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SESIN
FARMACOLOGA
DEL DOLOR
Departamento de Farmacologa
Facultad de Medicina, UNAM. 2016
I. OBJETIVOS DE LA SESIN representa su control ha generado un gran
nmero de investigaciones que pretenden
1. Conocer los procedimientos tiles en el aclarar su significado e identificar los
estudio del dolor y su control farmacolgico. mecanismos involucrados en su gnesis e
integracin. En las ltimas dcadas se han
2. Fortalecer el conocimiento sobre las hecho avances considerables en la
propiedades farmacolgicas de los analgsicos. comprensin del dolor. Se ha confirmado que es
uno de los mecanismos de alarma ms valiosos
del organismo, se han delineado sus vas
II. COMPETENCIAS neurofisiolgicas, y se han identificado un buen
nmero de sustancias involucradas en este
Al final de esta sesin el estudiante: proceso (sustancia P, prostaglandinas,
bradicinina, endorfinas, entre otras). De ellas,
1. Conoce la importancia de la comprensin del conviene subrayar, por su importancia, a las
dolor y su tratamiento farmacolgico, as como endorfinas, pptidos endgenos con efectos
sus implicaciones clnicas. biolgicos muy semejantes a los descritos para
los opioides y que parecen actuar como
2. Reconoce los grupos de frmacos que alivian neurotransmisores o neuromoduladores en
el dolor, su mecanismo de accin, y su utilidad diversos sistemas fisiolgicos, entre ellos los
clnica. relacionados con el dolor y la analgesia.
2
respectivos grupos. En particular, no ha sido representan una integracin central del
posible encontrar una sustancia analgsica tan estmulo original.
potente como la morfina y que carezca de sus
reacciones adversas. El empleo de animales de laboratorio para la
valoracin de analgsicos se inici en 1929.
a. Medicin del dolor y de la analgesia en la Haffner propuso el empleo de un mtodo
clnica. El dolor puede provocarse por diversos sencillo y reproducible en el que el estmulo
procedimientos; sin embargo, la nica nociceptivo se genera por la aplicacin de una
estimacin confiable de su presencia e pinza arterial en la base de la cola del ratn y en
intensidad es la comunicacin verbal del el que se considera a la vocalizacin y al
individuo que sufre la experiencia. A nivel mordisqueo de la pinza como manifestaciones
clnico, el efecto analgsico se puede de una experiencia dolorosa (Figura 1). Se
cuantificar en dos modelos generales de dolor: demostr que solo los analgsicos de tipo
el experimental y el patolgico. En el primero se opioide como la morfina, en dosis no txicas,
aplica un estmulo nociceptivo y se determinan inhiben claramente la respuesta conductual al
los cambios en el umbral al dolor producidos por estmulo nociceptivo. La pinza se le retira al
la administracin de un analgsico. Este tipo de animal en el momento en que ste desarrolla la
procedimientos tienen la ventaja de ser conducta nociceptiva por un mximo de 30
reproducibles, confiables y precisos; sin segundos.
embargo, su utilidad es limitada, ya que no
reproduce fielmente la situacin clnica. En el
segundo caso, el dolor patolgico representa la
verdadera circunstancia en que este tipo de
frmacos ejercen su efecto benfico y
constituye el procedimiento ms til para la
valoracin del efecto analgsico. Sin embargo, Figura 1. Prueba de analgesia en el modelo de
conlleva un gran nmero de variables difciles pinzamiento de la cola (tail-clip, Haffner,
de controlar y su empleo requiere de diseos 1929).
experimentales relativamente complicados.
Para la evaluacin del efecto analgsico de
b. Medicin del dolor y de la analgesia en los substancias qumicas, stas se administran 15
animales de laboratorio. En los animales de minutos antes de la aplicacin del estmulo
laboratorio la presencia de dolor slo se puede nocivo. Se cuantifica el nmero de ratones que
inferir de las respuestas que se observan no muestran la respuesta nociceptiva dentro de
despus de la aplicacin de un estmulo los 30 segundos posteriores a la colocacin de
nociceptivo. El tipo de respuestas observadas la pinza arterial, considerando esto como un
se pueden agrupar en tres categoras: efecto analgsico. Los resultados se expresan
como el porcentaje de ratones que presentan
i. Msculo-esquelticas (sacudida muscular, analgesia despus de una dosis determinada
movimientos locomotores y de escape). del analgsico.
3
1. Las curvas dosis-respuesta (CDR) que se construyen con este modelo experimental son de tipo
gradual o cuantal?
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__________________________________________________________________________________
3. A partir de las DE 50 s del Cuadro 1, determine la *potencia relativa de los frmacos con relacin a la
morfina (el analgsico opioide prototipo), en cada va de administracin.
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__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
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*Nota: El clculo de la potencia relativa de dos o ms frmacos se basa en medir el grado de desplazamiento de sus respectivas
curvas dosis respuesta en el eje de abscisas. Generalmente, para calcular este parmetro se utilizan las dosis concentraciones
efectivas 50 (DE 50 o CE 50 ): adems de contar con un frmaco de referencia. Se calculan con la siguiente formula:
DE 50 Frmaco de referencia
Potencia Relativa =
DE 50 Frmaco a comparar
4
Modificado de Bianchi y Franceschini, 1954
5
CUADRO 2. ACTIVIDAD ANTINOCICEPTIVA
DE VARIOS FRMACOS EN EL MODELO DE
ESTIRAMIENTO ABDOMINAL EN RATONES
A Potencia relativa
__________________________________________________________________________________
2. De acuerdo a las DE 50 y las potencias relativas del cuadro 2 De qu lado del grfico (izquierda
derecha) se encontrara la CDR de la morfina en relacin a las CDRs de los otros frmacos?
__________________________________________________________________________________
3. Mencione brevemente el mecanismo de accin de los analgsicos tipo opioide, como la morfina; y de
los analgsicos tipo AINEs, como el diclofenaco.
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__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
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placa metlica es de 40 segundos, si los
animales no responden en el transcurso de este
tiempo son retirados de la placa y se considera
una analgesia del 100%. Los resultados se
expresan como el porcentaje de mximo efecto
posible (% MPE, por sus siglas en ingls) que
se determina en cada intervalo de tiempo con la
siguiente frmula:
1. Las curvas dosis respuesta que se construyen con este modelo experimental son de tipo gradual o
cuantal?
__________________________________________________________________________________
7
2. Con relacin a su respuesta anterior, defina DE 50
__________________________________________________________________________________
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3. De acuerdo a las CDRs, coloque en orden creciente de eficacia (del menos al ms eficaz) los
frmacos evaluados en este estudio.
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muestran el porcentaje de mximo efecto posible (% MPE). Tambin se muestran las DE 50 de cada
frmaco (Tzschentke y cols., 2009).
Figura 7. Efecto de varios analgsicos en el modelo de sacudida de la cola (Tzschentke y cols., 2009).
______________________________________________________________________________
2. De acuerdo a las CDRs, coloque en orden creciente de potencia (del menos al ms potente) los
frmacos evaluados en este estudio.
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
3. De acuerdo a las CDRs, coloque en orden creciente de eficacia (del menos al ms eficaz) los
frmacos evaluados en este estudio.
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
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consecuencia del incremento de la presin, principios y fundamentos del PIFI (Pain Induced
desarrolla una respuesta de retirada de la pata. Functional Impairment). El modelo en
En este modelo se cuantifica la presin mxima perros fue considerado como un avance
soportada por el animal antes de retirar la pata significativo en el estudio experimental del
y es expresada en cm (1 cm = 30 g de fuerza). efecto analgsico, ya que a diferencia de los
Este modelo permite la evaluacin de los dos modelos tradicionales, el frmaco se administra
principales grupos de analgsicos: AINEs y en presencia de dolor y se evala su capacidad
opioides. para aliviarlo como ocurre en la clnica.
10
Figura 9. Prueba de disfuncin inducida por dolor en rata (PIFIR por sus siglas en ingls (Lpez-
Muoz y cols; 1993).
Los resultados se expresan como % de ndice de funcionalidad % de analgesia, que se calculan con
la siguiente frmula:
Se grafican los cursos temporales de la dosis administrada del analgsico y se determina el rea bajo
la curva (ABC) por el mtodo de los trapezoides de cada dosis para determinar el efecto total durante
las cuatro horas (Figura 10). Esta ABC se expresa en % de ABC, donde el 100% corresponde a 375
unidades de rea. Con estos datos se construyen las curvas dosis respuesta del analgsico evaluado.
DISFUNCIN INDUCIDA
POR EL CIDO RICO
100
80
% ANALGESIA (% IF)
60
ABC
40
20
0
EFECTO DEL ANALGSICO
-20
0 1 2 3 4 5 6 7
TIEMPO (h)
Figura 10. Representacin grfica del efecto del estmulo nociceptivo y del efecto analgsico en el
modelo de disfuncin inducida por el dolor en rata.
La mayora de los modelos experimentales analgsicos poderosos del tipo de los opioides
disponibles slo son sensibles al efecto de y solamente algunos de ellos tienen la
11
sensibilidad suficiente para detectar la actividad de ndice de funcionalidad de ratas
de analgsicos dbiles como el cido administradas con diferentes dosis de cido
acetilsaliclico; de stos ltimos, cabe destacar acetilsaliclico (31.6, 100, 177 y 316.2 mg/kg,
por su sencillez el procedimiento del p.o.) y morfina (1, 1.8, 5.6, y 10 mg/kg, s.c.) dos
estiramiento corporal inducido por la acetilcolina horas despus de la administracin de cido
en el ratn, y, por su especificidad, el mtodo rico en la pata derecha de los animales.
del disfuncin inducida por dolor en el perro y
en la rata, procedimientos que mejor Con estos datos, usted deber:
reproducen la situacin del dolor patolgico en
la clnica. 1. Calcular el promedio y el error estndar (E.E.)
del ndice de funcionalidad y las reas bajo la
curva (ABC) de cada dosis de los analgsicos a
IV. DESARROLLO DEL EJERCICIO cada tiempo y anotarlos en la tabla de la seccin
de resultados.
En esta sesin se estudiar el efecto de dos 2. Construir los cursos temporales de las
frmacos que tienen en comn la capacidad de diferentes dosis para cada frmaco (uno para
aliviar el dolor: cido acetilsaliclico y morfina. cido acetilsaliclico y otro para morfina).
Estos frmacos difieren en cuanto a su
mecanismo de accin, eficacia, su potencia 3. Construir las curvas dosis respuesta del cido
relativa y usos clnicos. Para dicho estudio se acetilsaliclico y morfina utilizando las ABC.
utilizar el modelo de disfuncin inducida por
dolor en rata (PIFIR). 4. Determinar la DE 50 de cada frmaco.
Para el desarrollo del ejercicio se proporcionan 5. Aplicar una t de Student de dos colas para
datos reales tomados de la literatura y, en cada muestras independientes para determinar la
caso, se indican los pasos a seguir. diferencia estadstica en la potencia y eficacia
de ambos frmacos.
1. Disfuncin inducida por dolor en rata
(PIFIR). A continuacin se muestran los datos
Tiempo (h)
%ABC
Rata 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
1 1.42 31.93 14.96 14.06 14.24 14.21 8.21 0.74 11.31 13.96
2 0.00 1.93 0.02 0.02 0.07 0.01 0.01 1.20 0.41 0.46
3 0.92 0.60 19.11 0.62 0.01 0.12 0.01 0.69 0.04 2.89
4 6.85 4.26 11.82 14.75 8.10 3.45 16.97 8.36 3.61 9.73
5 0.05 14.85 13.52 0.00 0.01 0.00 0.00 2.38 0.31 4.13
6 9.56 19.46 6.91 1.35 1.14 0.01 0.00 0.01 0.01 4.49
12
Rata 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
1 0.59 46.33 58.14 52.14 14.96 23.41 7.67 6.64 3.91 28.21
2 0.29 40.82 66.67 60.52 49.49 55.53 34.75 22.62 9.14 44.68
3 0.00 34.48 51.20 64.40 44.05 54.35 18.98 27.13 13.13 40.16
4 0.60 29.07 48.15 42.45 34.32 50.10 33.33 21.36 16.90 35.67
5 0.30 45.30 51.30 60.13 30.30 43.50 20.14 18.50 13.17 36.79
6 0.50 27.07 51.20 45.14 33.60 46.80 13.12 21.36 15.90 32.87
Tiempo (h)
%ABC
Rata 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
1 0.00 48.38 70.27 68.36 62.21 65.30 51.07 38.63 36.11 56.30
2 1.76 56.81 69.30 54.87 76.06 67.35 57.56 44.21 21.32 58.36
3 1.00 70.73 79.54 63.37 36.42 45.50 39.84 45.82 35.26 53.25
4 0.28 48.86 85.04 52.22 73.73 68.30 41.26 23.03 25.95 54.07
5 2.23 50.03 86.03 74.99 57.31 55.10 41.37 21.03 29.83 53.59
6 2.59 66.62 46.90 63.55 55.22 35.81 39.48 42.59 30.34 48.88
Tiempo (h)
%ABC
Rata 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
1 0.00 48.38 70.27 88.36 82.21 85.30 71.07 58.63 36.11 69.64
2 1.76 36.81 69.30 64.87 86.06 87.35 87.56 74.21 81.32 73.03
3 1.00 40.73 59.54 63.37 56.42 45.50 49.84 45.82 35.26 50.58
4 0.28 35.86 75.04 82.22 73.73 68.30 51.26 43.03 45.95 60.34
5 2.23 40.03 76.03 74.99 57.31 55.10 51.37 55.03 49.83 58.12
6 2.59 36.62 46.90 63.55 55.22 35.81 39.48 42.59 30.34 44.88
Tiempo (h)
%ABC
Rata 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
13
1 2.00 31.93 22.96 12.06 14.24 14.21 8.21 5.00 4.00 14.82
2 0.00 11.93 13.02 4.02 5.07 0.01 0.00 0.00 0.00 4.54
3 1.00 10.60 9.11 2.62 3.01 0.12 0.00 0.00 0.00 3.46
4 0.00 4.26 5.82 10.75 18.10 0.45 0.00 0.00 0.00 5.25
5 0.00 14.85 3.52 5.00 10.01 0.00 0.00 0.00 0.00 4.45
6 5.00 9.46 5.91 2.35 1.14 0.01 0.00 0.00 0.00 2.85
Tiempo (h)
%ABC
Rata 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
1 0.70 37.55 15.94 15.46 15.10 23.17 10.08 1.60 0.54 15.94
2 0.25 33.18 21.98 17.73 10.44 18.00 19.00 12.70 10.00 18.42
3 8.80 30.74 35.04 29.08 19.83 25.69 26.00 11.51 18.86 25.56
4 0.00 20.73 59.05 52.86 25.57 22.43 13.10 19.96 17.20 29.64
5 0.00 7.64 25.93 36.35 12.14 25.56 19.50 21.59 24.71 23.49
6 0.48 10.08 34.00 23.87 22.72 29.03 17.00 15.00 11.56 21.03
Tiempo (h)
%ABC
Rata 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
1 0.00 45.38 71.27 79.36 62.21 35.30 31.07 28.63 35.11 49.44
2 1.76 55.81 70.30 65.87 86.06 37.35 37.56 24.21 11.32 51.16
3 1.00 71.73 69.54 62.37 46.42 25.50 29.84 25.82 15.26 45.25
4 0.28 58.86 83.04 93.00 83.00 48.30 21.26 13.03 5.95 53.81
5 2.23 55.03 82.03 75.22 67.31 45.10 51.37 21.03 9.83 53.75
6 2.59 75.62 36.90 53.55 45.22 25.81 19.48 22.59 10.34 38.08
14
Rata 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
1 0.00 68.38 89.27 85.36 93.21 83.30 92.07 58.63 46.11 79.10
2 0.76 75.81 89.30 95.87 87.06 77.35 94.00 85.21 71.32 85.42
3 1.18 70.73 79.54 75.37 77.42 66.00 71.84 55.82 45.26 69.32
4 0.28 65.00 98.04 85.22 87.73 79.30 74.26 51.03 35.95 74.49
5 2.23 90.03 95.03 85.99 89.31 73.10 62.37 47.03 60.83 76.59
6 2.59 46.62 70.00 65.55 65.22 45.81 39.48 32.59 25.34 50.56
V. RESULTADOS
Tiempo
%ABC
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Promedio
E.E.
Tiempo
%ABC
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Promedio
E.E.
Tiempo
%ABC
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Promedio
E.E.
Tiempo
%ABC
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
15
Promedio
E.E.
Tiempo
%ABC
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Promedio
E.E.
Tiempo
%ABC
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Promedio
E.E.
Tiempo
%ABC
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Promedio
E.E.
Tiempo
%ABC
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Promedio
E.E.
VI. DISCUSIN
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VII. PREGUNTAS
1. Qu tipo de estmulo nociceptivo se emplea en el modelo de disfuncin inducida por dolor en rata
(PIFIR)?
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2. Las curvas dosis respuesta que se construyen con este modelo experimental son de tipo gradual o
cuantal?
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3. De acuerdo a las CDRs, coloque en orden creciente de potencia (del menos al ms potente) los
frmacos evaluados en este estudio.
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4. De acuerdo a las CDRs, coloque en orden creciente de eficacia (del menos al ms eficaz) los
frmacos evaluados en este estudio.
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
17
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hydrochloride: a next-generation, centrally
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action in a single molecule. Drugs Today 2009; enlistan. Su opinion ser considerada y
45:483-96. favorecer el mejoramiento de la educacin
farmacolgica. Gracias por su participacin.
IX. LECTURAS RECOMENDADAS
18