrociclo y las posibilidades de su cambio. Por otra
parte, el carcter de los tomos donadores (sitios de unin) que conforman parte de la cavidad
del macrociclo, sus densidades de electrones, la compatibilidad de los tomos donadores con
los iones metlicos, y otros factores juegan un papel importante. Los sitios de unin deben
estar dispuestos en un andamio o estructura orgnica de tamao adecuado para acomodar al
husped, adems deben estar separados unos de otros para minimizar las repulsiones entre
ellos, pero dispuestos de modo que todos puedan interactuar simultneamente con el husped.
Tambin, los anfitriones pueden presentar otras caractersticas, tales como regiones
hidroflicas e hidrofbicas para la unin selectiva de algn catin orgnico. Los complejos

ms estables se forman por la coincidencia ms cercana entre la cavidad del anfitrin y el

tamao del catin (complementariedad) (Steed y Atwood, 2009; Yatsimirsky y Schneider,
2000 y Zolotov, 1997).
Uso potencial de las molculas macrocclicas
Existen dos clases de bioligantes muy importantes, estos son; las protenas con cadenas
laterales de aminocidos y los ligantes macrocclicos biosintetizados. Los ligantes
macrocclicos ms importantes en los seres vivos son los tetrapirroles o porfirinoides. Los
porfirinoides naturales, como el pigmento verde de las plantas y el pigmento rojo de la sangre
humana y el animal, son compuestos intensamente coloridos y son indispensables para la vida.
Los metaloporfirinoides se utilizan como cofactores en un gran nmero de enzimas con el fin
de lograr transportar y almacenar electrones. Actualmente, hay una gran atencin centrada
sobre los ligantes macrocclicos, porque ellos juegan un papel importante en muchos aspectos
de la qumica, medicina y la industria qumica (Keypour et al., 2010 y Zolotov, 1997). En la
literatura se cita, que estas molculas macrocclicas tienen aplicaciones como quelantes
efectivos de iones metlicos y como sensores qumicos. Los ligantes macrocclicos forman
complejos estables con lantnidos, actnidos y muchos metales de transicin, y por lo tanto
ellos sirven como impulsores para explorar la qumica de coordinacin de estos iones
metlicos (Kumar y Alexander, 1995; Recillas-Mota et al., 2009 y Ribas, 2008).
Los ligantes macrocclicos con grupos amida forman quelatos metlicos con diferentes
estructuras, esto como resultado de la diversidad de coordinacin del grupo amida, lo cual
proporciona nuevas funciones tales como el transporte selectivo de iones y la deteccin de
iones (Inoue et al., 1998). Por otra parte, es referido por muchos autores que estos ligantes
macrocclicos al formar complejos con iones metlicos tienen potenciales aplicaciones, tales
como; la escisin cataltica del ARN, en radioinmunoterapias, en la tomografa por emisin de
positrones, en el diseo de frmacos con propiedades antitumorales, como radiofrmacos,
como agentes de contraste en resonancia magntica de imagen, para pruebas fluorescentes en
fluoroinmunoensayos y como etiquetas luminiscentes en inmunoensayos de luminiscencia y
desde una perspectiva industrial, son utilizados para la extraccin de iones metlicos valiosos

(Kumar y Alexander, 1995; Ribas, 2008 y YingMing et al., 2007). Los ligantes macrocclos,
tambin pueden ser utilizados como modelos de metaloprotenas. Estos compuestos mimetizan
las principales caractersticas de los sitios activos y por lo tanto se han utilizado para
caracterizar mejor la relacin entre la estructura y la funcin de estas enzimas (rus et al.,
2012; Myari et al., 2003 y Trk et al., 1998).
Complejos macrocclicos (anfitrin-husped)
En un complejo de coordinacin, un tomo o ion metlico central est coordinado por
una o ms molculas o iones (ligantes) que actan como bases de Lewis, formando enlaces
coordinados con el tomo o ion metlico central; este ltimo acta como cido de Lewis. Los
tomos de los ligantes unidos directamente al tomo o ion central son tomos donadores
(Atkins et al., 2008; Housecroft y Sharpe, 2006 y Rodgers, 1995).
La qumica supramolecular considera que un complejo anfitrin-husped o
supermolcula, es la unin de una molcula anfitrin a un molcula husped a travs de
interacciones no covalentes. Los complejos moleculares se llevan a cabo generalmente entre s
por puentes de hidrgeno, por apareamiento inico, por interacciones -cido con -base,
mediante la unin metal-ligando, por fuerzas atractivas de Van der Waals, por preorganizacin
por efecto del disolvente. El anfitrin se define como la entidad molecular que posee sitios de
unin convergentes y el husped tiene sitios de unin divergentes. A su vez un sitio de unin
se define como una regin del anfitrin o de un husped capaz de tomar parte en una
interaccin no covalente (Steed y Atwood, 2009).
Los complejos formados por cationes juegan un papel importante en muchos de los
sistemas biolgicos; los iones de sodio, potasio, magnesio, calcio, entre otros iones metlicos,
son importantes para la vida. Por ejemplo, un gradiente de concentracin de K+ y Na+ que
atraviesan las membranas celulares biolgicas son vitales para la transduccin de seales
nerviosas. Del mismo modo, el magnesio es un componente vital en la hidrlisis de
nucletidos y como un componente del pigmento en la fotosntesis de las plantas, mientras que
el calcio est ntimamente ligado a la sealizacin y el control celular (Steed et al., 2007).

Durante casi 40 aos, desde los primeros trabajos de Curtis et al. ha existido un inters
en la estabilidad cintica y termodinmica de los complejos macrociclicos. Por esta razn, la
complejacin de ligantes macrocclicos multidentados es un campo de estudio importante. Los
complejos macrocclicos tienen caractersticamente las siguientes propiedades:
1. Tiene una marcada inercia cintica, tanto en la formacin de los complejos, a partir del
ligante y del ion metlico, como lo contrario, la liberacin del ion metlico del ligante.
2. Pueden estabilizar altos estados de oxidacin, lo cual normalmente no se alcanza con
facilidad, como sucede con el Cu3+ o el Ni3+.
3. Poseen una alta estabilidad termodinmica (las constantes de formacin de los
macrociclos N4 pueden ser de rdenes de magnitud mayor que las constantes de
formacin de los ligantes N4 que no son macrocclicos) (Aqra, 1999; Cotton y
Wilkinson, 2001 y Ribas, 2008).
Complejos metlicos de Cu2+ y Zn2+
Se han realizado a lo largo del tiempo distintos estudios de coordinacin de iones
metlicos con ligantes macrocclicos. Los iones metlicos ms estudiados son los metales de
transicin, tales como: nquel, manganeso, cobre, zinc, platino y cadmio; y lantnidos:
gadolinio y europio. En esta seccin se har referencia a algunos complejos metlicos de Cu2+
y Zn2+.
Los ligantes dioxobis(carboximetil)tetraazamacrociclos de doce y trece miembros (L12
y L13, respectivamente) cuyas estructuras se muestran en la Figura 9, reportados por Inoue et
al. y Navarro et al.; tienen una moderada rigidez en la estructura macrocclica como resultado
de la incorporacin de dos enlaces C-N de los grupos amida, debido a que tienen un carcter
parcial de doble enlace. Estudios de rayos X, de complejos metlicos de estos macrociclos han
mostrado que tienen una caracterstica estructural en comn: uno de los dos tomos de
oxgeno amida est coordinado al centro metlico, y el otro no esta incluido en la primera
esfera de coordinacin. Esta asimetra de coordinacin se corrobor mediante estudios de
RMN de 1H para los complejos de Zn(L12) resultando en una diferencia significante entre las

distancias del enlace M-N de dos tomos de nitrgeno amino en la fraccin NCH2CH2N
(Inoue et al., 1995, 1996 y 1997 y Navarro et al., 2005).

L12

L13

Figura 9. Estructuras de los ligantes L12 y L13.

La geometra de coordinacin que presentan los ligantes L12 y L13 alrededor del
tomo de Zn2+ y de Cu2+ es octadrica distorsionada con cinco tomos donadores; dos
nitrgenos amino, un oxgeno amida, y dos tomos de oxgeno carboxilato, de una molcula
ligante y un tomo de oxgeno carboxilato de un quelato de zinc vecino (Inoue et al., 1992, y
2000 y Singh et al., 2004).
Los quelatos de Cu2+ y Zn2+, en estado slido el sexto sitio de coordinacin esta
ocupado por un tomo de oxgeno carboxlico de la molcula de quelato metlico vecino,
resultando en la formacin de una estructura polimrica. En solucin acuosa, las molculas
polimricas se disocian a molculas monomricas, y el tomo de oxgeno del quelato
adyacente se reemplaza por el tomo oxgeno de una molcula de agua. Este tipo de
coordinacin se muestra en la Figura 10. Tambin se menciona que los complejos metlicos
de CuL12 y ZnL12, son isoestructurales (Inoue et al., 1995 y Navarro et al., 2005).
Cuando [ML(H2O)]0 est en equilibrio con una base que tiene gran capacidad de donar
electrones, una molcula donadora de electrones puede tomar el lugar de la molcula de agua.
Tal coordinacin secundaria se espera que ocurra de manera distinta para los complejos
[ML12(H2O)]0 y [ML13(H2O)]0, debido al ambiente alrededor del sexto sitio de coordinacin

el cual es dependiente de las propiedades estructurales de los macrociclos coordinados (Inoue

et al., 1997).

Figura 10. Estructura molecular prevista para el [CuL12(H2O)]0 y el [ZnL12(H2O)]0 en

solucin (Inoue et al., 1992).
Por otra parte, se menciona que las propiedades de coordinacin de los ligantes de L12
y L13 hacia iones Cu2+ son significativamente diferentes, aun cuando sus tamaos de anillo
difieran por solo un grupo -CH2-. En la literatura encontramos distintos casos en que, a pH
alto, un grupo amida es desprotonado y el resultado es un tomo de nitrgeno cargado
negativamente coordinado al ion Cu2+ en lugar de un tomo de oxgeno amida. Los cambios
espectrales observados para los complejos de (L13)2- indican que tal desprotonacin de los
grupos amida ocurre en la especie CuLH-2, en la que dos tomos de nitrgeno amida cargados
negativamente junto con dos tomos de nitrgeno amino son coordinados con el ion metlico
central, de este modo formando una estructura cuadrada plana. Los tomos de oxgeno
carboxilato son dbilmente coordinados al ion metlico central en una molcula de CuLH-2 y
estn fuera de la primera esfera de coordinacin. Los cambios espectrales sugieren que el
modo de coordinacin en los complejos (L13)H2 cambia significativamente con el pH,
mientras no ocurren cambios significativos en los complejos (L12)H2, esto se debe a que el
ligante (L12)H2 tiene un anillo ms pequeo y por lo tanto no puede acomodar a un ion
metlico en su cavidad (Inoue et al., 1995, 1998 y 1999)
Por otra parte, otros estudios donde se utilizan otros tipos de ligantes macrocclicos, los
cuales pueden formar complexos metlicos binucleares. Como el compuesto naftalenofano
basado en amida (bis-edtanap)H4 reportado por Inoue et al., el cual forma complejos metlicos

binucleares con iones Zn2+. Los estudios de rayos X confirman la formacin de complejos
metlicos binucleares [Zn2bis-edtanap(H2O)2]0, como se muestra en la Figura 11. En los
complejos de Zn2+, cada ion metlico tiene una geometra hexacoordinada que consiste de un
tomo de oxgeno amida, dos tomos de oxgeno carboxilato y dos tomos de nitrgeno amino
a partir de la mitad de la molcula del ligando y un tomo de oxgeno de la molcula de agua;
el tomo de oxgeno de la segunda amida, O2, esta localizado demasiado lejos del ion
metlico central para ser incluido en la primera esfera de coordinacin. Sin embargo, otros
ligantes con estructuras semejantes al mencionado, son capaces de formar complexos
metlicos binucleares con Cu2+, presentando caractersticas similares de coordinacin a los
complejos binucleares formados con el ligante naftalenofano (Inoue et al., 2000 y 2001).

Figura 11. Estructura de [Zn2bis-edtanap(H2O)2]0 (Inoue et al., 2000).

Interaccin con molculas de importancia biolgica
Cuando un ligante macrocclico bien organizado tiene una geometra de coordinacin
cuatro o cinco alrededor de un ion metlico capaz de tener un nmero de coordinacin de seis
o ms, el sitio de coordinacin vacante del ion metlico puede ser ocupado por otra molcula
donadora, sin resultar un cambio significativo en la coordinacin del ligante macrocclico.
Este tipo de coordinacin se presenta en quelatos metlicos biolgicamente importantes tales
como, los complejos metlicos basados en porfirina, en la cual la molcula donadora
secundaria controla las funciones del quelato metlico.

Un modelo simple para la comprensin de la coordinacin secundaria, es el estudio de

las reacciones de la histamina y la histidina con quelatos metlicos. Los quelatos metlicos de
Cu2+ y Zn2+ de los ligantes L12 y L13, los cuales han sido discutidos en muchos trabajos de
investigacin de Inoue et al. se observa que en estos complejos [ML(H2O)]0 cuando se
encuentran en equilibrio con una base que tiene gran capacidad de donar electrones, una
molcula donadora de electrones puede tomar el lugar de la molcula de agua, formando un
aducto. Estas bases que tiene capacidad de donar electrones puede ser la histidina, imidazol e
histamina, esta ultima teniendo importancia en muchos procesos biolgicos. Estudios
realizados por Inoue et al. han demostrado que una molcula de hsH+ (ion histaminum) es
coordinada al ion metlico central tomando el lugar de una molcula de agua en [ML(H2O)]0.
En los sistemas de [ZnL]0-hsH+, las observaciones sugieren que el N(3) de la hsH+ antes que el
N(1) es coordinado al tomo central (Figura 12). Por otra parte, se menciona que el aducto de
histamina es estabilizado por una interaccin entre los grupos -CO2- y el -NH3+ en adicin al
enlace de coordinacin Cu-N. Este es un ejemplo de reconocimiento molecular de un quelato
metlico por una molcula husped (Inoue et al., 1997 y 1999).

Figura 12. Posibles estructuras [CuL13-hsH+]+. La estructura tambin es posible para los
correspondientes complejos de Zn2+. Esta estructura es solo conveniente para la visualizacin
de la complejacin entre el quelato metlico y un ion histaminum(+) (Inoue et al., 1997).
En trminos generales, los complejos de Cu2+ formados son ms estables y esto es
consistente con algunos ejemplos encontrados en la literatura, donde se ha reportado que la
histamina tiene una mayor constante de complejacin con Cu2+ que con Zn2+ en solucin
acuosa (rus et al., 2012; Recillas-Mota et al., 2009 y Trk et al., 1998).

Otros estudios repotados por Inoue et al. mencionan que el nitrgeno del anillo de
imidazol en derivados de histidina puede ocupar un sitio de coordinacin axial de un quelato
metlico plano cuadrado estable, y este tipo de coordinacin secundaria se encuentra en
quelatos metlicos de importancia biolgica. Sin embargo, la fraccin imidazol juega un papel
importante en el centro activo de un gran nmero de metaloprotenas. Por lo tanto, estos
compuestos pueden ser utilizados como modelos para mimetizar las principales caractersticas
de los sitios activos, han sido utilizadas para caracterizar mejor la relacin entre la estructura y
la funcin de estas enzimas (Inoue et al., 1999 y Myari et al., 2003).
Tcnicas espectroscpicas
Las tcnicas espectroscpicas son aquellas en las que el analito (elemento, compuesto
o ion) sufre procesos de absorcin, emisin o luminiscencia, esta ltima se puede dividir en
dos tipos: fluorescencia y fosforescencia (Delgado et al., 2002 y Rubinson y Rubinson, 2001).
Las tcnicas espectroscpicas se diferencian segn la forma en la que se encuentra el analito
en el momento en el que sufre el proceso espectroscpico, dando lugar a la espectroscopia
atmica y a la espectroscopia molecular.
Segn el rango de energa que presente la radiacin electromagntica existen diferentes
mtodos actuales de anlisis espectroscpico molecular: la resonancia magntica nuclear
(RMN), infrarrojo (IR), ultravioleta (UV), espectroscopia visible, espectroscopia de
fluorescencia y espectrometra de masas (Roberts et al., 1985 y Silverstein et al., 2005).
El propsito de la espectroscopia es la caracterizacin de un sistema molecular a travs
de un espectro. Las diversas formas de espectroscopia pueden proporcionar una amplia gama
de informacin estructural de la manera ms rpida posible, para todas las fases de la materia,
en mezclas, as como en los compuestos puros. El proceso de elucidacin estructural por
mtodos espectroscpicos es deductivo (Ernst et al., 1997 y Lambert et al., 1998).
El uso de un solo tipo de espectroscopia es rara vez suficiente para definir una
estructura de forma inequvoca. Por lo tanto, la combinacin de las tcnicas espectroscpicas
permite al qumico orgnico la identificacin de compuestos a partir de la informacin

proporcionada por la combinacin de los espectros de masas (MS), infrarrojo (IR), resonancia
magntica nuclear (RMN) y ultravioleta (UV). El desarrollo de la espectroscopia como una
herramienta para la determinacin de la estructura ha contribuido en gran medida al rpido
crecimiento de la qumica orgnica en los ltimos 20-30 aos (Roberts et al., 1985 y
Silverstein et al., 2005).
Espectroscopia Ultravioleta-Visible (UV-Vis)
La espectroscopia de ultravioleta-visible, el ms antiguo de los mtodos
espectromtricos y a menudo es llamada espectroscopia de absorcin electrnica. La
espectroscopia de UV-Vis mide las transiciones electrnicas dentro de las molculas.
La espectroscopia de absorcin implica la medida de la fraccin de luz de una longitud
de onda dada que pasa a travs de una muestra. Usualmente los rangos de longitud de onda
para el UV-vis son de 200 nanometros a 360 nm (rango del UV cercano) y de 360 nm a 800
nm (rango visible). La absorcin de energa de la luz en estos rangos de longitudes de onda
solo ocurre cuando la energa de la radiacin incidente es la misma que la de una posible
transicin electrnica en las molculas estudiadas (cuantizacin de energa). Dicha absorcin
de energa se denomina excitacin electrnica y est asociada tpicamente con el movimiento
de un solo electrn desde un orbital molecular ocupado a uno desocupado (Figura 13),
mediante el cual la molcula es promovida desde el estado basal molecular a uno de energa
superior, estado electrnicamente excitado. En una molcula determinada muchas transiciones
electrnicas son posibles; y aquellas que son importantes en la qumica orgnica a menudo
implican la promocin de un electrn desde el orbital molecular ms alto ocupado de enlace o
no enlazante (HOMO) al orbital molecular ms bajo desocupado (LUMO) (Ault, 1998;
Lambert et al., 1998 y Skoog et al., 2001).
Las transiciones electrnicas ms comunes observadas en las regiones de UV (por
encima de los 190 nm) y visible (Figura 14):

Transiciones n*. Estas transiciones involucran la excitacin de un electrn

en un orbital atmico no enlazante, tales como los electrones no compartidos en

O, N, S o tomos de halgenos, a un orbital * antienlazante asociado con un

centro insaturado en la molcula.

Transiciones *. Molculas que contienen dobles y triples enlaces o anillos

aromticos pueden someterse a transiciones en la que un electrn es excitado
a un orbital * antienlazante.

Transiciones n*. Estas transiciones, son de menos importancia que las

primeras dos clases, involucrando la excitacin de un electrn desde un orbital
de no enlace a un orbital * de antienlazante.

Transiciones *. Son principalmente para estados excitados superiores. Para

muchas molculas orgnicas, ests ocurren a longitudes de onda por debajo de
los 200 nm (Lambert et al., 1998 y Roberts et al., 1985).

Figura 13. Representacin idealizada en una escala de la energa potencial de los orbitales
moleculares ocupados y desocupados en el estado de basal electrnico (izquierda) y la
configuracin electrnica de un estado excitacin que surge por la promocin de un electrn
desde el orbital molecular ms alto ocupado al orbital molecular ms bajo desocupado
(derecha) (Lambert et al., 1998).

Figura 14. Energas relativas del orbital electrnico y transiciones seleccionadas en orden
creciente de energa (Lambert et al., 1998).

La espectroscopia de UV-vis se utiliza comnmente en la determinacin de la

estructura de molculas que contienen sistemas de dobles enlaces conjugados (cromforos),
especialmente cromforos conjugados tales como aromticos, dienos y polienos, cetonas ,insaturadas, etc. Por otra parte, las mediciones de absorcin de la radiacin ultravioleta y
visible es una prueba til y sensible en la determinacin cuantitativa de una gran variedad de
especies tanto inorgnicas como orgnicas, donde el conocimiento de la concentracin es
importante (Ault, 1998; Rubinson y Rubinson, 2001 y Skoog et al., 2001).
Los grupos que dan lugar a la absorcin electrnica se conocen como cromforos. El
trmino auxocromo se utiliza para sustituyentes que contienen electrones desapareados (OH,
NH, SH, halgenos, etc.). Cuando se conectan a cromforos con electrones , los auxocromos
generalmente mueven el mximo de absorcin a longitudes de onda mayores (energa ms
bajas). Tal movimiento se describe como un desplazamiento hacia el rojo o batocrmico. El
termino hipsocrmico denota un desplazamiento de menor longitud de onda (desplazamiento
hacia el azul). El aumento de enlaces conjugados por lo general resulta en una mayor
intensidad, denominada hipercrmismo. Un una disminucin en la intensidad de una banda de
absorcin es denominada hipocrmismo. Estos trminos se representan en la Figura 15, para
una mejor comprensin.

Figura 15. Terminologa de desplazamientos en la posicin de una banda de absorcin

(Lambert et al., 1998).
El espectro electrnico proporciona informacin acerca de las propiedades electrnicas
de las molculas, especialmente compuestos insaturados. Los resultados se muestran

normalmente como una grfica de la intensidad de absorbancia (A) en el eje vertical y la

longitud de onda de la luz (, en nanmetros) en el eje horizontal dando la curva de absorcin
de UV-vis tal como se muestra en la Figura 16, para 3-metilciclohexanona (Lambert et al.,
1998 y Roberts et al., 1985).
La absorbancia de una muestra es proporcional a la concentracin de la sustancia que
absorbe la luz incidente. Esta cantidad de luz absorbida por una solucin en particular se
define cuantitativamente por la ley de Lambert-Beer (Rubinson y Rubinson, 2001 y Skoog et
al., 2001).
A = -log T = log (P0/P) = bc

(Ec. 1)

Donde: A: Absorbancia; T: Transmitancia; P0: Intensidad de la incidencia de la luz a

cierta longitud de onda; P: Intensidad de la luz transmitida a travs de la muestra a la misma
longitud de onda; : Coeficiente de excitacin molar; b: Longitud de la celda en cm; c:
Concentracin de la muestra en moles/litros.

Figura 16. Espectro de UV-Vis de 3(R)-metilciclohexanona, 0.0245 M en metanol, corrida en

una cubeta de 1.0 cm. La longitud de onda en el mximo (Amax) se llama max. El espectro de
UV-Vis tambin se puede graficar como contra , donde es la absortividad molar
(coeficiente de extincin molar) (Lambert et al., 1998).
Espectroscopia de Resonancia Magntica Nuclear (RMN)
La resonancia magntica nuclear es una tcnica para determinar las estructuras de
molculas orgnicas y biomolculas en solucin. Esta tcnica espectroscpica depende de las
propiedades magnticas del ncleo atmico. Cuando se colocan en un fuerte campo magntico

externo, ciertos ncleos resuenan y tratan de alinearse con l, a una frecuencia caracterstica en
el rango de frecuencia de radio del espectro electromagntico. Estos ncleos tienen un nmero
cuntico de spin distinto a cero. Adems, solo los ncleos con un I=1/2 son adecuados para las
mediciones de RMN debido a que tiene una distribucin de carga uniforme sobre la superficie
nuclear. Como resultado, no tienen momento elctrico cuadrupolar de modo que se pueden
registrar como picos estrechos en sus espectros de RMN (Becker, 2000 y Jacobsen, 2007).
Algunos de los ncleos ms importantes en qumica orgnica son 1H, 13C, 15N, 19F y 31P. Para
una mejor comprensin, esto puede ser observado para el caso del ncleo de hidrogeno en la
Figura 17. La frecuencia de resonancia no solo es una caracterstica de los tipos de ncleos,
sino tambin vara ligeramente dependiendo de la posicin de dicho tomo dentro de una
molcula (el ambiente qumico). Esto ocurre debido a los electrones de enlace que crean su
propio campo magntico pequeo que modifica el campo magntico externo en los
alrededores del ncleo. Esta variacin sutil, en el orden de una parte por milln (ppm), se le
llama desplazamiento qumico, y proporciona informacin detallada acerca de la estructura de
las molculas. En una molcula se pueden identificar tomos diferentes por su desplazamiento
qumico, basndose en la simetra molecular y los efectos previsibles de los tomos
electronegativos cercanos y grupos insaturados. El desplazamiento qumico de las seales de
una molcula, es relativo a un ncleo de referencia, generalmente el protn en tetrametilsilano
(TMS), que da la lnea de cero en el espectro (Ning, 2007 y Silverstein et al., 2005).
Para implementar la tcnica de RMN se prefieren los isotopos abundantes en la
naturaleza tales como el 1H, debido a que la sensibilidad efectiva se reduce para los ncleos
que presentan una abundancia natural baja. Por ejemplo, la abundancia natural de 13C es 5700
veces menos sensible (1 / (0,011 x 0,016)) que la de 1H. Aproximadamente una cantidad de un
mol de una molcula pura en 0,5 mL de disolvente se requiere para realizar esta prueba no
destructiva. Debido a que la medicin puede realizarse en solucin acuosa, tambin se puede
estudiar los efectos de temperatura, pH, y las interacciones con ligantes y otras biomolculas.
La intensidad de las seales de RMN es directamente proporcional a la concentracin
(Jacobsen, 2007 y Rubinson y Rubinson, 2001).

La espectroscopia de RMN se ha convertido en una de las tcnicas analticas de mayor

xito para un amplia gama de aplicaciones que van desde la fsica de estado slido a todas las
ramas de la qumica, la biologa molecular y el diagnstico mdico. En la medicina, el RMN
se ha utilizado para la obtencin de imgenes anatmicas de los seres humanos y para la
exploracin de procesos fisiolgicos, y esta tcnica se conoce como resonancia magntica de
imagen (RMI) (Becker, 2000; Ernst et al., 1997 y Ning, 2007).

Figura 17. Propiedades de spin del ncleo de hidrgeno. (a) La rotacin del ncleo de
hidrgeno y su momento magntico. (b) Momento magntico del ncleo alineado con el
campo magntico externo aplicado. (c) Momento magntico del ncleo alineado en contra del
campo magntico aplicado (Roberts et al., 1985).