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Sntesis de la hidrazina del cido citraznico y del

derivado polihidroxilado, caracterizacin y


determinacin de la actividad anti bacteriana in vitro.
Integral Synthesis of citric acid hydrazine and polyhydroxy derivative,
characterization and determination of antibacterial activity in vitro.
Csar M. Fuertes1, Gustavo P. Ruiz1, Linsay Granados 2, Katherine Carlos2, Ma Bazn 2, Bryan
Snchez2
1
Inst. De Investigacin de Qumica, Microbiologa, Facultad de Farmacia y Bioqumica,
UNMSM.

RESUMEN
El presente proyecto tiene por objetivo realizar la sntesis qumica y evaluar la actividad
antibacteriana in vitro de un compuesto sintetizado a partir de la isoniazida. La determinacin de
las variaciones de la actividad antibacteriana en el cultivos de bacteria Escherichia coli. Sntesis,
caracterizacin mediante reacciones qumicas y elucidacin mediante mtodos cromatogrficos
y espectroscpicos para determinar la estructura y composicin de los productos de sntesis .
Palabras clave: Sntesis, isoniazida, derivado polihidroxilado, actividad antibacteriana,
Escherichia coli.

SU MMARY

Key words: Synthesis, isoniazid, polyhydroxy derivative, antibacterial activity, Escherichia


coli.

INTRODUCCIN

La Isoniazida o hidrazina de cido isonicotnico, es una droga


antituberculosa sinttica derivada del cido isonicotnico, constituye la
piedra angular del tratamiento por tener la mayor actividad bactericida.
El mecanismo de accin que presenta esta droga es basa en inhibir la
sntesis del cido miclico, constituyente importante de la pared celular
mico bacteriana.1

En el Per, en las ltimas dcadas se han incrementado las


enfermedades bacterianas, una que predomina est siendo resistente a
los frmacos antibacterianos es la tuberculosis; una enfermedad
infectocontagiosa granulomatosa crnica producida por el
2
Mycobacterium Tuberculosis o bacilo de Koch , que se localiza
generalmente en el pulmn, aunque puede afectar otros rganos. Se ha
notado que el bacilo tuberculoso puede sufrir mutaciones espontneas
que le confieren resistencia a los diferentes medicamentos
antituberculosos. La resistencia a la ionizada result la ms comn (54,1
%), seguido por la resistencia a la rifampicina (27,6 %), la estreptomicina
(25,5 %), y el etambutol (12,2 %).3
En la actualidad con el avance en la investigacin se ha logrado
sintetizar una variedad de compuestos derivados de la isoniazida.
Debido a la resistencia que ha surgido a este frmaco, esto se
relaciona con las mutaciones en el gen KatG, codificante de la enzima
catalasa. Las cepas de M. tuberculosis con mutaciones de este gen
exhiben poca o ninguna actividad catalasa y son altamente resistentes a
la INH.4

Para la sntesis de conjugados de isoniazida, la molcula debe posee un


grupo amino donde existe una gran posibilidad de que estas reaccionen
con compuestos con un grupo carboxilo. Las aminas primarias se
condensan con los aldehdos y cetonas para dar aminas sustituidas
(llamadas bases de Schiff).5

MA TERI AL Y MT O D O S

El estudio se ha realizado en los laboratorios de la Ctedra de Qumica


Orgnica, y con la colaboracin del Departamento Acadmico de Microbiologa
y Parasitologa Bsica Aplicada, siguiendo las normas regidas por la
Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Para el desarrollo del
proyecto se obtuvo los reactivos qumicos de la Compaa Qumica Service.

S n t es i s d e c i do C i t r a z n i c o

Se mezcl 57,6 gramos de cido ctrico anhidro, 1.7ml de cido p-


tolueno sulfnico monohidratado y 75 ml de metanol anhidro, se calent
bajo reflujo con agitacin hasta la obtencin de una solucin clarificada,
la agitacin fue detenida, pero el calentamiento continuo cerca de 2
horas, luego mezcla se le aadi 300 ml de hidrxido de amonio
concentrado y se llev a un autoclave a temperatura de 120C por una
hora aproximadamente. Despus a la solucin tibia se le aadi
hidrxido de amonio llevando la solucin a una concentracin de 300ml.
Despus de enfriar y filtrar la mezcla, se caliento a 80C y se acidifica a
pH = 1 por adicin cuidadosa de aproximadamente 60ml de cido
sulfrico al 75% con agitacin. La suspensin de cido citraznico fue
enfriada en hielo, el producto se separ por filtracin, se lav con agua
helada y se sec a una temperatura de entre 120C- 125C hasta peso
constante.6
E s t e r i fi c a c i n d e c i d o c i t r a z i n i c o

Hidrazina del cido citraznico

Perf i l cromatogrf i co

Una variedad de sistemas de solventes fueron ensayados con la


finalidad de establecer un cromatograma que pueda expresar la mayor
eficiencia en la corrida de los diferentes productos sintetizados. El
sistema de solventes metanol- cloroformo 3:1 v/v fue el que dio
resultados ptimos. L a fase estacionaria de los cromatogramas estuvo
constituida por cromatofolios 7 x 3 c m y 10x10 cm de aluminio de
silicagel 60F254. En cuanto a los reveladores, en todos los casos, se
us la lmpara de luz UV, tambin se hizo uso de rojo de metilo y
vainillina.

RESULTADOS

Se obtuvo un producto marrn claro que se trata de cido citrazinico,


el rendimiento de producto obtenido fue de 1,3 gramos.

DISCUSION

Para la identificacin de cido citrazinico se realiz un cromatograma el


cual se compar con el cido ctrico usado inicialmente en la sntesis;
teniendo ambos distintos Rf. En el cromatograma se obtuvo un Rf de 0.45
perteneciente al cido citrazinico lo que se puede aseverar como cido
citraznico autntico.7 Con respecto a l rendimiento se puede se puede
sintetizar mediante oxidacin de cido nicotnico7 que en comparacin se
obtiene 75 mg, como se puede evidenciar se obtuvo un mayor rendimiento
con el procedimiento usado.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

Ensign, J. C., & Rittenberg, S. C. (1965). The formation of a blue pigment in the
bacterial oxidation of isonicotinic acid. Archiv fr Mikrobiologie, 51(4), 384-392.

Zhang YT and Young D. Transformation with KatG restores isoniazid-


sensitivity in Mycobacterium Tuberculosis isolates resistant to a range of
drug concentrations. Mol Microbiol 1993; 8: 521- 524.

Gonzlez A, Garca J, Lobo O. Tuberculosis. Segunda edicin. Caracas,


Venezuela. Editorial DISINLIMED. 2002. p 149- 172

Kuaban C, Bercion R, Jifon G, Cunin P, Blackett KN. Acquired


antituberculosis drug resistance in Yaounde, Cameroon. Int J Tuberc Lung
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Santana Garay J. Atlas de patologa del complejo bucal. La Habana:


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Allinger , N. Qumica orgnica, Segunda edicin. Espaa: Editorial Reverte; 1984.


pg.:777-785

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