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3, Setembro 2013
DIRETRIZES BRASILEIRAS DE
ANTIAGREGANTES PLAQUETRIOS
E ANTICOAGULANTES
EM CARDIOLOGIA
PLAQ (bissulfato de clopidogrel) Forma farmacutica e apresentaes: Uso oral e adulto. Embalagens contendo 30 comprimidos. Composio: Cada comprimido contm: 75 mg de clopidogrel. Indicaes: para
a reduo dos eventos aterosclerticos (infarto agudo do miocrdio, acidente vascular cerebral e morte vascular) em pacientes com aterosclerose documentada por AVC ou IAM recentes ou doena arterial perifrica
estabelecida. Contraindicaes: pacientes que apresentem hipersensibilidade a qualquer um dos componentes de sua frmula. Em caso de sangramento patolgico ativo, como lcera pptica ou hemorragia intracra-
niana. Precaues e advertncias: Como com qualquer outro agente antiplaquetrio, bissulfato de clopidogrel deve ser utilizado com cautela em pacientes que se encontram sob risco aumentado de sangramento
decorrente de trauma, cirurgia ou outras condies patolgicas. Se um paciente for submetido a uma cirurgia eletiva e no for desejvel o efeito antiplaquetrio, o bissulfato de clopidogrel deve ser descontinuado 5 a 7
dias antes da cirurgia. O bissulfato de clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes que tenham leses com propenso a sangramentos (particularmente gastrintestinais e
intraoculares). Medicamentos que possam induzir a tais leses (como o cido acetilsaliclico e outros frmacos anti-inflamatrios no esteroidais) devem ser usados com cautela nos pacientes em uso de bissulfato de
clopidogrel. O clopidogrel deve ser usado com cautela em pacientes com insuficincia renal severa e tambm naqueles com doena heptica grave. Por causa do aumento de risco de sangramento a administrao de
varfarina com clopidogrel precisa ser avaliada com cautela. Gravidez e amamentao: Plaq no deve ser usado durante a gravidez a menos que na opinio do seu mdico, seja evidente a sua necessidade. Intera-
es medicamentosas: Devido a uma possvel interao farmacodinmica entre o clopidogrel e o cido acetilsaliclico, o uso concomitante desses dois produtos deve ser feito com cautela. Entretanto a associao
de bissulfato de clopidogrel e cido acetilsaliclico (75 325mg uma vez ao dia) tm sido feita por mais de um ano. Clopidogrel no alterou o efeito da heparina sobre o tempo de coagulao. A coadministrao de
heparina no alterou o efeito inibidor do clopidogrel na agregao plaquetria. Como a interao farmacodinmica de clopidogrel e heparina possvel, o uso concomitante necessita ser feito com cuidado. A segurana
da co-administrao de clopidogrel e agentes trombolticos no foram estabelecidas e, portanto deve ser realizada com cautela. Devido ao risco de aumento de sangramento a administrao concomitante de varfarina e
clopidogrel necessita ser avaliada com cautela. AINEs e clopidogrel devem ser coadministrados com cautela. Reaes adversas: Eventos hemorrgicos leves, dispepsia, dor abdominal e diarreia so reaes adversas
comuns (1/100 e <1/10); Mais raramente (1/1000 e < 1/100) podem ocorrer leucopenia, neutropenia e eosinofilia, aumento do tempo de sangramento, decrscimo do nmero de plaquetas, cefaleia, lipotmia,
parestesia, nusea, gastrite, flatulncia, constipao, vmito, lcera gstrica, pptica ou duodenal. Posologia e administrao: A dose recomendada de 75 mg uma vez ao dia (um comprimido ao dia) concomitante
ou no s refeies. Nas situaes de infarto agudo do miocrdio e AVC isqumico recentes ou doena arterial perifrica estabelecida, a dose recomendada de bissulfato de clopidogrel de 75 mg em dose nica diria.
Sndrome coronria aguda sem elevao do segmento ST (angina instvel ou infarto do miocrdio sem presena de onda Q), bissulfato de clopidogrel deve ser iniciado com dose nica de ataque de 300mg e mantido
com uma dose nica diria de 75mg. O cido acetilsaliclico (75 a 325mg em dose nica diria) deve ser iniciado e continuado em combinao com bissulfato de clopidogrel. O bissulfato de clopidogrel pode ser ad-
ministrado com ou sem alimentos. Superdose: No foi encontrado nenhum antdoto para a atividade farmacolgica do bissulfato de clopidogrel. Se for necessria a correo imediata do prolongamento do tempo de
sangramento, a transfuso de plaquetas pode reverter os efeitos do clopidogrel. Cuidados e Armazenamento: Plaq deve ser guardado dentro de sua embalagem original. Armazenar em temperatura ambiente (entre
15 e 30C). Proteger da umidade. Lote, data de fabricao e validade: vide embalagem. M.S.: 1.0043.1025. Farm. Resp.: Dra. Snia Albano Badar CRF-SP 19.258. Eurofarma Laboratrios SA. Av. Vereador Jos Diniz,
3465 Campo Belo So Paulo SP CNPJ: 61.190.096/0001-92. Central de Atendimento Eurofarma - 0800 701 2263 euroatende@eurofarma.com.br. VENDA SOB PRESCRIO MDICA. TODO MEDICAMENTO
DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DE CRIANAS. Nota: Antes de prescrever, recomendamos a leitura da circular aos mdicos (bula completa), para informaes detalhadas do produto.
CONTRAINDICAES: PACIENTES QUE APRESENTEM HIPERSENSIBILIDADE A QUALQUER UM DOS COMPONENTES DE SUA FRMULA. INTERAES MEDICAMENTO-
SAS: DEVIDO AO RISCO DE AUMENTO DE SANGRAMENTO A ADMINISTRAO CONCOMITANTE DE VARFARINA E CLOPIDOGREL NECESSITA SER AVALIADA COM CAUTELA.
REFERNCIAS: 1. Bula do medicamento Plaq (Eurofarma). 2. Revista eletrnica Kairos. [Acesso em 2013 jul 29]. Disponvel em: http://brasil.kairosweb.com/informatico.html. * Comparativo de preo PMC 18% R$ 55,46 do medicamento PLAQ.
Diretrizes Brasileiras de
Antiagregantes Plaquetrios e
Anticoagulantes em Cardiologia
Autores da Diretriz:
Lorga Filho A M, Azmus AD, Soeiro AM, Quadros AS, Avezum Junior A, Marques AC, Franci A,
Manica ALL, Volschan A, De Paola AAV, Greco AIL, Ferreira ACN, Sousa ACS, Pesaro AEP, Simo AF,
Lopes ASSA, Carvalho ACC, Timerman A, Ramos AIO, Alves BR, Caramelli B, Mendes BA, Polanczyk CA,
Montenegro CEL, Barbosa CJDG, Serrano Junior CV, Melo CCL, Pinho C, Moreira DAR, Calderaro D,
Gualandro DM, Armaganijan D, Machado Neto EA, Bocchi EA, Paiva EF, Stefanini E, DAmico E, Evaristo EF,
Silva EER, Fernandes F, Brito Junior FS, Bacal F, Ganem F, Gomes FLT, Mattos FR, Moraes Neto FR,
Tarasoutchi F, Darrieux FCC, Feitosa GS, Fenelon G, Morais GR, Correa Filho H, Castro I,
Gonalves Junior I, Ati J, Souza Neto JD, Ferreira JFM, Nicolau JC, Faria Neto JR, Annichino-Bizzacchi JM,
Zimerman LI, Piegas LS, Pires LJT, Baracioli LM, Silva LB, Mattos LAP, Lisboa LAF, Magalhes LPM,
Lopes MACQ, Montera MW, Figueiredo MJO, Malachias MVB, Gaz MVB, Andrade MD, Bacellar MSC,
Barbosa MR, Clausell NO, Dutra OP, Coelho OR, Yu PC, Lavtola PL, Lemos Neto PA, Andrade PB, Farsky PS,
Franco RA, Kalil RAK, Lopes RD, Esporcatte R, Heinisch RH, Kalil FilhoR, Giraldez RRCV, Alves RC,
Leite REGS, Gagliardi RJ, Ramos RF, MontenegroST, Accorsi TAD,
Jardim TSV, Scudeler TL, Moiss VA, Portal VL
Sociedade Brasileira de Cardiologia
Presidente Editor do Jornal SBC Comit de Relaes Internacionais
Jadelson Pinheiro de Andrade Fbio Vilas-Boas Pinto Antonio Felipe Simo
Joo Vicente Vitola
Vice-Presidente Coordenador do Conselho de Projeto Oscar Pereira Dutra
Epidemiolgico
Dalton Bertolim Prcoma David de Pdua Brasil Presidentes das Estaduais e Regionais da SBC
Presidente-Eleito Coordenadores do Conselho de Aes Sociais SBC/AL - Alfredo Aurelio Marinho Rosa
Angelo Amato Vincenzo de Paola Alvaro Avezum Junior SBC/AM - Jaime Giovany Arnez Maldonado
Ari Timerman
Diretor Administrativo SBC/BA - Augusto Jos Gonalves de
Marcelo Souza Hadlich Coordenadora do Conselho de Novos Projetos Almeida
Glaucia Maria Moraes Oliveira
SBC/CE - Eduardo Arrais Rocha
Diretor Financeiro Coordenador do Conselho de Aplicao de
Eduardo Nagib Gaui Novas Tecnologias SBC/CO - Hernando Eduardo Nazzetta (GO)
Washington Andrade Maciel
Diretor de Relaes Governamentais SBC/DF - Renault Mattos Ribeiro Junior
Daniel Frana Vasconcelos Coordenador do Conselho de Insero do SBC/ES - Antonio Carlos Avanza Junior
Jovem Cardiologista
Fernando Augusto Alves da Costa SBC/GO - Luiz Antonio Batista de S
Diretor de Comunicao
Carlos Eduardo Suaide Silva Coordenador do Conselho de Avaliao da SBC/MA - Magda Luciene de Souza Carvalho
Qualidade da Prtica Clnica e Segurana
Diretor de Qualidade Assistencial do Paciente SBC/MG - Maria da Consolao Vieira
Jos Xavier de Melo Filho Evandro Tinoco Mesquita Moreira
Realizao
Sociedade Brasileira de Cardiologia e Departamento de Cardiologia Clnica (SBC/DCC)
Coordenador Geral
Carlos Vicente Serrano Jnior
Apoio
Grupo de Estudo em Coronariopatias, Emergncias Cardiovasculares e Terapia Intensiva da SBC/DCC (GECETI); Grupo
de Estudos de Valvopatias da SBC/DCC (GEVAL); Grupo de Estudos de Avaliao Perioperatria da SBC/DCC(GAPO);
Departamento de Insuficincia Cardaca da SBC (DEIC); Sociedade Brasileira de Hemodinmica e Cardiologia
Intervencionista (SBHCI); Sociedade Brasileira de Arritmias Cardacas (SOBRAC); Sociedade Brasileira de Cirurgia
Cardiovascular (SBCCV); Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia; Sociedade Brasileira de Hematologia e
Hemoterapia; Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular e Sociedade Brasileira de Neurologia (SBN)
Revisores
Antnio Carlos Sobral Sousa, Harry Correa Filho, Iran Castro, Marcus Vinicius Bolivar Malachias e
Mrio Sergio de Carvalho Bacellar
DOI: 10.5935/abc.2013S009
Grupos de trabalho
Grupo 1 Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes no Infarto Agudo do Miocrdio com Elevao do
Segmento ST
Coordenador: Roberto Rocha Corra Veiga Giraldez. Participantes: lvaro Avezum Jnior, Andr Manica, Anielo Itajub Leite
Greco, Antnio Eduardo Pereira Pesaro, Carlos Jos Dornas Gonalves Barbosa, Expedito E. Ribeiro da Silva, Iran Gonalves Jnior,
Leopoldo Soares Piegas, Luciano Moreira Baracioli, Luiz Alberto Piva e Mattos, Marcus Vincius Burato Gaz, Pedro Alves Lemos
Neto, Pedro Beraldo Andrade, Renato Delascio Lopes, Rui Fernando Ramos e Vera Lcia Portal
Grupo 2 Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes na Sndrome Coronria Aguda sem Elevao do
Segmento ST
Coordenadores: Oscar Pereira Dutra e Rogrio Eduardo Gomes Sarmento Leite. Participantes: Alexandre Quadros, Andr
Franci, Antonio Carlos Neves Ferreira, Antonio Felipe Simo, Ari Timerman, Fbio Sandoli Brito Junior, Joo Fernando Monteiro
Ferreira, Jos Antonio Marin Neto, Jos Carlos Nicolau, Luiz Alberto Piva e Mattos, Mariana Deway Andrade, Otvio Rizzi
Coelho, Rafael Alves Franco, Roberto Esporcatte e Roberto Kalil Filho
Grupo 3 Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes no Acidente Vascular Cerebral e Ataque Isqu-
mico Transitrio
Coordenadora: Carisi Anne Polanczyk. Participantes: Airton Massaro, lvaro Avezum Jnior, Eberth Alves Machado Neto, Eli
F. Evaristo, Fernando Ganem, Rubens Jos Gagliardi e Thiago Lus Scudeler
Diretrizes
Diretrizes
Diretrizes
pacientes foram submetidos tromblise. Esse estudo encon- mais efetiva que o clopidogrel, alm de antiagregao mais
trou reduo de 9% no desfecho combinado (morte, reinfarto rpida e consistente, evitando a conhecida resistncia ao
ou acidente vascular cerebral), sem diferena em termos de clopidogrel existente em uma parcela da populao.
sangramento. O tempo mdio de uso do clopidogrel foi de O estudo TRITON-TIMI 3814, publicado em 2007, ran-
28 dias. O benefcio do clopidogrel ocorreu tanto entre os domizou 13.608 pacientes para o uso de clopidogrel ou
pacientes que receberam terapia tromboltica como naqueles prasugrel, associado teraputica padro (incluindo AAS),
no reperfundidos. Houve uma diminuio de mortalidade em pacientes portadores de sndromes coronrias agudas,
total de 7% (RR 0.93: IC 95% 0.87-0.99). com anatomia coronria conhecida e ICP planejada. Em sua
Alm disso, o estudo CURRENT-OASIS-77, que avaliou amostra, o IAMCEST representou 26% dos pacientes. Na
25.086 pacientes, testou duas hipteses: o uso de dose coorte geral, o grupo que utilizou o prasugrel apresentou
elevada de manuteno de AAS (descrita acima, em sesso uma reduo de 19% (p<0,001) no desfecho combinado
especfica) e o uso de dose dobrada de ataque de clopidogrel de morte de causas cardiovasculares, infarto no fatal ou
de 600mg, seguida por dose de 150mg/dia por 7 dias, seguida acidente vascular cerebral, especialmente custa de reduo
de 75mg/dia, frente ao regime habitual (300mg em dose de nos casos de infarto no fatal. No que tange a sangramentos,
ataque seguida por 75mg/dia), em pacientes com SCA (29% o grupo prasugrel apresentou aumento de 32% (p=0,03)
de pacientes com IAMCEST). Tal estudo no evidenciou no risco de sangramento maior pelo escore TIMI. Anlises
diferena entre o regime com doses maiores na preveno post-hoc identificaram trs grupos de maior risco de san-
de eventos cardiovasculares (mortes cardiovasculares, infarto gramento: idade maior ou igual a 75 anos, peso menor que
do miocrdio no fatal ou acidente vascular cerebral em 30 60kg ou antecedente de acidente vascular enceflico/ataque
dias; p = 0,30). J no que se refere a sangramentos maiores, isqumico transitrio.
o grupo que recebeu doses mais elevadas de clopidogrel No subgrupo de 3.534 pacientes com IAMCEST, 2.438
apresentou maior incidncia de sangramentos maiores (2,5 foram submetidos ICPP e 1.096 ICP secundria (pacien-
x 2,0%, com p = 0,01). A anlise dos desfechos secundrios tes encaminhados para ICP cerca de 38 horas aps o IAM).
revelou uma reduo significativa na incidncia de trombose O objetivo primrio de bito cardiovascular, IAM no fatal,
de stent (1,6 x 2,3%, p = 0,001) no grupo submetido a ICP com AVC ocorreu significativamente menos no grupo prasu-
(17.263 pacientes). Vale salientar que o clopidogrel nunca foi grel versus clopidogrel (RC 0.79: IC 95% 0.65-0.97) em 15
avaliado em relao a placebo em pacientes submetidos meses. Houve uma reduo de trombose de stent no grupo
ICPP. O estudo CURRENT-OASIS-7 um estudo em pacientes prasugrel de 2,8% para 1,6%. Nesse subgrupo de pacientes
com IAMCEST tratados com ICPP, mas comparou duas doses no houve diferena na taxa de sangramento em relao ao
de clopidogrel. A dose dobrada de clopidogrel tambm no clopidogrel15.
foi avaliada em pacientes que receberam terapia tromboltica
Assim, o uso do prasugrel no IAMCEST est indicado em
ou foram tratados sem reperfuso e no deve ser utilizada
casos de ICPP, aps conhecimento da anatomia coronria. O
nesses pacientes.
prasugrel deve ser administrado em dose de ataque de 60mg,
O uso da dose de ataque de 600mg de clopidogrel em com manuteno de 10mg por dia, e seu uso deve ser feito
pacientes submetidos ICPP tem se baseado na inibio do por 12 meses. Uma dose de manuteno menor, de 5mg,
receptor do ADP mais rpida que se obtm com essa dose. pode ser considerada para indivduos com menos de 60kg e
Isso foi demonstrado em diversos estudos observacionais12,13. com mais de 75 anos, mas tal dose no foi testada prospec-
Quanto ao tempo de uso, o clopidogrel deve ser admi- tivamente em estudos clnicos de IAMCEST. O frmaco est
nistrado por 12 meses aps o IAMCEST, principalmente se contraindicado em associao com a terapia tromboltica e
o paciente foi submetido ICPP. Tal dado surge de extrapo- naqueles sem reperfuso (sem estudos nesta populao), em
lao dos estudos nas SCASEST, incluindo o estudo CURE8 pacientes com idade maior ou igual a 75 anos ou em pacien-
acima descrito. tes com antecedente de acidente vascular enceflico/ataque
Assim, frente ao descrito, justifica-se o uso do clopidogrel isqumico transitrio. Em caso de interveno cirrgica, o
no cenrio do IAMCEST, em dose de ataque de 300mg se- frmaco deve ser suspenso 7 dias antes do procedimento.
guida por 75mg/dia, desde a fase aguda at 12 meses aps
2.2.4. Ticagrelor
o evento. preciso ressaltar ainda que, dentre os pacientes
submetidos tromblise, a dose de ataque de 300mg no O ticagrelor, outro componente da classe dos antiagregan-
deve ser administrada em pacientes acima de 75 anos. Em tes plaquetrios inibidores da ADP, tem como caractersticas
pacientes submetidos ICPP, a dose de ataque deve ser de importantes ser um inibidor reversvel dos receptores P2Y12
600mg. A dose dobrada de 150mg/dia deve ser restrita aos da ADP, ser uma droga que no depende de metabolizao
pacientes com baixo risco de sangramento. Em caso de in- primria (logo, no se trata de uma pr-droga), alm de obter
terveno cirrgica, a droga deve ser suspensa 5 dias antes efeito antiagregante mais intenso, rpido e consistente em
do procedimento. relao ao clopidogrel.
Tratando-se de SCA, o estudo PLATO 16 randomizou
2.2.3. Prasugrel 18.624 para o uso de ticagrelor ou clopidogrel, associado ao
O prasugrel, componente da classe dos inibidores da agre- tratamento habitual (incluindo AAS). Neste estudo, o clopi-
gao plaquetria induzida por adenosina difosfato (ADP) por dogrel ou o ticagrelor foram administrados no atendimento
meio do bloqueio irreversvel dos receptores P2Y12, surgiu inicial, na sala de emergncia, sem conhecimento da anato-
com o intuito de promover uma antiagregao plaquetria mia coronria. Na amostra, a prevalncia de IAMCEST foi de
Diretrizes
cerca de 38%. O grupo que fez uso do ticagrelor apresentou randomizou 984 pacientes com IAMCEST para uso de alta
reduo de 16% na incidncia do desfecho combinado de dose do bolus de tirofiban pr-hospitalar ou uso em casos
morte por causas vasculares, infarto no fatal ou acidente selecionados durante a ICPP, evidenciou maior reduo do
vascular cerebral (p <0,001). Na anlise de desfechos se- supradesnivelamento do segmento ST sem aumento signifi-
cundrios encontrou-se no grupo ticagrelor uma reduo de cativo de sangramentos maiores.,
mortalidade por causas vasculares de 21% (p<0,001) e de Por outro lado, o estudo FINESSE randomizou pacientes
mortalidade por todas as causas de 22% (p<0,001). Quanto para trs grupos: ICPP, ICP facilitada com abciximab e ICP
ocorrncia de sangramentos maiores, o ticagrelor no apre- facilitada com dose reduzida de reteplase e abciximab. No
sentou diferena significativa em relao ao clopidogrel entre houve reduo dos desfechos isqumicos e ocorreu aumento
os diferentes critrios utilizados (incluindo escore TIMI). No de eventos hemorrgicos com uso do inibidor da GP IIb/IIIa.
entanto, o grupo ticagrelor apresentou maior incidncia de Aps 12 meses de seguimento o subgrupo com IAM anterior
dispneia, em geral transitria, mas que requereu maior des- apresentou uma tendncia reduo de mortalidade com o
continuao da medicao neste grupo. Houve ainda maior emprego de reteplase e abciximab (p=0,093). O estudo BRA-
incidncia de bradicardia, tambm geralmente transitria VE-3 randomizou pacientes com IAMCEST que receberam
e sem diferena entre os grupos em termos de repercusso dose de ataque de clopidogrel com 600mg para uso rotineiro
clnica (implante de marcapasso ou sintomas). de abciximab ou placebo e no mostrou reduo no tamanho
Dessa forma, o uso do ticagrelor no IAMCEST est indi- da rea de infarto com essa estratgia20,21.
cado em casos de pacientes com sndrome coronria aguda Dessa forma o emprego rotineiro dos inibidores da GP
com ou sem elevao do segmento ST, independentemente IIb/IIIa no IAMCEST no se mostra benfico e pode acarretar
do conhecimento da anatomia coronria. O ticagrelor deve maiores taxas de sangramentos. O uso individualizado du-
ser administrado em dose de ataque de 180mg, com manu- rante a ICPP dessa classe de medicaes (alta carga de trom-
teno de 90mg duasx/dia, e seu uso deve ser feito por 12 bos, no reflow e outras complicaes trombticas) pode ser
meses. O frmaco est contraindicado em associao com considerado a despeito da ausncia de evidncias robustas.
a terapia tromboltica ou pacientes no reperfundidos (sem Uma questo ainda sem resposta seria qual a melhor forma
estudos nessa populao). Em caso de interveno cirrgica, de se utilizar o tirofiban e o abciximab na vigncia dos novos
o frmaco deve ser suspenso 5 dias antes do procedimento. antiagregantes (prasugrel e clopidogrel).
2.2.5. Inibidores da glicoprotena (GP) IIb/IIIa Outra questo se o emprego intracoronrio dos inibido-
res da GP IIb/IIIa seria superior ao seu uso endovenoso. Di-
Estudos com inibidores da GP IIb/IIIa realizados previa-
versos pequenos trabalhos avaliaram essa estratgia, e em sua
mente aos modernos esquemas de dupla antiagregao pla-
maioria o medicamento testado foi o abciximab, sugerindo
quetria mostravam uma significativa reduo na incidncia
que o emprego intracoronrio possa levar a melhor perfuso
de reinfarto tanto no cenrio da ICPP, como com o uso de
ps ICP, menor necessidade de nova revascularizao e re-
trombolticos. No primeiro cenrio sem incremento em com-
duo na mortalidade precoce22.
plicaes hemorrgicas, porm com importante aumento de
sangramento no contexto da tromblise17. O nico grande trabalho nesse assunto foi o estudo AIN-
DA, que randomizou 2.065 pacientes com IAMCEST para uso
Com o uso rotineiro do clopidogrel e o advento da ICP
de abciximab intracoronrio ou endovenoso (0,25mg/kg) com
com stent, vrias dvidas surgiram sobre o emprego dos ini-
manuteno (0,125mg/kg/min) por 12 horas endovenoso.
bidores da GP IIb/IIIa no IAMCEST. Questiona-se desde ento
No houve diferena no desfecho primrio de morte, IAM e
o momento do seu uso, o emprego rotineiro ou seletivo,
insuficincia cardaca em 90 dias, e os grupos tambm no
assim como a melhor via de administrao (intracoronrio
diferiram significativamente nos desfechos de segurana.
ou endovenoso).
No entanto, na anlise dos desfechos secundrios o grupo
O estudo Relax-AMI18, que comparou em 210 pacientes com bolus intracoronrio apresentou uma reduo de 43%
o emprego precoce do abciximab versus o seu uso apenas na incidncia de insuficincia cardaca em 90 dias. Baseado
antes da ICP no laboratrio de hemodinmica, obteve nesses dados o uso dos inibidores da GP IIb/IIIa intracoronrio
melhora nos parmetros perfusionais e na recuperao da pode ser considerado, porm a via endovenosa permanece
funo ventricular em 30 dias. J o estudo On-TIME 219, que como via de escolha23.
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
AAS (162-300mg em dose de ataque, com dose de manuteno de 81-
A 4
100mg/dia), independentemente da terapia de reperfuso.
Clopidogrel 300mg, em adio ao AAS, em pacientes submetidos terapia
I A 9, 10
tromboltica h menos de 24 horas e seguem a estratgia invasiva e ICP.
Clopidogrel 600mg, em adio ao AAS, em pacientes submetidos terapia
C 10
tromboltica h mais de 24 horas e seguem a estratgia invasiva e ICP.
Diretrizes
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Clopidogrel 600mg, em adio ao AAS, em pacientes submetidos ICPP. C 12
Ticagrelor 180mg de ataque seguido, em adio ao AAS, por 90mg
B 13
12/12 horas em pacientes submetidos ICPP.
I Prasugrel 60mg de ataque, em adio ao AAS, seguido por 10mg 1x/dia em pacientes virgens de
tratamento com clopidogrel, com anatomia coronria conhecida, submetidos ICPP e sem fatores B 11
de risco para sangramento ( a 75 anos de idade, menos de 60kg, AVC ou AIT prvios).
Clopidogrel 75mg/dia em pacientes com mais de 75 anos submetidos terapia tromboltica ou no. B 8
Clopidogrel 600mg (ataque) seguido por manuteno com 150mg/d durante 1 semana, em
B 7
adio ao AAS, nos pacientes com baixo risco de sangramento submetidos ICPP.
IIa
Inibidores da GP IIb/IIIa em pacientes sob uso de dupla antiagregao plaquetria submetidos
C -
ICPP com alta carga de trombo, slow/no reflow e outras complicaes trombticas.
IIb Abciximab intracoronrio durante ICPP. B 21,22
Ticagrelor ou prasugrel em pacientes submetidos terapia tromboltica ou no reperfundidos. C
III Dose de ataque de clopidogrel de 300mg em idosos com 75 anos ou mais submetidos terapia tromboltica. C
Uso rotineiro dos inibidores da GP IIb/IIIa em pacientes sob dupla antiagregao plaquetria. B
AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); ICPP, interveno coronria percutnea primria; AVC, acidente vascular cerebral; AIT, ataque isqumica transitrio; GP, glicoprotena.
Diretrizes
ou infarto no fatal em 30 dias no grupo randomizado para apenas um grande estudo clnico. O OASIS-634, publicado
receber enoxaparina, com um NNT de 48. Na anlise de em 2006, incluiu mais de 12.000 pacientes randomizados
segurana, houve um aumento significativo de 53% no risco para receber fondaparinux por 8 dias ou at a alta hospitalar,
relativo para ocorrncia de sangramentos maiores no grupo versus HNF ou placebo segundo a indicao do investiga-
que recebeu enoxaparina, porm sem aumento significativo dor. Os pacientes foram tratados com terapia tromboltica,
na ocorrncia de sangramento intracraniano. Nas avaliaes ICPP ou no receberam terapia de reperfuso. O estudo
pr-especificadas de benefcio clnico lquido, em que se mostrou uma discreta reduo na incidncia de bito ou
analisaram conjuntamente a ocorrncia de bito, IAM no reinfarto em 30 dias no grupo que recebeu fondaparinux
fatal, AVC com sequelas graves, sangramento maior no fatal (2,5mg, primeira dose EV seguida por 2,5mg SC ao dia) em
ou hemorragia intracraniana, os resultados foram favorveis comparao com HNF ou placebo. Esse benefcio foi claro
enoxaparina. nos pacientes submetidos terapia tromboltica (RR 0,79;
A utilizao da enoxaparina em pacientes com IAMCEST p=0,003) e naqueles que no receberam terapia de reper-
submetidos ICPP foi avaliada no estudo ATOLL, publicado fuso (RR 0,80; p=0,03). No entanto, no houve benefcio
em 2011. Foram randomizados 910 pacientes para receber nos pacientes submetidos ICPP graas a um aumento na
enoxaparina 0,5mg/kg EV ou HNF 70 a 100UI/kg EV nos incidncia de trombose de catter e complicaes durante o
pacientes que no receberam inibidores da GP IIb/IIIa e 50 a procedimento e no deve ser utilizada nestes pacientes. No
70UI/kg naqueles que receberam inibidores da GP IIb/IIIa. A houve diferena significativa entre os grupos na incidncia
dose de HNF foi ajustada pelo TCA durante a realizao do de sangramentos maiores em 9 dias.
procedimento. Nesse estudo, no houve diferena significativa
no desfecho composto de bito, infarto, falha na realizao do 2.3.5. Bivalirudina
procedimento ou sangramento maior em 30 dias (p=0,063)32. No estudo HORIZONS-AMI 35,36, publicado em 2008,
No Brasil, nas salas de hemodinmica, aps a ICPP existe uma 3.602 pacientes com IAMCEST, at 12 horas do incio dos
preferncia no uso da HNF sobre a enoxaparina. sintomas e encaminhados para ICPP foram randomizados
Uma meta-anlise com 6 estudos, publicada em 2007, para receber bivalirudina ou HNF associada inibidores da
comparou a enoxaparina com HNF em 27.131 pacientes GP IIb/IIIa. Nesse estudo, houve reduo do risco relativo
com IAMCEST. O desfecho clnico composto de bito, infar- de 24% na ocorrncia do desfecho primrio composto de
to no fatal ou sangramento maior no fatal em 30 dias foi morte, reinfarto, necessidade de revascularizao do vaso-
reduzido significativamente em 16% nos pacientes tratados -alvo por isquemia ou AVC em 30 dias no grupo tratado com
com enoxaparina33. bivalirudina, alm de uma reduo de 40% na ocorrncia de
sangramentos maiores. Na anlise de desfechos secundrios,
2.3.4. Fondaparinux houve reduo de 38% na ocorrncia de bitos por causas
O fondaparinux um agente antitrombtico que inibe cardiovasculares e 36% na mortalidade por quaisquer causas.
indiretamente o fator Xa por meio de ligao seletiva anti- Apesar do claro benefcio no tratamento de pacientes com
trombina, inibindo a gerao de trombina. A administrao IAMCEST que sero submetidos ICPP, a bivalirudina ainda
do fondaparinux em pacientes com IAMCEST foi avaliada em no est disponvel para utilizao no Brasil.
Tabela 2 Recomendaes para o uso de anticoagulantes em pacientes com IAMCEST submetidos terapia tromboltica
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Enoxaparina 30mg EV em bolus, seguido por 1mg/kg SC a cada 12 horas durante 8 dias
ou at a alta hospitalar em pacientes com menos de 75 anos. No administrar a dose EV
A 24-27
em pacientes acima de 75 anos e manter enoxaparina 0,75mg/kg SC a cada 12 horas.
I Utilizar 1mg/kg/dia em pacientes com depurao de creatinina 30 ml/min.
HNF 60UI/kg EV (ataque), mximo de 4.000UI, seguido por infuso contnua de
12UI/kg/hora, mximo de 1.000UI/hora, inicialmente. Manter por um perodo mnimo de 48 horas C 23,24
com ajustes na infuso para que o TTPa permanea entre 1,5 a 2,0 vezes o controle.
IIa Fondaparinux 2,5mg EV, seguido por 2,5mg SC 1x/dia durante 8 dias ou at a alta hospitalar. B 29
EV, endovenoso; SC, subcutneo; HNF, heparina no fracionada; TTPa, tempo de tromboplastina parcial ativada.
Tabela 3 Recomendaes para o uso de anticoagulantes em pacientes com IAMCEST submetidos interveno coronria percutnea
primria (ICPP)
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
I HNF ajustada pelo TCA durante a ICPP, associada ou no a inibidores da GP IIb/IIIa C -
Diretrizes
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Enoxaparina 0,5mg/kg EV (ataque), associada ou no a inibidores da GP IIb/IIIa em substituio
IIa B 28
HNF. Manter enoxaparina 1,0mg/kg SC a cada 12 horas aps a ICPP a critrio clnico.
III Fondaparinux no deve ser utilizada em pacientes submetidos ICPP. B 29
HNF, heparina no fracionada; TCA, tempo de coagulao ativada; TTPa, tempo de tromboplastina parcial ativada; EV, endovenoso; SC, subcutneo; GP, glicoprotena;
ICPP, interveno coronria percutnea primria.
Diretrizes
25. GISSI-2: a factorial randomised trial of alteplase versus streptokinase and 31. White HD, Braunwald E, Murphy SA, Jacob AJ, Gotcheva N, Polonetsky
heparin versus no heparin among 12,490 patients with acute myocardial L, et al. Enoxaparin vs. unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-
infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellInfarto elevation myocardial infarction in elderly and younger patients: results
Miocardico. Lancet. 1990;336(8707):65-71. from ExTRACT-TIMI 25. Eur Heart J. 2007;28(9):1066-71.
26. ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase versus tissue plasminogen 32. Montalescot G, Zeymer U, Silvain J, Boulanger B, Cohen M, Goldstein
activator versus anistreplase and of aspirin plus heparin versus aspirin alone P, et al. Intravenous enoxaparin or unfractionated heparin in primary
among 41,299 cases of suspected acute myocardial infarction. ISIS-3 percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial
(Third International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet. infarction: the international randomised open-label ATOLL trial. Lancet.
1992;339(8796):753-70. 2011;378(9792):693-703.
27. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies 33. Murphy SA, Gibson CM, Morrow DA, Van de Werf F, Menown IB,
for acute myocardial infarction. The GUSTO investigators. N Engl J Med. Goodman SG, et al. Efficacy and safety of the low-molecular weight
1993;329(10):673-82. heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across
the acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis. Eur Heart J.
28. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen 2007;28(17):2077-86.
(ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in
combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: 34. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, et al.
the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute
2001;358(9282):605-13. ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial.
JAMA. 2006;295(13):1519-30.
29. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Murphy SA, Ruda M, Sadowski Z,
et al; ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus unfractionated 35. Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, Peruga JZ, Brodie BR, Dudek
heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. N Engl J D, et al; HORIZONS-AMI Trial Investigators. Bivalirudin during primary
Med. 2006;354(14):1477-88. PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2008;358(21):2218-30.
30. Giraldez RR, Nicolau JC, Corbalan R, Gurfinkel EP, Juarez U, Lopez- 36. Mehran R, Lansky AJ, Witzenbichler B, Guagliumi G, Peruga JZ, Brodie
Sendon J, et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in BR, et al. Bivalirudin in patients undergoing primary angioplasty for acute
patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis myocardial infarction (HORIZONS-AMI): 1-year results of a randomised
regardless of the choice of lytic: an ExTRACT-TIMI 25 analysis. Eur Heart J. controlled trial. Lancet. 2009;374(9696):1149-59.
2007;28(13):1566-73.
Comodidade posolgica,
1 comprimido ao dia1
Menos interaes
NOVOS PADRES PARA O TRATAMENTO
medicamentosas1* DA SNDROME CORONARIANA AGUDA
*Comparado ao tratamento com clopidogrel
vs a terapia atual com clopidogrel, atravs de uma ao mais rpida e consistente
ao longo do tempo
Referncia bibliogrfica: 1. Duggan ST & Keting GM. Prasugrel. A review of is use in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary interventio. Drugs. 2009; 69 (12): 1707-26.
EFFIENT (cloridrato de prasugrel) Indicaes: EFFIENT (associado com cido acetilsaliclico, salvo contraindicaes) indicado para a reduo de eventos aterotrombticos (morte cardiovascular,
infarto do miocrdio e acidente vascular cerebral) nas sndromes coronarianas agudas (SCA), conforme segue: pacientes com angina instvel ou infarto do miocrdio sem elevao do segmento ST
submetidos a uma interveno coronariana percutnea (ICP); pacientes com infarto do miocrdio com elevao do segmento ST submetidos interveno coronariana percutnea (ICP) primria ou de
resgate. Contraindicaes: EFFIENT contraindicado em pacientes com: sangramento patolgico ativo, histria conhecida de ataque isqumico transitrio ou acidente
vascular cerebral e insuficincia heptica grave (Child Pugh Classe C). EFFIENT no deve ser usado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao cloridrato de prasugrel ou a
qualquer componente do comprimido. Advertncias e precaues: Usar EFFIENT com cautela em pacientes com: 75 anos de idade; uma propenso para sangramento (por exemplo, trauma recente,
cirurgia recente, hemorragia gastrintestinal recente ou recorrente, lcera pptica ativa) ou com insuficincia renal de moderada a grave; peso corporal < 60 kg; a administrao concomitante de
medicamentos que possam aumentar o risco de hemorragia, incluindo anticoagulantes orais, anti-inflamatrios no esteroidais (AINEs) e fibrinolticos. EFFIENT no deve ser iniciado em pacientes que
sero submetidos cirurgia para revascularizao do miocrdio, devendo ser descontinuado 7 dias antes do procedimento, quando possvel. Lactose EFFIENT no deve ser administrado a pacientes
com problemas hereditrios raros de intolerncia galactose, deficincia de lactase LAPP ou de m absoro de glicose ou galactose. Gravidez (Categoria B) - Nenhum estudo clnico foi realizado em
grvidas ou lactantes. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar mquinas - No foram realizados estudos sobre os efeitos de EFFIENT na capacidade de dirigir e utilizar mquinas. Insuficincia
heptica EFFIENT no deve ser utilizado em pacientes com insuficincia heptica grave. Interaes medicamentosas: Varfarina - Devido ao potencial de aumento do risco de sangramento,
varfarina (ou outros derivados cumarnicos) e EFFIENT devem ser coadministrados com cautela. Anti-inflamatrios no esteroidais (AINEs) - Devido ao potencial de aumento do risco de
sangramento, a coadministrao de EFFIENT e o uso crnico de AINEs devem ser feitos com cautela. Uso concomitante de EFFIENT com outros medicamentos - EFFIENT pode ser administrado concomi-
tantemente com medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (incluindo as estatinas) ou medicamentos que sejam indutores ou inibidores das enzimas do citocromo P450. EFFIENT
pode tambm ser administrado concomitantemente com cido acetilsaliclico (AAS), heparina, digoxina e medicamentos que elevam o pH gstrico, incluindo inibidores da bomba de prtons e
bloqueadores H2. Embora no tenha sido avaliado em estudos especficos de interao, EFFIENT foi coadministrado, em estudos clnicos Fase 3, com heparina de baixo peso molecular, bivalirudina e
inibidores da GPIIb/IIIa sem evidncia de interaes adversas clinicamente significativas. Reaes Adversas: Reaes comuns (>1/100 e < 1/10): contuso, hematoma, epistaxe, hematoma no local da
puno, hemorragia no local da puno, hemorragia gastrintestinal, equimose, hematria, exantema e anemia. Reaes incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hematoma subcutneo, hemorragias aps
procedimentos, hemoptise, hemorragia retal, hemorragia gengival, hematoquesia, hemorragia retroperitoneal e hemorragia ocular. Posologia e modo de usar: Administrao em Adultos - EFFIENT deve
ser iniciado com uma dose de ataque de 60 mg e, em seguida, prosseguir com uma dose de 10 mg, administrada uma vez ao dia. EFFIENT pode ser administrado com ou sem alimentos. No foram
detectadas interaes com o lcool que sejam clinicamente relevantes nos estudos de farmacologia clnica. Pacientes que estejam sob tratamento com EFFIENT tambm devem tomar cido acetilsalicli-
co diariamente (75 mg a 325 mg), salvo contraindicaes. Administrao em pacientes idosos ( 75 anos) - Geralmente, EFFIENT no recomendado em pacientes com 75 anos de idade devido ao
maior risco de sangramento fatal e intracraniano e seu benefcio incerto, exceto em situaes especficas de alto risco em que seu efeito parea ser maior e seu uso possa ser considerado, como em
pacientes com histrico de infarto agudo do miocrdio ou portadores de diabetes. EFFIENT deve ser iniciado com dose de ataque de 60 mg e, em seguida, considerar a administrao de uma dose diria
de 5 mg como alternativa dose de 10 mg. O aumento da exposio ao metablito ativo do cloridrato de prasugrel na dose de 10 mg diria e, possivelmente, uma maior sensibilidade ao sangramento
em pacientes 75 anos de idade, indica a considerao por uma dose de 5 mg ao dia. Administrao em pacientes com peso < 60 kg - EFFIENT deve ser iniciado com uma dose de ataque de 60 mg
e, em seguida, prosseguir com uma dose diria de 5 mg, uma vez que indivduos com peso corporal < 60 kg tm risco aumentado de sangramento por um aumento da AUC do metablito ativo de
cloridrato de prasugrel. Utilizao na insuficincia renal - No necessrio ajuste de dose em pacientes com insuficincia renal, incluindo pacientes com doena renal em fase terminal. Utilizao na
insuficincia heptica - No necessrio ajuste de dose em indivduos com insuficincia heptica leve a moderada (Child Pugh Classe A e B). A experincia teraputica limitada nestes grupos de
pacientes. Crianas e adolescentes - Devido falta de dados sobre segurana e eficcia, o uso de EFFIENT no recomendado em pacientes com idade inferior a 18 anos. Forma farmacutica e apresen-
tao: EFFIENT apresentado na forma de comprimidos revestidos, equivalente a 5 mg ou 10 mg de cloridrato de prasugrel, para administrao oral. Registro MS-1.0454.0178. VENDA SOB PRESCRIO
MDICA. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MDICO DEVER SER CONSULTADO. Informaes adicionais disposio da classe mdica. Farm. Resp.: Dr. Rodrigo Martins CRF-SP n 39031. Daiichi
Sankyo Brasil Farmacutica Ltda. SAC 0800556596. MBV07.
Diretrizes
3. Utilizao de antiagregantes tes, j que aqueles com SCASEST tm idade mais avanada
e maior nmero de comorbidades, notadamente diabetes e
plaquetrios e anticoagulantes na disfuno renal, alm de uma maior incidncia de artrias
sndrome coronria aguda sem elevao prvias, o que aumentaria a chance de (re)infarto4.
do segmento ST Como as SCASEST incluem pacientes com diferentes
espectros de apresentao e evoluo clnica torna-se funda-
3.1. Introduo mental, ao tomar uma deciso teraputica, uma boa estratifi-
As sndromes coronrias agudas sem elevao do segmen- cao do risco do paciente, tanto do ponto de vista de eventos
to ST (SCASEST) so as formas mais comuns de apresentao isqumicos quanto do ponto de vista de sangramento. Do
da coronariopatia aguda. Estas incluem a angina instvel de ponto de vista de eventos isqumicos, a estratificao pon-
baixo, intermedirio e alto risco, alm do infarto agudo do tual proposta inicialmente por Braunwald5, e os diferentes
miocrdio sem elevao do segmento ST (IAMSEST), que escores previamente publicados, possibilitam um anlise
caracterizado pela alterao dos marcadores de necrose mio- criteriosa. Talvez os escores de risco mais utilizados sejam o
crdica, notadamente a troponina, com ausncia de elevao TIMI risk score6 e o GRACE score7-9, cada qual com as suas
do segmento ST ao eletrocardiograma. qualidades e limitaes10,11. importante salientar que muitas
vezes o mesmo paciente se situa em risco baixo, intermedirio
Em um grande registro norte-americano com mais de
ou alto pelos diversos mtodos, sendo que nesta situao o
46.000 pacientes1, a prevalncia mdia das SCASEST en-
pior cenrio deve ser aplicado na tomada de deciso. J do
tre 1999 e 2008 foi de, aproximadamente, 67% entre os
ponto de vista de risco de sangramento, outros tantos escores
pacientes hospitalizados por SCA. Em pases em desenvol-
foram propostos, como por exemplo, o oriundo do estudo
vimento, entretanto, uma publicao recente mostra que
CRUSADE12 e o proposto por Mehran e cols.13. Muitas das
este percentual fica prximo ao percentual de pacientes
orientaes quanto terapia antiplaquetria e anticoagulante
com infarto agudo do miocrdio com elevao do segmento
contidas nesta seo so relacionadas diretamente ao grupo
ST (IAMCEST), com claras diferenas regionais em relao
de risco em que o paciente foi estratificado, tornando essa
aos tratamentos utilizados2,3. O registro norte-americano
etapa de avaliao dos pacientes com SCASEST de funda-
mostra ainda que, no perodo analisado, houve queda na
mental importncia.
incidncia de hospitalizaes por SCA, principalmente por
causa da reduo persistente na ocorrncia de infarto agudo
3.2. Terapia antiplaquetria na SCASEST
do miocrdio com elevao do segmento ST (IAMCEST). Por
outro lado, a incidncia de IAMSEST se elevou at o ano Existem duas indicaes bem estabelecidas para o uso da
de 2004 e, posteriormente, passou a acompanhar a queda dupla antiagregao plaquetria em pacientes com doena
geral. Este aumento pode ser possivelmente atribudo ao arterial coronria: implante de stent coronrio (para se pre-
refinamento das tcnicas para deteco de necrose mio- venir a trombose de stent) e aps um quadro de SCA (para se
crdica, principalmente com o advento e disseminao dos prevenir a recorrncia de eventos isqumicos).
exames de troponina com sensibilidades cada vez maiores.
Este registro mostra ainda uma reduo da mortalidade em 3.2.1. AAS
30 dias, entre 1999 e 2008, nos pacientes hospitalizados por A importncia do cido acetilsaliclico (AAS) no tratamento
SCA. Interessantemente, nos pacientes com IAMSEST houve das SCASEST est embasada em estudos publicados desde a
uma reduo de risco relativo de bito de 18% (HR 0,82, IC dcada de 1980. Um dos primeiros, publicado por Cairns e
95%, 0,67 0,99), enquanto a mortalidade em pacientes com cols.14 em 1985, separou grupos para receber AAS, sulfinpira-
IAMCEST no se alterou significativamente no perodo (HR zona (agente uricosrico com atividade anti-inflamatria por
0,93, IC 95%, 0,71 1,20), apesar do aumento no nmero meio do bloqueio da cicloxigenase [COX]), ambas os frmacos
de pacientes submetidos revascularizao. O uso crescente ou nenhum deles, no cenrio da angina instvel. Tal estudo
de medicamentos com efeito cardioprotetor previamente contou com 555 pacientes, e encontrou uma significativa
aos eventos coronrios (estatinas, inibidores da enzima de reduo de 51% (p=0,008) no desfecho combinado de
converso da angiotensina, bloqueadores dos receptores morte e infarto agudo do miocrdio no fatal nos indivduos
AT-1 da angiotensina II e betabloqueadores) sugerido como que receberam AAS.
responsvel pela reduo na incidncia de bito nessa po- Logo aps, em 1988, publicou-se um estudo que compa-
pulao. Considera-se ainda que, com o uso da troponina, rou a utilizao de AAS, heparina ou ambos para tratamento
e consequente aumento da sensibilidade para o diagnstico da angina instvel, em estudo que contou com 479 pacien-
de IAMSEST, houve uma incluso de pacientes com menor tes15. Dentre os grupos que receberam AAS, observou-se uma
gravidade e melhor prognstico. significativa reduo na incidncia de infarto agudo do mio-
A mortalidade intra-hospitalar de pacientes com SCASEST crdio no fatal com o uso do AAS, tanto quando usado de
menor que naqueles com IAMCEST (entre 3 e 5% versus modo isolado (3% x 12% no grupo placebo, p=0,01) quanto
7%, respectivamente). No entanto, a mortalidade avaliada em associao com heparina (3% x 1,6% no grupo placebo,
em 6 meses semelhante (13% versus 12%) e, aps quatro p=0,003); houve baixa incidncia de mortalidade nesse estu-
anos, o risco de bito em pacientes com SCASEST duas do, no sendo possvel identificar diferenas entre os grupos.
vezes maior que na populao de pacientes com IAMCEST. O mesmo grupo, em 1993, publicou estudo comparando o
Esta diferena na evoluo de mdio e longo prazo pode ser uso de AAS ou heparina na angina instvel, com o objetivo
atribuda a algumas diferenas entre esses perfis de pacien- de prevenir a ocorrncia de infarto16. Esse estudo contou com
Diretrizes
484 pacientes, e entre os pacientes que receberam AAS (244 maiores de 38% (3,7% x 2,7%, p=0,001, NND 100); no
pacientes) ocorreram apenas 9 infartos (o grupo que usou entanto, no houve diferena na incidncia de sangramentos
apenas heparina, e em 240 pacientes ocorreram apenas 2 ameaadores vida (2,1% x 1,8%, p=0,13). Nesse estudo,
infartos; o resultado do estudo favoreceu o uso isolado da 43,7% (5.491 pacientes) dos pacientes foram submetidos
heparina frente ao AAS, com p=0,035). cineangiocoronariografia, 16,5% (2.072 pacientes) foram
No que tange as doses a serem utilizadas, o AAS deve submetidos cirurgia de revascularizao miocrdica e 21,2%
ser administrado inicialmente na dose de ataque de 150 a (2.658 pacientes) foram submetidos interveno coronria
300mg17-19, seguido por uma dose de manuteno de 75 a percutnea (ICP). O uso do clopidogrel foi feito por at 12
100mg por dia. O estudo CURRENT OASIS-720 testou em meses, com mdia de 9 meses de uso.
um de seus braos a hiptese do uso de dose dobrada de Subestudos do CURE mostraram a manuteno dos be-
manuteno do AAS em pacientes com sndromes coronrias nefcios da associao do clopidogrel ao AAS independente-
agudas (cerca de 71% de pacientes com SCASEST). Tal estudo mente do tratamento posterior recebido (clnico, percutneo
no evidenciou diferena entre a dose de manuteno ha- ou cirrgico). O estudo PCI-CURE23 evidenciou reduo do
bitual (75 100mg por dia) em relao dose elevada (300 risco relativo de 30% na incidncia do desfecho composto
325mg por dia) na preveno de eventos cardiovasculares de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto
(mortalidade, infarto do miocrdio no fatal ou acidente agudo do miocrdio no fatal (4,5% x 6,4%, p=0,03, NNT
vascular cerebral p=0,61, 95% IC 0,86 a 1,09); alm disso, 48), sem diferena significativa entre os grupos em termos de
no houve diferena em relao a sangramentos maiores sangramentos maiores (p=0,64). Na parcela da amostra sub-
(p=0,90, 95% IC 0,84 a 1,17). metida a tratamento clnico exclusivo, o grupo que recebeu
Deve-se ressaltar ainda que o uso de anti-inflamatrios clopidogrel apresentou uma reduo do risco relativo de 20%
no hormonais (como o rofecocib, o celecoxib, o ibuprofe- na incidncia do desfecho composto de morte cardiovascular,
no, o diclofenaco, entre outros) associa-se ao aumento do acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocrdio no
risco de eventos isqumicos (esses compostos produzem fatal (8,1% x 10%, IC 0,69 a 0,92, NNT 53). No grupo sub-
bloqueio transitrio da COX-1, inibindo o bloqueio irrever- metido cirurgia de revascularizao miocrdica tal benefcio
svel realizado pelo AAS). Devem, portanto, ser evitados em menos claro; o grupo que recebeu clopidogrel apresentou
associao ao AAS21. uma reduo do risco relativo de 11% na incidncia do des-
fecho composto de morte cardiovascular, acidente vascular
Assim, o uso do AAS no cenrio da SCASEST, nas doses
cerebral e infarto agudo do miocrdio no fatal (14,5% x
previamente citadas, encontra-se fortemente embasado e
16,2%, IC 0,71 a 1,11) no atingindo, essa diferena, valor
trata-se de medicao fundamental nesse contexto. A restri-
estatisticamente significante24.
o ao uso do AAS deve ser feita apenas aos pacientes com
conhecida alergia ao composto (fato raro, com prevalncia Outra peculiaridade desse frmaco refere-se velocidade
estimada em menos de 0,5% da populao) e em casos de em que o benefcio do seu uso ocorre. Anlise temporal do es-
sangramentos digestivos ativos, em especial relacionados a tudo CURE25 demonstra que a reduo de desfecho composto
lceras gstricas (em virtude do efeito irritativo gstrico direto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, infarto
do composto associado ao efeito antiplaquetrio). agudo do miocrdio no fatal e isquemia refratria j surge nas
primeiras 24 horas do uso do clopidogrel associado ao AAS,
3.2.2. Clopidogrel com reduo de risco relativo de 34% (p<0,01), e mantido
O clopidogrel, um derivado tienopiridnico, atua inibindo por pelo menos 12 meses quando h colocao de stents.
o receptor P2Y12 da adenosina difosfato (ADP) e, conse- Em relao ao regime de doses, o estudo CURRENT OA-
quentemente, inibindo o processo de agregao plaquetria SIS-720 avaliou 25.086 pacientes, testando duas hipteses:
mediado por essa via. Trata-se de uma pr-droga, dependente o uso de dose dobrada de manuteno de AAS (resultados
do mecanismo de primeira passagem heptica (e dois proces- discutidos previamente neste documento) e o uso de dose de
samentos neste rgo) para formao de metablito ativo, por ataque de clopidogrel de 600mg, seguida por dose de 150mg
meio de metabolizao pelas enzimas do citocromo P450. ao dia por 7 dias, e de 75mg ao dia a partir da. Este regime
Esse agente foi primeiramente estudado no contexto da foi comparado ao regime habitual (300mg em dose de ataque
SCASEST no estudo CURE22, em que foi avaliado o uso de AAS seguida por 75mg ao dia), em pacientes com coronariopatia
isolado (75 a 325mg por dia) em comparao com a associa- aguda (cerca de 70% de pacientes com SCASEST). Tal estudo
o de AAS e clopidogrel (ataque com 300mg, seguido por no evidenciou diferena entre o regime com doses maiores
dose diria de manuteno de 75mg por dia), no cenrio de de clopidogrel na preveno de eventos cardiovasculares
angina instvel de risco intermedirio ou alto e infarto agudo (mortes cardiovasculares, infarto do miocrdio no fatal ou
do miocrdio sem elevao do segmento ST (IAMSEST). Tal acidente vascular cerebral em 30 dias; p=0,30). J no que se
estudo contou com uma populao de 12.562 pacientes, e refere a sangramentos maiores, o grupo que recebeu doses
demonstrou reduo do risco relativo de 20% (9,3% x 11,4%, mais elevadas de clopidogrel apresentou maior incidncia de
com p<0,001, NNT 48) no desfecho composto de morte sangramentos maiores (2,5 x 2,0%, com p=0,01). A anlise
cardiovascular, acidente vascular cerebral e (re)infarto agudo dos desfechos secundrios revelou reduo significativa na
do miocrdio no fatal. Esse benefcio foi obtido custa incidncia de trombose de stent (1,6 x 2,3%, p=0,001) no
de diminuio na incidncia de (re)infarto. Em relao aos grupo submetido a ICP (17.263 pacientes). Especificamente
desfechos de segurana, o grupo que recebeu clopidogrel essa subpopulao submetida a ICP (n=17263) mereceu
apresentou um aumento na incidncia de sangramentos uma publicao parte26, na qual se demonstrou reduo
Diretrizes
de 14% na incidncia de mortes cardiovasculares, infarto prazol x 5,7% no grupo placebo, p=0,96). Adicionalmente,
do miocrdio no fatal ou acidente vascular cerebral em 30 demonstrou maior incidncia de sangramentos digestivos
dias (p=0,039, NNT=167), alm de reduo significativa de no grupo placebo (2,9% x 1,1%, com p<0,001). Assim, o
trombose definitiva de stent (0,7% x 1,3%, p=0,0001), custa uso de IBP (principalmente omeprazol) em conjunto com o
de maior incidncia de sangramentos maiores (1,6% x 1,1%, clopidogrel deve ser reservado aos grupos com maior risco de
p=0,009, NNH=200). sangramento gastrointestinal (antecedente de hemorragia di-
Outro ponto importante refere-se grande variabilidade gestiva, lcera pptica, infeco por H. pylori em idade maior
intra e interindividual na resposta a esse composto, o que ou igual a 65 anos, uso concomitante de anticoagulantes ou
no se observa com antiplaquetrios mais modernos. Essas esteroides). Por outro lado, bloqueadores de H2 (ranitidina,
limitaes podem ser explicadas por: variabilidade gentica, cimetidina) podem ser utilizados como opo.
como as relacionadas ao processo de metabolizao heptica Portanto, o uso do clopidogrel est indicado nos indivduos
pelas enzimas do citocromo P450 (por polimorfismos relacio- portadores de SCASEST de risco moderado e alto para even-
nados ao CYP3A4 e ao CYP2C19, principalmente este)27, e ao tos isqumicos; devem receber dose de ataque de 300mg,
processo de absoro intestinal do medicamento, relacionado com manuteno de 75mg ao dia. Em pacientes com baixo
expresso da glicoprotena (GP) P nas clulas epiteliais intes- risco de sangramento e submetidos a ICP pode-se considerar
tinais28, e com produo dependente do gene ABCB1. Nesse a dose de ataque de 600mg, com manuteno de 150mg nos
ponto, o uso de testes genticos no tem indicao rotineira primeiros 7 dias e, a partir desse momento, manter dose de 7
na prtica clnica, at porque explica apenas parcialmente a a 5mg ao dia. O tempo de uso ideal, independentemente do
eventual m resposta ao uso do clopidogrel29, mas o uso de tratamento recebido posteriormente (clnico, percutneo ou
testes de agregabilidade plaquetria tem sido cada vez mais cirrgico) de 12 meses. Em caso de procedimento cirrgico,
utilizado. O estudo GRAVITAS30 avaliou 2.214 pacientes com o frmaco deve ser suspenso por, pelo menos, 5 dias antes
m resposta ao clopidogrel avaliado pelo VerifyNow 12 24 do procedimento.
horas aps angioplastia eletiva com stents farmacolgicos,
randomizados para receberem dose alta (ataque de 600mg e Nos pacientes que possuem indicao de terapia anti-
manuteno de 150mg ao dia), ou dose padro, sem dose de trombtica tripla, recomenda-se o clopidogrel em cima dos
ataque e com manuteno de 75mg ao dia, ambos os regimes bloqueadores dos receptors P2Y12, onde ainda no foram de-
por 6 meses. Ao final do seguimento, no se encontrou dife- vidamente testados concomitantemente com anticoagulantes.
rena em termos de eventos nos dois grupos (2,3% x 2,3%, 3.2.3. Prasugrel
com p=0,97). Por outro lado, outro estudo31 comparou >100
pacientes submetidos ICP eletiva e seguidos por 1 ano. Ao O prasugrel, um tienopiridnico de gerao mais recente,
final do seguimento, a maioria desses testes (mas no todos) foi desenvolvido com o intuito de promover antiagregao
mostrou correlaes significativas com eventos, porm com plaquetria mais efetiva que o clopidogrel, minimizando as
capacidade preditiva pobre ou, quando muito, moderada. limitaes do mesmo. Seu metablito ativo assemelha-se ao
Assim, o uso de testes de agregabilidade plaquetria para metablito ativo derivado do clopidogrel, mas difere deste em
guiar a teraputica ainda no encontram lugar definido na relao ao metabolismo: o prasugrel depende apenas de uma
prtica clnica, sendo seu uso rotineiro nas SCASEST no reco- fase de metabolizao heptica, ocorrendo a primeira fase por
mendado, exceto nos casos em que o paciente apresente um meio de esterases plasmticas. Como consequncia, ocorre
quadro de coronariopatia aguda na vigncia de tratamento antiagregao mais rpida e consistente, alm de sofrer menor
adequado com AAS + clopidogrel. interferncia de agentes que atuam no citocromo P450.
Alm disso, diversos frmacos interferentes no metabo- O estudo TRITON-TIMI 3833, publicado em 2007, ran-
lismo heptico mediado por enzimas do citocromo P450 domizou 13.608 pacientes para o uso de clopidogrel ou
influenciam a ao do clopidogrel, como por exemplo o prasugrel, associado teraputica padro (incluindo AAS), em
cetoconazol (inibindo o citocromo P450 e reduzindo ao pacientes portadores de sndromes coronrias agudas sem uso
do clopidogrel) e a rifampicina (estimulando o citocromo prvio de clopidogrel, com anatomia coronria conhecida e
P450 e acentuando a ao do clopidogrel). Ponto impor- ICP planejada. Em sua amostra, a SCASEST representou 74%
tante na prtica clnica, o uso associado dos inibidores de dos pacientes. Na coorte geral, o grupo que utilizou o prasu-
bomba de prtons (IBP) ao clopidogrel ainda no se encontra grel apresentou reduo de 19% (9,9% x 12,1%, p<0,001)
totalmente resolvido. Diversos estudos in vitro demonstram no desfecho combinado de morte de causas cardiovasculares,
reduo na inibio plaquetria induzida por clopidogrel infarto no fatal ou acidente vascular cerebral (desfecho prin-
quando da associao deste com IBP, especialmente o ome- cipal de eficcia), especialmente custa de reduo nos casos
prazol. Pequenos estudos clnicos sugerem um aumento na de infarto no fatal (7,3% x 9,5%, p<0,001), no havendo
incidncia de eventos isqumicos com essa associao, mas diferenas significativas em relao a bitos cardiovasculares
o nico estudo clnico randomizado que testou tal hiptese, e AVC; a anlise dos resultados aplicando-se a classificao
o estudo COGENT32, avaliou 3.761 pacientes com indicao universal de IAM34 mostra que a diminuio na incidncia de
de dupla terapia antiagregante por pelo menos 12 meses (um (re)infarto ocorre em todos os cinco tipos de infarto35. No que
grupo recebendo clopidogrel e omeprazol contra um grupo tange a sangramentos, o grupo prasugrel apresentou aumento
recebendo clopidogrel e placebo). Tal estudo foi interrompi- de 32% no risco de sangramento maior pelo escore TIMI, des-
do precocemente por questes de financiamento, mas at o fecho principal de segurana (2,4% x 1,8%, p=0,03); alm dis-
nmero de pacientes randomizados no mostrou diferena so, houve significante aumento na incidncia de sangramentos
na incidncia de eventos isqumicos (4,9% no grupo ome- ameaadores vida (1,4 x 0,9%, p=0,01). Incluindo-se
Diretrizes
numa mesma equao o benefcio e o malefcio observados, foram submetidos cirurgia de revascularizao miocrdica,
demonstra-se um benefcio lquido a favor do clopidogrel de permanecendo o restante em tratamento clnico exclusivo.
13% (p=0,004). Anlises post-hoc identificaram trs grupos de Do ponto de vista de resultados, o ticagrelor apresentou
maior risco de sangramento: indivduos com idade maior ou reduo de 16% na incidncia do desfecho primrio de
igual a 75 anos, peso menor que 60kg (nesses dois subgrupos eficcia, o combinado de morte por causas vasculares, (re)
no se demonstrou qualquer benefcio lquido), e antecedente infarto no fatal ou acidente vascular cerebral (9,8% x 11,7%,
de acidente vascular enceflico/ataque isqumico transitrio p<0,001). Ao se analisar isoladamente os componentes do
(no qual o benefcio lquido foi significativamente favorvel desfecho composto, demonstrou-se diminuies significativas
ao clopidogrel). Subanlises pr-especificadas mostram que nas incidncias de (re)infarto (5,8% versus 6,9%, p=0,005)
o prasugrel superior ao clopidogrel em diversos subgrupos, e bitos cardiovasculares (4,0% versus 5,1%, p<0,001), no
parecendo haver um benefcio especial em pacientes diabti- havendo diferenas significativas em relao s incidncias de
cos, apesar de no ter sido demonstrado interao significativa AVC. Adicionalmente, demonstrou-se diminuies significati-
entre presena de diabetes e os resultados obtidos nos grupos vas nas incidncias de mortalidade por todas as causas de 22%
prasugrel e clopidogrel36. (4,5% x 5,9%, p<0,001). Em relao ao desfecho seguran-
Em suma, o uso do prasugrel na SCASEST est indicado em a, no se detectou diferenas significativas nas incidncias
casos de angina instvel de risco intermedirio e alto, alm do de sangramento importante (por diferentes definies) ou
IAMSEST, que tm programao de ICP, aps conhecimento necessidade de transfuses, no global da populao. Outros
da anatomia coronria. O prasugrel deve ser administrado em efeitos colaterais que apresentaram incidncias maiores no
dose de ataque de 60mg, com manuteno de 10mg por dia, grupo ticagrelor foram a dispneia (13,8% x 7,8%, p<0,001),
e seu uso deve ser feito por 12 meses. Dose de manuteno mas que em geral foi transitria e levou suspenso do me-
menor, de 5mg, pode ser considerada para indivduos com dicamento em 0,9% versus 0,1%, p<0,001, respectivamente;
menos de 60kg, mas tal dose no foi testada prospectiva- bradicardia, tambm geralmente transitria e sem diferena
mente em estudos clnicos. O frmaco deve ser evitado em entre os grupos em termos de repercusso clnica (implante
pacientes com idade maior ou igual a 75 anos, sendo a dose de marcapasso, sncope ou bloqueio cardaco); tal fato fica
de 5mg/dia recomendada caso se opte pela utilizao do mes- claro na monitorizao por Holter, que demonstrou significa-
mo. O medicamento contraindicado para antecedente de tivo aumento na incidncia de pausas ventriculares maiores
acidente vascular enceflico/ataque isqumico transitrio. Em que 3 segundos nos primeiros 7 dias de uso da medicao
caso de interveno cirrgica, o frmaco deve ser suspenso (5,8% x 3,6%, p=0,01), mas que perde tal significncia aps
por, pelo menos, 7 dias antes do procedimento. 30 dias de utilizao da mesma (2,1% x 1,7%, p<0,5238.
Finalmente, demonstra-se aumentos significativos nos nveis
3.2.4. Ticagrelor de creatinina (10% versus 8%) e de cido rico (14% versus
O ticagrelor tambm inibe a ao do ADP via bloqueio do 7%), com diferenas no significativas entre os grupos um ms
receptor P2Y12, mas ao contrrio do clopidogrel e do prasu- aps o final do tratamento.
grel no um tienopiridnico, pertencendo classe qumica Finalmente, o banco de dados do PLATO propiciou a pu-
ciclopentiltriazolopirimidas (CPTP). Essa classe qumica tem blicao de diversas anlises de subgrupos pr-especificados,
caractersticas bastante diferentes dos tienopiridnicos, como como por exemplo pacientes diabticos ou no39, com ou
o fato de inibir de forma reversvel os receptores P2Y12 do sem disfuno renal40, com ou sem AVC prvio41, utilizando
ADP. Por ser um medicamento que no depende de metabo- ou no bloqueadores de bomba de prtons42, com inteno
lizao primria (logo, no se trata de uma pr-agente, tendo de tratamento invasiva ou no invasiva43, subgrupo submetido
seu efeito principal mediado pelo prprio ticagrelor e, de ma- cirurgia de revascularizao miocrdica44, entre outros. De
neira menos expressiva, por um metablito ativo), apresenta forma geral, os resultados encontrados ficaram muito prxi-
efeito antiagregante mais intenso, rpido e consistente em mos aos resultados demonstrados na publicao original, com
relao ao clopidogrel. Possui meia-vida relativamente curta, toda a populao analisada.
cerca de 12 horas. Dessa forma, o uso do ticagrelor na SCASEST est indicado
Especificamente na coronariopatia aguda, o ticagrelor foi em casos de angina instvel de risco moderado ou alto, alm
testado no estudo PLATO37, que randomizou 18.624 para uti- do IAMSEST, independentemente da estratgia de tratamento
lizarem o prprio ticagrelor, ou clopidogrel. No seu desenho, posterior. O ticagrelor deve ser administrado em dose de
esse estudo apresentou caractersticas muito interessantes, ataque de 180mg, com manuteno de 90mg 2x/dia, e seu
como por exemplo a incluso de qualquer tipo de apresen- uso deve ser feito por 12 meses. Esse medicamento pode
tao da coronariopatia aguda (com exceo do IAM com ser administrado desde o Pronto Socorro, mesmo sem o
elevao do segmento de ST tratado com fibrinoltico), a pos- conhecimento da anatomia coronria. Em caso de interven-
sibilidade de uso de clopidogrel previamente randomizao, o cirrgica, o frmaco deve ser suspenso 5 dias antes do
ou a possibilidade do uso de dose adicional de clopidogrel procedimento. Entre outras precaues (ver bula), deve-se
antes de ICP. Neste estudo, o clopidogrel ou o ticagrelor foram evitar a utilizao do frmaco em pacientes com nefropatia
administrados no atendimento inicial, sem conhecimento urmica, e deve-se tomar cuidado com o incio da utilizao
da anatomia coronria, sendo os pacientes acompanhados do mesmo em pacientes com bradicardia.
por um ano. Na amostra, a prevalncia de SCASEST foi de
cerca de 60% (angina instvel de risco intermedirio e alto, 3.2.5. Inibidores da glicoprotena IIb/IIIa
alm de IAMSEST). Durante a fase intra-hospitalar, 61% dos O emprego dos inibidores da GP IIb/IIIa est bem esta-
indivduos receberam tratamento percutneo, cerca de 10% belecido nos pacientes com alto risco isqumico (diabticos,
Diretrizes
marcadores de necrose miocrdica positivos) submetidos a esquemas antitrombticos (heparina com inibidor GP IIb/IIIa,
ICP. Tal evidncia se origina, fundamentalmente, de estudos bivalirudina com inibidor GP IIb/IIIa ou apenas bivalirudina),
onde a estratgia invasiva precoce e a dupla antiagregao randomizou os pacientes dos grupos que receberiam inibido-
plaquetria oral no eram empregadas45-47. Entretanto, a res da GP IIb/IIIa para o uso rotineiro antes da ICP contra uso
meta-anlise com mais de 20.000 pacientes submetidos a em casos selecionados durante a ICP. O emprego rotineiro
ICP demonstra diminuio de 31% na mortalidade aos 30 da tripla antiagregao plaquetria no foi capaz de reduzir
dias de seguimento quando da utilizao do medicamento48. significativamente o desfecho principal composto de morte,
No existem estudos que compararam a utilizao da IAM e nova revascularizao em 30 dias (7,1% x 7,9%; RR
dupla antiagregao plaquetria com AAS e inibidores da 1,12; p=0,13). J o emprego em casos selecionados dos inibi-
GP IIb/IIIa contra a dupla antiagregao oral (AAS com dores da GP IIb/IIIa implicou em menor incidncia de eventos
clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor). Recentes estudos vm hemorrgicos maiores (4,9% x 6,1%, RR 0,8; p=0,009)50.
avaliando o emprego da tripla antiagregao plaquetria Assim sendo, deve-se ento utilizar os inibidores da GP
(dupla antiagregao oral e inibidores da GP IIb/IIIa), com o IIb/IIIa, preferencialmente, como um terceiro antiagregante
objetivo de definir quando e em quais pacientes tal terapia plaquetrio em pacientes que no apresentem alto risco he-
deve ser utilizada. morrgico, e que por outro lado possuam alto risco isqumico
O estudo EARLY ACS49 avaliou 9.492 pacientes com SCA- clnico (marcadores de necrose positivos, isquemia recorren-
SEST sob emprego de dupla antiagregao plaquetria (AAS e te, infradesnvel do segmento ST), apenas aps confirmao
clopidogrel) e os randomizou para uso adicional de inibidor da angiogrfica (ateromatose grave, presena de trombos e
GP IIb/IIIa rotineiramente antes da ICP, contra o uso em casos complicaes trombticas da ICP).
selecionados durante a ICP (presena de trombos, doena Com relao ao uso concomitante com os novos antiagre-
difusa, complicaes trombticas). Nesse estudo o inibidor gantes plaquetrios orais (prasugrel e ticagrelor), demonstra-
da GP IIb/IIIa utilizado foi o eptifibatide, um heptapeptdeo -se que os benefcios dos mesmos (ver captulo especfico)
cclico sinttico no disponvel comercialmente no Brasil. Os ocorrem independentemente da utilizao ou no dos
resultados do EARLY ACS mostraram que o emprego rotineiro inbidores GP IIb/IIIa. Em outras palavras, tanto no TRITON
do inibidor da GP IIb/IIIa no foi capaz de reduzir significa- quanto no PLATO o valor de p para interao entre prasu-
tivamente o desfecho composto de morte, IAM, isquemia grel (ou ticagrelor) versus clopidogrel para pacientes em uso
recorrente e complicaes trombticas na ICP (9,3% no grupo concomitante ou no de inibidores GP IIb/IIIa no atingiu
rotineiro x 10% no grupo seletivo, OR 0,92; p=0,23). Por significncia estatstica37,51.
outro lado, a tripla antiagregao plaquetria rotineira levou a Os inibidores da GP IIb/IIIa comercialmente disponveis no
um aumento significativo nos desfechos hemorrgicos maiores Brasil so o abciximab e o tirofiban. A meta-anlise publicada
pelo critrio TIMI (2,6% x 1,8%, OR 1,42; p=0,015). em 2010 mostrou que nos estudos nos quais se utilizou uma
Outro estudo que avaliou o melhor momento para o em- maior dose de ataque do tirofiban (25mcg/kg) houve equiva-
prego dos inibidores da GP IIb/IIIa foi o ACUITY, com 9.207 lncia desse composto em relao ao abciximab, no que se
pacientes e um desenho fatorial 2x2: alm de avaliar trs diz respeito a desfechos isqumicos52,53.
Tabela 1 Recomendaes para o uso de antiagregantes plaquetrios na sndrome coronria aguda sem elevao do segmento ST
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
AAS (162 300mg em dose de ataque, com dose de manuteno de 81 100mg/dia), a todos os pacientes,
A 14-20
salvo contraindicao, independentemente da estratgia de tratamento e por tempo indeterminado.
Clopidogrel (300mg em dose de ataque, com dose de manuteno de 75mg/dia) em adio ao AAS, em
A 20;22-26;32
pacientes portadores de angina instvel de risco intermedirio ou alto, alm de IAMSEST, por 12 meses.
Uso de terapia antiplaquetria dupla por 12 meses aps o evento agudo, salvo contraindicaes. A 22;33;37
Ticagrelor (180mg de ataque seguido por 90mg 2x/dia) em pacientes portadores de angina
I instvel de risco moderado ou alto, alm do IAMSEST, independentemente da estratgia B 37-44
de tratamento posterior (clnico, cirrgico ou percutneo), por 12 meses.
Prasugrel 60mg de ataque seguido por 10mg ao dia em pacientes portadores de angina instvel de risco
moderado ou alto, alm do IAMSEST, com anatomia coronria conhecida, submetidos angioplastia e sem B 33;35;36
fatores de risco para sangramento (maior ou igual a 75 anos de idade; menos de 60kg; AVC ou AIT prvios).
Adio de um inibidor da GP IIb/IIIa em pacientes com baixo risco hemorrgico, sob dupla antiagregao
A 45-53
plaquetria, submetidos ICP de alto risco (presena de trombos, complicaes trombticas da ICP).
Clopidogrel (600mg em dose de ataque, seguida por 150mg ao dia por 7 dias e
dose posterior de 75mg ao dia), em adio ao AAS, em pacientes submetidos a ICP B 20
IIa com alto risco de eventos isqumicos e baixo risco de sangramento.
Reincio de ticagrelor ou clopidogrel aps cirurgia de revascularizao miocrdica, assim que seguro. B 33;37;44
Diretrizes
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Tirofiban em adio ao AAS em pacientes com alto risco isqumico
IIa C 47;52;53
(troponina positiva, isquemia recorrente) antes do cateterismo.
IIb Uso de testes de agregabilidade plaquetria ou testes genticos (genotipagem) em casos selecionados. B 27-31
Combinao de AAS com outros AINEs C 21
III Uso rotineiro dos inibidores da GP IIb/IIIa em pacientes sob uso de
A 50
dupla antiagregao plaquetria antes do cateterismo.
AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); ICP, interveno coronria percutnea; AVC, acidente vascular cerebral; AIT, ataque isqumica transitrio; GP, glicoprotena; AINES,
anti-inflamatrios no esteroides.
3.3. Terapia anticoagulante nas SCASEST constatado, pois os nveis de anti-Xa em indivduos tratados
com fondaparinux so 50% menores que nos medicados com
3.3.1. Fondaparinux enoxaparina o que justifica o aumento na incidncia de
Trata-se de um pentassacardeo sinttico que se liga seleti- trombose de catter nos pacientes submetidos ICP durante
vamente antitrombina, causando de forma indireta inibio o OASIS 5 previamente citado57. Subanlise apenas com os
do fator Xa. Possui pouca interao com componentes do pacientes submetidos ICP (cerca de 40% da populao do
plasma e, dessa forma, age de maneira previsvel com baixa OASIS 5 mostrou que, mesmo nessa subpopulao, o grupo
variabilidade individual. Apresenta meia-vida de 17 horas, fondaparinux teve incidncia significativamente menor de
excreo renal (contraindicado em depurao de creatinina sangramento, no se demonstrou entretanto diferenas sig-
(ClCr <20ml/min), no induz trombocitopenia e no neces- nificativas entre os grupos fondaparinux e enoxaparina em
sita de monitoramento da ao. relao meta principal do estudo (bito, (re)infarto ou AVC)
O fondaparinux foi avaliado inicialmente na SCASEST ou qualquer dos componentes da mesma, tanto aos 9 dias de
no estudo PENTUA 54, que randomizou 1.138 pacientes seguimento, quanto aos 30 ou 180 dias58.
para diferentes doses de fondaparinux ou enoxaparina. Esse O aumento na incidncia de trombose de catter levou
trabalho de fase dois concluiu que o emprego subcutneo a modificao no protocolo durante o desenvolvimento do
de 2,5mg/dia seguro e to eficaz quanto a enoxaparina na estudo OASIS 5 com a incorporao de bolus de heparina no
preveno de morte, IAM e isquemia recorrente. fracionada (HNF) no grupo fondaparinux. Entretanto, a dose
ideal do bolus de HNF administrada a ser utilizada em nos pa-
O fondaparinux, no contexto das SCASEST, foi avaliado
cientes tratados com fondaparinux durante a ICP foi avaliada
no estudo OASIS 555, que incluiu 20.078 pacientes randomi-
posteriormente no estudo FUTURA OASIS 8. Nesse estudo,
zados para grupo fondaparinux (2,5mg SC 1x/dia) ou grupo
2.026 pacientes inicialmente tratados com fondaparinux fo-
enoxaparina (1mg/kg de 12/12 horas ou de 24/24 horas se
ram randomizados para receber doses diferentes do bolus de
ClCr <30 ml/min) . O fondaparinux mostrou-se no inferior
HNF no momento da ICP. Os indivduos receberiam 50UI/kg
enoxaparina para o desfecho composto de bito e isquemia
(independentemente do uso de inibidores da GP IIb/IIIa) ou
refratria em 9 dias (RR 1,01; IC 0,9-1,13; p=0,007 para no
85UI/kg (reduzido para 60UI/kg no caso de uso com inibido-
inferioridade), meta principal do estudo. A incidncia do des-
res da GP IIb/IIIa). No houve diferena significativa entre os
fecho secundrio principal (bito e infarto em 9 dias) tambm
grupos para o desfecho primrio composto de sangramento
no diferiu significativamente entre os grupos. No seguimento
maior, sangramento menor ou complicaes vasculares. No
em 30 e 90 dias ocorreu significativa reduo de mortalidade
entanto o benefcio lquido, sangramento maior em 48 horas
(respectivamente RR 0,83; p=0,02 e RR 0,89; p=0,05)
e revascularizao do vaso alvo em 30 dias, foi favorvel ao
custa basicamente dos pacientes tratados clinicamente, j
grupo com a dose de 85UI/kg (OR 1,51; p=0,05). Vale res-
que no houve diferenas significativas entre os grupos nos
saltar que nesse estudo a incidncia de trombose de cateter
pacientes submetidos a ICP (RR 0,94 e 0,92 respectivamente
com uso do bolus de 85UI/kg foi de apenas 0,1%59.
aos 30 e 180 dias, p=NS).
Dessa forma o emprego do fondaparinux (2,5mg SC
Com relao aos desfechos hemorrgicos, ocorreu impor- 1x/dia) se mostra uma alternativa similar em eficcia, porm
tante reduo nos sangramentos maiores na populao em com um perfil de segurana superior ao da enoxaparina em
uso de fondaparinux (2,2% versus 4,1%, RR 0,52; p<0.001), pacientes com SCASEST, sendo obrigatria a utilizao con-
com reduo significativa dos sangramentos fatais, custa de comitante de bolus de HNF nos pacientes submetidos ICP.
aumento significativo na incidncia de trombose de cateter
(RR 3,59; p=0,001). Por outro lado, a subanlise do OASIS 556 3.3.2. Heparina no-fracionada
demonstrou que a diminuio de sangramentos maiores ocor- A HNF uma mistura heterognea de molculas de po-
reu no grupo tratado com fondaparinux, independentemente lissacardeos (peso molecular mdio entre 15.000 e 18.000
do uso de inibidores da GP IIb/IIIa ou de tienopiridnicos. Daltons). Geralmente, apenas um tero das molculas encon-
Uma explicao para essa reduo nos eventos hemor- tradas em uma soluo de heparina contm a sequncia de
rgicos que o fondaparinux apresenta um potencial de pentassacardeo necessria para a ligao com a antitrombina
anticoagulao inferior ao da enoxaparina. Isso pode ser e o estabelecimento da atividade anticoagulante.
Diretrizes
Estudo de Throux e cols.15 comparou a terapia isolada o principal representante das HBPM, e de maior uso clnico,
com AAS ou HNF com a terapia combinada dos dois fr- a enoxaparina, testada em diversos estudos frente HNF
macos ou placebo. De forma randomizada e duplo-cega, no cenrio das SCASEST. Os estudos ESSENCE e TIMI 11B
479 pacientes com angina instvel foram avaliados quanto mostraram, pela primeira vez, a superioridade de uma HBPM
ocorrncia de angina refratria, IAM ou morte. Tanto a terapia em relao HNF64. Entretanto, por terem sido desenvolvi-
isolada com AAS quanto com HNF se associaram a redues dos em uma era em que a utilizao de estratgia invasiva e
significativas na ocorrncia de IAM quando comparada ao determinados antitrombticos (como o inibidor GP IIb/IIIa)
grupo placebo, com uma tendncia favorecendo a HNF. ainda no existiam, houve a necessidade de se desenvolver
Alm disso, houve uma reduo importante na ocorrncia de um estudo mais contemporneo sobre o assunto, que foi o
angina recorrente no grupo tratado com HNF. Neste estudo, a SYNERGY65. Tal estudo randomizou 10.027 pacientes com
associao de AAS com HNF no conferiu proteo adicional SCASEST de alto risco e programados para estratgia invasiva
contra o risco de eventos isqumicos, e foi relacionada a precoce, para receberem enoxaparina ou HNF. Seu objetivo
discreto aumento no risco de sangramento. primrio foi a anlise do desfecho composto de morte por
Publicado em 1994, o estudo ATACS19,60 randomizou 214 todas as causas ou infarto do miocrdio nos primeiros 30
pacientes com angina instvel ou IAMSEST para receberem, dias aps a randomizao. Da amostra total, 92% dos pa-
ou no, HNF em adio terapia com AAS. Houve reduo cientes foram submetidos a cineangiocoronariografia, 47%
significativa na ocorrncia de eventos isqumicos aos 14 dias foram submetidos a revascularizao percutnea e 19% a
de evoluo nos pacientes que receberam a associao de revascularizao cirrgica, similarmente distribudos entre
AAS e HNF (10,5% x 27%, p= 0,004), porm essa diferena os grupos enoxaparina ou HNF. Em relao ao desfecho
no atingiu significncia na anlise aps 12 semanas (19% primrio, no houve diferena entre os grupos de HBPM ou
x 28%, p= 0,09). Demonstrou-se, ainda, discreto aumento HNF (14% versus 14,5%, p=0,4). Resultado semelhante foi
na incidncia de sangramentos no grupo que recebeu HNF. observado tanto com 48 horas quanto em 14 dias (p=0,10 e
Anlise conjunta dos estudos clnicos de maior relevn- 0,38, respectivamente). No que tange aos desfechos de segu-
cia que compararam os benefcios da HNF e do AAS em rana, o grupo enoxaparina apresentou maior incidncia de
pacientes com angina instvel e IAMSEST mostrou reduo sangramentos maiores pelo escore TIMI (p=0,008), mas no
significativa no risco de IAM ou morte nos pacientes que houve diferena significativa quando analisados tais eventos
receberam terapia combinada de AAS e HNF em relao pelo escore GUSTO (p=0,08), ou quando utilizado como
queles que receberam AAS isoladamente (HR 0,44, IC 95%, parmetro o nmero de transfuses recebidas (p=0,15). Na
0,21 0,93)61. populao submetida ICP, as incidncias de qualquer ICP
sem sucesso, qualquer ameaa de ocluso aguda, qualquer
Com o advento da heparina de baixo peso molecular
ocluso aguda e cirurgia de revascularizao miocrdica de
(HBPM), diversos estudos foram conduzidos para comparar
emergncia, tiveram incidncias similares entre os grupos.
a eficcia entre a HNF e esses novos frmacos em reduzir o
Informao muito relevante desse estudo refere-se troca
risco de eventos isqumicos, associada a um melhor perfil
(crossover) de heparinas durante o tratamento desses
de segurana relacionado ao risco de sangramento. Em me-
pacientes. Do total da populao, aproximadamente 6.000
taanlise publicada em 2000, envolvendo 17.157 pacientes
pacientes utilizaram apenas uma heparina durante a hos-
com SCASEST includos em 12 estudos clnicos, no houve
pitalizao, e nessa populao com terapia consistente,
diferena significativa na ocorrncia de morte ou IAM entre
a anlise post hoc demonstrou diminuio significativa na
a terapia com HBPM ou HNF (HR 0,88, p= 0,34). Por outro
incidncia do desfecho principal de bito ou IAM aos 30
lado, ambas se mostraram altamente eficazes em reduzir o
dias de evoluo, a favor da HBPM (12,8% versus 15,6%,
risco de IAM ou morte quando comparadas a placebo ou
HR 0,81, p=0,003).
controles no tratados (HR 0,53, p=0,0001)62.
A meta-anlise que incluiu aproximadamente 22.000
3.3.3. Heparina de baixo peso molecular pacientes com SCASEST tratados com enoxaparina ou HNF66
As HBPM compem um grupo heterogneo de compostos demonstrou: na populao global, reduo significativa na
derivados da heparina, cujos pesos moleculares variam de incidncia do desfecho composto de morte e infarto do mio-
2.000 10.000 Daltons. Tal grupo tem algumas vantagens crdio em 30 dias, a favor do grupo enoxaparina (OR 0,91; IC
muito relevantes em relao HNF61: comodidade poso- 0,83 a 0,99); diferenas no significativas nas incidncias de
lgica e via de administrao (uso intermitente e por via sangramentos maiores (OR, 1,04; IC 0.83 a 1.30) ou neces-
subcutnea); no haver necessidade de monitorizao do sidade de transfuses (OR, 1,01; IC 0.89 a 1.14); na subpo-
efeito anticoagulante, exceto em situaes especiais (como pulao sem uso de heparina previamente randomizao,
obesidade e insuficincia renal), nas quais deve-se realizar a vantagem da enoxaparina se amplia, em relao HNF, no
a monitorizao da atividade anti-Xa sempre que possvel que se refere a bito ou IAM (HR 0,81; 95% IC 0,70 a 0,94).
(alvo teraputico de 0,6 a 1,0UI/ml)63; absoro quase com- Quanto a dose da enoxaparina a ser utilizada, recomenda-
pleta por via subcutnea; menor ligao a protenas; menor -se 1mg/kg por dose, de 12/12 horas; tal dose deve ser
ativao plaquetria; e, principalmente, relao dose-efeito ajustada para 1mg/kg 1x/dia em caso de insuficincia renal
mais previsvel. com ClCr <30ml/min e para 0,75mg 12/12 horas em caso de
Na fase inicial da utilizao das HBPM, houve diminuio idosos com mais de 75 anos. No cenrio do procedimento
no significativa de 12% na ocorrncia de bito ou IAM a percutneo (angioplastia), no caso de o mesmo ser realiza-
favor da HBPM, quando comparada HNF. Por outro lado, do com menos de 8 horas da ltima dose de enoxaparina,
Diretrizes
no h necessidade de dose adicional de enoxaparina; em mesma testada no contexto da fibrilao atrial, o que expli-
caso de angioplastia com mais de 8 horas da ltima dose de caria o excesso de sangramentos graves.
enoxaparina, deve-se administrar uma dose adicional de O emprego da rivaroxabana em populao semelhante
0,3mg/kg, intravenosa. O uso concomitante de enoxaparina (em mdia 4,7 dias aps um evento isqumico agudo) foi
e HNF durante a hospitalizao deve ser evitado67. avaliado no estudo ATLAS ACS 271. Foram randomizados
Assim, o uso da HBPM deve ser realizado em pacientes >15.000 pacientes para trsgrupos: rivaroxabana 2,5mg
que se apresentam com SCASEST de risco alto e interme- 12/12 horas, rivaroxabana 5mg 12/12 horas e placebo (ambas
dirio, alm do IAMSEST, nas doses acima descritas, at a as doses bem inferiores quelas testadas no contexto da fibri-
realizao da ICP ou cirurgia de revascularizao miocrdica; lao atrial). A dose de 2,5mg foi a que apresentou melhores
em caso de tratamento clnico, seu uso deve ser feito por 8 resultados, com reduo relativa de 16% na meta primria
dias ou at a alta hospitalar, sendo o uso acima desse perodo do estudo, desfecho composto de morte cardiovascular, IAM
relacionado a aumento do risco de sangramento sem reduo e AVC (p=0,007) ao final do seguimento de 2 anos, inclusive
significante de eventos isqumicos68,69. com reduo significativa de bito cardiovascular (HR 0,66;
p=0,005) e bito por qualquer causa (HR 0,68; p=0,004).
3.3.4. Novos anticoagulantes Do ponto de vista de segurana, conforme esperado o grupo
Dois inibidores orais do fator Xa (apixabana e rivaroxaba- rivaroxabana apresentou aumento significativo na incidn-
na) em adio dupla agregao plaquetria foram obser- cia de sangramentos no relacionados cirurgia (HR 3,46;
vados em estudos de fase 3 no contexto da coronariopatia p<0,001), porm sem aumento significativo na incidncia de
aguda. O estudo APRAISE-2 randomizou 7.392 pacientes, sangramentos fatais (p=0,45).
em mdia 6 dias aps o incio de sintomas compatveis com Com relao aos inibidores da trombina, a dabigratana
SCA, para uso de apixabana (5mg 12/12 horas) ou placebo. foi avaliada aps SCA em uso concomitante com dupla an-
O estudo foi prematuramente interrompido por um impor- tiagregao plaquetria no estudo REDEEM72. Nesse trabalho
tante aumento de sangramentos maiores pelo critrio TIMI se evidenciou um importante aumento na incidncia de
(HR 2,59; p=0,001), sem benefcio significativo em termos sangramentos nas diferentes doses avaliadas (50mg, 75mg,
de eventos isqumicos70. A dose da apixabana utilizada foi a 110mg e 150mg).
Tabela 2 Recomendaes para o uso de anticoagulantes em pacientes com sndrome coronria aguda sem elevao do segmento ST.
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
HNF 60 a 70UI/kg (ataque) EV, mximo de 5.000UI, seguido por infuso contnua
de 12 a 15UI/kg/hora, mximo inicial de 1.000UI/hora, durante um perodo mnimo A 19,60,62
de 48 horas. Manter TTPa de 1,5 a 2,5 vezes o valor de controle.
Enoxaparina 1mg/kg SC 12/12 horas (se >75 anos, 0,75mg/kg SC 12/12 horas; se
A 61,63-69
I ClCr <30ml/min, 1mg/kg SC 1x/dia). Durante 8 dias ou at a alta hospitalar.
Nos pacientes em uso de fondaparinux, administrar HNF 85UI/kg EV no momento da
B 55;59
ICP ou 60UI/kg naqueles que estiverem recebendo inibidores da GP IIb/IIIa.
Em pacientes que permanecero em tratamento clnico, manter
A 61,63-65,68,69
anticoagulao por 8 dias ou at a alta hospitalar.
IIa Considerar interrupo da anticoagulao aps a ICP, exceto se houver outra indicao para mant-la. C 65;68;69
Rivaroxabana 2,5 mg a cada 12 horas em adio dupla antiagregao plaquetria com AAS e clopidogrel. B 71
IIIb
Troca de heparinas (HNF e enoxaparina). B 65
HNF, heparina no fracionada; TTPa, tempo de tromboplastina parcial ativada; GP, glicoprotena; ICP, interveno coronria percutnea; ClCr, depurao de creatinina.
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Diretrizes
Diretrizes
Diretrizes
clopidina foram neutropenia, rash cutneo e diarreia (sendo re-hospitalizao por isquemia aguda. Houve reduo de
todos reversveis aps a suspenso da medicao). 9,5% no risco relativo de eventos nos pacientes que recebe-
O estudo TASS6 randomizou mais de 3.000 pacientes aps ram clopidogrel mais AAS, porm sem significncia estatstica.
AVC ou AIT para receber ticlopidina (250mg 2x/dia) ou AAS Entretanto, o grupo que recebeu a terapia combinada apre-
(625mg 2x/dia). O desfecho primrio avaliado foi novo AVC sentou mais eventos hemorrgicos.
ou morte por qualquer causa. A reduo do risco relativo com O estudo CHARISMA 11 randomizou mais de 15.000
uso da ticlopidina foi de 12%. No entanto, a incidncia de pacientes com doena aterosclertica manifesta ou com
efeitos colaterais com a ticlopidina (semelhantes ao do estudo mltiplos fatores de risco para receber AAS mais placebo ou
CATS) foi maior do que com o uso do AAS. AAS mais clopidogrel com o objetivo de avaliar se a associa-
O estudo AAASPS7 selecionou quase 2.000 pacientes da o de antiplaquetrios era mais eficaz na reduo de IAM,
raa negra que haviam apresentado um AVC recente. Os pa- AVC ou morte por causa cardiovascular quando comparada
cientes foram randomizados para receber ticlopidina (250mg ao uso isolado do AAS. Os resultados demonstraram uma
2x/dia) ou AAS (325mg 2x/dia). Os desfechos avaliados foram reduo do risco de eventos com a associao dos antipla-
novo AVC, IAM ou morte por causa cardiovascular. Houve quetrios, porm sem significncia estatstica. A associao
uma incidncia de eventos de 14,7% no grupo da ticlopidina de AAS mais clopidogrel aumentou a taxa de sangramentos.
contra 12,3% no grupo AAS, porm sem diferena estatis- Na anlise de subgrupo que inclua apenas pacientes com
ticamente significante. Os efeitos colaterais com o uso da doena aterosclertica manifesta (excluindo os pacientes que
ticlopidina foram semelhantes aos estudos anteriores. apresentavam apenas fatores de risco para doena ateroscle-
Considerando o maior perfil de eventos adversos srios rtica), observou-se uma reduo do desfecho primrio, com
com uso da ticlopidina e opo teraputica de frmaco seme- significncia estatstica. Porm, na anlise apenas com os pa-
lhante, o clopidogrel, o uso da ticlopidina no tem sido mais cientes ps-AVC, observou-se que a associao de AAS mais
considerado como linha alternativa para o AAS. clopidogrel no apresentou reduo de desfechos primrios
com diferena estatisticamente significante.
4.2.5. Clopidogrel O estudo FASTER12 tinha como objetivo avaliar os possveis
No existem estudos comparando o clopidogrel contra o benefcios da adio de clopidogrel ao AAS em relao
placebo na preveno secundria de AVC. reduo do desfecho primrio (AVC, AIT, IAM ou morte por
O estudo CAPRIE8 envolveu mais de 19.000 pacientes todas as causas). No entanto, houve falha no recrutamento
com doena aterosclertica manifesta (AVC isqumico, in- dos pacientes e o estudo foi interrompido precocemente. Os
farto agudo do miocrdio e doena vascular perifrica sinto- resultados deste estudo sugerem que a associao de AAS
mtica). Os pacientes foram randomizados para receber AAS (162mg dose de ataque seguido de 81mg/dia de manuteno)
(325mg/dia) ou clopidogrel (75mg/dia). O desfecho primrio mais clopidogrel (300mg dose de ataque seguido de 75mg/dia
foi uma composio de AVC isqumico, infarto agudo do de manuteno) no foi eficaz em reduzir eventos, alm de
miocrdio, hemorragia intracraniana, amputao da perna ter aumentado a taxa de sangramento.
e morte. Houve uma reduo relativa de risco de eventos
4.2.7. Cilostazol
de 8,7% em favor do clopidogrel. Se considerarmos apenas
pacientes com AVC isqumico, houve uma reduo relativa Um estudo piloto chins (CASISP)13 randomizou 720 pa-
de risco de eventos de 7,3% em favor do clopidogrel, porm cientes ps-AVC isqumico para receber AAS ou cilostazol,
sem significncia estatstica. No entanto, deve-se ressaltar que sem, no entanto, haver referncia dose usada em cada gru-
este estudo no foi desenhado para avaliar eventos apenas po de pacientes. O desfecho primrio avaliado foi recorrncia
em pacientes com AVC isqumico prvio. de AVC tanto isqumico quanto hemorrgico. A reduo do
O estudo PRoFESS9 randomizou mais de 20.000 pacientes risco relativo de eventos foi de 38,1% a favor do grupo que
com histrico de AVC para receber clopidogrel (75mg/dia) ou usou cilostazol, sendo que as curvas de eventos comearam
AAS mais dipiridamol de liberao prolongada (25/200mg a se separar 6 meses aps o uso da medicao. No entanto,
2x/dia). O desfecho primrio avaliado foi a recorrncia de no houve diferena estatstica. Cefaleia, taquicardia, palpi-
AVC. Os pacientes que receberam clopidogrel tiveram uma taes e tontura foram mais comuns entre os pacientes que
taxa de 8,8% de eventos primrios, enquanto que nos pa- usaram cilostazol.
cientes do grupo AAS + dipiridamol de liberao prolongada No estudo japons CSPS-214 (estudo de no inferiorida-
essa taxa foi de 9,0%. Esse foi um estudo de no inferioridade, de), foram randomizados mais de 2.500 pacientes ps-AVC
porm o que se encontrou foi uma equivalncia entre os isqumico para receber AAS (81mg/dia) ou cilostazol (100mg
regimes de tratamento. Deve-se ressaltar, ainda, que houve 2x/dia). Os desfechos primrios avaliados foram semelhantes
mais eventos hemorrgicos nos pacientes que receberam AAS ao do estudo CASISP. O cilostazol reduziu em 25% a chance
mais dipiridamol de liberao prolongada do que naqueles de eventos primrios, sendo, portanto, no inferior ao AAS
que receberam clopidogrel. na preveno de eventos ps-AVC isqumico. Outro pon-
to a favor do cilostazol foi a menor incidncia de eventos
4.2.6. AAS mais clopidogrel hemorrgicos. No entanto, deve-se levar em conta que os
O estudo MATCH10 selecionou mais de 7.500 pacientes pacientes do grupo AAS usavam mais medicaes antidiab-
que estavam em uso de clopidogrel e apresentaram um AVC ticas, anti-hipertensivas e hipolipemiantes, o que demonstra
ou AIT para receber AAS (75mg/dia) ou placebo. O desfecho a maior gravidade deste grupo. Os efeitos adversos com uso
primrio avaliado foi AVC, IAM, morte por causa vascular ou de cilostazol foram semelhantes ao do estudo CASISP.
Diretrizes
4.2.8. Inibidores da glicoprotena IIb/IIIa demonstrou nem segurana nem eficcia com a adminis-
O abciximab foi testado em um estudo de fase II em trao de abciximab em pacientes com AVC isqumico.
pacientes ps-AVC isqumico agudo e mostrou-se seguro O estudo foi interrompido precocemente por causa do
se for administrado em at 24 horas aps o evento15. maior nmero de sangramentos no grupo que recebeu
abciximab.
Por outro lado, o estudo AbESTT-II 16, um estudo de
faseIII, multicntrico com maior nmero de pacientes, no
Tabela 1 Recomendaes para o uso de antiagregantes plaquetrios na preveno secundria do acidente vascular cerebral isqumico ou
ataque isqumico transitrio no cardioemblico
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
AAS (81-300mg/dia) para preveno secundria em pacientes com AVC isqumico ou AIT. A 2
I Clopidogrel (75mg/dia) para preveno secundria em pacientes com AVC isqumico
B 8,9
ou AIT, ou como alternativa quando h contraindicao para AAS.
Ticlopidina (250mg 2x/dia) para preveno secundria em pacientes com AVC
IIa B 5-7
isqumico ou AIT, ou como alternativa quando h contraindicao para AAS.
IIb Cilostazol (100mg 2x/dia) para preveno secundria em pacientes com AVC isqumico ou AIT. B 13,14
AAS mais clopidogrel para preveno secundria em pacientes com AVC isqumico ou AIT. A 10,11,12
III
Inibidores da GP IIb/IIIa para preveno secundria em pacientes com AVC isqumico ou AIT. B 15,16
AAS, cido acetilsaliclico; AVC, acidente vascular cerebral; AIT, ataque isqumica transitrio; GP, glicoprotena.
4.3. Terapia anticoagulante no acidente vascular cerebral O estudo ESPRIT3 inicialmente randomizou pacientes
O tromboembolismo de origem arterial um mecanismo ps-AVC isqumico ou AIT para receberem varfarina (RNI
importante na fisiopatologia do AVC isqumico. Os estudos alvo entre 2,0 e 3,0) ou AAS (as doses podiam variar de 30 a
multicntricos, de forma geral, no tm demonstrado bene- 325mg/dia). O desfecho primrio avaliado foi semelhante ao
fcio no uso de anticoagulantes na preveno secundria do do estudo SPIRIT. Realizou-se tambm uma anlise ps-hoc
AVC isqumico no cardioemblico. comparando o uso da varfarina com AAS mais dipiridamol
de liberao prolongada (200mg 2x/dia), avaliando o mesmo
A seguir descreveremos esses estudos e abordaremos
desfecho. A incidncia de eventos foi de 19% no grupo da
tambm o uso de heparina aps um evento agudo de AVC.
varfarina e de 18% no grupo do AAS, sem diferena estats-
4.3.1. Varfarina tica. Se considerarmos apenas eventos de origem isqumica,
a varfarina reduziu em 27% o risco relativo de eventos, sem
O estudo SPIRIT17 randomizou mais de 1.700 pacientes
diferena estatstica. Porm, se levarmos em conta os sangra-
ps-AVC ou AIT para receber AAS 300mg/dia ou varfarina
mentos importantes, o risco desses eventos foi 2,56 maior no
(RNI [relao de normalizao internacional] alvo entre 3,0
grupo que recebeu varfarina, com diferena estatisticamente
e 4,5). O desfecho primrio avaliado foi uma composio de
significante. Outro ponto importante a se destacar que na
morte por causa cardiovascular, AVC, IAM ou complicaes
anlise ps-hoc a varfarina aumentou o risco de eventos pri-
hemorrgicas importantes. Esse estudo foi interrompido
mrios em 1,31 vezes quando comparado com a associao
precocemente por causa de maior incidncia de eventos no
de AAS com dipiridamol de liberao prolongada, apesar de
grupo que recebeu varfarina (risco relativo = 2,3), com dife-
no ter havido diferena estatisticamente significante.
rena estatisticamente significante. O que mais influenciou
a ocorrncia de eventos foram complicaes hemorrgicas, Algumas condies clnicas especficas, como AVC por
incluindo aquelas que desencadearam bito. Sendo assim, o disseco de artrias cerebrais, trombofilias adquiridas,
uso da varfarina com objetivo de manter um RNI entre 3,0 e sndrome de anticorpo-antifosfolipideo, evidncias indiretas
4,5 no seguro em pacientes com AVC isqumico ou AIT. de subgrupos de ensaios clnicos, srie de casos e opinio
de especialistas, recomenda-se o uso de anticoagulantes
O estudo WARSS18 envolveu mais de 2.200 pacientes
orais de uso crnico. Foge do escopo desta reviso abordar
ps-AVC isqumico que foram randomizados para receber
estas patologias.
AAS (325mg/dia) ou varfarina (RNI alvo entre 1,4 e 2,8). Os
desfechos primrios avaliados foram morte por qualquer 4.3.2. Heparina no fracionada
causa ou recorrncia de AVC isqumico. O grupo que re-
cebeu varfarina apresentou um risco de eventos primrios O nmero de estudos com heparina no fracionada na
1,13 maior que o grupo que recebeu AAS, sem diferena fase aguda do AVC pequeno.
estatisticamente significante. O risco de sangramentos maio- Um estudo unicntrico19 randomizou mais de 400 pacien-
res foi 1,48 vezes maior no grupo varfarina, tambm sem tes nas primeiras 3 horas aps um AVC isqumico lacunar
diferena estatstica. para receber heparina no fracionada endovenosa (TTPA
Diretrizes
alvo entre 2,0 e 2,5) ou soluo salina. O desfecho primrio nas 24 horas posteriores ao tratamento tromboltico intrave-
avaliado foi o nvel de independncia para atividades da vida noso do AVC isqumico com alteplase23.
cotidiana aps 90 dias do evento agudo. Os desfechos de
segurana foram morte, hemorragia intracraniana sintomti- 4.3.4. Anticoagulao aps um evento cerebral
ca e outros sangramentos maiores. Aps 90 dias o desfecho hemorrgico
primrio avaliado foi atingido em 38,9% dos pacientes que O momento para retornar a anticoagulao plena aps um
receberam heparina e em 28,6% dos pacientes do grupo da evento cerebral hemorrgico em pacientes previamente an-
soluo salina, com diferena estatisticamente significante. ticoagulados um grande desafio. Sabe-se que importante
Porm, hemorragia intracraniana sintomtica ocorreu em a avaliao do risco de eventos trombticos dos pacientes e
6,2% dos pacientes do grupo tratamento e em 1,4% do grupo do risco de novos eventos hemorrgicos. Para tanto, alguns
controle, tambm com diferena estatisticamente significante. fatores so importantes nessa avaliao: motivo pelo qual o
Uma meta-anlise20 avaliou o uso de anticoagulantes (in- paciente est anticoagulado, idade, presena de hiperten-
cluindo heparina e anticoagulantes orais) no AVC isqumico so arterial sistmica, nvel de anticoagulao, presena de
agudo. Os resultados demonstraram que no houve benefcio pequenas reas de sangramento na ressonncia magntica,
do uso de anticoagulantes na reduo de mortalidade ou na dilise e presena de hemorragia lobar.
melhoria da dependncia dos pacientes. Um estudo24 avaliou mais de 230 pacientes que haviam
apresentado uma hemorragia cerebral aguda em uso de anti-
4.3.3. Heparina de baixo peso molecular coagulao, dos quais 177 sobreviveram na primeira semana.
Um estudo, realizado em Hong Kong21, randomizou cerca Apenas 33% dos pacientes voltaram a ser anticoagulados aps
de 300 pacientes em at 48 horas aps AVC agudo para re- o evento hemorrgico. A recorrncia de eventos hemorrgicos
ceber durante 10 dias nadroparina em doses altas (4.000UI ocorreu em 8 pacientes que retomaram uso de anticoagulante
2x/dia), nadroparina em doses baixas (4.000UI 1x/dia) ou pla- e em 10 pacientes que no estavam anticoagulados. O risco
cebo. O desfecho primrio avaliado foi morte ou dependncia de eventos emblicos foi maior no grupo que no estava
nas atividades de vida diria. Em 3 meses de avaliao, no anticoagulado. Aps um modelo estatstico, os autores consi-
houve diferena entre os grupos. No entanto, na anlise de deraram que o tempo ideal para o retorno da anticoagulao
6 meses, o desfecho primrio ocorreu em 45% no grupo que est entre 10 e 30 semanas aps o evento.
recebeu nadroparina em altas doses, 52% no grupo com bai- Num outro estudo25 em que mais de 700 pacientes foram
xas doses e 65% no grupo placebo, sem aumento de transfor- acompanhados aps uma hemorragia intracraniana, Hanger
mao hemorrgica. importante destacar que esse estudou et al. observaram que o risco de novo evento hemorrgico
incluiu pacientes com AVC de origem cardioemblica. foi de 2,1% no primeiro ano de seguimento, enquanto que
Outro estudo22, que utilizou a nadroparina, no demons- o risco de AVC isqumico foi de 1,3%.
trou benefcios do uso dessa medicao, alm de ter demons- De maneira geral importante destacar que se for ne-
trado que doses maiores esto relacionadas com maiores cessrio iniciar a anticoagulao, deve-se dar preferncia
taxas de sangramento. pelo uso de heparina no fracionada em bomba de infuso
Um ponto importante a se destacar a contraindicao ao contnua, j que a titulao e a reverso so mais fceis com
uso de qualquer antiagregante plaquetrio ou anticoagulante esta medicao.26
Tabela 2 Recomendaes para o uso de anticoagulantes em pacientes aps acidente vascular cerebral isqumico ou ataque isqumico
transitrio no cardioemblico
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
IIb Retorno anticoagulao aps 10 a 30 semanas de um evento cerebral hemorrgico. B 24,25
Varfarina em pacientes aps AVC isqumico ou AIT no cardioemblico. A 3,17,18
III Heparina no fracionada em pacientes aps AVC isqumico ou AIT no cardioemblico. A 19,20
HBPM em pacientes aps AVC isqumico ou AIT no cardioemblico. B 22,23
AVC, acidente vascular cerebral; AIT, ataque isqumico transitrio; HBPM, heparina de baixo peso molecular.
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Diretrizes
Diretrizes
Tabela 2 Indicaes de acordo com o escore de CHA2DS2VASc 5.3. Risco de fenmenos hemorrgicos durante a
anticoagulao oral
Escore Evidncias slidas indicam o benefcio da anticoagulao
Categoria de risco Terapia recomendada
CHA2DS2VASc
oral (ACO) crnica em pacientes de risco. Por outro lado,
Ausncia de fatores de risco 0 Nada ou AAS 81-300 mg essa terapia est associada a complicaes hemorrgicas18-22.
1 fator de risco Uma das mais temidas a hemorragia intracraniana, quase
1 ACO ou AAS 81-300 mg
clinicamente no-maior sempre relacionada com nveis de RNI (relao de nor-
1 fator de risco maior malizao internacional) acima da faixa teraputica (RNI
ou 2 clinicamente 2 ACO maior que 3,5 a 4,0). Considerando que a faixa teraputica
relevantes no-maiores do RNI muito estreita, vrios escores para avaliar o risco
ACO, anticoagulao oral; AAS, cido acetil saliclico (aspirina). hemorrgico foram desenvolvidos, sendo o escore de risco
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
HAS-BLED (em ingls: Hypertension, Abnormal Renal/Liver tratados24-26. Apesar deste sucesso elevado, 50% dos pacientes
Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile que devem ser tratados no o so por diversas razes que
INR, Elderly [>65], Drugs/Alcohol Concomitantly)23 o mais incluem a necessidade frequente de avaliao da taxa de
utilizado para pacientes com FA. Caso a pontuao seja anticoagulao (aferio peridica do RNI) e o risco de he-
maior ou igual a 3 (trs), a ACO deve ser feita com bastante morragia, tanto por parte do paciente, como pelo mdico que
cautela e todo o esforo deve ser empreendido para con- prescreve24,25. Por outro lado, os pacientes tratados com este
trolar os fatores de risco, tais como hipertenso arterial e medicamento nem sempre se encontram na faixa teraputica
consumo de lcool. apropriada, e isso se deve ao uso irregular da medicao, a
interao da varfarina com alimentos (particularmente os
5.4. Novos anticoagulantes parausoempacientes verdes) e com outros medicamentos, como antibiticos e
com fibrilao atrial anti-inflamatrios. Particularmente nos idosos, que geralmen-
te fazem uso de outros medicamentos para o tratamento de
5.4.1. Resultados dos grandes estudos molstias associadas, o risco de a anticoagulao estar fora da
A varfarina, em doses ajustadas, altamente eficaz na faixa teraputica no desprezvel. Deve-se destacar ainda
preveno de fenmenos tromboemblicos na FA, causando a possibilidade de resistncia ao medicamento relacionada
reduo de 64% desse risco nos pacientes adequadamente com caractersticas genticas individuais. Assim, a terapia
Diretrizes
anticoagulante, embora altamente eficaz, sofre de alguns 14.264 pacientes com FA no valvar e fatores de risco para
destes inconvenientes, deixando de beneficiar a populao tromboembolismo (CHADS2 mdio = 3,47). Comparou-se
que mais necessita. a dose fixa de 20mg de rivaroxabana 1x/dia (dose de 15mg
Nos ltimos anos a descoberta de frmacos bloqueadores para pacientes com depurao renal entre 30-49ml/min) com
da trombina ou do fator Xa trouxe uma nova perspectiva para a varfarina, de maneira duplo-cega e com critrio de no
a teraputica anticoagulante27. Esses frmacos no requerem inferioridade. Na anlise pelo protocolo, a taxa de AVC foi de
monitorao da anticoagulao (RNI) e tm pouca interao 1,7% ao ano para a rivaroxabana e 2,2% ao ano para a varfa-
com medicamentos e alimentos. Esses fatores, aliados ele- rina (razo de risco no grupo rivaroxabana de 0,79; IC 95%
vada eficcia e segurana, conferem a essas novas drogas o variou entre 0,66 e 0,96; p<0,001 para no inferioridade).
potencial de aumentar a aderncia ao tratamento ACO e o Baseado na inteno de tratar, o acidente tromboemblico
nmero de pacientes tratados. Trs so os anticoagulantes ocorreu em 2,1% ao ano no grupo que recebeu rivaroxabana,
de nova gerao que terminaram a fase 3 de investigao: e 2,4% no grupo da varfarina (razo de risco 0,88; IC 95%
dabigatrana, rivaroxabana e apixabana, sendo os dois pri- variando entre 0,74 e 1,03; p<0,001 para no inferioridade;
meiros j disponveis no Brasil. A dabigatrana um inibidor p=0,12 para superioridade). As taxas de sangramento maior e
competitivo direto da trombina e os demais bloqueadores clinicamente no maior foram similares em ambos os grupos
do fator Xa. (14,9% versus 14,5% ao ano; razo de risco 1,03; 95% IC va-
riou entre 0,96 e 1,11; p=0,44), mas as de AVC hemorrgico
A dabigatrana foi avaliada num estudo comparativo com foram menores com a rivaroxabana em comparao com a
a varfarina, envolvendo pouco mais de 18.000 pacientes, varfarina (0,5% versus 0,7%; p=0,02), o mesmo acontecen-
para preveno de tromboembolismo sistmico em pacien- do com sangramento fatal (0,2 com rivaroxabana e 0,5 com
tes portadores de FA paroxstica ou permanente, com idade varfarina; p=0,003).
acima de 75 anos ou, com idade abaixo, porm com mais de
um fator de risco associado, a saber: insuficincia cardaca, No que diz respeito preveno secundria, uma apresen-
diabetes, hipertenso arterial ou histria prvia de AVC. Os tao recente confirmou a no inferioridade da rivaroxabana
pacientes foram randomizados para receber varfarina em em comparao a varfarina. Numa avaliao prospectiva
doses ajustadas de acordo com o RNI e doses fixas de dabi- de 7.468 pacientes com histria prvia de AVC ou ataque
gatrana 110mg e 150mg duasx/dia, de maneira randomizada. isqumico transitrio (escore CHADS2 de 3,93), a taxa de
Foi um estudo aberto, baseado na inteno de tratar, com recorrncia de acidente vascular cerebral foi 13% menor no
seguimento mximo de 3 anos. A mdia do escore de risco grupo que recebeu rivaroxabana, em comparao queles
CHADS2 da populao avaliada foi de 2,3 e o tempo na faixa que tomaram varfarina (2,26% no grupo rivaroxabana e de
teraputica para os pacientes que fizeram uso da varfarina 2,60% no grupo varfarina risco relativo 0,87; IC 95% va-
foi de 64%. O estudo RE-LY utilizou o critrio de no infe- rivel entre 0,69 e 1,10)31.
rioridade do novo anticoagulante em relao varfarina, ou A apixabana foi avaliada em dois grandes estudos. O
seja, que o novo agente tem eficcia e segurana no mnimo AVERROES32 comparou de forma duplo-cega a apixabana na
iguais a varfarina28,29. dose de 5mg duasx/dia com a aspirina em 5.599 pacientes
No estudo RE-LY, a taxa anual de AVC ou embolia sistmica com FA e com risco para AVC, mas que por alguma razo
foi de 1,71% para a varfarina e 1,54% para a dabigatrana no poderiam fazer uso de varfarina32. O estudo foi inter-
110mg (risco relativo 0,90; IC 95% variando entre 0,74 e rompido precocemente pela observao da clara reduo de
1,10) e 1,11% para dose de 150mg (risco relativo 0,65; IC tromboembolismo sistmico e AVC com a apixabana (1,6%
95% 0,52-0,81). A taxa de AVC hemorrgico foi mais baixa versus 3,7% com aspirina; risco relativo 0,45; IC 95% varivel
com as duas doses da dabigatrana, 150mg (0,10%) e 110mg entre 0,32 e 0,62) com taxas similares de hemorragia maiores
(0,12%) comparado com a varfarina (0,38%) (p<0,001 para (1,4% para a apixabana e 1,2% para a aspirina; risco relativo
ambas as doses). A taxa de sangramento maior foi de 3,57% 1,13; IC 95% varivel entre 0,74 e 1,75). A taxa de bito foi
com a varfarina comparada a 2,8% com dabigatrana 110mg de 3,5% no grupo apixabana e de 4,4% no grupo que rece-
(p=0,003) e 3,22% com 150mg (p=0,31). beu aspirina (risco relativo 0,79; IC 95% varivel entre 0,62
e 1,02; p<0,07).
Com relao aos efeitos colaterais, houve maior taxa de
dispepsia no grupo que recebeu dabigatrana e aumento O ARISTOTLE33,34 comparou apixabana, na dose de 5mg
discreto no risco de sangramento gastrointestinal com a dose duasx/dia, com a varfarina (RNI entre 2 e 3), de maneira
de 150mg. Houve uma tendncia maior de risco de infarto duplo-cega e com critrio de no inferioridade em 18.201 pa-
do miocrdio em pacientes em uso de dabigatrana (0,82% e cientes com FA, com pelo menos um fator de risco adicional
0,81%) em comparao com o grupo que recebeu varfarina para acidente vascular cerebral. No seguimento de 1,8 anos,
(0,64% ao ano; p=0,09 e 0,12). a taxa de eventos primrios foi de 1,27% ao ano no grupo
apixabana comparado com 1,60% no grupo varfarina (razo
Com estes achados, a dabigatrana se mostrou segura e de risco com apixabana 0,79; IC 95% variando entre 0,66 e
eficaz para a preveno de tromboembolismo sistmico em 0,95; p<0,001 para no inferioridade; p<0,01 para supe-
pacientes com FA. A dose de 150mg superior varfarina e rioridade). A taxa de sangramento maior no grupo apixabana
com taxa de sangramento semelhante, e a de 110mg, com foi de 2,13% e 3,09% para o grupo varfarina (razo de risco
eficcia similar e menor taxa de sangramento. 0,69; IC 95% variando entre 0,60 e 0,80; p<0,001). A taxa de
O estudo ROCKET-AF30 comparou a rivaroxabana var- mortalidade por qualquer causa foi de 3,52% e 3,94% ao ano
farina na preveno de tromboembolismo sistmico em respectivamente para a apixabana e varfarina (razo de risco
Diretrizes
0,89; IC 95% variando entre 0,80 e 0,99; p=0,047). A taxa 5.6. Recomendaes para o uso dos
de AVC hemorrgico foi de 0,24% para o grupo apixabana novos anticoagulantes orais
e 0,47% para o grupo varfarina (razo de risco 0,51; IC 95% Os resultados dos estudos com os novos anticoagulantes
variando entre 0,35 e 0,75; p<0,001). A taxa de AVC isqu- reforam as novas indicaes do uso dos mesmos (dabiga-
mico ou de causa indeterminada foi de 0,97% ao ano para trana, rivaroxabana e apixabana) nos pacientes com FA e
o grupo apixabana e de 1,05% para o grupo varfarina (razo fatores de risco para fenmenos tromboemblicos. Contudo,
de risco 0,92; IC 95% variando entre 0,74 e 1,13; p=0,42). limitaremos as recomendaes aos frmacos atualmente dis-
Portanto, a apixabana se mostrou superior varfarina na ponveis no Brasil: a dabigatrana e a rivaroxabana.
reduo de AVC e tromboembolismo sistmico, com menor
Porm de suma importncia a farmacovigilncia que
risco de hemorragia e de mortalidade34.
se seguir medida que o uso no mundo real com estes
5.5. Consideraes sobre cardioverso eltrica novos frmacos aumente. No h at o momento antdoto
com os novos anticoagulantes orais especfico para a dabigatrana, cuja meia-vida curta, entre
12 e 17 horas. Em caso de sangramento, o tratamento pode
Com a incorporao dos novos anticoagulantes orais na variar de simples suporte (sangramento menor), at em caso
indicao para preveno de fenmenos tromboemblicos de sangramento importante a transfuso de hemoderivados,
nos pacientes com FA, um tpico importante que deve ser administrao oral de carvo ativado, hemodilise e interven-
revisto seria a estratgia, caso esses pacientes precisem ser o cirrgica. No caso de sangramentos menores, a simples
submetidos cardioverso eltrica. Os dados ainda so interrupo da dose por 12 a 24 horas pode ser suficiente,
em pequeno nmero na literatura, mas em uma anlise de bem como, se pertinente, a reduo da dose subsequente
subgrupo feita a partir do estudo RE-LY, demonstrou-se que (por exemplo, 150mg para 110mg). Embora no seja antdoto
a cardioverso pode ser realizada sem riscos maiores de fen- especfico, o complexo protrombnico pode ser utilizado para
menos tromboemblicos, desde que os pacientes estivessem reverter a anticoagulao dos agentes inibidores do fator Xa36.
sob uso crnico de dabigatrana35. Contudo, ainda no h As recomendaes para o uso de dabigatrana e rivaroxabana
dados relativos rivaroxabana e apixabana. em FA encontram-se nas Tabelas 4 e 5.
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
A dose preferencial da dabigatrana deve ser a de 150mg 2x/dia, especialmente nos pacientes de maior
I B 27-29,39-42
risco de AVC e/ou fenmeno tromboemblico, desde que tenham baixo risco de sangramento.
Esse frmaco pode ser indicado como opo ao anticoagulante antagonista de vitamina K em pacientes com
C 42
dificuldade de manter RNI adequado, dificuldade para coletas de sangue para controle, ou por opo do paciente.
Em pacientes com maior risco de sangramento (idade maior ou igual a 75 anos, depurao
de creatinina entre 30 e 50ml/min, histria de sangramento gastrointestinal ou intracraniano
C 27,35
prvio, uso concomitante de AAS, clopidogrel, amiodarona, uso crnico ou abusivo de AINH,
IIa IMC <18kg/m2), a dose preferencial da dabigatrana deve ser de 110mg 2x/dia.
FA, fibrilao atrial; AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); AVC, acidente vascular cerebral; AINH, anti-inflamatrio no hormonal; ETE, ecocardiograma transesofgico;
IMC, ndice de massa corporal; RNI, relao de normalizao internacional.
Diretrizes
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
5.7. Utilizao de heparina em pacientes com baixo peso molecular durante os perodos em que o ajuste
fibrilao atrial ideal da ACO ainda no foi alcanado ou quando o seu
A heparina no fracionada principalmente utilizada na uso deve ser interrompido temporariamente em razo de
preveno de fenmenos tromboemblicos em pacientes procedimentos diagnsticos ou teraputicos com risco de
submetidos cardioverso eltrica ou qumica da FA, con- hemorragia. Embora haja trs tipos de heparinas de baixo
tudo tem perdido espao para as heparinas de baixo peso peso molecular (dalteparina, enoxaparina e nadroparina),
molecular nessa indicao. A utilizao da heparina como na prtica clnica a enoxaparina tem sido mais utilizada.
droga de manuteno de anticoagulao de pacientes As indicaes para o uso da heparina na FA encontram-se
com FA preferencialmente feita com a apresentao de nas Tabelas 6 e 737.
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Tabela 7 Recomendaes de terapia com heparina de baixo peso molecular em fibrilao atrial
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Para pacientes submetidos cardioverso eltrica guiada por ETE e sem trombos, recomenda-se dose plena
B 14,37
de HBPM antes da cardioverso e deve-se mant-la at que anticoagulao oral plena seja atingida.
I
Para pacientes com FA que necessitem de cardioverso eltrica de
C 14,37
emergncia, recomenda-se dose plena HBPM.
Apesar dos estudos limitados, a administrao subcutnea de HBPM deve ser considerada no primeiro
IIa C 14,37
trimestre e no ltimo ms da gestao em pacientes com FA e fatores de risco para tromboembolismo.
ETE, ecocardiograma transesofgico; HBPM, heparina de baixo peso molecular; FA, fibrilao atrial.
Diretrizes
5.8. Resumo das diretrizes internacionais Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines
and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines
Alm das prprias Diretrizes Brasileiras de Fibrilao (Writing Committee to revise the 2001 Guidelines for the Management of
Atrial38, diversas diretrizes internacionais tm sido publicadas Patients with Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol. 2006;48(4):854-906.
a respeito de anticoagulao em FA, havendo nessas uma
16. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ.
tendncia clara a se indicar os novos anticoagulantes como Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from
preferncia na anticoagulao de pacientes com FA no val- the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285(22):2864-70.
var39-42. Em outros tpicos, no entanto, h mais controvrsias,
17. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk
no havendo consenso em recomendaes, como at quan-
stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation
do e qual agente usar em pacientes aps a ablao de FA. using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial
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Diretrizes
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Diretrizes
Diretrizes
A FA a arritmia mais frequente nas disfunes mitrais, na disfuno valvar mitral, quer seja por insuficincia como
ocorrendo em 26% dos pacientes com estenose mitral e em por estenose, mesmo em ritmo sinusal, a incidncia de TE
16% dos pacientes com insuficincia mitral. Na disfuno varia de 7,7% a 8%, respectivamente. Na presena de FA,
artica, a FA tambm mais comum nas leses estenticas a incidncia torna-se de 3 a 4 vezes maior (21,1% versus
(5%). A presena de FA aumenta em 17,5 vezes a incidncia 31,5%), respectivamente.
de TE22. Nos pacientes que apresentam calcificao artica, ritmo
Vrios estudos no conseguiram demonstrar que a di- sinusal, sem antecedentes de eventos tromboemblicos, no
latao atrial esquerda (55mm), per si, esteja associada a se recomenda anticoagulao.
maior risco de TE. Porm, pacientes com dimetro de trio Os pacientes com estenose ou insuficincia artica, que
esquerdo igual ou superior a 55mm, e com fatores de risco desenvolvem FA, devem ser submetidos anticoagulao
associados, como idade avanada, presena de trombo in- oral5,6.
tracavitrio ou mesmo contraste espontneo preconizam a Nos pacientes com condio socioeconmica desfavor-
preveno do tromboembolismo5. vel, pode-se utilizar aspirina na dose de 200 a 300mg/dia
Em estudo antigo, Coulshed e cols.22 demonstraram que, como alternativa na profilaxia de TE2.
Tabela 1 Recomendaes para profilaxia de tromboembolismo na doena valvar com valva nativa
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Anticoagulao oral em pacientes com doena valvar e ritmo de FA. B 5
I Anticoagulao oral em paciente com doena valvar e episdio prvio de TE, mesmo em ritmo sinusal. B 6
Anticoagulao oral na presena de trombo em trio esquerdo. C 6
Profilaxia antitrombtica com aspirina em pacientes com doena valvar e
B 2
ritmo de FA com contraindicaes aos anticoagulantes orais.
IIa
Anticoagulao em paciente com trio esquerdo 55mm na presena de contraste espontneo em ritmo sinusal. C 6
6.6. Anticoagulao em portadores de prtese mecnica -se manter o RNI entre 2,5 e 3,5. Como o sangramento em
consenso geral que as prteses mecnicas expem os pacientes idosos uma complicao relativamente comum8,
pacientes a riscos elevados de TE, independentemente do recomenda-se manter o RNI entre 2,0 e 2,5 e fazer o controle
ritmo cardaco. Estima-se em 12% ao ano para as prteses mais frequente9.
na posio artica e 22% na posio mitral na ausncia do Para pacientes com prtese mecnica implantada na
anticoagulante oral7. posio mitral, independentemente do ritmo cardaco, os
Os pacientes com prteses mecnicas, independente- cuidados profilticos contra o tromboembolismo devem ser
mente de sua implantao mitral/artica e do ritmo cardaco, maiores, preconizando-se RNI mdio de 3,0 (2,5-3,5).
necessitam da preveno antitrombtica. Quando implan- Para pacientes com prtese mecnica, na presena de
tadas na posio artica e o ritmo cardaco o sinusal, sem algum fator de risco para TE, como hipercoagulabilidade do
outros fatores de risco para TE, o RNI deve ficar entre 2,0 e sangue, tromboembolismo prvio na presena de adequada
3,03. As prteses mecnicas em posio artica so menos anticoagulao, ou funo ventricular comprometida, reco-
trombognicas, por se tratar de local de alto fluxo e presso, menda-se acrescentar anticoagulao oral aspirina na dose
reduzindo o depsito de fibrina. Entretanto, mesmo na de 50 a 100mg/dia. So excees: idosos com mais de 80 anos
posio artica, se o paciente tiver ritmo de FA, recomenda- ou aqueles com tendncia a sangramento gastrointestinal10.
Tabela 2 Recomendaes para profilaxia de tromboembolismo na doena valvar com prtese mecnica
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Manter RNI entre 2,0 e 3,0 em pacientes com prtese mecnica artica em ritmo sinusal. B 16
Manter RNI entre 2,5 e 3,5 em pacientes com prtese mecnica artica em FA. B 16
I Associar AAS 81-100mg/dia anticoagulao oral em pacientes com prtese
B 10
mecnica artica ou mitral e algum fator de risco para TE.
Manter RNI entre 2,5 e 3,5 em pacientes com prtese mecnica mitral independentemente do ritmo cardaco. C 16
RNI, relao de normalizao internacional; FA, fibrilao atrial; TE, tromboembolismo; AAS, cido acetilsaliclico (aspirina).
Diretrizes
6.7. Anticoagulao em portadores de prtese biolgica bilidade, a anticoagulao oral deve ser prolongada e o RNI
As bioprteses so consideradas menos trombognicas. mantido em torno de 2,5.
Entretanto, alguns autores consideram os trs primeiros meses A presena de trombo intracavitrio observado durante
aps a implantao da prtese como os de maior risco para o ato cirrgico implica em anticoagulao por perodo
TE. A trombogenicidade estaria ligada aos pontos de sutura e mnimo de trs meses aps cirurgia. Mesmo que retirado
tecidos perivalvares traumatizados ainda no endotelizados11. durante o ato cirrgico, deve-se manter RNI em torno de
Para pacientes com prtese biolgica implantada na 2,5 (2,0-3,0).
posio mitral e artica, mesmo em ritmo sinusal, a reco- Estas recomendaes so baseadas em trabalhos 13,14
mendao de anticoagulao oral nos trs primeiros meses onde os autores encontraram incidncia elevada de even-
ps-operatrio classe IIb (vide Tabela 3). tos emblicos (6,9%) entre aqueles que no receberam
Independentemente da posio de implante da biopr- a preveno antitrombtica nos trs primeiros meses de
tese, na presena de FA ou quadro clnico de hipercoagula- ps-operatrio.
Tabela 3 Recomendaes para profilaxia de tromboembolismo na doena valvar com prtese biolgica
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Anticoagulao oral em pacientes com prtese biolgica em qualquer posio e ritmo de FA. B 16
I Anticoagulao oral durante os trs primeiros meses aps implante da prtese biolgica em posio
C 16
mitral ou em qualquer posio, se for evidenciado trombo intracavitrio durante o ato operatrio.
Anticoagulao oral durante os trs primeiros meses aps implante da prtese
IIb B 16
biolgica em posio artica e mitral em pacientes em ritmo sinusal.
Profilaxia antitrombtica com anticoagulante oral de longo prazo em pacientes com prtese
III C 16
biolgica em ritmo sinusal, na ausncia de outras condies que indiquem anticoagulao.
FA, fibrilao atrial.
6.8. Referncias 9. Arom KV, Emery RW, Nicoloff DM, Petersen RJ. Anticoagulant related
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Diretrizes
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Diretrizes
A maioria dos estudos que compararam a enoxaparina e Infarto agudo do miocrdio ou acidente vascular cerebral 1
os novos anticoagulantes na profilaxia primria de cirurgias Infeco aguda e/ou doena reumatolgica 1
de prtese de joelho e quadril, considera a ocorrncia de TVP
IMC 30kg/m 2
1
assintomtica, quando para a anlise do custo/benefcio deve-
-se avaliar a ocorrncia de TEV sintomtico e de sangramento. Tratamento hormonal 1
TEV, tromboembolismo venoso; IMC, ndice de massa corporal.
7.2. Avaliao de risco de tromboembolismo
venoso e profilaxia
A profilaxia do TEV indicada em pacientes clnicos inter-
nados com mais de 40 anos, com expectativa de mobilidade Os pacientes foram considerados de alto risco quando
limitada por trs ou mais dias, que apresentam pelo menos atingiram 4 ou mais pontos (39,7% deles), e de baixo risco
um fator de risco para TEV e que no tenham risco aumen- com menos de 4 pontos (60,3%). No acompanhamento de
tado de sangramento, devendo ser mantida pelo menos at 90 dias, ocorreu TVP em 11% dos pacientes de alto risco e
a alta hospitalar. Todos os pacientes internados em unidades 0,3% entre os de baixo risco. Apesar das limitaes deste es-
de terapia intensiva so considerados de alto risco para TEV. tudo, o escore de risco de Padua uma boa ferramenta para
estabelecer o risco de TVP em pacientes hospitalizados. Em
So considerados fatores de risco para TEV: TEV prvio, pacientes cirrgicos, recomenda-se a anticoagulao profil-
idade avanada (especialmente >55 anos), cirurgia, trauma tica em pacientes considerados de risco moderado (pacientes
maior ou leso de membro inferior, imobilidade, paresia de submetidos a cirurgias ginecolgicas, urolgicas, torcicas ou
membros inferiores, veias varicosas, cncer, terapia oncolgi- neurocirurgias, pacientes submetidos a procedimentos cirr-
ca (hormonioterapia, quimioterapia, radioterapia, inibidores gicos pequenos que apresentam um fator de risco adicional,
de angiognese), desordens mieloproliferativas, compresso pacientes entre 40-60 anos que sero submetidos a anestesia
venosa (hematoma, tumor, anormalidade arterial), gravidez e geral por mais de 30 minutos sem outros fatores de risco adi-
puerprio, terapia com estrognio, moduladores do receptor cionais) ou alto (pacientes com idade >60 anos submetidos
de estrognio, agentes estimuladores de eritropoiese, enfermi- a procedimentos cirrgicos maiores, pacientes de 40-60 anos
dade aguda, doena infecciosa aguda, insuficincia cardaca com fatores de risco adicionais, pacientes submetidos a ar-
congestiva classe III ou IV, infarto agudo do miocrdio, doena troplastia de quadril ou joelho, cirurgia por fratura plvica ou
respiratria aguda, acidente vascular cerebral, doena reum- de quadril, cirurgia colorretal, trauma maior, leso medular,
tica, doena inflamatria intestinal, sndrome nefrtica, insufi- cirurgia oncolgica). Fatores de risco para o desenvolvimento
cincia renal, hemoglobinria paroxstica noturna, obesidade, de TEV em pacientes cirrgicos incluem tambm o tipo e a ex-
cateter venoso central, trombofilias herdadas ou adquiridas1,2. tenso da cirurgia ou trauma e a durao do internamento. A
Diretrizes
profilaxia deve ser continuada at a alta hospitalar. Em alguns Em pacientes submetidos cirurgia de quadril, como a
subgrupos de pacientes deve-se considerar mant-la por um incidncia de TVP continua alta (20-30%)7 mesmo com a
perodo de tempo estendido aps a alta, como nos casos de administrao de baixas doses de HNF, aconselha-se o ajuste
grande cirurgia oncolgica ou evento tromboemblico prvio de dose da heparina pelo controle do TTPA ou o uso de dose
(at 28 dias), prtese de quadril, prtese de joelho ou cirurgia fixa de heparina de baixo peso molecular8.
por fratura de quadril (at 35 dias)4. Pacientes internados por acidente vascular cerebral que
apresentam mobilidade reduzida devem receber profilaxia
7.3. Risco de sangramento com anticoagulantes em baixa dose, com a ressalva de que
At o momento no existe um modelo validado pros- estes no devem ser utilizados por 24 horas aps a adminis-
pectivamente para avaliao do risco de sangramento em trao de trombolticos9,10. Pacientes internados por acidente
pacientes clnicos hospitalizados. Um estudo de anlise re- vascular cerebral hemorrgico devem receber profilaxia me-
trospectiva com mais de 15.000 pacientes encontrou como cnica com o uso de dispositivos de compresso pneumtica
fatores de risco para sangramento: lcera gastroduodenal intermitente11. O uso de heparina em baixas doses deve ser
ativa, sangramento nos ltimos 3 meses, contagem plaquet- considerado em pacientes de alto risco, principalmente pa-
ria <50.000/l, idade, insuficincia heptica ou renal, perma- cientes restritos ao leito, aps a documentao da cessao
nncia na unidade de terapia intensiva, presena de cateter do sangramento, to precocemente quanto no segundo ao
venoso central, doena reumtica, cncer e sexo masculino5. quarto dia aps a instalao do acidente vascular cerebral
hemorrgico12.
7.4. Terapia anticoagulante no TEV Deve-se realizar exame de contagem plaquetria nos pa-
cientes que esto recebendo HNF profiltica a cada 2-3 dias
7.4.1. Heparina no fracionada dos dias 4-14 ou at o fim do tratamento com a heparina, o
que acontecer antes e em dias alternados nos pacientes que
7.4.1.1. Profilaxia
esto recebendo HNF profiltica no ps-operatrio, j que
O uso de HNF em baixas doses (5.000UI SC a cada 8 ou estes representam o grupo de maior risco para trombocito-
12 horas) na preveno do tromboembolismo em pacientes penia induzida por heparina. Nos pacientes que iniciaro
clnicos e cirrgicos de risco eficaz e seguro, reduzindo o heparina no fracionada ou de baixo peso molecular e que
risco de TEV e de embolia pulmonar fatal (em 60-70%)6. Por tenham recebido heparina no fracionada nos ltimos 100
outro lado, seu uso est associado a aumento discreto na dias, deve-se obter uma contagem de plaquetas de base e
incidncia de hematoma de ferida e aumento sem signifi- repeti-la 24 horas aps o incio da heparina. A dosagem das
cncia estatstica em sangramento maior (sem aumento de plaquetas s no necessria nos pacientes clnicos que es-
sangramento fatal). tejam recebendo apenas flush de cateter com HNF13.
Tabela 2 Recomendaes para utilizao de heparina no fracionada como profilaxia de tromboembolismo venoso
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Uso de heparina em baixas doses (5.000UI SC a cada 8 ou 12 horas) em pacientes hospitalizados
A 7,8
I com pelo menos um fator de risco para TEV e que no tenham risco aumentado de sangramento.
Anticoagulao profiltica em pacientes cirrgicos de risco moderado ou alto. A 7,8
Contagem plaquetria a cada 2-3 dias dos dias 4 a 14 ou at o fim do tratamento com a heparina, nos
C 8
pacientes recebendo HNF profiltica e pacientes em ps-operatrio recebendo flush de cateter com HNF.
IIa
Contagem plaquetria a cada 2 dias dos dias 4 a 14 ou at o fim do tratamento com
C 8,13
a heparina nos pacientes em ps-operatrio recebendo HNF profiltica.
TEV, tromboembolismo venoso; HNF, heparina no fracionada.
Diretrizes
A administrao endovenosa de heparina difcil e pode subcutnea em uma dose inicial de 333UI/kg seguida de
resultar com frequncia em um tratamento inadequado, com uma dose fixa de 250UI/kg 2x/dia sem monitoramento da
at 60% dos pacientes no alcanando um TTPa adequado coagulao apresentou taxas semelhantes de TEV recorren-
nas primeiras 24 horas16. A criao de protocolos, como na te, sangramento maior e morte em comparao com o uso
administrao de dose corrigida pelo peso, procura evitar de HBPM19.
estas dosagens inadequadas. A eficcia do tratamento com a HNF depende de se atingir
Administrao subcutnea com monitoramento da coa- um nvel teraputico crtico de heparina nas primeiras 24
gulao. Uma meta-anlise de oito estudos clnicos sobre o horas (TTPa 1,5 vezes o valor de controle ou o limite supe-
tratamento inicial de pacientes com TVP encontrou que a ad- rior da variao normal do TTPa)20, pelo risco aumentado
ministrao subcutnea de HNF duasx/dia mais eficaz (RR de de recorrncia de tromboembolismo nos pacientes que no
extenso ou recorrncia do tromboembolismo 0,62, 95% IC, alcanam este nvel. O uso de uma dose ajustada ao peso
0,39-0,98) e pelo menos to segura (RR de sangramento maior (bolus inicial de 80UI/kg seguido de uma infuso contnua de
0,79; 95% IC, 0,42-1,48) quanto a administrao intravenosa 18UI/kg/h) resulta em um maior nmero de pacientes (97%
contnua17, o que facilita a posologia e possibilita inclusive o x 77%) alcanando um TTPa na faixa teraputica nas primei-
tratamento domiciliar. O regime usual nestes estudos incluiu ras 24 horas e em uma menor incidncia de recorrncia de
um bolus IV inicial de aproximadamente 5.000UI seguido de tromboembolismo15. No caso da administrao subcutnea,
uma dose SC de 17.500UI duasx/dia no primeiro dia, com a dose inicial utilizada deve ser alta, para que se alcance esta
ajustes subsequentes para alcanar um prolongamento do TTPa resposta adequada nas primeira 24 horas21.
de 1,5 a 2,5 vezes o valor de controle laboratorial. Atualmente recomenda-se o incio simultneo da heparina
A administrao subcutnea da HNF com ajuste de TTPa e do antagonista da vitamina K, com suspenso da heparina
tambm se mostrou to eficaz e segura quanto uma dose fixa aps 5 dias, desde que a relao normatizada internacional
de heparina de baixo peso molecular (HBPM) no tratamento (RNI) esteja 2,0 por pelo menos 24 horas. Alm de reduo
inicial de pacientes com TEV, incluindo pacientes com embo- no risco de trombocitopenia induzida por heparina, dois
lia pulmonar18. Neste caso, iniciou-se uma dose de heparina estudos clnicos randomizados em pacientes com TVP proxi-
de acordo com o peso (<50kg, 4.000UI IV + 12.500UI SC; mal mostraram eficcia similar no uso de HNF intravenosa
50-70kg, 5.000UI IV + 15.000UI SC; >70kg, 6.000UI IV por 5-7 dias ou 10-14 dias22,23.Contagens plaquetrias devem
+ 17.500UI SC) e realizados ajustes de dose conforme o ser obtidas regularmente para monitoramento de tromboci-
resultado do TTPa a cada 6 horas. topenia induzida por heparina, que deve ser suspensa caso
Administrao subcutnea ajustada para o peso sem ocorra queda abrupta ou sustentada das plaquetas, ou uma
monitoramento da coagulao. A administrao de HNF contagem plaquetria <100.000.
Tabela 3 Recomendaes para utilizao de heparina no fracionada como tratamento de tromboembolismo venoso
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Tratamento de trombose venosa aguda (TVP) com HNF EV ou SC com monitoramento
A 15
do TTPa (1,5 a 2,5 vezes o valor de controle laboratorial) ou SC com dose fixa.
HNF SC com administrao de 17.500UI ou 250UI/kg 2x/dia, com ajuste de dose
para se alcanar e manter um prolongamento do TTPa entre 1,5 a 2,5 vezes o valor A 17
I de controle laboratorial quando medido 6 horas aps a administrao.
HNF EV com administrao de bolus de 80UI/kg ou 5.000UI seguido de infuso
contnua de 18UI/kg/h com ajuste de dose para se alcanar e manter um prolongamento C 15
do TTPa entre 1,5 a 2,5 vezes o valor do controle laboratorial.
Incio simultneo de HNF e da anticoagulao oral com antagonista da vitamina K. C 22
Tratamento de pacientes com alta suspeita clnica de TVP enquanto aguarda por exames diagnsticos. C 14
IIa
Suspenso da HNF aps 5 dias, desde que a RNI esteja 2,0 por pelo menos 24 horas. C 22
TVP, trombose venosa profunda; HNF, heparina no fracionada; EV, endovenoso; SC, subcutneo; RNI, relao normatizada internacional.
7.4.2. Heparina de baixo peso molecular trs grupos: pacientes no cirrgicos, pacientes submetidos a
cirurgias ortopdicas e pacientes submetidos a cirurgias no
7.4.2.1. Profilaxia ortopdicas. Nesta parte sero considerados os pacientes
A utilizao da heparina de baixo peso molecular (HBPM) no cirrgicos.
para a preveno da TVP determinada pelo risco de o O uso das heparinas reduz de forma significativa a inci-
paciente apresentar o evento clnico. Dentro desta estrati- dncia de TEV, com uma tendncia de maior eficcia para as
ficao de risco, certas situaes clnicas so avaliadas de HBPM, que podem ser administradas umax/dia e apresentam
forma distinta. Neste contexto os pacientes so separados em menor tendncia de trombocitopenia24.
Diretrizes
Dados de trs revises sistemticas da literatura foram Preveno de TVP em viagens de longa distncia. Outra
utilizados para determinar a indicao de profilaxia para fe- situao cotidiana em que a indicao de profilaxia com
nmenos tromboemblicos em pacientes hospitalizados por HBPM ou AAS (cido acetilsaliclico, aspirina) vem sendo
doenas agudas. Os resultados encontrados demonstram que discutida e muitas vezes indicada, naqueles indivduos que
a tromboprofilaxia est associada com reduo significativa retornam de viagens de longa distncia. O TEV sintomtico
no risco de fenmenos tromboemblicos, especialmente nos raro neste grupo particular de pacientes.
pacientes considerados de maior risco para estes eventos. Para pacientes de risco mais alto, a orientao para que
Associado a este dado, o risco de sangramentos maiores no faam frequentes deambulaes, exerccios e massagens
foi significativo25,26. musculares. Considera-se tambm para esses pacientes o uso
Com isso recomenda-se a tromboprofilaxia com HBPM de meias elsticas abaixo dos joelhos com compresso de 15
para indivduos de alto risco, at a recuperao da mobilidade a 30mmHg de presso.
ou at a alta hospitalar (qual situao ocorrer primeiro). Nos At o momento no foram realizados estudos com uma
indivduos de baixo risco a incidncia de eventos muito metodologia adequada para testar a hiptese do benefcio do
baixa para se justificar a profilaxia27. uso da HBPM neste grupo de pacientes. Nos indivduos de
Interessantemente, no estudo LIFENOX28, uma investi- maior risco, ou seja, aqueles com tromboembolismo prvio,
gao duplo-cego, placebo-controlado, randomizada para trombofilias conhecidas, ndice de massa corporal acima de
avaliar o efeito de enoxaparina subcutnea (40mg/dia) em 40kg/m2 (obesidade grau 3), cncer ativo, cirurgias de grande
comparao com o placebo ambos administrados por porte recente (menos de 1 ms), e que esto viajando a mais
104 dias em pacientes que estavam usando meias elsticas de 6 horas, o uso de tromboprofilaxia medicamentosa deve
com compresso graduada , e a taxa de morte por qualquer ser decidida de forma individual, considerando sempre que
causa entre pacientes hospitalizados, agudamente doentes. eventos adversos podem superar qualquer benefcio29.
Mostrou-se que o uso de enoxaparina mais meias elsticas Na prtica, embora sem comprovao cientfica, o que se
com compresso graduada, em comparao com meias v o uso de enoxaparina 20-40mg SC 1 hora antes de em-
elsticas com compresso graduada isolada, no foi associado barcar em viagens de mais de 6 horas. Outras opes medi-
com uma reduo da taxa de mortalidade por qualquer causa camentosas, tambm no testadas, incluem dabigatrana
entre pacientes hospitalizados. 110mg ou rivaroxabana 10mg.
Tabela 4 Recomendaes para utilizao de heparina de baixo peso molecular como profilaxia de tromboembolismo venoso
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
I Enoxaparina pode ser utilizada na dose de 40mg ao dia em pacientes considerados de alto risco para TVP. A 2,3,18,19
Enoxaparina pode ser utilizada na dose de 20 a 30mg ao dia em pacientes considerados
IIa C 2,3,18,19
de alto risco para TVP, com depurao de creatinina < 30ml/min.
7.4.2.2. Tratamento corrigida pelo peso do paciente, com efeito teraputico pre-
O uso da HBPM na anticoagulao inicial do paciente visvel. A monitorizao do TTPa desnecessria e apresenta
aps diagnstico de TVP est associado a menor mortali- melhor biodisponibilidade quando comparada heparina
dade, menor recorrncia de TVP, e menor incidncia de no fracionada. A ao teraputica prolongada permite uma
sangramentos maiores. Alm disso, h menor incidncia de ou duas administraes dirias30,31.
trombocitopenia induzida por heparina e a forma de uso Com isso recomenda-se a utilizao da heparina de baixo
simples. A preocupao em relao ao seu uso deve existir peso molecular concomitante utilizao de um antagonista
nos indivduos com reduo significativa da funo renal da vitamina K at que o paciente esteja adequadamente an-
(depurao de creatinina inferior a 30ml/min). A dose ticoagulado pela monitorizao do valor do RNI32,33.
Tabela 5 Recomendaes para utilizao de heparina de baixo peso molecular como tratamento de tromboembolismo venoso
Diretrizes
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Varfarina pode ser utilizada como alternativa em profilaxia de TVP
IIa A 35
em pacientes submetidos a cirurgias ortopdicas.
TVP, trombose venosa profunda.
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
A varfarina pode ser utilizada para tratamento de TEV na dose inicial de 5mg/dia por um perodo mnimo de trs meses
I A 38-40
com RNI alvo entre 2,0 e 3,0, podendo ser estendido caso haja a presena de sndrome tromboflica ou neoplasia.
O uso de medicaes subcutneas ou parenterais deve ser suspenso aps perodo mnimo de 5
A 35
dias ou quando houver pelo menos duas medidas de RNI 2,0 com intervalo de 24 horas.
Doses de varfarina menores que 5mg devem ser consideradas em pacientes idosos,
IIa C 38-40
desnutridos, hepatopatas, com insuficincia cardaca ou com alto risco de sangramento.
TEV, tromboembolismo venoso.
Diretrizes
7.4.4.2. Tratamento -se que fondaparinux, usado umax/dia, foi pelo menos to
Estudos que avaliaram o tratamento de TVP mostraram efetivo e seguro quanto enoxaparina para o tratamento
que fondaparinux foi igualmente efetivo e seguro comparado inicial de TVP sintomtica53.
a enoxaparina e HNF no tratamento de TVP e TEP. O estudo CALISTO, um estudo randomizado que incluiu
O estudo duplo-cego MATISSE randomizou 2.205 pacien- mais de 3.000 pacientes com trombose venosa superficial
tes portadores de TVP aguda e sintomtica para tratamento de membros inferiores, comparou fondaparinux na dose de
inicial com fondaparinux (5, 7,5 ou 10mg ao dia) para pa- 2,5mg, via subcutnea, umax/dia por 45 dias, com place-
cientes com peso abaixo de 50, 50 a 100 e maior que 100kg, bo. O estudo demonstrou que o tratamento ativo reduziu
respectivamente, ou enoxaparina 1mg/kg 2x/dia, por um a incidncia de desfechos compostos de TVP sintomtica,
perodo de ao menos 5 dias ou at os inibidores de vitamina TEP, extenso da trombose para a juno safeno-femoral,
K induzirem um RNI maior que 2,0. O desfecho principal, a recorrncia de trombose venosa superficial e morte (0,9% no
recorrncia de TVP sintomtica em 3 meses, foi de 3,9% para grupo de tratamento ativo contra 5,9% no placebo) com uma
o grupo fondaparinux e 4,1% para enoxaparina. A incidncia reduo de risco relativo de 85% em favor do fondaparinux
de sangramentos maiores durante o perodo inicial (1,1 e (p<0,001). No foi observada diferena estatisticamente
1,2%, respectivamente) tambm foi similar, assim como a significativa em relao a complicaes hemorrgicas entre
mortalidade global (3,8 e 3,0%, respectivamente). Concluiu- os dois grupos54.
Diretrizes
Diretrizes
RNI (razo normatizada internacional) entre 2,0-3,0, por 6 me- O 9 ACCP, j citado, considera que a indicao da
ses. Os resultados mostraram que a recorrncia de TEV (2,4% dabigatrana para o tratamento do TEV agudo tem uma
versus 2,1%, RR 1,10; 95% CI; 0,65-1,84) e de sangramento evidncia de qualidade moderada provocada por graves
maior (1,6% versus 1,9%, RR 0,83; 95% CI; 0,46-1,49) foram imprecises relativas s diversas ocorrncias e pela falta
semelhantes. No perodo de incluso do estudo, 786 pacientes de dados em relao segurana de longo prazo. Como
(31%) apresentavam sintomas de TEP. Os resultados no mos- foram includos muito poucos pacientes com cncer, esses
traram diferena na resposta dabigatrana, em relao a recor- resultados no podem ser extrapolados para esse grupo
rncia de TEV ou sangramento, nesse subgrupo de pacientes63. de pacientes.
O estudo RE-MEDY comparou o uso de 150mg de da- Alguns aspectos que devem ser avaliados na escolha do
bigatrana 2x/dia, e varfarina com ajuste de dose para um anticoagulante a tolerncia do paciente a injees dirias,
RNI entre 2,0-3,0, por 6 a 36 meses, aps um perodo de histrico de plaquetopenia induzida pela heparina, funo
tratamento convencional de TEV por 3 a 12 meses. Foram renal, necessidade de controle laboratorial, custo do tra-
includos 2.856 pacientes; a recorrncia de TEV ocorreu em tamento e disponibilidade de antdoto para o tratamento
1,8% e 1,3% (RR 1,44; 95% CI; 0,79-2,62), e de sangramento das intoxicaes. A dabigatrana pode ser muito menos
maior em 0,9% e 1,8% (RR 0,56; 95% CI; 0,27-1,01), res- incmoda ao paciente, mas ainda h falta de estudos na
pectivamente. Esses resultados demonstram que a eficcia da fase IV, para melhor embasar a segurana do uso desse
dabigatrana semelhante da varfarina, com o mesmo risco medicamento, particularmente em relao a sangramento
hemorrgico. Observou-se uma incidncia aumentada de e complicaes hepticas. Tambm h a limitao de uso
eventos coronrios agudos. Os resultados deste estudo ainda em pacientes com alterao renal e no existe nenhum
no foram publicados. antdoto. Em pacientes com depurao de creatinina entre
O RE-SONATE um estudo que se iniciou em 2011 e 30 e 50ml/min ou idade superior a 75 anos, a dose pode
tem o objetivo de avaliar a no inferioridade da dabigatrana ser reduzida para 150mg ao dia. Da mesma forma, como
em relao ao placebo quanto recorrncia de TEV sinto- mencionado no estudo RE-COVER, a dose dever ser re-
mtica. Aps um perodo de tratamento convencional de 6 duzida para 150mg ao dia quando houver concomitante
a 18 meses, os pacientes sero includos no estudo para um administrao de inibidores potentes da glicoprotena P, tais
tratamento adicional de 6 meses. como amiodarona ou verapamil.
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
IIa Tratamento de TEV agudo e crnico na dose de 150mg 2x/dia. B 63
TEV, tromboembolismo venoso.
Diretrizes
14,95)66. Portanto, a rivaroxabana foi mais eficaz com a em 50% (RR, 0.41; 95% CI, 0,20-0,83) com um aumento do
mesma segurana que a enoxaparina. sangramento maior ou que necessitou de reoperao (san-
No estudo RECORD 4 (n = 3.148) a rivaroxabana foi gramento maior: RR, 1,58; 95% CI, 0,84-2,97; sangramento
empregada na dose de 10mg 1x/dia em comparao com a com necessidade de reoperao: RR, 2.0; 95% CI, 0,86-4,83;
enoxaparina 30mg 2x/dia, para cirurgia de prtese de joelho. ambos: RR, 1.73; 95% CI, 0,94-3,17). O risco absoluto de
O evento primrio foi menos prevalente no grupo da riva- sangramento maior foi baixo, mas os critrios de avaliao de
roxabana (6,9% versus 10,1%, RR 0,69, 95% CI, 0,51-0,92, sangramento citados anteriormente no foram adequados. A
p<0,001) assim como o TEV (1,2% versus 2,0%, RR 0,59, 95% estimativa que, em 1.000 pacientes, para a reduo de 5
CI, 0,30-1,16). O sangramento foi semelhante entre os dois TVP sintomticas, ocorreriam 9 sangramentos maiores.
grupos (0,7% versus 0,3%, RR, 2,47, 95% CI, 0,78-7,86)67. Em relao tromboprofilaxia estendida na prtese de
Portanto esses resultados confirmam aqueles observados no quadril, que incluiu mais de 2.400 pacientes, a rivaroxabana
estudo RECORD 3. reduziu significativamente o TEV sintomtico (TVP sintom-
A incidncia de sangramento clinicamente significativo tica: RR, 0,18; 95 % CI, 0,04-0,82; TEP: RR, 0,25; 95 % CI,
tambm foi baixa em todos os estudos: RECORD 1: 5,8% 0,02-2,2). Contudo importante ressaltar que a enoxaparina
versus 5,8%; RECORD 2: 6,5% versus 5,5%; RECORD 3: foi utilizada somente nos primeiros 12 dias. A anlise de
4,3% versus 4,4%; e RECORD 4: 10,2% versus 9,2%. sangramento tambm teve as mesmas limitaes dos estu-
dos anteriores e houve apenas 1 sangramento em ambos os
Uma meta-anlise de 8 estudos clnicos randomizados,
grupos. Espera-se que em 1.000 pacientes ocorram 12 TVP
com a incluso de 15.586 pacientes submetidos prtese de
sintomticas a menos no grupo da rivaroxabana. Contudo,
joelho ou quadril, mostrou que o uso da rivaroxabana estava
graas aos resultados incertos em relao ao sangramento,
associado a menor incidncia de TEV e todas as causas de
fica a dvida se os efeitos benficos no seriam suplantados
bito (9.244 pacientes, RR 0,56, 95% CI, 0,39-0,80), e san-
pelo aumento do risco hemorrgico.
gramento semelhante (sangramento maior: 13.384 pacien-
tes, RR 1,65, 95% CI 0,93-2,93; sangramento clinicamente Baseando-se nesses estudos, considerados de evidncia
significante: 13.384 pacientes, RR 1,21, 95% CI 0,98-1,50; de moderada qualidade, o maior risco hemorrgico e falta
eventos hemorrgicos totais: 13.384 pacientes, RR 1,10, 95% de dados de segurana de longo prazo, o ACCP ainda indica
CI 0,97-1,24)68. como primeira escolha na tromboprofilaxia de prtese de
joelho e quadril a enoxaparina, mesmo com o inconveniente
Contudo, uma crtica ao mtodo de avaliao do sangra-
de injees subcutneas.
mento nesses estudos que somente se considerou o sangra-
mento que necessitou de reoperao e no o sangramento no O estudo MAGELLAN69, randomizado, duplo-cego, avaliou
local cirrgico, e a queda de hemoglobina foi comparada com a rivaroxabana na profilaxia de TEV em pacientes clnicos hos-
o primeiro dia do ps-operatrio e no com o pr-operatrio. pitalizados. Foram includos 5.932 pacientes que utilizaram
10mg de rivaroxabana ao dia por 35 dias, ou enoxaparina
Alm disso, aproximadamente 30 a 39% dos pacientes dos
40mg ao dia por 10 dias. Os pacientes tambm utilizaram 35
estudos RECORD foram excludos da anlise de inteno de
dias de placebo via oral ou 10 dias de placebo subcutneo. Os
tratamento, por causa de uma avaliao inadequada da TVP, e
fatores de risco foram doena infecciosa, insuficincia cardaca
o RECORD 4 foi totalmente excludo da deciso de aprovao
congestiva, insuficincia respiratria, cncer, acidente vascular
pelo FDA. A monitorizao inadequada e perda de dados
cerebral isqumico, e doena inflamatria ou reumatolgi-
compromete as anlises e no confirmam a superioridade
ca. Os resultados mostraram que a rivaroxabana reduziu a
da rivaroxabana sobre a enoxaparina e o sangramento foi
incidncia de TEV aos 35 dias (4,4% versus 5,7%, RR, 0,77,
considerado semelhante.
95% CI, 0,62-0,96; p=0.02), mas com aumento significativo
O NICE Guidance considera que a rivaroxabana mais de sangramento (1,9% versus 0,6%, RR, 0,77, 95% CI, 0,62-
eficaz que a enoxaparina na preveno do TEV, mas o risco 0,96; p=0,02), o que suplantou o benefcio de seu uso. Uma
de sangramento maior mais elevado (considerando-se o das discusses sobre o estudo que a heterogeneidade dos
RR dos estudos), e que o mesmo pode ser considerado uma pacientes e a comparao com placebo justificam esses acha-
alternativa nas situaes em que a enoxaparina indicada. dos, e que uma avaliao em subgrupos e comparao com
Quanto comparao indireta entre a rivaroxabana e a enoxaparina de longo prazo pode ser importante, uma vez que
dabigatrana, a primeira reduziu significativamente o risco de o TEV tambm comum em pacientes clnicos hospitalizados.
TEV, mas o risco de sangramento favoreceu a dabigatrana, Os resultados deste estudo ainda no foram publicados. Para
considerando-os medicamentos similares. profilaxia de TEV em cirurgias de prtese de quadril e joelho,
O 9 ACCP Guidelines incluiu 7 estudos clnicos ran- recomenda-se a dose de 10mg 1x/dia, por um perodo de 35
domizados, com mais de 10.000 pacientes, para avaliar a dias e 14 dias, respectivamente. O medicamento deve ser
indicao da rivaroxabana na tromboprofilaxia de prtese iniciado de 6 a 8 horas aps o procedimento cirrgico e com
de joelho e quadril. O rivaroxaban reduziu a TVP sintomtica a hemostasia restabelecida.
Diretrizes
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Tratamento de TEV agudo e crnico na dose de 15mg 2x/dia nos primeiros 21 dias seguido
IIa B 70,71
de 20mg 1x/dia durante 3, 6, 12 meses ou tempo maior a critrio mdico.
TEV, tromboembolismo venoso.
7.4.7. Apixabana de TEV total e bito (9,9% versus 8,8%, RR 1,02; 95% CI,
0,78-1,32, p=0,06). O sangramento maior ou clinicamente
7.4.7.1. Profilaxia significante foi menor no grupo da apixabana (2,9% versus
A eficcia e a segurana da apixabana para profilaxia pri- 4,3%, RR, 0,67 95% CI, 0,47-0,97, p=0,03)72.
mria de TEV em pacientes submetidos prtese de quadril O estudo ADVANCE 273 comparou 3.057 pacientes sub-
e joelho foram avaliadas em trs estudos clnicos controlados, metidos artroplastia de joelho que receberam 2,5mg de
randomizados, duplo-cego, fase III, ADVANCE 1-3. O even- apixabana 2x/dia ou 40mg de enoxaparina 1x/dia, por 10 a
to primrio foi considerado o TEV total (incluindo TEP, TVP 14 dias. A primeira dose de apixabana foi administrada de
proximal e distal, sintomtica e assintomtica por venografia) 12 a 24 horas aps a cirurgia, enquanto a enoxaparina foi
e mortalidade por qualquer causa. iniciada de 9 a 15 horas antes da cirurgia. Houve menor inci-
No estudo ADVANCE 1, 3.195 pacientes submetidos dncia do evento primrio no grupo do apixabana (15,06%
prtese de joelho utilizaram apixabana na dose de 2,5mg versus 24,37%, RR 0,62, 95% CI 0,51-0,34, p<0,0001),
2x/dia com incio no dia da cirurgia, ou enoxaparina 30mg com sangramento maior ou clinicamente significante se-
2x/dia iniciada 1 dia antes da cirurgia, por 10 a 14 dias. A api- melhante nos dois grupos (4% versus 5%, RR 0,74, 95% CI,
xabana foi semelhante enoxaparina em relao incidncia 0,52-1,05, p=0,08).
Diretrizes
O estudo ADVANCE 374 (n = 5.407) comparou 2,5mg semelhante enoxaparina em relao segurana quanto
de apixabana 2x/dia com 40mg de enoxaparina, por 35 ocorrncia de TEV sintomtico e ao risco hemorrgico, que
dias, em cirurgia para prtese de quadril. A apixabana foi foi pouco frequente. Contudo, graas falta de resultados de
superior a enoxaparina em relao ao evento primrio (1,4% segurana de longa durao em estudos na fase IV, ainda h
versus 3,9%, RR, 0,36; 95% CI, 0,22-0,54, p<0,001). O indicao preferencial de enoxaparina.
sangramento maior ou clinicamente significante foi seme- O estudo ADOPT76 foi o estudo que avaliou a apixabana
lhante nos dois grupos (4,8% versus 5,0%, RR, 0,96, 95% na preveno do TEV em pacientes com doena aguda,
CI, 0,76-1,21, p=0,68). hospitalizados, com insuficincia cardaca congestiva, insu-
Uma meta-anlise75 incluiu os trs estudos (n = 7.337) que ficincia respiratria ou outro quadro clnico agudo e pelo
avaliaram o uso da apixabana 2,5mg 2x/dia em comparao menos mais um fator de risco para TEV. Foram includos
enoxaparina (40mg ao dia ou 30mg 2x/dia) para profilaxia de 6.528 pacientes, que utilizaram apixabana 2,5mg 2x/dia
TEV em cirurgias de prtese de joelho. O risco de TEV para o por 30 dias ou enoxaparina 40mg 1x/dia por 6 a 14 dias. A
apixabana e enoxaparina foi de 0,47 (95% CI, 0,27-0,82, 0,6% ocorrncia de TEV foi semelhante entre os grupos (2,71%
versus 1,2%) e 2,09 (95% CI: 0,99-4,45, 0,6% versus 0,3%), versus 3,06%%; RR, 0,87; 95% CI, 0,62-1,23), com maior
respectivamente. Os bitos ocorreram em 0,2% no grupo da sangramento no grupo da apixabana (2,7% versus 2,1%, RR,
apixabana e 0,09% no grupo da enoxaparina (OR=1,74; 95% 1,28; 95% CI, 0,93-1,76). Portanto, esses resultados eviden-
CI, 0,51-5,95). A apixabana esteve associada a um menor risco ciam que a apixabana para a profilaxia de TEV em pacientes
hemorrgico (OR=0,55, 95% CI: 0,32-0,96). Esses dados de- clnicos hospitalizados no foi superior enoxaparina e este-
monstraram que nas cirurgias de prtese de joelho a apixabana ve associado a um maior sangramento, no sendo indicado
mais eficaz e segura que a enoxaparina. o seu uso nessa situao.
O NICE Guidance considerou o apixabana com eficcia Para profilaxia de TEV em cirurgias de prtese de quadril
superior enoxaparina e menor risco hemorrgico, apesar e joelho, recomenda-se a dose de 2,5mg 2x/dia, por um
de no estatisticamente significativo. Contudo tambm aler- perodo de 32 a 38 dias e 10 a 14 dias, respectivamente.
ta para o pequeno perodo de observao em relao aos O medicamento deve ser iniciado de 12 a 24 horas aps o
eventos adversos. procedimento cirrgico e com a hemostasia restabelecida.
O 9 ACCP avaliou quatro estudos que incluram mais de Alguns aspectos que devem ser avaliados na escolha do
12.000 pacientes sob uso de apixabana para profilaxia de pr- anticoagulante a tolerncia do paciente a injees dirias,
tese de joelho ou quadril. A apixabana reduziu a ocorrncia histrico de plaquetopenia induzida pela heparina, funo
de TVP sintomtica em 59% (RR, 0,41; 95% CI, 0,18-0,95) e renal, necessidade de controle laboratorial, custo do trata-
teve pouco ou nenhum efeito sobre a ocorrncia de sangra- mento e disponibilidade de antdoto para o tratamento das
mento maior (RR, 0,76; 95% CI, 0,44-1,32) ou sangramento intoxicaes. A apixabana pode ser muito menos incmo-
que necessitou de reoperao (RR, 0,82; 95% CI, 0,15-4,58), da ao paciente, e semelhante ou superior enoxaparina
em comparao enoxaparina. Contudo, a mesma crtica em em relao eficcia e segurana na tromboprofilaxia de
relao aos dois estudos com rivaroxabana tambm pode ser cirurgias de prtese de joelho e quadril. Ainda h falta de
feita aos estudos ADVANCE 2 e 3, pois a queda de hemoglo- estudos na fase IV, para melhor embasar a segurana do uso
bina foi calculada em relao hemoglobina do primeiro dia desse medicamento, particularmente em relao ao sangra-
ps-operatrio e no ao pr-operatrio, podendo subestimar mento e complicaes hepticas. H uma menor limitao
a taxa de sangramento maior. Os resultados falharam em em pacientes com alterao renal, quando comparada a
demonstrar um efeito benfico ou deletrio do apixabana dabigatrana e rivaroxabana, e no existe nenhum antdoto.
em relao TEP no fatal (RR, 1,09; 95% CI, 0,31-3,88) e a Apesar de ainda no bem estabelecido, deve haver pre-
mortalidade total (RR, 1,87; 95% CI, 0,61-5,74). Os 5 bitos caues na administrao de apixabana em pacientes com
observados foram no grupo da apixabana. As melhores esti- depurao de creatinina entre 15 e 30ml/minuto, doena
mativas sugerem que a apixabana previne 7 TVP sintomticas heptica (Child-Pugh classes A e B), uso concomitante de
em 1.000 pacientes, sem aumento importante de sangramen- inibidores/indutores de CYP3A4 ou glicoprotena P (amio-
to maior (menos 8 a mais em 5 casos). Contudo, os resultados darona, verapamil, macroldeos, rifampicina, fenitona,
falharam em demonstrar uma diferena quando todos os TEVs carbamazepina, fenobrabital), uso de anti-inflamatrios
fatais e no fatais foram includos. Portanto, baseado em evi- no hormonais e inibidores plaquetrios e pacientes com
dncia de moderada qualidade, a apixabana foi considerada aumento de transaminase heptica.
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
IIa Profilaxia de TEV em ps-operatrio de cirurgia de prtese de quadril e joelho na dose de 2,5mg 2x/dia. A 75,78
Diretrizes
Diretrizes
medicaes utilizadas, incluindo AAS (cido acetilsaliclico, fibrinognio marcado ou pletismografia e os casos suspeitos
aspirina) em doses variadas, dipiridamol, suloctidil, hidroxi- de TVP foram confirmados com venografia. A incidncia
cloroquina, ticlopidina e sulfinopirizone isolados ou em as- de TEV foi significativamente menor no grupo danaparoide
sociao. O mtodo de deteco de TEV foi bastante variado [27,8% versus 44,3% no grupo AAS, RRR=37,3 (IC 95%
e, em cinco estudos, houve utilizao concomitante de HNF. 3,7-59,7] e a incidncia de hemorragias foi de 1,6% no gru-
Por fim, a anlise dos diversos subgrupos no demonstrou po danaparoide versus 6,4% nos pacientes que receberam
reduo no risco de TEV nos pacientes clnicos de alto risco. placebo (p=NS)88.
Um grande estudo 87 prospectivo, randomizado, com Em outro estudo, 312 pacientes submetidos artroplastia
17.444 pacientes, comparou o efeito da aspirina com placebo de quadril ou joelho foram randomizados para AAS 325mg
na incidncia de TEV aps cirurgia ortopdica, sendo 13.356 2x/dia ou varfarin. A incidncia de TEV foi de 33,1% no grupo
fraturas de quadril, 2.648 artroplastias de quadril e 1.440 da aspirina e de 24,7% no grupo varfarin (p=NS)89. Em um
artroplastias de joelho. Utilizou-se AAS 160mg ou placebo ltimo estudo em artroplastia de joelho, Westrich e cols.90
durante 35 dias, e o objetivo foi avaliar morbidade e morta- randomizaram 275 pacientes para receber AAS 325mg, ini-
lidade intra-hospitalar at o final dos 35 dias. Vale ressaltar ciando no dia da cirurgia, ou enoxaparina 30mg 2x/dia, mas
que foi utilizada HNF em 18% dos pacientes, HBPM em 26% iniciada apenas 48h aps a cirurgia. As medicaes foram
e meias elsticas de compresso gradual (MECG) em 30%. mantidas por 3 semanas, sendo a dose de enoxaparina redu-
No grupo que utilizou AAS, houve uma reduo significativa zida para 40mg 1x/dia aps a alta. A incidncia de TEV foi
na incidncia de TEV total, HR= 0,71 (IC 95% 0,54-0,94); de 17,8% no grupo AAS versus 14,1% no grupo enoxaparina
TVP, HR= 0,71 (IC 95% 0,52-0,97) e TEP fatal HR=0,42 (IC (p=NS). Em ambos os estudos o tamanho da amostra foi pe-
95% 0,24-0,73). Esta reduo do risco manteve-se naqueles queno e a falta de poder do estudo pode explicar porque as
pacientes sem uso de heparina ou em uso de HNF, mas no diferenas detectadas entre AAS e o grupo controle no foram
foi observada naqueles em uso concomitante de HBPM. Nos estatisticamente significativas. Alm disso, o inicio tardio da
pacientes submetidos artroplastia de quadril ou joelho, o enoxaparina no estudo de Westrich pode ter colaborado para
uso de AAS no reduziu a incidncia de TVP ou TEP. os eventos de TEV detectados nesse grupo.
Identificamos apenas trs pequenos estudos de compara- A anlise de dados conjuntados de dois estudos recen-
o direta de AAS com medicaes habitualmente utilizadas tes91,92 sugerem um efeito benfico do AAS 100mg por dia,
para profilaxia de TEV. Um deles comparou a eficcia e a nos pacientes que suspendem a anticoagulao oral aps 3
segurana do AAS com a do danaparoide em 251 pacientes a 6 meses do tratamento da TVP. Verifica-se uma reduo de
submetidos cirurgia por fratura de quadril. Trata-se de um pelo menos 30% na recorrncia de episdios de TEV alm de
estudo cego e randomizado, e a dose de AAS utilizada foi de reduo de 42% na recorrncia de outros eventos vasculares
100mg 2x/dia, durante 14 dias. Todos os pacientes realizavam nestes pacientes.
Tabela 15 Recomendaes para utilizao de agentes antiplaquetrios como profilaxia e/ou tratamento de tromboembolismo venoso
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
IIb AAS na profilaxia de TEV em pacientes submetidos cirurgia geral ou cirurgia maior ortopdica. C 89,91,92
AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); TEV, tromboembolismo venoso.
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Diretrizes
Tabela 1 Recomendaes para o uso de anticoagulantes e antiplaquetrios em pacientes com insuficincia cardaca e fibrilao atrial
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Anticoagulante oral antagonista da vitamina K para pacientes com FA e IC com piora
A 5-8
recente ou reduo da FEVE para <0,35, e escore CHADS2/CHA2DS2VASc 2.
I
AAS ou clopidogrel para pacientes com FA e IC em risco de eventos tromboemblicos intermedirio
A 5-8
e/ou alto (CHADS2 1) e com contraindicao para anticoagulante oral por sangramento.
Anticoagulante oral antagonista da vitamina K para pacientes com FA e IC com piora recente ou
IIa A 5-8
reduo da FEVE para <0,35, e escore CHADS2/CHA2DS2VASc=1, sem fatores de risco adicionais.
FEVE, frao de ejeo do ventrculo esquerdo; AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); FA, fibrilao atrial; IC, insuficincia cardaca.
8.3. Anticoagulao na insuficincia cardaca 2,1%, sob o uso de 162mg de AAS e 2,5% sob o uso de
em pacientes em ritmo sinusal clopidogrel 75mg (p<0,05)10. Hospitalizaes foram maiores
no grupo AAS (22,2%) versus grupo antagonista da vitamina
Em pacientes com IC em ritmo sinusal, o estudo WATCH K. No houve diferena quanto mortalidade. Entretanto,
avaliou, em 23 meses, pacientes em uso de antagonista de no houve grupo placebo. O estudo WASH com nmero
vitamina K com dose ajustada de acordo com o RNI, apre- limitado de pacientes com IC e ritmo sinusal no demonstrou
sentando incidncia de AVC de 0,7% em comparao com beneficio do antagonista de vitamina K quanto mortalidade,
Diretrizes
mas reduziu a incidncia de AVC em comparao com pla- diariamente. O acompanhamento mdio do estudo foi de
cebo e AAS. Hospitalizao foi mais frequente no grupo AAS 3,5 anos, e em comparao com a aspirina, a varfarina no
300mg (58%) versus 42% do grupo antagonista da vitamina reduziu significativamente a taxa de desfecho primrio (7,47
K, e 48% sem profilaxia (p=0,05)11. No estudo WARCEF12, eventos por 100 pacientes-anos no brao varfarina e 7,93 no
recm-publicado, avaliou-se 2.305 pacientes de 176 centros grupo de aspirina).
em 11 pases, com FEVE inferior a 35%, em ritmo sinusal. Este Atualmente, portanto, a anticoagulao plena indicada
estudo duplo-cego comparou o tratamento com varfarina para pacientes com IC em ritmo sinusal, somente como pro-
com INR alvo de 2-3,5 versus aspirina numa dose de 325mg filaxia secundria para eventos tromboemblicos.
Tabela 2 Recomendaes para o uso de anticoagulantes e antiplaquetrios em pacientes com insuficincia cardaca em ritmo sinusal
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Anticoagulante oral antagonista da vitamina K para trombos intracavitrios. C 5,6
I AAS para cardiomiopatia isqumica com risco moderado ou alto de evento
A 5,6
coronrio, com reduzido risco de hospitalizao por IC.
IIa Anticoagulante nos primeiros 6 meses aps IM de parede anterior com disfuno sistlico sem trombo. C 5,6
Medicao antitrombtica para preveno primria em pacientes com IC no
III hospitalizados ou sem estarem imobilizados, sem fator de risco adicional*, sem episdio B 5,6
prvio tromboemblico, sem trombo intracavitrio, e em ritmo sinusal.
AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); IM, infarto do miocrdio; IC, insuficincia cardaca. *Frao de ejeo de ventrculo esquerdo <0,35, hipertenso arterial, idade
>75 anos, diabetes e acidente vascular cerebral prvio.
8.4. Novos anticoagulantes na insuficincia cardaca inferior varfarina no grupo total e em portadores de IC na
No cenrio da FA, novos anticoagulantes tm sido pro- preveno de AVC ou embolia sistmica15. J o estudo ARIS-
postos recentemente. Os ensaios clnicos RE-LY, ROCKET TOTLE testou a apixabana, inibidor do fator X ativado, em
AF, e ARISTOTLE foram publicados recentemente e compa- 18.201 pacientes sendo 6.451 com IC16. No grupo total em
raram varfarina com dabigatrana, rivaroxabana e apixabana comparao com a varfarina, a apixabana reduziu o desfecho
para preveno do desfecho primrio de AVC ou embolia primrio de 1,6% para 1,27% (p=0,01 para superioridade)
sistmica. No RE-LY que testou a dabigatrana, um inibidor e sangramento importante de 3,09% para 2,13% (p<0,001),
competitivo da trombina, de 18.113 pacientes com FA, 5.793 mas a reduo de mortalidade foi de 3,95% para 3,52% com
eram portadores de IC (32%)13. Na anlise de subgrupos pr- p=0,047, ou seja, prximo de 0,05 apesar da incluso de
-especificada de pacientes sintomticos para IC, dabigatrana um nmero elevado de pacientes. Entretanto, na anlise de
nas doses de 110mg e 150mg utilizado 2x/dia no foi inferior subgrupo em pacientes com IC, a apixabana no foi superior
ou superior varfarina para preveno do desfecho primrio, varfarina. A utilizao destes novos anticoagulantes tem
embora no grupo total na dose de 150mg tenha reduzido as desvantagens do custo superior e das limitaes do trata-
o desfecho primrio de 1,53% para 1,11% (p<0.001 para mento de episdios de sangramento, mas com a vantagem
superioridade). No houve diferena quanto mortalidade. da no necessidade de monitorizao do RNI, importante
Pacientes com depurao de creatinina <30ml/min no de- em pacientes no aderentes a um protocolo de controle
vem receber dabigatrana e pacientes com algum grau de insu- adequado. Mas as limitaes mais importantes so a falta de
ficincia renal ou de baixo peso devem receber dose menor14. estudos de fase IV para avaliar segurana na populao sob
No estudo ROCKET, avaliou-se a rivaroxabana, um inibidor mundo real de utilizao, e de estudos especficos para IC.
direto do fator X ativado, com incluso de 14.264 pacientes Tambm no existem publicaes com incluso de pacientes
sendo 8.851 portadores de IC (62%). A rivaroxabana no foi com IC causada pela doena de chagas, o que seria impor-
Tabela 3 Recomendaes para o uso de novos anticoagulantes orais em pacientes com insuficincia cardaca.
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Anticoagulante oral no antagonista de vitamina K para pacientes no aderentes ou sem disponibilidade para
I C 5,6,13-16
controle adequado de RNI para ajuste de dose do antagonista ou variabilidade no controlada do RNI >3 ou <2.
Inibidor competitivo da trombina, ou inibidor do fator X ativado como alternativa ao antagonista de vitamina
IIa C 5,6,13-16
K, em pacientes com indicao de uso de anticoagulante oral com antagonista de vitamina K.
RNI, relao normatizada internacional.
Diretrizes
tante porque existe sugesto de que microembolismo seria o tratamento da IC de origem chagsica semelhante ao de
mais frequente nesta doena17. outras etiologias, diferindo apenas no nvel de evidncia5.
Tabela 4 Recomendaes para o uso de anticoagulantes orais na insuficincia cardaca de etiologia chagsica
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
FA com disfuno sistlica ou escore CHADS2 >2 C 5,18
I Trombose mural C 5,18
AVC emblico prvio C 5,18
Escore IPEC/FIOCRUZ 3 B 21
IIb
Aneurisma de ponta de ventrculo esquerdo sem trombose C 5,18
FA, fibrilao atrial; AVC, acidente vascular cerebral; IPEC/FIOCRUZ, Instituto de Pesquisa Clnica Evandro Chagas/Fundao Oswaldo Cruz.
Tabela 5 Recomendaes para o uso de antiagregantes plaquetrios na insuficincia cardaca de etiologia chagsica
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
IIa Fibrilao atrial com escore CHADS2 = 1 C 5,18
IIb Escore IPEC/FIOCRUZ 2 B 21
FA, fibrilao atrial; IPEC/FIOCRUZ, Instituto de Pesquisa Clnica Evandro Chagas/Fundao Oswaldo Cruz.
8.5.2. Anticoagulao com heparina em pacientes 8.5.3. Utilizao de novos anticoagulantes orais em
com doena de chagas pacientes com doena de chagas
Anticoagulantes como heparina no fracionada de baixo Ensaios clnicos recentes como RE-LY, ROCKET AF e
peso molecular podem ser utilizados neste grupo de pacien- ARISTOTLE compararam dabigatrana, rivaroxabana e apixa-
tes. Outros antiagregantes plaquetrios e anticoagulantes bana contra varfarina para preveno de tromboembolismo
no foram testados na populao chagsica, no havendo sistmico. No entanto, no houve incluso de pacientes
portanto recomendao na sua indicao. As recomendaes chagsicos nestes estudos, no havendo evidncia para sua
seguem a mesma linha de pacientes com IC de outra etiologia. utilizao nesse grupo de pacientes13,15,16.
Diretrizes
8.6. Referncias 11. Cleland JG, Findlay I, Jafri S, Sutton G, Falk R, Bulpitt C, et al. The
Warfarin/Aspirin Study in Heart failure (WASH): a randomized trial
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2. Loh E, Sutton MS, Wun CC, Rouleau JL, Flaker GC, Gottlieb SS, et al. 12. Homma S, Thompson JL, Pullicino PM, Levin B, Freudenberger RS, Teerlink
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3. Bocchi EA, Marcondes-Braga FG, Ayub-Ferreira SM, Rohde LE, Oliveira 13. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et
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supl. 1):1-71.
14. Gage BF. Can we rely on RE-LY? N Engl J Med. 2009;361(12):1200-2.
4. Teo KK, Yusuf S, Pfeffer M, Torp-Pedersen C, Kober L, Hall A, et al; ACE
Inhibitors Collaborative Group. Effects of long-term treatment with 15. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al; ROCKET
angiotensin-converting enzyme inhibitors in the presence or absence of AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial
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in Lancet. 2003;361(9351):90.
16. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M,
5. Bocchi EA, Marcondes-Braga FG, Bacal F, Ferraz AS, Albuquerque D, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin
Rodrigues D, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. Atualizao da in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92.
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6. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, et al; of silent cerebral microembolism in patients with congestive heart failure.
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ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice 18. Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AA, Vilas-Boas F, Oliveira GM, Bacal F,
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9. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user- current era of heart failure therapy. Am Heart J. 2008;156(3):422-30.
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and Antiplatelet Therapy in Heart Failure (WATCH) Trial. Circulation.
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Diretrizes
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
I AAS deve ser mantido em pacientes com SCA que vo cirurgia de revascularizao miocrdica. B 4,5
Suspenso pr-operatria de AAS poderia beneficiar pacientes de alto risco para sangramento
ou para complicaes transfusionais, ou ainda aqueles que se recusam a receber transfuses, B 4,5
IIa como os seguidores de algumas religies, como os Testemunhas de Jeov.
Em pacientes sem SCA e que vo para cirurgias absolutamente eletivas
A 4,5
razovel suspender o AAS para reduzir riscos de sangramento.
SCA, sndromes coronrias agudas.
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Frmacos tienopiridnicos (ticlopidina e clopidogrel) devem ser retirados por
B 4,9,10
5 a 7 dias, antes da cirurgia de revascularizao miocrdica.
I
Administrao de heparina no fracionada e AAS til para prevenir eventos isqumicos
B 4,9,10
aps supresso de clopidogrel, no perodo pr-operatrio imediato.
Testes de agregao plaquetria (point-of-care testing) podem ser teis
IIb C 4,9,10
para identificar pacientes no responsivos ao clopidogrel.
Diretrizes
Diretrizes
Tabela 3 Recomendaes para utilizao de inibidores da glicoprotena IIb/IIIa em pr-operatrio de cirurgia cardaca
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
A terapia antiplaquetria recomendada para pacientes no apresentaram em algumas sries um aumento excessivo
com SCA e para aqueles que iro se submeter a implante de no sangramento40,41. Entretanto, este fato no est associa-
stents coronrios composta pelo uso de cido acetilsaliclico do a operaes coronrias, ou seja, mesmo que no seja
e um inibidor do receptor P2Y1219,20. demonstrado um aumento na incidncia de sangramento
Os novos inibidores do receptor P2Y12 alteram a confor- com o uso destas medicaes, o sangramento associado
mao deste receptor, resultando em inibio reversvel do revascularizao cirrgica do miocrdio em pacientes
mesmo, ao contrrio do que ocorria com o uso dos antigos fazendo uso destes novos agentes antiplaquetrios continua
inibidores plaquetrios como a ticlopidina e o clopidogrel, aumentado41. H trabalhos que demonstram uma chance de
que se uniam irreversivelmente plaqueta21,22. A inibio pla- sangramento at 4 vezes maior do prasugrel quando com-
quetria obtida pelos novos inibidores, prasugrel e ticagrelor, parado ao clopidogrel e, quando comparamos o ticagrelor
tem incio mais cedo, em mdia de 15 a 30 minutos aps a com o clopidogrel, ambos apresentam o mesmo risco de
dose inicial contra 1 a 2 horas aps a dose inicial de clopido- sangramento durante a cirurgia se a medicao foi ingerida
grel, que tem um efeito maior, de 60 a 70% de inibio aps at 72 horas antes da operao31,42.
2 a 4 horas da dose inicial contra 30% aps 5 horas da dose A Society of Thoracic Surgery (STS), em diretriz publicada
inicial de clopidogrel, e ainda apresenta uma durabilidade em 20113, recomenda a interrupo dos agentes bloquea-
de ao maior, de at 10 dias contra 7 do clopidogrel23-30. dores dos receptores P2Y12 por pelo menos 3 dias antes da
Pacientes portadores de SCA tratados com prasugrel esto realizao do procedimento cirrgico. A recomendao pr-
mais protegidos contra eventos isqumicos quando com- via era de que se esperasse de 5 a 7 dias aps a interrupo
parados aos pacientes tratados com clopidogrel. Entretanto, destes medicamentos para se realizar a operao. Muitos
apresentam um risco maior de sangramento31. cirurgies, entretanto, no esperavam por este perodo de
Na literatura, alguns fatores so relacionados com um tempo37 e, como alguns estudos38,39 sugerem que 3 dias so
risco aumentado de sangramento ps-operatrio como idade suficientes, esta a recomendao atual da STS.
avanada, anemia pr-operatria, operaes de emergncia, O AAS diminui a incidncia de ocluso de enxertos
cirurgias com longo tempo de circulao extracorprea, e venosos no perodo ps-operatrio. A literatura apresenta
algumas outras comorbidades como insuficincia cardaca uma reviso sistemtica da expanso deste conceito para
congestiva, doena pulmonar obstrutiva crnica e insufi- as drogas antiplaquetrias43. O seu uso sistemtico aps a
cincia renal. Alm destas, um fator importante associado revascularizao do miocrdio aumenta a incidncia de
a sangramento a utilizao de agentes antiplaquetrios reoperao causada pelo sangramento e no est indicado
no pr-operatrio. Este tipo de medicamento comum em diante das evidncias disponveis no momento. O uso dos
pacientes portadores de doena coronria, especialmente os bloqueadores do receptor P2Y12 est indicado nos pa-
com SCA. Uma srie de trabalhos evidenciou que o uso do cientes com alguma contraindicao para o uso do AAS no
inibidor do receptor P2Y12 est associado a um sangramen- ps-operatrio44. Nos casos em que seu uso mandatrio,
to maior e que nem mesmo as operaes sem circulao a sua reintroduo deve ser feita 48 horas aps o trmino
extracorprea (CEC) parecem prevenir isto9,32-34. Trs estudos da cirurgia.
sugerem que o uso de bloqueadores do receptor P2Y12 A American Heart Association, em conjunto com a Ame-
associado ao AAS diminui a incidncia de eventos isqumi- rican Association for Thoracic Surgery e com a STS, em sua
cos e no aumenta o ndice de sangramento desde que as diretriz para cirurgia de revascularizao do miocrdio de
drogas bloqueadoras do receptor P2Y12 sejam interrompidas 2011, em relao ao manejo de drogas antiplaquetrias,
com pelo menos 5 dias antes da operao35-37. Dois estudos recomendam a suspenso do ticagrelor por 5 dias antes da
recentes mostram que a interrupo 3 dias antes da cirurgia cirurgia, e do prasugrel por 7 dias antes do procedimento.
coronria j seria suficiente38,39. Nos casos de operaes de urgncia, recomenda-se que,
Os dois novos agentes bloqueadores do receptor P2Y12, quando possvel, estes medicamentos sejam suspensos por
prasugrel e ticagrelor, quando comparados ao clopidogrel, pelo menos 24 horas5 (ver Tabela 4).
Diretrizes
Tabela 4 Recomendaes para utilizao de bloqueadores do receptor P2Y12 em pr-operatrio de cirurgia cardaca
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
H pouca literatura relacionando o cilostazol com a cirurgia cardaca. Trata-se de um agente inibidor
I C 5
plaquetrio e, como tal, seu uso deve ser suspenso por no mnimo 72 horas antes da cirurgia.
No h na literatura relatos de sangramento aumentado em pacientes que necessitaram de cirurgia de
IIa urgncia e emergncia. O seu uso no perodo ps-operatrio, quando associado ao AAS, parece trazer C 54
algum grau de proteo quanto ocluso de enxertos, podendo ser iniciado no ps-operatrio imediato.
9.2.6. Dipiridamol e terapia tripla Em 1975, outro estudo58 avaliou 12 pacientes submetidos
Os artigos referentes ao dipiridamol so antigos, sendo a operaes cardacas com circulao extracorprea que
as ltimas publicaes de aproximadamente 20 anos atrs. receberam dipiridamol no pr e transoperatrio, compa-
Teoh KH e cols.57, em 1988, publicaram um artigo prospec- rados com um grupo controle de 38 pacientes. Como o
tivo e randomizado em 58 pacientes submetidos cirurgia primeiro estudo, relatou aumento no nmero de plaquetas
cardaca com circulao extracorprea em que 40 pacientes e no detectou a presena de sangramento aumentado no
receberam dipiridamol pr e transoperatrio, comparado ps-operatrio.
com um grupo controle de 18 pacientes. A administrao Chesebro e Fuster, em 198659, publicaram um estudo ava-
pr-operatria do dipiridamol resultou em menor perda liando a eficcia do dipiridamol em prevenir ocluso precoce
sangunea e menor necessidade de transfuso de hemocon- de ponte de veia safena. Os autores relataram que o agente
centrados, ambas com significncia estatstica. Os autores diminui a deposio plaquetria no enxerto durante a cirurgia
concluram dizendo que o dipiridamol resulta em aumento e a sua utilizao j no perodo pr-operatrio importante.
no nmero de plaquetas e reduz o risco de sangramento Como os demais, tambm no referiram aumento no sangra-
ps-operatrio. mento ps-operatrio.
Diretrizes
Em 1978, outro estudo60 avaliou terapia antitrombtica ps-operatrio tardio nos pacientes que usaram dipiridamol,
em pacientes submetidos revascularizao do miocrdio sem relatar aumento no sangramento no ps-operatrio
com ponte de safena e artria torcica interna. Nesta srie, imediato. Na diretriz de 2011 da STS62,63 e da Sociedade
os autores relataram que h um beneficio evidente em termos Americana de Anestesiologia3, o dipiridamol no citado
de reduo na taxa de ocluso de enxertos em um ano de como agente responsvel por aumento de sangramento
ps-operatrio nos pacientes que receberam dipiridamol, ps-operatrio.
sem apresentar um aumento na incidncia de sangramento Com relao terapia tripla no existe nenhuma evidncia
imediatamente aps a cirurgia60,61. segura a ser considerada, motivo pelo qual devemos levar
O artigo mais recente de 1993, referindo um benefcio em considerao as evidncias que temos das drogas isola-
em relao diminuio na taxa de ocluso de enxertos no damente (ver Tabela 6).
Tabela 6 Recomendaes para utilizao de dipiridamol e terapia tripla em pr-operatrio de cirurgia cardaca
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
9.3. Indicaes de anticoagulantes em cirurgia cardaca momento cirrgico, deve ser balanceado com o risco de
maior sangramento no ps-operatrio e maior necessidade
9.3.1. Heparina de transfuso sangunea que pode levar ao aumento das
Pacientes com SCA podem necessitar de tratamento complicaes clnicas e morte em 30 dias74,75. Ambos, a
cirrgico para revascularizao miocrdica. Quando em transfuso de hemoderivados ou a re-explorao cirrgica,
uso de heparina, apresentam maior risco de sangramento acarretam piora da evoluo clnica do paciente, alm dos
ps-operatrio com maior necessidade de reviso cirrgica prejuzos econmicos como aumento dos custos e prolon-
e de transfuso sangunea64-73. Portanto, o potencial bene- gamento do tempo de internao (ver Tabela 7).
fcio clnico do uso da heparina no pr-operatrio, at o
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Em pacientes que esto recebendo heparina no fracionada por sndrome coronria aguda
(SCA) ou como transio de anticoagulao oral ou de antiagregantes plaquetrios C 4,5
IIa aconselhvel suspender a heparina no fracionada de 4 a 6 horas antes da cirurgia.
Em pacientes em uso de HBPM por SCA ou em situaes de transio de anticoagulao oral
C 4,5
ou de antiagregantes plaquetrios, a HBPM deve ser suspensa 24 horas antes da cirurgia.
HBPM, heparina de baixo peso molecular; SCA, sndrome coronria aguda.
9.3.2. Varfarina nicas, e este risco varia de acordo com a presena de outras
O manejo de pacientes em uso de anticoagulantes no comorbidades. Estes eventos podem trazer consequncias
perioperatrio depende do risco de o paciente apresentar clnicas devastadoras: o AVC pode levar a uma grande incapa-
eventos tromboemblicos quando descontinuar o uso do an- cidade ou morte em 70% dos pacientes; trombose de prtese
ticoagulante e do risco de sangramento, caso a anticoagulao mecnica pode ser fatal em 15% dos pacientes76.
no seja suspensa. A anticoagulao no perioperatrio est De acordo com os riscos para eventos emblicos no perio-
associada a um aumento de 3,0% de sangramentos graves. peratrio e das comorbidades associadas, ser utilizada uma
Est demonstrado que RNI <1,5 no est associado a maior estratificao de risco em alto, moderado e baixo risco78 (ver
sangramento no perioperatrio76-78. importante um ajuste Tabelas 8 e 9).
adequado da anticoagulao para minimizar os eventos trom- Quando a normalizao do RNI deve ser rpida, faz-
bticos e hemorrgicos. -se a reposio dos fatores deficientes: o plasma fresco
A suspenso do anticoagulante aumenta o risco de fen- congelado(PFC) e o concentrado de complexo protrom-
menos emblicos como AVC e trombose de prteses mec- bnico (ResoluoRDC n 10, de 23 de janeiro de 2004,
Diretrizes
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Iniciar heparina no fracionada ou HBPM dose plena quando RNI <2,0. C 4,5,76-78
I
Suspender heparina no fracionada endovenosa 4 horas antes do
C 4,5,76-78
procedimento e a HBPM subcutnea 24 horas antes.
da Agncia de Vigilncia Sanitria [ANVISA] determina que O fondaparinux liga-se antitrombina com maior afinidade
para a correo de hemorragias por uso de anticoagulantes que o pentassacardeo nativo da heparina no fracionada
cumarnicos, ou reverso rpida dos efeitos dos cumarnicos, ou heparina de baixo peso molecular (HBPM). Essa ligao
o produto de escolha o complexo protrombnico. Como provoca alterao conformacional na antitrombina que po-
a disponibilidade desse tipo de concentrado ainda no tencializa (por um fator de 300) o efeito natural inibitrio da
suficientemente ampla nos hospitais brasileiros, o uso de PFC antitrombina contra o fator Xa. Esta a base da capacidade
uma alternativa aceitvel)79. do fondaparinux para servir como anticoagulante80-85.
Para o concentrado de complexo protrombnico ainda no O fondaparinux foi estudado nas doenas coronrias,
existe padronizao da dose a ser empregada, no entanto incluindo angina instvel, infarto agudo do miocrdio, bem
sugere-se sua administrao de acordo com o valor do RNI como em pacientes submetidos interveno coronria
do paciente em questo (ver Tabelas 10 e 11). percutnea86,87.
Em pacientes que esto em uso de fondaparinux e neces-
9.3.3. Fondaparinux sitam de cirurgia eletiva, a atividade anticoagulante persiste
O fondaparinux um pentassacardeo sinttico que inibe por cerca de 3 a 5 meias-vidas aps a suspenso do agente,
seletivamente o fator Xa atravs da ligao antitrombina. ou por um perodo de 2 a 4 dias em pacientes com funo
Diretrizes
Tabela 10 Recomendaes para utilizao de varfarina em pr-operatrio de cirurgia cardaca em situaes de urgncias e orientaes para
reintroduo no perodo ps-operatrio
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Em cirurgias de urgncia, deve-se realizar a suspenso do agente anticoagulante,
administrao de vitamina K (2,5 a 5,0mg) por via endovenosa, ou vitamina K oral e reposio C 4,5,76-78
dos fatores deficientes como concentrado de complexo protrombnico ou PFC.
Em cirurgias eletivas, deve-se realizar a suspenso do agente antivitamina K associada
C 4,5,76-78
I ao uso de vitamina K1, na dose de 2,5 a 5mg por via endovenosa.
Para reintroduo do agente no perodo ps-operatrio, em pacientes de alto risco para tromboembolismo,
reiniciar heparina no fracionada ou HBPM em dose plena e a varfarina, de 12 a 24 horas aps o C 4,5,76-78
procedimento, e suspender a heparina somente quando o RNI estiver dentro da faixa teraputica.
Recomenda-se iniciar o anticoagulante oral de 12 a 24 horas aps a cirurgia (noite ou na manh seguinte). C 4,5,76-78
PFC, plasma fresco congelado; HBPM, heparina de baixo peso molecular.
Tabela 11 Dose de concentrado de complexo protrombnico a ser renal normal. Um perodo mais longo seria necessrio em
administrado para reverso da anticoagulao oral de acordo com pacientes com funo renal reduzida. No h antdoto dis-
o valor do RNI ponvel para reduzir este perodo de espera. Alguns estudos
mostram que doses elevadas de fator VIIa recombinante
(90mcg/kg) tm sido capaz de normalizar, em at 6 horas,
RNI Dose de concentrado de complexo protrombnico
o TTPA parcialmente prolongado, o potencial de trombina
endgena, e a ativao de protrombina in vivo em volun-
2,0 3,9 25U/Kg
trios saudveis que receberam 10mg de fondaparinux85,88.
4,0 5,9 35U/Kg Recentemente, para tornar o uso de fondaparinux mais
seguro, desenvolveu-se uma variante antitrombina como
6,0 50U/Kg um antdoto para derivados de heparina89. Entretanto, no
h estudos sistemticos com pacientes com sangramento
RNI, relao de normalizao internacional.
(ver Tabela 12).
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Pacientes com doena coronria em uso de fondaparinux, dose teraputica, e que necessitam de tratamento
IIa C 4,5,85,88
cirrgico, aconselhvel suspender o agente 4 dias antes do procedimento, ao invs de 2 dias antes.
Diretrizes
cedimentos com maior risco de sangramento, a dabigatrana menos, 12 horas aps a ltima dose. Se a cirurgia no puder
deve ser suspensa entre 2 e 6 dias antes da operao100,101. ser adiada, considerar os riscos de hemorragia. Este risco de
Em caso de interveno aguda, a dabigatrana deve ser tem- hemorragia deve ser ponderado em relao urgncia da
porariamente suspensa e a cirurgia deve ser adiada at, pelo interveno (ver Tabela 14).
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Pacientes com SCA e em uso de bivalirudina que necessitam de tratamento cirrgico
para revascularizao do miocrdio aconselhvel a suspenso do agente 4 C 4,5,99
horas antes da cirurgia, ao invs de suspend-la no centro cirrgico.
IIa
Pacientes que apresentaram trombocitopenia induzida pela heparina (aguda ou subaguda) na
presena de anticorpo positivo e que necessitam de cirurgia cardaca de urgncia aconselhvel C 4,5
o uso da bivalirudina, ao invs de outros anticoagulantes que no a heparina.
SCA, sndrome coronria aguda.
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Em pacientes com funo renal normal e que necessitam de cirurgia cardaca eletiva, a
C 5,100,101
dabigatrana pode ser suspensa 48 horas antes e assegurar uma adequada hemostasia.
Em procedimentos considerados de baixo risco de sangramento, a
IIa C 5,100,101
dabigatrana pode ser suspensa 24 horas antes.
Em pacientes com comprometimento da funo renal (depurao de creatinina
C 5,100,101
<50%), o perodo de interrupo do agente varia de 4 a 6 dias.
Diretrizes
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Em pacientes com funo renal normal e que necessitam de cirurgia cardaca eletiva,
C 5,100,101
a rivaroxabana deve ser suspensa pelo menos 24 horas antes da cirurgia.
IIa
Em pacientes com comprometimento da funo renal (depurao de creatinina
C 5,100,101
<50%), o perodo de interrupo do agente deve ser de 4 dias.
Para a maioria das situaes, a avaliao da relao risco/be- ser catastrficos), prostatectomias transuretrais (exemplo de
nefcio da terapia antiagregante no coronariopata que vai ser procedimento sem hemostasia primria) e outras circunstncias
submetido interveno no cardaca favorvel manuten- em que o risco de sangramento seja proibitivo. Nesses casos, o
o do AAS. Situaes de exceo consistem em operaes perodo mnimo de 7 dias deve ser respeitado para a reverso
neurolgicas (onde mesmo pequenos sangramentos podem dos efeitos antiplaquetrios do agente (ver Tabela 16).
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Pacientes em uso de AAS para preveno secundria em programao de operaes
no cardacas, devem manter o uso do AAS em dose reduzida (75 a 100mg/dia), B 104,105
I exceto nas neurocirurgias e resseco transuretral de prstata.
Pacientes em uso de AAS para preveno primria, devem suspender 7 dias antes. C 104,105
AAS, cido acetilsaliclico (aspirina).
Diretrizes
2.010 (19,3%) no receberam antiagregantes, 7.132 (68,5%) sua suspenso. No houve diferena entre os grupos quanto
receberam AAS, 229 (2,2%) receberam clopidogrel e 1.017 necessidade de transfuso ou mortalidade, e houve uma
(9,7%) receberam dupla antiagregao. No houve diferena tendncia a um maior nmero de complicaes clnicas rela-
entre os grupos quanto reoperao por sangramento (sem cionadas imobilidade (tromboembolismo pulmonar, lceras
antiagregantes 1,5%, AAS 1,3%, clopidogrel 0,9%, AAS com de presso, edema pulmonar e sepse) no grupo que retardou
clopidogrel 1,5%; p=0,74) ou necessidade de transfuso (sem a cirurgia por causa do uso do clopidogrel114. Estes dados so
antiagregantes 18%, AAS 17%, clopidogrel 0%, AAS com clo- importantes porque a operao precoce em pacientes com
pidogrel 24%; p=0,1). Entretanto, o nmero de pacientes que fratura de fmur reduz a mortalidade, e retardar a operao
receberam clopidogrel nos grupos de correo de aneurisma por causa do uso do clopidogrel pode trazer mais malefcio
de aorta era pequeno para permitir concluses sobre o uso que benefcio. Alm disso, a suspenso do antiagregante em
de clopidogrel nesta populao111. pacientes com doena coronria aumenta o risco de SCA115.
Para pacientes submetidos a operaes no vasculares, as Em outro estudo retrospectivo, comparou-se 142 pa-
evidncias so ainda mais escassas. Um estudo retrospectivo cientes que tomavam clopidogrel com 1.243 pacientes
comparou 28 pacientes que tomaram clopidogrel at 6 dias controle submetidos polipectomia colonoscpica quanto
antes de cirurgias gerais com 22 pacientes que suspenderam ocorrncia de sangramento imediato e tardio. Setenta e
por 7 ou mais dias. Os pacientes em uso do clopidogrel apre- sete pacientes (54%) do grupo clopidogrel tambm recebiam
sentaram maior nmero de sangramentos com necessidade AAS. No houve diferena entre os grupos no sangramento
de transfuso que aqueles que suspenderam o clopidogrel imediato (2,1% x 2,1%), mas os pacientes recebendo clopi-
7 ou mais dias antes da operao (21,4% x 9,5%, respec- dogrel apresentaram maior nmero de sangramentos tardios
tivamente), porm sem significncia estatstica (p=0,53). (3,5%x 1,0%; p=0,02) e maior necessidade de internao,
Cerca de 32% dos pacientes do grupo clopidogrel e 40% do transfuso ou interveno adicional (2,1% x 0,4%; p=0,04).
grupo suspenso do clopidogrel estavam em uso de AAS. Devemos considerar que os 8 pacientes do grupo clopidogrel
Nenhum paciente apresentou sangramento necessitando de que apresentaram sangramento estavam em uso de AAS. Na
reoperao e no houve diferena entre os grupos quanto anlise multivariada, as variveis independentemente relacio-
mortalidade ou tempo de internao hospitalar112. nadas ao sangramento foram o uso de dupla antiagregao
(OR 3,69; IC 95% 1,6-8,52; p=0,002) e o nmero de plipos
Sim e cols.113 avaliaram retrospectivamente 21 pacientes
ressecados (OR 1,28; IC 95% 1,19-138; p<0,001)116.
em uso de clopidogrel submetidos correo cirrgica de
fratura de fmur e comparam com 114 pacientes controle, Talvez a antiagregao isolada com clopidogrel no confira
demonstrando que no houve diferena entre os grupos um risco to grande de sangramento, porm no existem
quanto a necessidade de transfuso ou presena de hemato- evidncias at o momento que comprovem esta afirmao.
ma na ferida operatria113. Recentemente, Chechik e cols.114 A deciso sobre a manuteno ou suspenso do antiagre-
avaliaram 60 pacientes com fratura de fmur que estavam em gante deve sempre ser realizada aps discusso multidiscipli-
uso de clopidogrel, sendo que 30 pacientes operaram na vi- nar entre o cardiologista/clnico, anestesiologista e cirurgio
gncia do agente e 30 pacientes operaram apenas 5 dias aps sobre os seus riscos e benefcios (ver Tabela 17).
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Para pacientes que usam o clopidogrel/ticlopidina como preveno primria,
C 112
eles devem ser suspensos 5 dias antes do procedimento cirrgico.
I Para pacientes que usam o clopidogrel/ticlopidina para preveno secundria,
considerar o risco de sangramento. Quando o risco de sangramento for moderado ou C 115
alto, deve-se suspender o tienopiridnico 5 dias antes do procedimento.
Em preveno secundria, quando o risco de sangramento for baixo,
IIa C 115
deve-se manter o antiagregante no perioperatrio.
9.4.3. Pacientes com stent coronrio culo esquerdo reduzida, insuficincia renal crnica e caracte-
Cerca de 5% dos pacientes submetidos a angioplastias rsticas angiogrficas (leses ostiais, stents longos, bifurcaes,
coronrias com colocao de stent faro operaes no car- vasos pequenos)119. Pacientes submetidos angioplastia com
dacas dentro de 1 ano117. A suspenso prematura da dupla stent devem manter o uso de AAS indefinidamente e o uso
antiagregao o principal fator de risco para trombose do dos tienopiridnicos por no mnimo 1 ms para stent conven-
stent, sendo que a mortalidade relacionada trombose pode cional e 12 meses para stent farmacolgico120. Em cerca de
chegar a 45%118. Outros fatores de risco para trombose do 30 a 40% dos pacientes que suspendem prematuramente a
stent farmacolgico so: idade avanada, stent colocado por dupla antiagregao, o motivo da suspenso uma interven-
causa de SCA, diabetes mellitus, frao de ejeo do ventr- o cirrgica121.
Diretrizes
A realizao de operaes no cardacas menos de 2 sema- da taxa de eventos cardiovasculares124. Por isto, a operao
nas aps angioplastia com stent convencional apresenta taxas no cardaca eletiva deve ser postergada por no mnimo 1
de complicaes perioperatrias proibitivas (infarto agudo ms aps angioplastia com stent convencional e 1 ano aps
do miocrdio ou complicaes hemorrgicas)122. Nuttall e angioplastia com stent farmacolgico78,121.
cols.123 avaliaram retrospectivamente 899 pacientes subme- Eisenberg e cols.125 realizaram uma anlise retrospectiva
tidos a cirurgias no cardacas at 1 ano aps angioplastia em 161 casos de trombose de stent farmacolgico para
com stent convencional. Quarenta e sete pacientes (5,2%) determinar o tempo mdio entre a parada da dupla antia-
apresentaram evento cardiovascular (morte, infarto agudo do gregao e a trombose. O tempo mdio para ocorrncia da
miocrdio, necessidade de revascularizao). A taxa de even- trombose do stent foi 7 dias aps a parada simultnea ou
tos cardiovasculares foi 10,5% quando a operao se realizou sucessiva do AAS e clopidogrel, enquanto para pacientes
menos de 30 dias aps a angioplastia, 3,8% entre 31 e 90 que pararam somente o clopidogrel e mantiveram o AAS,
dias e 2,8% aps 91 dias. Portanto, o risco de complicaes este tempo foi de 122 dias. Alm disso, entre os 94 pacientes
cardiovasculares diminuiu significativamente a cada 30 dias que mantiveram o AAS e descontinuaram o clopidogrel, em
passados entre a angioplastia e a operao (p=0,003)123. Por apenas 6 casos a trombose do stent ocorreu nos primeiros 10
outro lado, o mesmo desenho do estudo realizado com 520 dias125. Portanto, em pacientes com indicao de suspenso
pacientes submetidos angioplastia com stent farmacolgico do clopidogrel para o procedimento cirrgico, este deve ser
revelou que a taxa de eventos cardiovasculares foi constante reintroduzido o mais precocemente possvel, de preferncia
durante o primeiro ano aps a angioplastia. Somente aps antes de 10 dias da sua suspenso, para evitar a trombose do
1ano da angioplastia com stent farmacolgico houve reduo stent78 (ver Tabela 18).
Tabela 18 Recomendaes para utilizao de tienopiridnicos em pr-operatrio de cirurgia no cardaca com colocao de stent coronrio
recente
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Manter uso de AAS em todo perodo perioperatrio*, suspenso do tienopiridnico
I 5 dias antes da operao e reintroduo o mais precocemente possvel, de C 78
preferncia antes que o paciente complete 10 dias da suspenso.
IIa Manuteno de dupla antiagregao em procedimentos de baixo risco de sangramento. C 78
*Exceto nas neurocirurgias e resseco transuretral de prstata.
9.4.4. Inibidores da glicoprotena IIb/IIIa Cabe ressaltar que o uso da heparina no fracionada ou
Um estudo inicial avaliou a eficcia e segurana do tirofi- de baixo peso molecular como ponte para preveno da
ban como ponte no perioperatrio em pacientes com stents trombose do stent no est indicado porque estes agentes no
farmacolgicos submetidos a operaes antes de um ano, apenas protegem da trombose do stent como tem um efeito
necessitando de suspenso do clopidogrel. Foram includos protrombtico rebote aps sua suspenso.
30 pacientes que necessitavam de operaes de urgncia O abciximab um inibidor irreversvel das plaquetas
com stent farmacolgico h menos de 6 meses ou h menos com durao de ao de 7 dias, portanto no h nenhuma
de 1 ano, mas com fatores de risco para trombose do stent. indicao para o seu uso no perioperatrio de operaes
O clopidogrel foi suspenso 5 dias antes do procedimento e no cardacas em funo do alto risco de hemorragia118 (ver
o tirofiban iniciado 4 dias antes. A infuso do tirofiban foi Tabela 19).
suspensa 4 horas antes do procedimento (8 horas se a de-
purao de creatinina era menor que 30ml/min), reiniciada 9.4.5. Cilostazol
2 horas aps e suspensa 4 horas aps a dose do clopidogrel. O cilostazol apresenta meia-vida de aproximadamente
O clopidogrel foi reiniciado com dose de ataque de 300mg 10 horas. comumente descontinuado por uma elevada
logo aps a liberao da ingesto via oral. No houve ne- ocorrncia de efeitos colaterais, como cefaleia e distrbios
nhum evento cardiovascular durante a hospitalizao. Um gastrointestinais. Alm disso, contraindicado em pacientes
paciente apresentou sangramento maior (proctorragia no com insuficincia cardaca pelo potencial de induo de
7 dia do ps-operatrio) com necessidade de transfuso arritmias ventriculares127.
que reverteu aps clipagem colonoscpica e dois pacientes No existem estudos avaliando os benefcios ou potenciais
apresentaram sangramentos menores com necessidade de malefcios do uso de cilostazol no perioperatrio de opera-
transfuso126. Este foi um estudo piloto com poucos pacientes es no cardacas. Pelo potencial aumento do risco de san-
avaliados e nenhum evento isqumico, o que no permite a gramento e ausncia de evidncias comprovando o benefcio
recomendao da ponte com tirofiban como rotina, mas da sua manuteno nesse contexto, a recomendao desta
ela pode ser realizada em pacientes de muito alto risco para diretriz de suspender o seu uso no dia anterior operao
trombose do stent. no cardaca planejada (ver Tabela 20).
Diretrizes
Tabela 19 Recomendaes para utilizao de inibidores da glicoprotena IIb/IIIa em pr-operatrio de cirurgia no cardaca
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Pacientes portadores de stent farmacolgico h menos de 1 ano com fatores de risco para trombose do
C 126
stent que sero submetidos a operaes de urgncia com risco de sangramento intermedirio ou alto.
IIb Pacientes portadores de stent farmacolgico h menos de 1 ano que sero submetidos
a operaes de urgncia com risco de sangramento intermedirio ou alto quando C 126
for necessrio a suspenso simultnea do AAS e do clopidogrel.
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Em pacientes com doena vascular perifrica que utilizam cilostazol, suspender
I C 128
o seu uso no dia anterior operao no cardaca planejada.
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Em pacientes que utilizam a combinao dipiridamol + AAS para preveno secundria de isquemia
I C 128-130
cerebral, suspender o uso de dipiridamol no dia anterior operao no cardaca planejada.
Diretrizes
dos com RNI teraputico78,131. Nos pacientes classificados ses mecnicas valvares. Num estudo de reviso realizado por
como de baixo risco para eventos tromboemblicos, no Spyropoulos e cols.136, onde cinco estudos avaliaram eficcia
h necessidade de manter a anticoagulao plena em todo e segurana de transio de anticoagulao com HBPM,
perodo perioperatrio graas baixa incidncia de eventos incluiu-se ao todo 749 pacientes portadores de prteses
tromboemblicos arteriais nesta populao. Indica-se a sus- mecnicas valvares e a taxa de complicaes cardioemblicas
penso temporria de anticoagulante oral e uso de dose de foi de 0,4% e de sangramento de 2,8%, mostrando a segu-
heparina profiltica para preveno de eventos tromboem- rana para utilizao de HBPM em pacientes com prteses
blicos no perioperatrio. Nos pacientes considerados de mecnicas valvares136.
alto risco de eventos tromboemblicos a serem submetidos Nos pacientes nos quais se indica a manuteno de
a procedimentos cirrgicos com risco moderado a alto de anticoagulao perioperatria, habitualmente a terapia de
sangramento, indica-se a terapia ponte de anticoagulao anticoagulao oral com varfarina suspensa 5 dias antes
oral no perioperatrio. Nos pacientes de risco moderado, as do procedimento cirrgico e iniciada terapia ponte com
duas condutas acima so adotadas e aceitas. Normalmente, heparina de curta durao neste perodo. Esta transio
a indicao de transio ou no de anticoagulante oral fica a pode ser realizada tanto com heparina no fracionada via
critrio do julgamento mdico. endovenosa como com HBPM via subcutnea, na dose tera-
putica, sendo que as ltimas doses das heparinas suspensas
9.5.1.2. Prtese mecnica valvar
antes da operao devem respeitar a meia-vida da medica-
Os pacientes portadores de prteses mecnicas valvares o utilizada. Entre as duas estratgias disponveis com uso
so considerados como um grupo de alto risco para eventos de heparina, a utilizao de heparina no fracionada como
tromboemblicos, pois a taxa de eventos chega a cerca de ponte da anticoagulao oral implica necessariamente na
8% em pacientes sem uso de anticoagulao. A interrupo internao do paciente antes do procedimento cirrgico
do uso de anticoagulante oral no perioperatrio pode levar a para esta finalidade. O uso de heparina endovenosa neces-
eventos tromboemblicos como AVC, embolizao sistmica sita ainda de monitorizao e controle de TTPA para ajuste
e/ou trombose de prtese. da dose teraputica, com intuito de manter TTPA entre 1,5
No existem estudos clnicos randomizados com me- a 2,5. Normalmente, a sua utilizao fica mais reservada
todologia adequada que tenham avaliado estratgias de para pacientes com contraindicao ao uso de HBPM, como
terapia ponte de anticoagulao em portadores de prteses nos pacientes com insuficincia renal grave ou pacientes
mecnicas valvares. Os estudos existentes que avaliaram em dilise. A transio de anticoagulao com HBPM
anticoagulao em portadores de prteses mecnicas no parece uma alternativa favorvel graas possibilidade de
perioperatrio so bastante escassos e limitados. Os pri- sua administrao extra-hospitalar, sem necessidade de
meiros estudos so sries retrospectivas e um nico estudo monitorizao laboratorial do nvel teraputico. Entretanto,
prospectivo com pequeno nmero de pacientes onde a existem algumas situaes onde se deve evitar o seu uso,
anticoagulao perioperatria era suspensa ou realizada principalmente nos pacientes com insuficincia renal com
com heparina no fracionada132-134. Desta forma, a anticoa- depurao de creatinina baixa (<30ml/min).
gulao perioperatria era suspensa (portadores de prtese No existem na literatura estudos randomizados que
mecnica valvar em posio artica) ou realizada com uso de tenham comparado estratgias diferentes de manejo de
heparina no fracionada em portadores de prteses valvares anticoagulao no perioperatrio e qual seria a conduta
em posio mitral. Os resultados destes estudos so bastante mais adequada de transio de anticoagulao. Os estudos
limitados, pois no havia esquema estabelecido de manejo existentes, na maioria dos casos, so observacionais, alguns
de anticoagulao e os resultados de seguimento no foram prospectivos e outros retrospectivos, que avaliaram diferentes
adequadamente registrados132-134. formas de transio de anticoagulao.
Na ausncia de evidncias cientficas da melhor estra- O estudo REGIME procurou avaliar o manejo de anticoa-
tgia de manejo de anticoagulao no perioperatrio, nos gulao perioperatria com as duas formas de heparinas. Foi
pacientes com indicao de terapia ponte, a conduta padro um estudo multicntrico, prospectivo e observacional en-
habitualmente mais adotada era a internao do paciente e volvendo 14 centros americanos e canadenses onde foram
realizao de transio da anticoagulao para heparina no coletados informaes sobre a anticoagulao recebida no
fracionada no perioperatrio. Esta preferncia de abordagem perioperatrio. A deciso sobre qual tipo de terapia ponte
de anticoagulao foi confirmada de acordo com o estudo seria utilizada para transio ficou a cargo do mdico clnico
canadense que avaliou a preferncia do tipo de heparina uti- responsvel. Foram includos 901 pacientes divididos em
lizada como terapia ponte da anticoagulao em portadores dois grupos: grupo que recebeu heparina no fracionada
de prteses mecnicas valvares, onde os mdicos preferiram como ponte (180 pacientes) e grupo que recebeu HBPM
a utilizao de heparina no fracionada pela sua segurana administradas 2x/dia (721 pacientes). A porcentagem dos
e efetividade135. pacientes que recebeu a dose de heparina ps-operatria foi
Nos ltimos anos, essa prtica vem sendo substituda semelhante nos dois grupos (91,1% heparina no fracionada
pela utilizao de HBPM como forma de terapia ponte de x 92,6% HBPM, p=0,49). A taxa de eventos tromboembli-
anticoagulao pela possibilidade de realizao em ambiente cos foi baixa nos dois grupos, 2,4% no grupo heparina no
extra-hospitalar. Existem poucos estudos que avaliaram a uti- fracionada x 0,9% no grupo HBPM. No houve diferena
lizao de HBPM como terapia ponte de anticoagulao no estatisticamente significativa na taxa de sangramento maior
perioperatrio que incluram pacientes portadores de prte- entre os dois grupos: 5,5% heparina no fracionada x 3,3%
Diretrizes
HBPM, p=0,25. O grupo de pacientes que recebeu ponte gramento. A taxa de sangramento maior observada no estudo
com HBPM teve mais procedimentos realizados em regi- foi de 3,5%, entretanto os autores observaram que ao analisar
me ambulatorial ou teve internao <24 horas (63,6% x o risco de sangramento conforme tipo de procedimento ci-
6,1%, p<0,001). Entre os pacientes operados em regime rrgico, o grupo de pacientes submetidos a cirurgias maiores
hospitalar, o grupo de HBPM apresentou tambm menor (ortopdicas, cardiovasculares e gerais) teve maior taxa de
tempo de internao quando comparado com heparina sangramento quando comparado com os pacientes submeti-
no fracionada (4,6 x 10,3 dias, p<0,001). Apesar de ser dos a procedimentos menores, 20% x 0,7%140.
o primeiro estudo que comparou a terapia de transio de Em 2009, publicou-se um estudo de coorte prospectivo
anticoagulao, o estudo apresenta limitaes importantes onde foram estudados pacientes em uso crnico de anticoa-
por no ser randomizado e no ter um grupo controle. Pelos gulao oral e submetidos a diferentes esquemas de ponte
resultados apresentados, as duas estratgias se mostraram de anticoagulao para procedimentos cirrgicos. A varfarina
eficazes e seguras como terapia ponte de anticoagulao era suspensa 5 dias antes da cirurgia, e iniciada HBPM (na-
oral, entretanto a HBPM tem a facilidade de poder ser uti- droparina ou enoxaparina) a partir de 4 dias antes da cirurgia.
lizada em ambiente extra-hospitalar137. ltima dose de HBPM era administrada pelo menos 12 horas
Com o objetivo de avaliar a eficcia e segurana de HBPM antes da cirurgia. Para transio de anticoagulao, duas es-
como terapia ponte de anticoagulao, Douketis e cols.138 tratgias foram adotadas. Os pacientes classificados como de
realizaram um estudo consecutivo com 650 pacientes porta- alto risco de eventos tromboemblicos receberam ponte com
dores de prtese valvar mecnica, fibrilao atrial e antece- HBPM dose plena 2x/dia. Todos os outros pacientes classifi-
dente de acidente vascular enceflico. Os pacientes tiveram cados como de risco moderado ou de baixo risco receberam
a suspenso de varfarina 5 dias do procedimento cirrgico somente HBPM dose profiltica 1x/dia. Dos 1.262 pacientes
e receberam transio de anticoagulao com dalteparina includos no estudo, 23,4% foram considerados como de alto
100UI/kg 2x/dia, iniciada em mdia 3 dias antes da cirurgia, risco de eventos tromboemblicos e receberam transio com
sendo que a ltima dose de dalteparina pr-operatria era ad- heparina dose plena, enquanto que 76,6% dos pacientes
ministrada pelo menos 12 horas antes da cirurgia para evitar receberam somente a heparina dose profiltica. Em termo de
sangramentos. Nos pacientes submetidos a cirurgias classifica- eficcia, registrou-se apenas 5 casos de eventos tromboemb-
das como de alto risco de sangramento, a dose de dalteparina licos, com uma incidncia de 0,4% (IC 95% 0,1~0,9), todos
ps-operatria no era administrada. Os principais desfechos ocorridos no grupo de alto risco. A incidncia de sangramento
analisados foram: tromboembolismo, sangramento maior e maior foi de 1,2% no estudo, sendo que maior no grupo de
mortalidade. A anticoagulao oral era reiniciada no dia se- alto risco x moderado/baixo risco (2,7% x 0,7%, p=0,011).
guinte cirurgia. Num seguimento mdio de 13,8 dias, houve A taxa de sangramento menor foi de 4,2% e tambm mais
uma baixa incidncia de eventos tromboemblicos 0,4% e de significativo no grupo de pacientes que receberam a transio
sangramento 0,7% a 1,8% neste grupo138. com heparina dose plena141.
Outro estudo de coorte multicntrico, prospectivo, publi- Um estudo de farmacoeconomia que comparou o custo
cado no mesmo ano, tambm procurou avaliar a segurana com os dois esquemas de transio de anticoagulao peri-
e eficcia de terapia ponte com HBPM. O estudo incluiu pa- procedimento, mostrou vantagem da utilizao de HBPM
cientes com alto risco de tromboembolismo arterial (portado- como terapia de transio para anticoagulao no perio-
res de prteses mecnicas valvares e fibrilao atrial). Foram peratrio, por causa de menor custo quando comparado
includos 224 pacientes sendo 112 com prtese mecnica utilizao de transio com heparina endovenosa, graas
valvar e 112 pacientes com fibrilao atrial. O anticoagulan- possibilidade de administrao em ambiente extra-hospitalar,
te oral foi suspensa 5 dias antes da cirurgia e a transio de com reduo do custo de internao77.
anticoagulao foi realizada com HBPM, iniciadas 3 dias do Em resumo, os estudos mostram a preferncia de reali-
pr-operatrio e mantido por 4 dias do ps-operatrio. A zao de terapia ponte de anticoagulao com HBPM por
dose pr-operatria administrada foi de dalteparina 200UI/kg causa de sua facilidade de administrao, sem necessidade
por dia, sendo que no dia anterior cirurgia os pacientes de internao hospitalar e menor custo. Por outro lado, nos
receberam dose de 100UI/kg. No ps-operatrio, a varfarina casos onde o uso de HBPM contraindicado, prevalece a
era reiniciada no primeiro dia depois da cirurgia juntamente indicao de terapia com heparina no fracionada.
com dose de dalteparina 200UI/kg, ou nos pacientes com alto
risco de sangramento, a dose administrada foi dose fixa de 9.5.1.3. Tempo para suspenso da heparina
5000UI. A taxa de eventos tromboemblicos foi de 3,6% e de antes da cirurgia
sangramento de 6,7%. Os autores concluram que a transio No h estudos que avaliaram o tempo de suspenso de
com HBPM possvel, entretanto necessita de estudos rando- heparina no pr-operatrio. A indicao baseada principal-
mizados e controlados para melhor definio de estratgia139. mente na meia-vida da heparina. Graas meia-vida curta,
Ainda avaliando a utilizao de HBPM com terapia ponte com eliminao de 30 a 120 minutos, acredita-se ser seguro
de anticoagulao, o estudo PROSPECT procurou avaliar a se- suspender a heparina no fracionada de 4 a 6 horas antes
gurana da transio de anticoagulao oral com enoxaparina da cirurgia131.
1,5mg/kg em dose diria administrada em regime domiciliar. Em relao HBPM, em estudos observacionais clni-
Foi uma coorte prospectiva multicntrica de 260 pacientes, cos, a suspenso de HBPM 12 horas antes da cirurgia no
portadores de fibrilao atrial ou tromboembolismo venoso mostrou aumento de sangramento na cirurgia. Entretanto,
onde o desfecho primrio do estudo foi a incidncia de san- em estudos que avaliaram desfechos substitutos como a
Diretrizes
dosagem de nvel de anti-Xa, mostrou-se que mais de >90% O reincio de HBPM no ps-operatrio deve levar em
dos pacientes que receberam ltima dose de heparina 12 considerao a efetividade da hemostasia e risco de sangra-
horas antes da cirurgia ainda apresentavam efeito anticoa- mento. Em cirurgias de alto risco de sangramento, o reincio
gulante, e em >34% os pacientes mantinham nvel anticoa- deve ser postergado por pelo menos 24 horas aps o trmino
gulante teraputico. Por causa destes achados, atualmente, da cirurgia, idealmente de 48 a 72 horas. Em cirurgias com
recomenda-se que a HBPM seja suspensa pelo menos 24 baixo ou risco moderado de sangramento, o reincio pode ser
horas antes da cirurgia131. feito em 24 horas ps cirurgia131 (ver Tabela 22).
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
A heparina no fracionada e a HBPM so estratgias efetivas e seguras para uso
A 78,131
como profilaxia de TEV no perioperatrio de operaes no cardacas.
A utilizao de heparina no fracionada para profilaxia de TEV no perioperatrio deve ser iniciada 2 horas antes da
A 78,131
cirurgia e manter no ps-operatrio no intervalo de 8/8 horas ou de 12/12 horas, no caso de hemostasia efetiva.
A profilaxia estendida com HBPM (4 semanas) deve ser indicada para os pacientes com
A 78,131,135
I alto risco de TEV, principalmente aqueles submetidos a cirurgias de quadril.
Nos pacientes com indicao de profilaxia de TEV, a heparina no fracionada deve ser administrada
C 78,131,135
por um perodo de 5 a 7 dias para cirurgias gerais e de 7 a 10 dias para cirurgias ortopdicas.
Para pacientes recebendo ponte com dose teraputica de heparina no fracionada (ponte),
C 78,131,135
recomenda-se suspender este tratamento 4 a 6 horas antes do procedimento.
Nos pacientes com indicao de profilaxia de TEV, a HBPM deve ser administrada por um perodo de 7 a 10 dias. C 78,131
A profilaxia do TEV com HBPM no perioperatrio pode ser iniciada 12 horas
C 78,131
tanto no pr ou como no ps-operatrio, com eficcia semelhante.
Para pacientes recebendo ponte com dose teraputica de HBPM (ponte),
C 78,131,136
IIa recomenda-se administrar a ltima dose 24 horas antes.
Para pacientes recebendo ponte com dose teraputica de HBPM (ponte) e que
sero submetidos a intervenes de alto risco de sangramento, recomenda-se C 78,131,136
reiniciar o tratamento com HBPM de 48 a 72 horas aps a interveno.
A profilaxia de fenmenos tromboemblicos arteriais ou venosos com HBPM no
IIb perioperatrio pode ser iniciada no ps-operatrio, de 4 a 6 horas do fim do procedimento C 78,131
cirrgico, em casos onde h hemostasia efetiva e baixo risco de sangramento.
HBPM, heparina de baixo peso molecular; TEV, tromboembolismo venoso.
Diretrizes
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Para realizao de exame de colonoscopia no qual pode haver necessidade de bipsia de plipo de maior
C 77,78,131
dimenso (>1,2cm de comprimento), deve haver suspenso da varfarina 5 dias antes da interveno.
Pacientes com TEP nos ltimos 3 meses, FA de alto risco (AVC/AIT prvio ou mltiplos fatores
I C 77,78,131
de risco), prtese valvar mecnica em posio mitral devem receber ponte com heparina.
No ps-operatrio de operaes de alto risco hemorrgico, a ponte com heparina
C 77,78,131
para posterior reintroduo da varfarina no deve iniciar antes de 48 horas.
Para pacientes com FA de baixo risco (sem AVC/AIT), a varfarina pode
C 77,78,131
ser suspensa sem necessidade de ponte com heparina.
No ps-operatrio de cirurgias no cardacas nas quais houve adequada hemostasia, indica-
C 77,78,131
se o reincio do tratamento com varfarina de 12 a 24 horas depois da operao.
Para pacientes com prtese valvar mecnica, FA ou TVP associados a alto risco de
C 77,78,131
IIa tromboembolismo, necessrio realizar ponte com heparina (ponte).
Para pacientes com prtese valvar mecnica, FA ou TVP associados a baixo risco de
C 77,78,131
tromboembolismo, no necessrio realizar ponte com heparina (ponte).
Para pacientes com prtese valvar mecnica, fibrilao atrial ou TVP associados a risco
moderado de tromboembolismo, a opo pela realizao de ponte com heparina (ponte) C 77,78,131
deve ser individualizada, pesando os fatores de risco inerentes ao caso.
FA, fibrilao atrial; TEP, tromboembolismo pulmonar; AVC/AIT, acidente vascular cerebral/ataque isqumico transitrio; TVP, trombose venosa profunda.
Tabela 24 Recomendaes para utilizao de varfarina em pr-operatrio de cirurgia no cardaca com baixo risco de sangramento
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Para alguns procedimentos invasivos como injees intra-articulares, catarata, procedimentos endoscpicos
(incluindo bipsia de mucosa em indivduos com baixo risco de sangramento e elevado risco trombtico)
I B 77,78,131
no preciso realizar a suspenso da varfarina nem h necessidade de realizar procedimento de ponte.
Esta recomendao vale, entretanto, somente para indivduos com RNI na faixa teraputica (entre 2 e 3).
RNI, relao de normalizao internacional.
dose de 2.500UI 2 horas antes da cirurgia, e segunda dose dia do ps-operatrio. Foram randomizados 1.309 pacientes
12 horas aps o trmino da cirurgia. Em dias subsequentes, de 50 centros. Como resultado, o grupo de pacientes que
a dose administrada de dalteparina foi de 5.000UI diria. O recebeu fondaparinux apresentou menor taxa de TEV, 1,7%
desfecho primrio de eficcia do estudo foi a ocorrncia de x 5,3% (ORR de 69,8%, IC 95 % 27,9-87,3; p=0,004). Fon-
TEV (sintomtico ou assintomtico). O desfecho de segurana daparinux ainda reduziu a taxa de TVP proximal em 86,2%,
adotado no estudo era o sangramento maior. A taxa de TEV p=0,037, mas no houve diferena na taxa de TEV sintom-
encontrada foi de 4,6% no grupo fondaparinux x 6,1% no tico ou de mortalidade entre os dois grupos. O sangramento
grupo dalteparina, com reduo de risco relativo de 24,6% maior foi de 1,6% no fondaparinux x 0,2% no grupo controle,
(IC 95% 9,0-47,9), mas estatisticamente no significativa, p=0,006. Entre os casos de sangramento, no houve nenhum
p=0,14. No houve diferena estatisticamente significativa sangramento fatal ou em rgo crtico. A maioria dos sangra-
em relao ao sangramento entre os dois grupos (3,4% no mentos observados foi em ferida operatria144.
fondaparinux x 2,4% dalteparina, p=0,12). Os resultados Estes estudos mostram que fondaparinux uma medi-
mostraram que fondaparinux no foi superior dalteparina cao eficiente para ser utilizada como tromboprofilaxia no
como profilaxia em cirurgias gerais, mas na anlise de no perioperatrio, tanto de cirurgias gerais como ortopdicas.
inferioridade, mostrou-se que pelo menos to efetivo Entretanto a sua utilizao est relacionada a um risco maior
quando a HBPM143. de sangramento.
Num outro estudo randomizado duplo-cego, placebo Em estudos de meta-anlises prvias, a tromboprofilaxia
controlado de cirurgias gerais intra-abdominais, os pacientes com heparina no fracionada mostrou-se eficaz em reduo
eram randomizados para receber profilaxia com fondaparinux de mortalidade145, enquanto que o mesmo no foi observado
na dose 2,5mg iniciada de 6 a 8 horas do ps-operatrio + com HBPM146. Com objetivo de analisar o efeito de fondapa-
compresso pneumtica intermitente x compresso pneum- rinux sobre a mortalidade nos estudos de preveno de trom-
tica intermitente isoladamente. O desfecho primrio a ocor- boembolismo venoso, realizou-se a seguinte meta-anlise.
rncia de eventos tromboemblicos venosos at o dcimo Foram includos oito estudos randomizados de fase III, duplo-
Diretrizes
-cegos, com 13.085 pacientes, em estudos de preveno de gramento e a mortalidade em 30 dias e procuraram identificar
TEV com fondaparinux na dose 2,5mg ao dia comparado a os fatores de risco associados ao risco de sangramento. Os
HBPM (em cinco estudos) ou placebo (em trs estudos). O fatores de risco identificados como preditores de maior risco
objetivo principal do estudo era a anlise de fondaparinux de sangramento foram: idade, sexo masculino, baixo peso,
sobre a mortalidade em 30 dias, sendo considerado como dia depurao de creatinina reduzida, cirurgia de quadril e qual-
1, o dia de randomizao. Dos oito estudos includos nesta quer tipo de cirurgia, ausncia de histria de TEV e tratamento
metanlise, sete foram em contexto perioperatrio (cirurgias com fondaparinux. E os pacientes que apresentaram algum
abdominais ou ortopdicas), totalizando 12.236 pacientes e tipo de sangramento tiveram um aumento de mortalidade
um estudo de pacientes clnicos. A dose de fondaparinux, nos de quase 7 vezes maior quando comparado ao grupo sem
estudos cirrgicos, foi administrada 62 horas aps a cirurgia sangramento, OR 6,83, IC 95% 4,57-10,22; p<0,001, inde-
e a segunda dose, pelo menos 12 horas aps a primeira dose pendentemente da profilaxia recebida. Este foi o primeiro
e antes de 24 horas antes de fim da cirurgia. Resultado da estudo que estabeleceu a relao entre o sangramento e o
meta-anlise mostrou uma reduo de risco de mortalidade aumento da mortalidade em estudos de preveno de TEV148.
de 21% no grupo que recebeu fondaparinux comparado Estes resultados dos estudos apresentados mostram a
com grupo controle, mas estatisticamente no significativo eficcia de fondaparinux como uma estratgia eficaz na pre-
(1,6% x 2,1%, com OR 0,79, IC 95% 0,6-1,01; p=0,058). veno de tromboprofilaxia no perioperatrio de operaes
Este resultado foi consistente tanto na comparao de fonda- no cardacas, tendo mostrado eficcia semelhante ou maior
parinux com HBPM (fondaparinux 1,5% x HBPM 1,9%, OR quando comparado com HBPM. Entretanto, o uso de fonda-
0,78 com IC 95% de 0,58-1,06; p=0,11) ou de fondaparinux parinux est relacionado a uma maior taxa de sangramentos
versus placebo (2,0% x 2,6%, OR 0,77, com IC 95% 0,46- no fatais, com necessidade de mais transfuses sanguneas
1,26; p=0,3). Desta forma, conclui-se que a fondaparinux no perioperatrio.
no apresentou influncia na mortalidade perioperatria nos No h estudos na literatura que avaliaram uso de fon-
estudos analisados147. daparinux como terapia ponte para anticoagulao prova-
Da mesma casustica da meta-anlise anterior, os autores velmente por causa de sua meia-vida prolongada e risco de
realizaram a anlise da associao entre a ocorrncia de san- sangramento perioperatrio (ver Tabela 25).
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
A fondaparinux pode ser utilizada em situaes onde est contraindicado o uso de heparinas
IIa C 143,144,147,148
como substituto para profilaxia de TEV, apesar de um risco maior de sangramento.
Diretrizes
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Pacientes em uso crnico de dabigatrana devem ter a medicao suspensa 24 horas antes da cirurgia. Nos
casos de disfuno renal moderada (depurao de creatinina <50ml/min) ou de operaes de alto risco de C 78,100,101
I sangramento, como neurocirurgias, a dabigatrana deve ser suspensa pelo menos 48 horas antes da operao.
Nos casos de anestesia regional com catter epidural, aguardar pelo menos 2 horas
C 78,100,101
aps a retirada do catter para a primeira dose profiltica de dabigatrana.
A reintroduo da anticoagulao plena com dabigatrana deve ocorrer pelo menos 24
IIb C 78,100,101
horas aps o trmino da operao, desde que a hemostasia esteja adequada.
Classe de Nvel de
Indicaes Referncias
recomendao evidncia
Pacientes em uso crnico de rivaroxabana devem ter a medicao
C 78,100
suspensa pelo menos 24 horas antes da cirurgia.
I Nos casos de anestesia regional com catter epidural, aguardar pelo menos 6 horas aps a retirada
do catter para a prxima dose profiltica de rivaroxabana. Nos casos de catter epidural mantido C 78,100
no ps-operatrio para analgesia, a retirada deve ocorrer aps 18 horas da ltima dose.
A reintroduo da anticoagulao plena com rivaroxabana deve ocorrer pelo menos 24
IIb C 78,100
horas aps o trmino da operao, desde que a hemostasia esteja adequada.
Em situaes de emergncia, em que necessria a re- 4. Fitchett D, Eikelboom J, Fremes S, Mazer D, Singh S, Bittira B, et al. Dual
verso dos efeitos anticoagulantes da rivaroxabana, pode-se antiplatelet therapy in patients requiring urgent coronary artery bypass
grafting surgery: a position statement of the Canadian Cardiovascular
utilizar o uso de concentrados de complexos de protrombina Society. Can J Cardiol 2009;25(12):683-9.
fator 4, na dose de 50IU/kg100. Outros produtos, como plas-
ma e crioprecipitados, no revertem o efeito anticoagulante 5. Hills LD, Smith PK, Anderson JL, Bittl JA, Bridges CR, Byrne JG, et
desse agente100. al; American College of Cardiology Foundation; American Heart
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Referente reintroduo do agente no perodo ps- Thoracic Surgery; Society of Cardiovascular Anesthesiologists; Society
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pode ser utilizada nos casos de rivaroxabana. Iniciar com Bypass Graft Surgery. A report of the American College of Cardiology
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uma dose de 10mg, como primeira dose e depois manter a
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recomendao e nvel de evidncia, pois um agente novo, 8. Sudlow CL, Mason G, Maurice JB, Wedderburn CJ, Hankey GJ.
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Diretrizes
Aspirina
Acetilao irreversvel da atividade de ciclo-oxigenase da prostaglandina H-sintetase-1 e
Mecanismos de ao
prostaglandina H-sintetase-2, com maior seletividade para a prostaglandina H-sintetase-1
Rpida absoro gastrointestinal alta (estmago e duodeno)
Pico plasmtico em 15-20 minutos
Farmacocintica Meia-vida de 20 minutos
Inibio plaquetria em 40-60 minutos, persistindo por 72 dias
Apresentaes entricas: pico de absoro de 60 minutos; inibio plaquetria em 90 minutos
Indicaes Preveno e tratamento do AVC isqumico, SCA, doena arterial perifrica e preveno de morte sbita
lceras ppticas ativas
Ditese hemorrgica
Hipersensibilidade ao cido acetilsaliclico e outros salicilatos
Contraindicaes
Histria de asma induzida pelo uso de salicilatos ou substncias com ao similar
Uso de metotrexato em dose alta
ltimo trimestre de gravidez
Precaues Antecedentes de lceras gastrointestinais
Aumento dos efeitos de: cumarnicos, digoxina, heparina, sulfonilureias, metotrexato,
digoxina, barbitricos, ltio, AINH (ibuprofeno e naproxifeno podem reverter a inibio
da Cox 1), sulfametoxazol/trimetropina, triiodotironina e cido valproico
Interaes medicamentosas e alimentares
Reduo nos efeitos de: diurticos, aldosterona, diurticos de ala,
probenecid, sulfimpirazona e dos redutores da uricemia
O lcool potencializa os efeitos da aspirina
Manifestaes hemorrgicas
Toxicidade gastrointestinal: nusea, vmito, empachamento, epigastralgia, lcera gstrica
Reaes adversas
Hipersensibilidade: doena respiratria agravada por AAS (dispneia, broncoespasmo),
urticria e angioedema, reaes anafilactoides e anafiltica
Testes de funo plaquetria No h evidncias para o seu uso rotineiro at o momento.
Risco de sangramento dose dependente, 3 vezes maior no caso de histrico
Estratificao de risco para hemorragia de lcera pptica e 2 vezes maior em homens que em mulheres
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Presena de plaquetopenia Avaliar risco isqumico/hemorrgico individualmente
Influncia da idade, do peso e das Uso cuidadoso em crianas e hepatopatas
funes renal e heptica No necessrio o ajuste de dose para peso ou funo renal
Etiologia multifatorial
Risco de 2 a 4 vezes maior de infarto, AVC ou morte.
Resistncia
No h evidncia que suporte o aumento na dose de aspirina ou substituio por outro antiagregante
plaquetrio baseado em testes de funo plaquetria graas a sua etiologia multifatorial
Apenas quando houver lcera pptica conhecida
Uso de protetor gstrico
recomendado na dupla antiagregao plaquetria
Considerar manifestao de hipersensibilidade com sintomas respiratrios ou cutneos
e preveno secundaria de eventos cardacos (indicao de implante de stent ou
Dessensibilizao
recorrncia de eventos cardacos com terapia antiplaquetria simples)
Aplicar protocolo de dessensibilizao de acordo com indicao do alergista.
No h indicao consistente. Veja seo 6, Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e
Preveno para TVP nas viagens de avio
Anticoagulantes no Tromboembolismo Venoso, Heparina de Baixo Peso Molecular, Profilaxia
Diretrizes
Clopidogrel
Mecanismos de ao Inibio irreversvel do receptor P2Y12
Metabolizao heptica
Meia-vida de aproximadamente 8 horas
Dose diria de 50-100mg tem inibio plaquetria estvel de 50-60% aps 4-7 dias
Farmacocintica
Dose de ataque de 300mg tem ao mais rpida que uma dose de 75mg
Dose de ataque de 600mg tem total efeito antiplaquetrio em 2-4 horas
A funo plaquetria se normaliza aps 7-10 dias de suspenso
Preveno e tratamento da SCA e AVC isqumico
Indicaes
Doena arterial perifrica sintomtica
Hipersensibilidade
Contraindicaes
Sangramento patolgico ativo
Idade acima de 75 anos
Trauma ou cirurgia recente
Sangramento patolgico recente
Precaues
Uso concomitante de antiagregantes ou anticoagulantes
Pode haver reao de hipersensibilidade cruzada com outros tienopiridnicos
Relatos de casos de PTT
Reduo do efeito antiplaquetrio com o uso concomitante de inibidores de bomba de prtons (principalmente
Interaes medicamentosas e alimentares
omeprazol)
Manifestaes hemorrgicas
Plaquetopenia
Reaes adversas PTT (usualmente nos primeiros 15 dias de uso) raro
Neutropenia
Rash cutneo
No h evidncias para o seu uso rotineiro at o momento
Podem ser considerados em pacientes que desenvolvem SCA j em uso de clopidogrel ou sero submetidos
Testes de funo plaquetria
a implante de stent intracoronrio de muito alto risco (patncia coronria derradeira ou tronco de coronria
esquerda), com aumento na dose para 150mg/dia se inibio da agregao plaquetria <50%.
Avaliar risco isqumico/hemorrgico se histria de AIT ou AVC, idade acima de 65 anos, peso <60kg, trauma,
cirurgia ou sangramento patolgico recente, lcera pptica em atividade, doena heptica grave e uso
Estratificao de risco para hemorragia
concomitante de anticoagulantes ou anti-inflamatrios no hormonais
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Presena de plaquetopenia Avaliar risco/benefcio individualmente
Influncia da idade, do peso e das funes Uso cuidadoso em idade acima de 75 anos, peso <60kg e hepatopatas
renal e heptica No necessrio ajuste de dose
Resistncia Etiologia multifatorial (diferenas farmacocinticas, interaes medicamentosas, ligao ao seu receptor)
Uso de protetor gstrico Apenas quando houver lcera pptica conhecida (evitar o omeprazol)
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
PTT, prpura trombocitopnica trombtica; SCA, sndrome coronria aguda; AINH, anti-inflamatrio no hormonal; TVP, trombose venosa profunda.
Ticlopidina
Mecanismos de ao Inibio irreversvel do receptor P2Y12
At 90% de absoro aps administrao oral
Farmacocintica Pico plasmtico em 1-3 horas
Meia-vida de 24-36 horas aps uma nica dose, e de at 96 horas aps 14 dias de uso
AVC isqumico, AIT
Sndrome Coronria Aguda
Indicaes
Doenas arteriais perifricas
Hipersensibilidade ou reaes adversas ao uso de clopidogrel
Hipersensibilidade
Sangramento ativo
Disfuno heptica severa
Contraindicaes
Neutropenia
Plaquetopenia
Antecedente de PTT ou anemia aplstica
Diretrizes
Ticlopidina
Monitorar hematimetria a cada 2 semanas nos primeiros 4 meses
Precaues Suspender uso se neutrfilos <1.200/mm3 ou plaquetas <80.000/mm3
Possvel reao cruzada com clopidogrel e prasugrel
Evitar o uso de AINH (risco de sangramento)
Reduo da depurao de teofilina
Interaes medicamentosas e alimentares
Reduo de 15% no nvel srico de digoxina
Aumento do nvel srico de fenitona
Hipercolesterolemia
Neutropenia, plaquetopenia
Reaes adversas Aplasia de medula ssea
PTT
Toxicidade gastrointestinal: nusea, vmito, indigesto, epigastralgia
Testes de funo plaquetria No so recomendados rotineiramente at o momento.
Avaliar risco isqumico/hemorrgico em pacientes com histria de AIT ou AVC, idade acima de 75 anos, peso <60
kg, trauma, cirurgia ou sangramento patolgico recente, lcera pptica em atividade, doena heptica grave e uso
Estratificao de risco para hemorragia
concomitante de anticoagulantes ou AINH, alm de pacientes com neoplasias hematolgicas.
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Presena de plaquetopenia Quando em uso, suspender no caso de plaquetas <80.000/mm3
Influncia da idade, do peso e das funes
Uso restrito em disfuno heptica leve a moderada e IRC moderada a severa
renal e heptica
Resistncia No foi descrita at o momento
Uso de protetor gstrico Apenas quando houver lcera pptica conhecida
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
IAM, infarto agudo do miocrdio; AVC, acidente vascular cerebral; AIT, ataque isqumico transitrio; PTT, prpura trombocitopnica trombtica; SCA, sndrome coronria
aguda; AINH, anti-inflamatrio no hormonal; TVP, trombose venosa profunda.
Tirofiban
Antagonista reversvel no peptdico, de baixo peso molecular, do receptor de glicoprotena IIb/IIIa
Mecanismos de ao
Uso endovenoso
Meia vida de 1,9-2,2 horas
Farmacocintica Eliminao renal e biliar
Antiagregao plaquetria superior a 90% aps infuso do bolus
Funo plaquetria normal entre 4-8 horas aps trmino da infuso
Angina instvel de alto risco e IAM sem elevao do segmento ST (pacientes no tratados previamente com
tienopiridnicos)
Angina instvel de alto risco e IAM sem elevao do segmento ST submetidos interveno coronria percutnea
Indicaes
com alta carga trombtica e baixo risco de sangramento (tratados previamente com tienopiridnico)
IAM com elevao do segmento ST encaminhado angioplastia primria (casos selecionados; exemplo: alta carga
trombtica)
Hipersensibilidade
Plaquetopenia em exposio prvia a um inibidor da GP IIb/IIIa
Sangramento ativo
Sangramento relevante recente (at 30 dias)
Hipertenso no controlada (PAS >180mmHg ou PAD >110mmHg)
Histria ou sinais sugestivos de disseco artica
Contraindicaes Pericardite
AVC isqumico nos ltimos 30 dias ou passado de AVC hemorrgico
Patologia intracraniana (neoplasia, malformao arteriovenosa, aneurisma cerebral)
Coagulopatia (RNI >1,3), plaquetopenia (<100.0000/mm3) e distrbio da funo plaquetria
Trauma ou cirurgia recente (at 30 dias)
Uso de trombolticos nas ltimas 48 horas
Insuficincia heptica grave
Administrar com cautela se: sangramento importante no ltimo ano, puno no compressvel nas ltimas 24
horas, choque cardiognico, plaquetopenia (<150.000/mm3), anemia (Hb <11g/dl e Htc <34%), hemorragia
Precaues
retiniana e pacientes dialticos
Monitorar Hb, Htc e plaquetas aps 6 horas de infuso e posteriormente ao menos 1x/dia
Diretrizes
Tirofiban
Uso concomitante com omeprazol e levotiroxina aumenta a depurao do tirofiban (sem significado clnico
Interaes medicamentosas e alimentares conhecido)
Risco de sangramento aumentado quando associado a heparina, anticoagulantes orais e trombolticos
Manifestaes hemorrgicas, edema, dor plvica, reao vasovagal, disseco coronria, tontura, sudorese,
nuseas, cefalia, febre e calafrio
Reaes adversas
Trombocitopenia
Reaes alrgicas (urticria, broncoespasmo, anafilaxia)
Resistncia No h relatos
GP, glicoprotena; IAM, infarto agudo do miocrdio; RNI, relao de normalizao internacional; PAS presso arterial sistlica; presso arteral diastlica; AVC, acidente
vascular cerebral; AINH, anti-inflamatrio no hormonal; TVP, trombose venosa profunda.
Abciximab
Mecanismos de ao Fragmento de anticorpo monoclonal que inibe a agregao plaquetria por se ligar ao receptor de GP IIb/IIIa
Uso endovenoso
Inibe a agregao plaquetria em mais de 80% aps 10 minutos da administrao do bolus
Farmacocintica Meia-vida plasmtica inicialmente de 10 minutos e posteriormente cerca de 20 minutos
Funo plaquetria recupera-se em 48h
Baixos nveis de bloqueio do receptor de GP IIb/IIIa podem se manter por at 15 dias
Angina instvel de alto risco e IAM sem elevao do segmento ST submetidos a interveno coronria percutnea
com alta carga trombtica e baixo risco de sangramento (tratados previamente com tienopiridnico)
Indicaes
Infarto com elevao do segmento ST encaminhado angioplastia primria (casos selecionados; exemplo, alta
carga trombtica)
Monitorar plaquetometria (antes da infuso, 2-4 horas aps o bolus e aps 24 horas)
Suspender medicao se plaquetometria <100.000/mm3 ou queda superior a 25% do valor basal
Precaues Risco aumentado de sangramento em combinao com: anticoagulantes orais, AINH e tienopiridnicos
Ajuste adequado da dose de heparina (reduz o risco de sangramento)
Idade acima de 75 anos (no existem evidncias de eficcia e segurana)
Diretrizes
Abciximab
Interaes medicamentosas e alimentares Risco de sangramento aumentado quando associado a heparina, anticoagulantes orais e trombolticos
Manifestaes hemorrgicas
Trombocitopenia
Hipotenso e bradicardia
Reaes adversas Nuseas, vmitos e dor abdominal
Dor lombar, dor torcica e dor no stio de puno do cateterismo
Edema perifrico
Reaes alrgicas (raramente anafilaxia)
Resistncia No h relatos
GP, glicoprotena; IAM, infarto agudo do miocrdio; RNI, relao de normalizao internacional; PAS presso arterial sistlica; presso arterial diastlica; AVC, acidente
vascular cerebral; AINH, anti-inflamatrio no hormonal; TVP, trombose venosa profunda.
Prasugrel
Pr-frmaco com uma etapa de metabolizao heptica, seu metablito ativo se liga seletiva e irreversivelmente
Mecanismos de ao
aos receptores P2Y12 e bloqueia a agregao plaquetria mediada por ADP
Rpida absoro aps ingesto oral, com metabolismo predominantemente intestinal
Pico plasmtico do metablito ativo aps 30 minutos da ingesto
Farmacocintica O metablito ativo tem meia-vida de aproximadamente de 7 horas
A funo plaquetria retorna ao normal entre 7-9 dias
Cerca de 70% de eliminao renal
Sndrome coronria aguda (com anatomia coronria conhecida e programao de interveno coronria
Indicaes
percutnea)
Passado de AVC isqumico ou AIT
Hipersensibilidade
Contraindicaes
Sangramento ativo
Insuficincia heptica grave
Cautela em pacientes com alto risco de sangramento:
Idosos (75 anos)
Suscetibilidade hemorragia (trauma recente, cirurgia recente, hemorragia gastrointestinal recente ou lcera
Precaues pptica ativa)
Baixo peso (<60kg)
Uso concomitante de medicamentos que aumentam o risco hemorrgico (anticoagulantes orais, clopidogrel, AINH
e fibrinolticos)
Ao mais rpida quando administrado em jejum
Dieta com alto teor de gordura ou de calorias reduz a velocidade de absoro
Inibidor fraco do CYP2C9 pode interagir de forma importante com medicaes com metabolizao exclusiva por
Interaes medicamentosas e alimentares
essa via (exemplo: ciclofosfamida e efavirenz)
Comprimido contm lactose (cautela em pacientes com histria de intolerncia a lactose e/ou galactose, no
recomendado em quadros hereditrios graves)
Manifestaes hemorrgicas
Plaquetopenia e PTT
Reaes adversas Cefaleia
Distrbios gastrointestinais (nuseas, vmitos e flatulncia)
Distrbios autonmicos (vertigens, palidez e sudorese)
Diretrizes
Prasugrel
Testes de funo plaquetria No so recomendados rotineiramente at o momento
Avaliar risco isqumico/hemorrgico
Estratificao de risco para hemorragia No indicado em pacientes com alto risco de sangramento
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Presena de plaquetopenia Avaliar risco isqumico/hemorrgico
Pacientes >75 anos tm maior risco de sangramento e no apresentam benefcio lquido (isqumico/hemorrgico)
com emprego da dose de 10mg/dia (a dose de 5mg/dia no foi avaliada em grandes estudos)
Influncia da idade, do peso e das funes Pacientes <60kg tm maior risco de sangramento e no apresentaram benefcio lquido (isqumico/hemorrgico)
renal e heptica com emprego da dose de 10mg/dia (a dose de 5mg/dia no foi avaliada em grandes estudos)
No necessita de ajuste de dose na insuficincia renal
No necessita de ajuste em disfuno heptica leve e moderada, porm contraindicado na disfuno heptica grave
Resistncia No h relatos
Indicado em pacientes com passado de sangramento gastrointestinal
Uso de protetor gstrico
O uso de inibidor de bomba de prtons diminui a velocidade de absoro do medicamento
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
AVC, acidente vascular cerebral; AIT, ataque isqumico transitrio; AINH, anti-inflamatrios no hormonais; PTT, prpura trombocitopnica trombtica; TVP, trombose
venosa profunda.
Ticagrelor
Mecanismos de ao Inibio seletiva e reversvel do receptor da ADP P2Y12
Absoro oral ao redor de 1,5 horas, sem interferncia da dieta
Incio da ao antiplaquetria aps 30 minutos
Mxima concentrao plasmtica aps 2 horas
Biodisponibilidade absoluta ao redor de 36% (30% a 42%)
Farmacocintica
Meia-vida de 7 horas (ticagrelor) e 9 horas (metablito ativo)
Grande ligao s protenas plasmticas (>99%)
Metabolizao heptica (citocromo P450 CYP 3A4)
Excreo por trato gastrointestinal (via biliar); pequena excreo renal
Indicaes Sndrome coronria aguda
Sangramento patolgico ativo (exemplo: lcera pptica ou sangramento intracraniano)
Doena heptica grave (maior exposio ao ticagrelor e reduo na produo de fatores de coagulao)
Histria de hemorragia intracraniana
Contraindicaes
Gestantes, mulheres em lactao (suspender a lactao ou a medicao, conforme risco e benefcio para a me)
ou crianas (independente da idade)
Uso concomitante com os inibidores da CYP 3A4
Disfuno heptica moderada
Precaues
Uso concomitante com paroxetina, sertralina e citalopran
Inibidores da CYP 3A4: cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir, saquinavir,
nelfinavir, indinavir, atanazavir
Indutores da CYP 3A4: rifampicina, dexametasona, fenitona, carbamazepina, fenobarbital
Interaes medicamentosas e alimentares
Sinvastatina, lovastatina (nveis sricos podero estar aumentados)
Digoxina (monitorizar nveis sricos)
AAS: usar dose de manuteno de 100mg por dia; doses maiores reduzem a efetividade do ticagrelor
Dispneia: efeito adverso ocorrido em cerca de 14% dos pacientes, que melhora espontaneamente sem a
necessidade de descontinuar a medicao; devem ser excludas outras causas de dispneia antes de definir tal
Reaes adversas sintoma como decorrente do ticagrelor
Bradicardia, pausa sinusal, FA, hipertenso, cefaleia, tontura, tosse, astenia, diarreia, nuseas, sangramento
Laboratoriais: piora da funo renal e aumento do cido rico
Testes de funo plaquetria No so recomendados rotineiramente at o momento
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Avaliar caractersticas clnicas associadas a maior risco de sangramento: idosos, antecedentes de desordens
Estratificao de risco para hemorragia hemorrgicas, realizao de procedimentos invasivos, uso de medicaes concomitantes (anticoagulantes,
fibrinolticos, AINH)
Suspender a droga 5 dias antes de procedimentos cirrgicos
Presena de plaquetopenia Sem evidncia de plaquetopenia induzida por ticagrelor
Idosos: sem evidncia de maior incidncia de sangramentos no grupo acima de 65 anos no estudo PLATO
Disfuno heptica leve a moderada devem fazer uso cauteloso, sem ajuste de dose; contraindicado em pacientes
Influncia da idade, do peso e das funes
com disfuno heptica grave
renal e heptica
Disfuno renal no necessita de ajuste de dose; grupo com disfuno renal apresentou destacado benefcio com
o uso do ticagrelor; pacientes dialticos no foram estudados
Diretrizes
Ticagrelor
Resistncia No h relatos
Uso de protetor gstrico Sem interferncia em sua atuao
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
SCA, sndrome coronria aguda; AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); FA, fibrilao atrial; AINH, anti-inflamatrios no hormonais; TVP, trombose venosa profunda.
Cilostazol
Derivado da quinolona que atua como inibidor da fosfodiesterase celular, mais especificamente a fosfodiesterase
Mecanismos de ao III, suprimindo a degradao do AMP cclico nas plaquetas e vasos sanguneos, resultando reduo da
agregabilidade plaquetria e vasodilatao
Boa absoro oral, com aumento da taxa da absoro quando administrado com alimentao gordurosa
Dois metablitos ativos: 3,4-dehidro-cilostazol e 4-trans-hidroxi-cilostazol
Metabolizao heptica pelo citocromo P450 (especialmente fatores 3A4 e, em menor extenso, pelo componente
Farmacocintica 2C19)
Meia-vida de 11-13 horas
Excreo renal (74%) e fecal (20%)
Ligao s protenas plasmticas de 95-98% (especialmente a albumina)
Doena vascular perifrica e reduo do sintoma da claudicao intermitente
Preveno de eventos trombticos em portadores de doena arterial perifrica
Indicaes
Preveno da recorrncia de acidente vascular cerebral
Sob investigao para preveno de reestenose de vasos revascularizados, coronrias ou artrias perifricas.
Insuficincia cardaca de qualquer severidade, pelo potencial de desencadear taquicardia ventricular
Desordens hemostticas ou sangramentos patolgicos ativos (exemplo: lcera pptica hemorrgica ou hemorragia
Contraindicaes intracraniana)
Gestantes, durante lactao e em crianas
Hipersensibilidade
Meia-vida aumentada em pacientes com insuficincia renal
Precaues Pacientes trombocitopnicos maior risco de sangramento
Trombocitopenia, leucopenia e agranulocitose (raro)
Aumento da concentrao plasmtica em associao com diltiazem, cetoconazol, eritromicina ou inibidores da
Interaes medicamentosas e alimentares CYP2C19, tais como o omeprazol
Uso associado com clopidogrel, outros antiagregantes plaquetrios maior risco de sangramento
Rash cutneo, sangramentos, cefaleia, diarreia, dispepsia, palpitaes, taquicardia, tontura, pancitopenia, dor
Reaes adversas
abdominal, edema perifrico, mialgia, tosse, faringite e rinite.
Testes de funo plaquetria Sem descrio de uso clnico ou experimental
Ateno quando do uso associado a outros antiagregantes plaquetrios
Estratificao de risco para hemorragia
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Presena de plaquetopenia Evento raro, podendo associar-se a leucopenia e agranulocitose
Insuficincia renal importante (depurao de creatinina <25ml/min)
Influncia da idade, do peso e das funes
Disfuno heptica grave a moderada
renal e heptica
Pacientes dialticos no foram avaliados, porm, improvvel remoo por dilise.
Resistncia No h relatos
Uso de protetor gstrico Ateno com uso associado ao omeprazol, por aumentar a concentrao plasmtica do cilostazol
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
TVP, trombose venosa profunda.
Dipiridamol
Inibio da fosfodiesterase cclica; bloqueio da recaptao de adenosina; estmulo para a produo de
Mecanismos de ao
prostaglandina I2 e proteo contra sua degradao
Absoro varivel, podendo resultar em baixa biodisponibilidade sistmica. Formulaes com liberao modificada
apresentam melhor biodisponibilidade
Farmacocintica Biodisponibilidade de 27 a 66% (biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 60%)
Distribuio ampla (lipoflica), especialmente em fgado, pulmes, rins, bao e corao; no atravessa a barreira
hemato-enceflica; baixa transferncia placentria e baixa excreo no leite materno.
Diretrizes
Dipiridamol
Unio s protenas muito alta (97-99%); especialmente a 1-alfa-cido-glicoprotena
Meia-vida de 1 a 12 horas, em mdia 10 horas, tempo at alcanar a concentrao mxima de
Farmacocintica
aproximadamente 75 minutos
Metabolizao heptica e excreo biliar como conjugado glicurnico e sujeito a recirculao heptica
Preveno de eventos tromboemblicos cerebrais (AVC ou AIT)
Indicaes
Preveno de tromboses associadas a prteses valvares cardacas (associada a varfarina)
Hipersensibilidade
Contraindicaes
Crianas com menos de 12 anos de idade (segurana e efetividade no estabelecidos).
Doena arterial coronria grave, incluindo angina instvel e infarto do miocrdio recente
Estenose artica subvalvular
Precaues Instabilidade hemodinmica (exemplo: IC descompensada)
Portadores de miastenia gravis e na presena de broncoespasmo e angioedema
Gestao e lactao (apenas se claramente indicados)
Rivaroxaban, dabigatran, colchicina, everolimus, AINHs, pentoxifilina
Adenosina (aumenta os nveis plasmticos da mesma, devendo ter sua dose corrigida)
Interaes medicamentosas e alimentares
Aumento do efeito hipotensor de frmacos anti-hipertensivos
Reduo dos efeitos anticolinestersicos dos inibidores da colinesterase
Mais frequentes: cefaleia, tontura, hipotenso arterial, extrassstole, intolerncia gastrointestinal (nusea, vmitos,
diarreia, dor abdominal)
Reaes adversas
Raros: angina, disfuno heptica e reaes de hipersensibilidade (rash cutneo, urticria, broncoespasmo,
angioedema, edema de laringe, artrite)
Testes de funo plaquetria Sem descrio de uso clnico ou experimental
Sem evidncia de aumento de sangramento quando associado a AAS ou varfarina
Estratificao de risco para hemorragia Relatos raros de aumento de sangramento associado ao perodo ps-cirrgico
Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Presena de plaquetopenia Relatos raros de plaquetopenia
Idosos tm concentrao plasmtica 50% maior que indivduos jovens
Influncia da idade, do peso e das funes Sem alteraes da farmacocintica na disfuno renal
renal e heptica Administrao de dipiridamol sem restrio na disfuno heptica, desde que no haja sinais de insuficincia
heptica
Resistncia No h relatos
Uso de protetor gstrico Sem interferncia em sua atuao
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
IC, insuficincia cardaca; AVC, acidente vascular cerebral; AIT, ataque isqumico transitrio; TVP, trombose venosa profunda; AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); TVP,
trombose venosa profunda.
Heparina no fracionada
Potencializa a ao da antitrombina III, aumentando a sua afinidade pela trombina (fator IIa)
Mecanismos de ao Promove a inativao da trombina e dos fatores IXa, Xa, XIa, XIIa e plasmina
Inibe a converso de fibrinognio em fibrina
Administrada por via EV ou SC
Liga-se a diversas protenas plasmticas, clulas endoteliais, macrfagos e fator de von Willebrand, o que contribui
para a reduo da sua biodisponibilidade e atividade anticoagulante varivel
Farmacocintica Pico plasmtico em 2 a 4 horas aps administrao subcutnea
Excreo por via renal
A meia-vida biolgica dose dependente (30 min para bolus de 25UI/kg, 60 min para bolus 100UI/kg e 150 min
para bolus de 400UI/kg)
Profilaxia e tratamento de afeces tromboemblicas de qualquer etiologia e localizao
Tratamento das SCA
Durante as intervenes coronarianas percutneas
Indicaes
Tratamento da coagulao intravascular disseminada
Durante a circulao extracorprea
Durante a hemodilise
Sangramento ativo ou coagulopatia grave
Contraindicaes Hemorragia cerebral recente
Trombocitopenia grave
Diretrizes
Heparina no fracionada
lceras em atividade
Insuficincias heptica e renal graves
Contraindicaes Hipertenso grave
Endocardite bacteriana subaguda
Hipersensibilidade
Pacientes com plaquetopenia
Precaues Plaquetopenia induzida por heparina
Pacientes acima de 60 anos, especialmente do sexo feminino tem maior risco de sangramento
Digital, tetraciclinas, nicotina e anti-histamnicos podem antagonizar parcialmente os efeitos anticoagulantes da
heparina
A administrao de nitroglicerina intravenosa a pacientes em regime de heparinizao plena pode diminuir o TTPa
Interaes medicamentosas e alimentares e causar efeito rebote aps a sua suspenso. Monitorizao cuidadosa do TTPa deve ser realizada nessa situao
O uso concomitante de anticoagulantes orais, antiagregantes plaquetrios e AINH aumentam o risco de
sangramentos.
Em tratamento prolongado com heparina, evitar o uso de corticoides
Manifestaes hemorrgicas
Reaes de hipersensibilidade
Plaquetopenia
Reaes adversas Hipercalemia
Elevao de aminotransferases
Alopcia (uso prologado)
Osteoporose (uso prolongado)
Indicado apenas para pacientes em regime de heparinizao plena: seriar TTPa de 6/6 horas ou 4/4 horas e
Testes de coagulao
manter entre 50 e 70 segundos ou a relao paciente/controle entre 1,5 e 2,5
Estratificao de risco para hemorragia Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Suspender o uso nos pacientes com trombocitopenia induzida pela heparina
Presena de plaquetopenia Suspender e considerar tratamento alternativo quando plaquetometria <100.000/mm
Nos casos de plaquetopenia por outras causas, avaliar riscos/benefcios
No h necessidade de ajuste posolgico especfico nessas populaes. A dose de HNF deve ser guiada pelo
Influncia da idade, do peso e das funes
TTPa ou atividade do fator anti-Xa. Pacientes acima de 60 anos so mais sensveis heparina e apresentam
renal e heptica
maior incidncia de sangramentos. A dose necessria para anticoagulao , geralmente, menor nessa populao
Caracterizada por necessidade de >35.000UI/24 horas para manter o TTPa no nvel teraputico
Relacionada deficincia hereditria ou adquirida de antitrombina, aumento de protenas que se ligam heparina,
Resistncia nveis elevados de fator VIII e/ou fibrinognio e depurao aumentado da heparina
Mais comum em pacientes com febre, tromboses, tromboflebite, infeces com tendncia trombose, IAM, cncer
e ps-operatrio
Uso de protetor gstrico No h interferncia na ao
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
EV, endovenosa; SC, subcutnea; SCA, sndromes coronrias agudas; AINH, anti-inflamatrios no hormonais; HNF; heparina no fracionada; IAM, infarto agudo do
miocrdio.
Diretrizes
Fondaparinux
Inibio indireta do fator Xa por meio de ligao seletiva antitrombina. A neutralizao do fator Xa interrompe
Mecanismos de ao a cascata de coagulao sangunea inibindo a gerao de trombina e a formao do trombo, sem inativar a
trombina, propriamente
Rapidamente absorvido e biodisponibilidade de 100% aps administrao SC
Pico de ao em 2 horas e meia-vida longa (17 21 horas), o que permite a administrao 1x/dia
Farmacocintica
Ligao mnima e inespecfica s protenas plasmticas
Excreo predominantemente renal
Profilaxia e tratamento do tromboembolismo venoso
Indicaes Tratamento das SCA
Alternativa como anticoagulante na trombocitopenia induzida pela heparina
TFGe <20ml/min
Sangramento ativo ou coagulopatia
Hipersensibilidade
Contraindicaes
Endocardite bacteriana aguda
Gestantes, lactantes e crianas
Em pacientes com peso <50kg, usar com cautela
Utilizar com cautela em pacientes com TFGe 30-50ml/min e que j utilizam medicamentos que podem aumentar o
risco de sangramentos
Precaues Monitorizar a contagem plaquetria
Pacientes que sero submetidos interveno coronariana percutnea devem receber HNF durante o
procedimento com a finalidade de reduzir a incidncia de trombose de catter
Diretrizes
Fondaparinux
Interaes medicamentosas e alimentares No h interaes clinicamente relevantes
Sangramentos, sintomas locais (stio de injeo) como rash, prurido, necrose cutnea ou hematoma, anemia,
Reaes adversas
hipocalemia, hipotenso, tontura, confuso e insnia
No h indicao de monitoramento
Testes de coagulao Em doses altas (7,5-10mg), pode prolongar o TTPa
O teste para atividade anti-Xa especfico para fondaparinux pode ajudar em situaes especiais
Estratificao de risco para hemorragia Utilizar escores de risco para sangramento (exemplo, CRUSADE)
Suspender se plaquetas <100.000/mm3
Presena de plaquetopenia Plaquetopenia entre 50.000-100.000/mm3 pode ocorrer em at 3,0% dos pacientes; e <50.000/mm3 em 0,2% dos
pacientes na dose de 2,5mg 1x/dia
Uso com cautela nos pacientes >75 anos ou com TFGe entre 30-50ml/min
Em pacientes com TFGe 30-50ml/min, a dose deve ser reduzida em 50% na profilaxia de TVP
Influncia da idade, do peso e das funes
Contraindicado se TFGe < 30 ml/min
renal e heptica
Evitar o uso em pacientes com insuficincia heptica grave
No tratamento de TVP/TEP, corrigir a dose conforme o peso
Resistncia No h relatos
Uso de protetor gstrico No h interferncia na ao
Preveno para TVP nas viagens de avio No h indicao
SC, subcutnea; EV, endovenoso; SCA, sndromes coronrias agudas; TFGe, taxa de filtrao glomerular estimada; HNF, heparina no fracionada; TVP, trombose
venosa profunda; TEP, tromboembolismo pulmonar; AI/IAMSEST, angina instvel/infarto agudo do miocrdio sem elevao do segmento ST; IAMCEST, infarto agudo
do miocrdio com elevao do segmento ST.
Varfarina
Mecanismos de ao Inibe competitivamente a gama-carboxilao dos fatores de coagulao dependentes de vitamina K (II, VII, IX e X)
Rpida absoro via oral (90 minutos)
Pico de concentrao: 2-8 horas
Farmacocintica Meia-vida: 20-60 horas
Excreo renal: 92%
Metabolizao heptica
Tratamento de tromboembolismo venoso
Indicaes Profilaxia de tromboembolismo em FA com ou sem valvopatia, prteses valvares metlicas, trombo intracavitrio e
outras condies de risco emblico
Pacientes com hepatopatias graves, principalmente associado com coagulopatias graves
Presena de aneurisma cerebral ou artico com disseco
Contraindicaes Pacientes com sangramento patolgico ativo
Gestantes (categoria D): deve ser evitado principalmente no 1o e 3o trimestre da gestao
Hipersensibilidade
Doena heptica ou renal grave
Pacientes com deficincia de vitamina K na dieta
Paciente com trombocitopenia induzida por heparina
Doena tireoidiana
Precaues
Hipertenso arterial grave no controlada
Endocardite bacteriana
Insuficincia cardaca congestiva
Durante as 24 horas antes ou aps cirurgia, parto ou procedimentos invasivos
Um dos principais problemas do uso da varfarina so as inmeras interaes medicamentosas e alimentares,
sendo que mais de 200 frmacos podem interferir com varfarina; dentre os principais, podem ser citados:
Aumentam o efeito da varfarina: amiodarona, propranolol, ezetimibe, sinvastatina, omeprazol, ciprofloxacino,
fluconazol e metronidazol
Interaes medicamentosas e alimentares Diminuem o efeito da varfarina: azatioprina, carbamazepina, barbitricos e rifampicina
AAS e AINH aumentam risco de sangramento
Alimentos ricos em vitamina K (vegetais, ch verde, bife de fgado) diminuem a ao da varfarina, sendo indicada
uma dieta com ingesto constante de alimentos ricos em vitamina K
Ingesto alcolica aguda diminui o metabolismo da varfarina e aumenta seu efeito
Sangramentos em qualquer stio (muito influenciado pela sensibilidade do paciente e por fatores de risco)
Necrose/gangrena cutnea
Reaes adversas
Osteoporose
Hepatite, ictercia e colestase
Diretrizes
Varfarina
Tempo de protrombina/RNI: a frequncia com que deve ser monitorado depende do momento do tratamento, da
Testes de coagulao sensibilidade do paciente e da instabilidade do RNI
Pode ser realizada a genotipagem do CYP2C9 e do VKORC1 antes de iniciar a terapia com varfarina
Estratificao de risco para hemorragia Pode ser utilizado o escore HAS-BLED
Presena de plaquetopenia Deve ser evitada em pacientes com plaquetas <80.000mm3
Pacientes idosos, de menor peso, com insuficincia heptica, apresentam maior sensibilidade, necessitando de
Influncia da idade, do peso e das funes menores doses (geralmente) e monitorizao mais intensa
renal e heptica No necessrio ajuste de dose para funo renal, porm pelo risco aumentado de sangramento, h necessidade
de monitorizao mais intensa
A verdadeira resistncia varfarina rara e definida como necessidade de doses superiores a 70mg/semana
para manter o RNI na faixa teraputica
Resistncia
Pode ser determinada por polimorfismos no gene VKORC1 (envolvidos com farmacodinmica) ou no gene
CYP2C9 (envolvidos com farmacocintica)
Uso de protetor gstrico Podem aumentar a ao da varfarina
Preveno para TVP nas viagens de avio No existem evidncias para seu uso
RNI 3,5-5,0: suspender uma dose, diminuir dose semanal em 10 a 20% e repetir o exame em uma semana
RNI 5-9: suspender 2 a 3 doses, diminuir dose semanal em 10 a 20% e repetir o exame em 3 a 5 dias
Conduta na superdosagem RNI >9: internao hospitalar, suspender a medicao e administrar vitamina K oral ou EV. Repetir o RNI
diariamente e reintroduzir varfarina quando RNI <4, com diminuio da dose semanal em 10 a 25%. Em caso de
sangramento, administrar plasma fresco, complexo protrombnico ou fator VIIa recombinante
AAS, cido acetilsaliclico (aspirina); AINH, anti-inflamatrios no hormonais; RNI, relao de normalizao internacional; FA, fibrilao atrial; EV, endovenosa.
Dabigatrana
uma pr-droga cujo metablito ativo causa inibio direta, competitiva, especfica e reversvel da trombina livre e
Mecanismos de ao
trombina ligada fibrina
Biodisponibilidade: 6,5%
Pico de concentrao: 30 minutos-2 horas
Farmacocintica
Meia-vida: 12-17 horas
Excreo renal: 80%
Profilaxia de TEV ps-cirurgia
Indicaes
Profilaxia de TEV em FA sem valvopatia
Sangramento ativo ou ditese hemorrgica
AVC isqumico ou hemorrgico extenso nos ltimos 6 meses
Presena de prtese valvar
Contraindicaes
TFGe <30ml/min
Pacientes menores que 18 anos
Uso concomitante de cetoconazol
Pacientes com alto risco de sangramento
Idade >75 anos
Precaues TGFe 30-50 ml/min
Gestantes (categoria C)
Uso concomitante de AINH, antiplaquetrios e outros anticoagulantes
Menores interaes medicamentosas que varfarina
Aumentam sua concentrao: cetoconazol, amiodarona, verapamil, quinidina, claritromicina
Interaes medicamentosas e alimentares
Reduzem sua concentrao: rifampicina, pantoprazol
Alimentos atrasam o pico de ao da medicao em 2 horas
Manifestaes hemorrgicas
Dispepsia (dor abdominal, nuseas, vmitos)
Reaes adversas
Aumento das aminotransferases
Plaquetopenia
No necessita de monitorizao durante tratamento clnico
Testes de coagulao Pode haver alterao do TTPa, do tempo de trombina e do teste de coagulao com ecarina
Aumento do TTPa (em segundos): apesar de pouco sensvel, pode ser til em pacientes com sangramento ativo
Estratificao de risco para hemorragia Pode ser utilizado o escore HAS-BLED
Presena de plaquetopenia Deve ser evitado em pacientes com plaquetas <100.000/mm3
Diretrizes
Dabigatrana
No h influncia da dose de acordo com o peso
Se TFGe 30-50ml/min:
Profilaxia de TEV: reduo da dose para 150mg 1x/dia
FA: 150mg 2x/dia, monitorar funo renal e cuidado com uso concomitante de medicaes
Influncia da idade, do peso e das funes No usar se TFGe <30ml/min
renal e heptica dialisvel
Funo heptica: no necessrio ajuste de dose
Idade:
Profilaxia de TEV: >75 anos, usar 150mg 1x/dia
FA: >80 anos, usar 110mg 2x/dia
Resistncia No h dados ainda sobre resistncia
O uso de anticidos e inibidores da bomba de prtons pode reduzir a sua ao
Uso de protetor gstrico
Usar dabigatrana 2 horas antes do uso de anticidos
No h indicao consistente. Veja seo 6, Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes no
Preveno para TVP nas viagens de avio
Tromboembolismo Venoso, Heparina de Baixo Peso Molecular, Profilaxia
TEV, tromboembolismo venoso; FA, fibrilao atrial; AVC, acidente vascular cerebral; AINH, anti-inflamatrios no hormonais; TFGe, taxa de filtrao glomerular estimada.
Rivaroxabana
Inibio direta, seletiva e reversvel do fator Xa, impedindo a formao de trombina tanto na forma livre quanto em
Mecanismos de ao
trombos j formados.
Boa biodisponibilidade: 80%
Pico de concentrao: 2-4 horas
Farmacocintica Meia-vida: 5-9 horas (jovens) e 11-13 horas (idosos)
Metabolizao heptica
Excreo renal (2/3)
Profilaxia e tratamento do TEV ps-cirurgia
Indicaes
Profilaxia de tromboembolismo em fibrilao atrial sem valvopatia
Sangramento ativo
AVC isqumico ou hemorrgico nos ltimos 6 meses
Doena heptica com coagulopatia associada
Doena heptica moderada (CHILD B e C)
Contraindicaes
TFGe <30ml/min
Insuficincia renal aguda
Pacientes menores que 18 anos
Uso concomitante de cetoconazol e ritonavir
Pacientes com funo heptica alterada, mas sem coagulopatia
Hipertenso arterial grave no controlada
Precaues Gestantes (categoria C);
Pacientes com intolerncia a lactose ou galactose
Uso concomitante de AINH, antiplaquetrios e outros anticoagulantes
Menos interaes medicamentosas que a varfarina
Aumentam sua concentrao: inibidores potentes da CYP3A4 e da glicoprotena P, como cetoconazol, itraconazol
e inibidores de protease (ritonavir); suco de uva
Interaes medicamentosas e alimentares
Reduzem sua concentrao: indutores da CYP3A4 e da glicoprotena P, como a rifampicina, carbamazepina e
fenitona
Pode ser administrado junto com alimentao
Manifestaes hemorrgicas (principalmente em paciente com FA)
Reaes adversas Nuseas, sncope, prurido, espasmo muscular, dor nas extremidades e aumento dos marcadores de leso
hepatobiliar
No necessita de monitorizao durante tratamento clnico
Pode haver alterao do TP, do TTPa e da atividade do fator anti-Xa, sendo essa alterao dose dependente
Testes de coagulao Aumento do TP (em segundos): pode ser til em pacientes com sangramento ativo, boa correlao com dose de
rivaroxabana
No se deve levar em conta alterao no RNI
Pode ser usado o escore HAS-BLED
Estratificao de risco para hemorragia Fatores que aumentam risco de sangramento: uso de antiplaquetrios, distrbios da coagulao ou da funo
plaquetria
Diretrizes
Rivaroxabana
Presena de plaquetopenia Evitar em pacientes com plaquetopenia: aumento do risco de sangramento
No h influncia da dose de acordo com sexo, idade e peso
FA e TFGe 30-50ml/min: reduo da dose para 15mg (1x/dia)
Influncia da idade, do peso e das funes No usar se TFGe <30ml/min
renal e heptica No dialisvel
No usar se coagulopatia associada ou cirrose (CHILD B e C)
Disfuno heptica leve: sem necessidade de ajuste de dose
Resistncia No h dados ainda sobre resistncia
Uso de protetor gstrico No alteram a absoro nem a biodisponibilidade do frmaco
No h indicao consistente. Veja seo 6, Utilizao de Antiagregantes Plaquetrios e Anticoagulantes no
Preveno para TVP nas viagens de avio
Tromboembolismo Venoso, Heparina de Baixo Peso Molecular, Profilaxia
TEV, tromboembolismo venoso; AVC, acidente vascular cerebral; TFGe, taxa de filtrao glomerular estimada; AINH, anti-inflamatrios no hormonais; FA, fibrilao
atrial; RNI, relao de normalizao internacional.
Apixabana
Mecanismos de ao Inibio direta, seletiva e reversvel do fator Xa
Biodisponibilidade: em torno de 50%
Pico de concentrao: 3 horas
Farmacocintica Meia-vida: 8-15 horas
Metabolizao heptica
Excreo renal (27%) e fecal
Profilaxia e tratamento do TEV ps-cirurgia
Indicaes
Profilaxia de TEV em FA sem valvopatia
Sangramento ativo
AVC isqumico ou hemorrgico nos ltimos 6 meses
Doena heptica com coagulopatia associada
Contraindicaes TFGe <15ml/min
Pacientes menores que 18 anos
Gestantes
Uso concomitante de cetoconazol e ritonavir
Pacientes com funo heptica alterada, mas sem coagulopatia
TFGe 15-30ml/min
Precaues Pacientes com intolerncia a lactose ou galactose
Uso concomitante de AINH, antiplaquetrios e outros anticoagulantes
Uso concomitante de fenitona, carbamazepina e fenobarbital
Menos interaes medicamentosas que varfarina
Interaes medicamentosas e Aumentam sua concentrao: cetoconazol, itraconazol, inibidores de protease (ritonavir), diltiazem, atenolol
alimentares Reduzem sua concentrao: rifampicina, carbamazepina e fenitona
Pode ser administrado junto com alimentao
Manifestaes hemorrgicas
Reaes adversas Anemia
Nusea
No necessita de monitorizao durante tratamento clnico
Pode haver alterao do TP, do TTPa e da atividade do fator anti-Xa
Testes de coagulao
A atividade do fator anti-Xa possui correlao linear com a concentrao do frmaco, tendo menor variabilidade em relao
aos outros testes, sendo importante na presena de sangramento ativo
Estratificao de risco para
Pode ser utilizado o escore HAS-BLED
hemorragia
Presena de plaquetopenia Evitar em pacientes com plaquetas <100.000/mm3
No h influncia da dose de acordo com sexo, idade e peso
No necessrio ajuste de dose se TFGe >30ml/min
Influncia da idade, do peso e das Usar com precauo em pacientes com TFGe 15-30ml/min
funes renal e heptica No usar se TFGe <15 ml/min
No usar se coagulopatia associada ou cirrose (CHILD B e C)
Disfuno heptica leve: sem necessidade de ajuste de dose
Diretrizes
Apixabana
Resistncia No h dados ainda sobre resistncia
Uso de protetor gstrico No alteram a absoro nem a biodisponibilidade do frmaco
Preveno para TVP nas viagens Ainda sem evidncia para seu uso
de avio
TEV, tromboembolismo venoso; FA, fibrilao atrial; AVC, acidente vascular cerebral; TFGe, taxa de filtrao glomerular estimada; AINH, anti-inflamatrios no hormonais.
25 30 Arixtra enoxaparina
Tromboembolismo venoso (%)
Contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a fondaparinux ou a qualquer um dos excipientes da frmula.1
O risco hemorrgico aumentado com utilizao concomitante de fondaparinux e frmacos que aumentem a possibilidade
de ocorrncia de hemorragias.1
Referncias bibliogrficas: 1. ARIXTRA (fondaparinux sdico). Bula do produto. 2. TURPIE, AGG. et al. Fondaparinux vs. enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic
surgery: a meta- analysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern Med, 162: 1833-40, 2002. 3. ERIKSSON, BI. et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous
thromboembolism after hip-fracture surgery. N Eng J Med, 345(18): 1298-304, 2001. 4. BAUER, KA. et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after
elective major knee surgery. N Engl J Med, 345(18): 1305-10, 2001.
CRIATIVA BR/FDS/0012/13 MAIO/2013
Sangramento maior no 9o dia2
0,04
n=20.078
enoxaparina
1mg/kg 2x ao dia
0,03
Risco cumulativo
0,02
0,01
Arixtra
2,5mg 1x ao dia
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
HR: 0,52
Tempo (dias) 95% IC: 0,44-0,61
Contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a fondaparinux ou a qualquer um dos excipientes da frmula.1
O risco hemorrgico aumentado com utilizao concomitante de fondaparinux e frmacos que aumentem a possibilidade
de ocorrncia de hemorragias.1
Referncias bibliogrficas: 1. ARIXTRA (fondaparinux sdico). Bula do produto. 2. YUSUF, S. et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Eng J Med, 354(14):
1464 76, 2006. 3. HAMM, CW. et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: the task force for the
management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 32: 2999-3054, 2011.
CRIATIVA BR/FDS/0011/13 MAIO/2013