Scris de Linda Geddes

Categorie: tiri tiin. Corpul uman

Publicat: 29 Septembrie 2012
Accesri: 2372

Cu ct nvm mai mult despre secretele genomului

uman, cu att mai puin prem s tim despre ceea ce reprezint ADN-ul de
fapt. Dar exist unele indicii. Proiectul DECODE (Enciclopedia elementelor din
ADN) a oferit concluzii interesante.

"n cazul afeciunilor cardiace exist o probabilitate de 99% de a deceda de

tnr. Sperana de via n acest caz este de 30,2 ani."
La natere, momentul i cauza morii lui Vincent erau deja cunoscute. Genele
sale "inferioare" sugerau faptul c cel mai bun loc de munc la care putea spera
era cel de om de serviciu, nici vorb s poat s i realizeze ambiia de a
deveni
un
astronaut.
Astfel ncepe filmul "Gattaca", a crui aciune este plasat n viitor, ntr-o
perioad n care se considera c posibilitile unei persoane erau determinate
de genele acesteia. Filmul "Gattaca" a fost lansat n 1997 n mijlocul perioadei
n care s-a desfurat Proiectului Genomului Uman, iar subiectul acestui film
reflecta ceea ce muli credeau la acea vreme i anume c vom fi n curnd n
msur s prezicem tot felul de lucruri despre oameni bazndu-ne pe genele
lor. "Exista aceast convingere c am putea rspunde unor ntrebri extrem de
numeroase doar prin studierea genelor i a variantelor genetice", afirm
geneticianul Tim Spector de Kings College din Londra care a fost implicat n
proiect.
Cu toate acestea, astzi aceast perspectiv pare mai irealizabil dect oricnd.
Dup ce genomul a fost descifrat, a fost lansat un alt proiect important menit s
ne ajute s nelegem care este rolul fiecrei prticele din genom. Rezultatele

care au fost dezvluite la nceputul lunii septembrie indic faptul c genomul

nostru este mult mai complex i mai misterios dect i-au imaginat biologii cu
doar
un
deceniu
n
urm.
n anii 1960 a aprut o imagine simpl, frumoas. ADN-ul nostru era compus
din reete pentru proteine. Helixul dublu a putut fi dezarhivat pentru a permite
acestor copii de ARN din aceste reete s fie fcute i trimise spre fabrici de
proteine, n celule. Dar prin anii 1970 a devenit clar faptul c doar un procent
mic din ADN-ul nostru codeaz proteine, procent de doar 1,2%, dup cum tim
n prezent. Dar restul ADN-ului ce rol are? Unii au presupus c trebuie s aib
un rol, alii au sugerat c cea mai mare parte a sa este de tip "junk". "Cel puin
90% din ADN-ul nostru genomic este de tip"junk" sau alctuit din "resturi" de
diverse
feluri",
a
scris
n
1972
geneticianul
Susumu
Ohno.
Cu toate acestea, Ohno tia ns c o parte din ADN-ul care nu coda proteine
juca un rol vital. De exemplu, procesul de a face copii ARN ale genelor, proces
care poart denumirea de transcripie, implic legarea unor grupuri de proteine
la secvene specifice n apropiere de gene. Aceste proteine, numite factori de
transcripie, controleaz activitatea genelor fie prin stimularea, fie prin blocarea
transcripiei, astfel nct secvenele la care se leag sunt cunoscute ca ADN de
reglare
sau
"comutator".
Deci ntrebarea este ct de mult ADN acioneaz ca un comutator. Ct are o
alt funcie? Pentru a oferi o imagine de ansamblu a rolului fiecrei pri a
genomului a fost demarat n 2003 Proiectul Enciclopedia Elementelor de
ADN (ENCODE). n proiect s-au implicat mai multe echipe din ntreaga lume,
folosind o varietate de tehnici. Rezultatele unui studiu pilot care a analizat doar
1% din genom au fost dezvluite n anul 2007. La nceputul lunii septembrie au
fost dezvluite rezultatele studiului ntregului genom, care au fost publicate n
mai mult de 30 de lucrri publicate n revista "Nature", dar i n alte reviste.
Printre alte lucruri proiectul ENCODE a ncercat s dezvluie comutatoare care
controleaz activitatea genelor. Cercettorii au realizat acest lucru prin luarea n
considerare a factorilor de transcripie cunoscui i prin observarea proteinelor
de care se leag aceste pri de ADN. Pn n prezent au fost descoperite 4
milioane de astfel de locaii, care ocup 8,5% din genom, un procent mai mare
dect
se
atepta
oricine.
Chiar i acest procent probabil reprezint o subestimare a numrului adevrat,
pentru c ENCODE nu a analizat nc fiecare tip de celul sau fiecare factor de

transcripie cunoscut. "Dac extrapolm este mai degrab vorba despre 18 sau
19%", afirm Ewan Birney de la European Bioinformatics Institute din
Cambridge, Marea Britanie care coordoneaz analizele datelor pentru
ENCODE. "Descoperim comutatoare mult mai multe dect ne ateptam i
aproape fiecare parte a genomului este aproape de a fi un comutator."
ns i acesta este un lucru incert. Aceste rezultate nu arat dac aceste
comutatoare au n realitate o funcie biochimic important. Multe dintre ele ar fi
putut juca un rol n trecut de exemplu, dar acum sunt "deconectate".
Cealalt surpriz important este c aceste regiuni reglatoare sunt dispersate
de-a lungul genomului, multe fiind situate n mijlocul unor distane lungi care au
fost considerate poriuni neutilizate aflate ntre gene. Mai mult de 95% din
genom poate fi poziionat ntre 10000 de perechi eseniale ale unui comutator.
"Acest lucru nseamn c aproape ntreg genomul posed un rol substanial sau
dac l modificm este posibil s aib impact asupra a ceva, undeva", afirm
Birney.
De asemenea, modul n care funcioneaz aceste comutatoare se dovedete a
fi mult mai complicat dect s-a crezut iniial. Un studiu ENCODE a constatat
faptul c un comutator specific interacioneaz cu multe gene. Chiar mai mult,
cele mai multe gene sunt influenate de numeroase comutatoare n acelai
timp. "Aproape fiecare gen pe care o analizm interacioneaz din punct de
vedere fizic cu alte piese ale ADN-ului i niciodat nu este vorba doar despre
un loc. Tind s fie implicate cinci, opt, zece astfel de locuri i fiecare la rndul
su are ataate ARN, proteine i histone", afirm Iov Dekker un membru al
echipei de la Universitatea din Massachusetts Medical School din Worcester.
Acest lucru ar putea veni n ajutorul celor care ncearc s gseasc o
explicaie pentru unul dintre cele mai mari puzzle-uri ale biologiei: "misterul
ereditii lips". Noi tim c o component genetic este implicat atunci cnd
vine vorba despre trsturi cum ar fi nlimea sau boli precum diabetul, dar
variantele genetice descoperite pn n prezent explic de obicei doar un
procent mic din aceast ereditate.

Motenirea

care

lipsete

Aceast ipotez a susinut faptul c variantele genetice acioneaz separat

astfel nct efectele lor sunt aditive: presupunnd c posedm o variant care
crete riscul de a dezvolta o boal cardiac cu 5% i o alta care crete acest
risc cu 10%, riscul general este de 15%. ns cele constatate de Dekker
sugereaz faptul c efectele unor variante se pot multiplica: aceste variante pot
avea un efect minor atunci cnd acioneaz individual, dar au un efect mult mai
mare n cazul n care o persoan are de asemenea i alte anumite variante.
"Sunt ferm convins c o mare parte din motenirea lips se datoreaz unor
interaciuni complexe care au loc ntre gene multiple, multiple variante noncodante i factori de mediu multiplii", afirm Jason Moore de la Geisel School
of Medicine at Dartmouth din Hanovra, New Hampshire. "Motivul pentru care
am pierdut o bun parte din ereditatea pentru bolile complexe ar putea fi pentru
c am ignorat complexitatea interaciunilor care tim c exist n biologie."
Deci pn la 20% din genom poate fi alctuit din comutatoare cu rol n reglare
care sunt active sau nu. Ce se ntmpl cu restul genomului? ENCODE a
ncercat s abordeze acest lucru prin cartografierea proporiei genomului
implicat ntr-un anumit tip de eveniment biochimic, fapt care ar putea sugera
care este proporia de genom utilizat n fiecare zi. Rezultatele sugereaz c
pn la 80% din genom este activ, o mare parte din acesta fiind transcris
n
ARN.
Acest ARN nu transport codurile pentru producerea de proteine, astfel nct
ntrebarea care necesit rspuns este care anume ar fi rolul acestui ARN? tim
c exist o multitudine de diferite tipuri de ARN funcional, dintre care multe sunt
implicate n reglarea activitii genice, de exemplu microARN. Chiar mai mult,
unele poriuni de ARN non-codant se dovedesc a avea alte funcii la care nu neam
ateptat.
"Ele pot aciona ca oferi de taxi care transport proteine n jurul genomului, dar
pot de asemenea aciona asemeni unui pod ntre diverse pri ale genomului",
afirm Kevin Morris a Scripps Research Institute din La Jolla, California. Cu
toate acestea, alte poriuni de ARN acioneaz pe post de capcan, reducnd
producia
de
proteine
prin
absorbirea
ARN-ului
de
codare.
Dar pn n prezent ntreaga cantitate de ARN cu funcie cunoscut nsumat
nu se apropie de 80% din genom. O explicaie o reprezint faptul c cele mai
multe transcrieri ale ARN sunt fr valoare, fiind doar "zgomot" generat de
excesul de zel al enzimelor care nu tiu cnd s opreasc transcripia ADN-ului

n ARN. Este ca i cum am aduce la noi acas o pisic care s ucid oareci i
s nu fim capabili s o oprim din uciderea psrilor aflate n cartier.
"Transcripia ADN-ului non-codant nu indic n mod automat funcia", afirm
Ryan Gregory de la Universitatea din Guelph din Ontario, Canada, care
studiaz evoluia genomului. "Nu cred c ENCODE va dovedi c majoritatea de
98% a ADN-ului non codant din genomul uman are funcie de reglare. Ar fi
uimitor dac ar fi necesar att de mult pentru a regla doar 20.000 de gene".
Doar o mn de biologi, dintre care cel mai vocal este Ioan Mattick de la
Universitatea Queensland din Brisbane, Australia consider c se va dovedi
faptul c cea mai mare parte a ARN-ului are un rol important. "Actualmente
depinde de susintorii teoriei zgomotului s explice de ce o parte att de
semnificativ a genomului prezint marca unor semne de activitate funcional",
afirm
Mattick.
ns a avea o funcie nu este acelai lucru cu a avea o funcie util i exist
motive ntemeiate s credem c cea mai mare parte a ADN-ului nostru nu joac
un rol vital. Pentru nceput, nc din momentul concepiei, cu toii avem zeci de
noi mutaii. Cei mai muli dintre noi au una pn la cinci mutaii care afecteaz
negativ funcia genei n proteinele care codeaz doar ADN-ul, afirm Joseph
Nadeau de la Institute for Systems Biology in Seattle, Washington.
Dac cea mai mare parte a ADN-ul nostru ar fi vital, populaiile ar achiziiona
mutaii duntoare mai repede dect le-ar pierde prin moartea embrionilor i
prin naterea unor copii cu o mulime de mutaii semnificative. "Dac fraciunea
genomului care este funcional crete, atunci ntrebarea este: cum putem tolera
acest lucru? De ce nu cedm de mai multe ori?" se ntreab Nadeau.
O modalitate de a nelege importana unei anumite pri de ADN este s
urmrim dac aceasta poate acumula mutaii fr consecine sau dac aceasta
rmne neschimbat n cadrul unei populaii pentru c selecia natural nltur
orice indivizi cu mutaii. "Ceva de genul apte din zece modificri ale
nucleotidelor din secvene de codificare (proteine) sunt eliminate pentru c sunt
vtmtoare, dar nou din zece schimbri produse n secvene necodate nu
sunt eliminate", afirm Chris Ponting, de la Universitatea din Oxford. "Aceste
date ne ofer cteva indicii despre importana schimbrilor produse n ADN-ul
codant
versus
cele
produse
n
ADN-ul
non
codant."
Birney este de acord, n ciuda faptului c afirm c studiul ENCODE a analizat

ARN transcris specific pentru primate i a constatat c o parte din acesta pare a
se
afla
sub
presiune
selectiv
la
om.
O alt modalitate de a evalua importana unei anumite poriuni de ADN este s
o tergem pentru a vedea ce se ntmpl. Acest lucru n mod evident nu poate
fi realizat la oameni, dar la oareci poriuni imense de ADN non-codant care
preau s fie funcionale au fost terse fr ca acest lucru s aib un efect
evident. Pe de alt parte, este posibil s tergei mai multe gene care codeaz
proteine aparinnd unor microorganisme cum ar fi drojdia de asemenea, fr
niciun
efect
evident.
O explicaie este faptul c, n condiii optime de laborator, organismele se pot
descurca fr ADN, un aspect care este esenial pentru supravieuire n medii
mai dificile. Un alt aspect este faptul c genomul este alctuit dintr-o mulime de
zone redundante. Dei v-ai atepta ca mutaiile s ndeprteze aceste excese,
pot exista anumite situaii n care acestea pot fi meninute.
Un al treilea motiv care s ne determine s credem c ADN-ul nostru nu este
vital este faptul c, dei exist diferene enorme ntre dimensiunea genomului la
diverse specii, exist o corelaie nensemnat ntre complexitatea animalului i
mrimea genomului lor. Nu exist nici un argument evident care s explice de
ce petele marmorat cu plmni are nevoie de aproximativ 40 de ori mai mult
ADN dect noi i aproape de 400 de ori mai mult dect petele broasc verde,
de
exemplu.
Pentru

pot

Gregory a constatat c unele tipuri de animale, cum ar fi amfibienii care

metamorfozeaz, ale cror celule trebuie s se divid cu rapiditate cteodat au
gene mai mici comparativ cu alte animale. Acest lucru sugereaz faptul c
organismele au tendina de a acumula ADN pn cnd ajung la dimensiuni
defavorabile, n mod asemntor cu tendina oamenilor care locuiesc ntr-o cas
mare i care tind s umple mansarda cu diverse lucruri inutile, n timp ce
persoanele care locuiesc n case mici trebuie s arunce n permanen din
lucruri.
Aa c am rmas cu un mister care nc rmne s fie dezvluit. Chiar dac
mai multe dovezi sugereaz faptul c cea mai mare parte a ADN-ului nostru
este departe de a fi esenial, studiul ENCODE sugereaz c majoritatea
regiunilor din genomul nostru au o funcie biochimic. Unul dintre rspunsuri ar

putea fi acela c cele mai multe dintre aceste regiuni nu posed o funcie care
s aib consecine importante. "Cu toate acestea pot avea anumite efecte. Ele
pot schimba anatomia facial a unei persoane", afirm Ponting. "Ele pot avea
efecte extrem de minore care s nu fie influenate de evoluie."
Birney este de prere c unele din aceste regiuni conteaz totui din punct de
vedere funcional. "Nu deinem nc un rspuns definitiv legat de procentul de
genom care este important din punct de vedere funcional, dar am descoperit
lucruri mult mai multe care ar putea fi mai importante dect oricine ar fi putut
suspecta vreodat", afirm el. "Oamenii susin adesea c ar fi vorba despre
regiunile care codeaz proteine plus un pic mai mult. Nu e un pic mai mult, este
vorba
despre
mult
mai
mult".
Atunci cnd a nceput proiectul ENCODE, Birney nsui a fost, de asemenea,
extrem de sceptic cu privire la rolul pe care l joac ARN-ul care nu codeaz
proteine n funcionarea genomului. El chiar a pariat pe o lad de ampanie cu
Mattick Vintage c mai puin de 20% din ARN-ul non-codant se va dovedi a fi de
folos. "Cu siguran c ansele de a pierde acest pariu versus cele de a-l
ctiga
sunt
mai
mari",
afirm
el.
Cu toate acestea, s-ar putea s fie nevoie de o perioad mai lung pn cnd
unul dintre ei s obin ampania. S descoperi care dintre milioanele de regiuni
ENCODE sunt funcionale i importante este o sarcin imens i acest lucru ar
putea dura mai multe decenii. n cele din urm, singura modalitate de a
demonstra c o anumit regiune este vital este de a demonstra c variantele
genetice din aceast regiune au un anumit efect asupra oamenilor, lucru care
este departe de a fi uor de realizat. Cu toate acestea, n unele cazuri exist
deja dovezi: poziiile variantelor genetice semnificative identificate cu ajutorul
studiilor care analizeaz asocierile dintre variante genetice i boli coincid
adesea cu regiunile din ENCODE. "De cele mai multe ori avem ceva care fie se
localizeaz cu precizie n partea de sus a acestor regiuni identificate cu ajutorul
acestor studii, fie se afl n imediata apropiere a acestora", afirm Birney.
Acest lucru ne ofer deja indicii legate de cauzele bolilor. De exemplu, unele
variante genetice asociate cu boala Crohn se regsesc n comutatoare pe care
ENCODE le-a dovedit ca fiind active n celule ale sistemului imunitar numite
celule
T-helper.
Se pare ns c pe msur ce aflm mai multe lucruri despre genom, de fapt
tim tot mai puin despre el. "Genomul nostru tie cum s creeze un om, dar

cred c ar fi prea mult s credem c aceast carte de bucate ar fi simpl i c ar

prevedea totul", afirm Birney. "Suntem unul dintre cele mai complicate lucruri
pe care le cunoatem i, ntr-adevr, n acest caz lucrurile par foarte
complicate."
Cu siguran mai avem un drum lung de urmat pn la nelegerea complet a
genomului, fenomen portretizat n "Gattaca". De fapt este posibil s nu putem
realiza acest lucru niciodat. "S-ar putea la fel de bine s fie prea complex",
afirm
Moore.
O parte din aceast complexitate provine din variatele moduri n care genomul
nostru interacioneaz cu mediul nconjurtor. "Cred c ADN-ul va avea un rol
mai important n predicie, dar reversul acestei cercetri este nelegerea
modului n care o mare parte din trsturile complexe se datoreaz efectelor
datorate interaciunii cu mediul nconjurtor sau voinei proprii, lucruri pe care le
putem
schimba",
afirm
Birney.
"ADN-ul
nu
este
destin."
ntr-o anumit msur, chiar i cei care au scris "Gattaca" au fost de acord
(atenie, urmeaz o dezvluire din film). n ciuda problemelor sale de natur
genetic, Vincent a refuzat s-i accepte soarta genetic i n cele din urm i-a
realizat obiectivul de a se desprinde de Pmnt.

Textul de mai sus reprezint traducerea articolului The ever deepening mystery
of the human genome, publicat de New Scientist. Scientia.ro este singura
entitate
responsabil
pentru
eventuale
erori
de
traducere,
Reed Business Information Ltd i New Scientist neasumndu-i nicio
responsabilitate
n
aceast
privin.
Traducere: Ecaterina Pavel