w

U
o
z
,-

01. Introduccin: 04. Anemia ferropnica 09

fisiologa del eritrocito
4.1. Metabolismo del hierro 09
Anemia: 4.2. Et iopatogenia 10
concepto y evaluacin 01 4.3. Clinica 10
4.4. Diagnstico 10
1.1. Fisiologa del eritrocito 01 45. Tratamiento 11
1.2. Concepto de anemia 02

05. Anemia de enfermedad

02. Aplasia de mdula sea 05 crnica o por mala
2.1 . Concepto 05 utilizacin del hierro 12
2.2. Etiologa 05
2.3. Patogenia de la aplasia 5.1. Patogenia 12
06
2.4. Clnica 5.2. Diagnstico 12
06
25. 5.3. Tratamiento 13
Criterios de gravedad de la aplasia 06
2.6. Tratamiento 07

06. Anemias megaloblsticas 14

03. Anemia mieloptsica 6.1. Concepto y caracteres generales 14

08
6.2. Anemia por deficiencia de vitamina B" 15
3.1. Concepto y d iagnstico 6.3. Anemia perniciosa 16
08
3.2. Etiologa 08
6.4. Anemia por deficiencia de folato 17
65. Cmo se estudiara a un paciente
con anemia macroctica? 17

VI
07. Anemias hemolticas 19 09. E ritroc itosis 32
7.l. Generalidades 19 9.1. Co ncepto 32
7.2. Anemias hemolticas congnitas 20 9.2. Clasificacin 32
7.3. Anemias hemolticas adquiridas 24 9.3. Diagnstico 33
7.4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna 9.4 Tratamiento 33
o enfermedad de Marchafava-Micheli 26

10. Sndromes mieloproliferativos

08. Sndromes mielodisplsicos 28
crnicos 35
8.1. Definicin 28
10.1. Concepto 35
8.2. Epidemiologa 28
10.2. Clasificacin 35
8.3. Etiologa 28
10.3. Alteraciones genticas recurrentes 36
8.4. Clnica 29
lOA. Policitemia vera 36
8S Diagnstico 29
10.5. M ielofibrosis primaria con metaplasia
8.6. Clasificacin de los sndromes
meloide o melofibrosis agnognica 38
mielod isplsicos 29
10.6. Trombocitosis o trombocitemia esencial 39
8.7. Pronstico 30
10.7. Leucemia mieloide crnica
8.8. Tratamiento 31
(BCR!A B L 1-positiva) 39

VII
w
U
o
Z
\--

11. Leucemia linftica crnica 42 13. Linfoma de Hodgkin 53

11.1. Concepto 42 13.1. Anatomia patolgica/clasificacin 53

11.2. Epidemiologia 42 13.2. Diseminacin
11.3. C l inica 42 del linfoma de Hodgkin 55
11.4. Diagnstico 43 13.3. Estadificacin 55
11.5. Estadificacin de la leucemia 13.4. Clnica 55
linftica crnica 43 13.5. Pruebas de laboratorio/tcnicas de imagen 56
11.6. Tratamiento 44 13.6. Tratamiento 56
11.7. Tricoleucemia, leucemia de clulas peludas 13.7. Pronstico 57
o reticuloendoteliosis leucmica 44

14. Linfomas no Hodgkin 58

12. Leucemias agudas 46
14.1. Etiologia 58
12.1. Etiologia 46 14.2. Alteraciones citogenticas 59
12.2. Incidencia 47 14.3. Clasificacin 59
12.3. Clasificacin de las leucemias agudas 47 14.4. Clnica 61
12.4. Caractersticas citolgicas e histoquimicas 49 14.5. Tratamiento 62
12.5. A lteraciones citogenticas 14.6. Linfoma de Burkin 62
en leucemias agudas 49 14.7. Leucemia-linfoma de clula T del adulto 62
12.6. Clnica de las leucemias agudas 50
12.7. Pronstico y tratamiento 50

15. Mieloma mltiple

y otras neoplasias
de las clulas plasmticas 64

15.1. Mieloma mltiple 64

15.2. Gammapatia mo noclonal de significado incierto
(MGUS/GMSI) 67
15.3. Otros trastornos de las clulas plasmticas 68

VIII
16. Hemostasia. Generalidades 70 20. Trasplante de progenitores
hemopoyticos (TPH) 84
16.1. Fisiologa de la hemostasia 70

20.1. T ipos de trasplantes 84

20.2. Seleccin de pacientes 84
17. Alteraciones plaquetarias 73 20.3. Seleccin de donantes 8S
2004. Preparacin del paciente 85
17.1. Trombopenia o trombocitopenia 73 20.5. Complicaciones 85
17.2. Trombocitopatas 75 20.6. Fuentes de progenitores hemopoyticos 87
17.3. Otras enfermedades 20.7. Uso clnico de factores
de la hemostasia primaria 75 de crecimiento hemopoyticos 87

18. Alteraciones 21. Transfusin sangunea 88

de la coagulacin
21.1. Grupos sanguneos 88
sangunea 77 21.2. Transfusiones sanguneas 89
21.3. Complicaciones transfusionales 89
18.1. Hemonlia A 77
18.2. Denciencias de otros factores
de la coagulacin 78
18.3. Trastornos congnitos protrombticos 78
Bibliografa 91
18A. Sndromes de coagulacin
i ntravascular diseminada 78

19. Terapia anticoagulante 81

19.1. Hepari na 81
19.2. Ant icoagulantes orales 82
19.3. Tratamiento antiagregante p laquetario 83

IX
01

INTRODUCC I N : FI S I OLOGA DEL E R ITROC ITO

A N E M I A: CO N CEPTO Y EVALUACI N

Orientacin

MIR
lo mas importante de este
tema son los aspectos OJ La causa ms frecuente de anemia microctica es la ferropenia.
esencial es y el estucHo de
la extensin de la sangre
perifrica, que se debe
o La causa ms frecuente de anemia normoctica es la anemia de la enfermedad crnica.

dominar. Anemia macroctica no es sinnimo de anemia megaloblstica.

m
La causa ms frecuente de macrocHosis es el alcohol.
CJ
m la causa ms frecuente de anemia megaloblstica es el dficit de cido flico.

1 . 1 . Fisiolog a del eritrocito

Eritropoyesis

los eritrocitos, al igual que el resto de las clulas de la sangre, proceden de una clula ndiferenciada (clula
madre o primitiva pluripotencial). El progenitor eritroide ms primitivo que se ha cultivado es el denominado
unidad formadora de colonias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella se produce otra ms madura, la unidad
formadora de colonias eritroides (UFCe). Ambas son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de crecimien
to. Luego se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el ncleo) y eritrocitos.
Este proceso ocurre en el adulto en la mdula sea. En el feto se produce en el h gado, el bazo y la mdula sea
a partir del cuarto mes.

Incorporacin de la hemoglobina

Para cumplir su funcin transportadora de oxgeno, los eritrocitos necesitan incorporar hemoglobina a su cito
plasma. Para ello van acumulando cadenas de globina progresivamente desde el estado de proeritroblasto.

Adems necesitan sintetizar el grupo hemo, donde est incorporado el hierro (cada hemoglobina tiene cuatro
grupos hemo y cuatro cadenas de globina). En los hemates normales del adulto la hemoglobina A ((12-2)
constituye el 97%, casi u n 3% de hemoglobina A, ((12-62) Y menos de un 1 % de hemoglobina fetal o F (a2-y2).

Metabolismo del eritrocito

[] Preguntas

MIR 09-10, 4 El hemate obtiene el ATP para hacer funcionar la Na/K+ ATPasa y mantenimiento/reparacin de su membra
-MIR 03-04, 64 na mediante la gluclisis o va de Embden-Meyerhof, no por el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocondrias.
-MIR 02-03, 71
-MIR OO-Ol, 1 07
Adems, por este ciclo, se genera NADPH, que evita la oxidacin del hierro ferroso (Fe2+) de la hemoglobina
-MI (el hierro frrico de la hemoglobina o metahemoglobina impide el transporte adecuado
R 98-99, 214 de oxgeno). Adems,
Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.a edicin
se produce 2-3 OPG, que es una sustancia que disminuye la afinidad
de la hemoglobina por el oxgeno, con lo que el hemate cede ade
cuadamente el oxgeno a los tejidos. Mediante el ciclo denominado
de las hexosas-monofosfato se consigue un mnimo de energa para el
metabolismo del hemate, pero su u ti l idad fundamental es la genera
cin de NAOPH, cuya finalidad es reducir el glutatin, que a su vez
evita la oxidacin de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxi
dacin de los grupos sulfhidrilos produce tambin metahemoglobina,
que precipita en el interior del hemate ocasionando los denominados
cuerpos de Heinz, que ocasiona hemlisis intravascular y extravascu
lar por lesin de la membrana del hemate).
La glucosa es prcticamente el nico combustible usado por el hema
te. Esta se utiliza para:
Va glucoltica o de Embden-Meyerhof. 5e metaboliza la glucosa
hasta lactato, producindose dos moles de ATP por cada mol de
glucosa. Se metabolizan en esta va alrededor de un 80-90% de glu
cosa.
Va de la hexosa-monofosfato. Por la que se mantiene el glutatin
reducido para proteger los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina y
la membrana celular de la oxidacin. El 1 0% de la glucosa se meta
baliza en esta va.
Eritrocateresis
Los hemates tienen una vida media aproximada de unos 1 20 das.
Es posible que su muerte fisiolgica se deba a una alteracin de la
membrana, en concreto su flexibilidad, que les impide atravesar los
estrechos canales de la microcirculacin del bazo. El bazo, adems
de eliminar los eritrocitos defectuosos, tiene otras funciones, entre
las que cabe destacar el secuestro de parte de los hemates normales
y de las plaquetas, la posibi lidad de una hematopoyesis extramedu
lar, la eliminacin de microorganismos y la regulacin de la circu
lacin portal.
Catabolismo de la hemoglobina
Tras la e l i m i nacin del hemate, la hemoglobina que estos contie
nen es fagocitada rpidamente por los macrfagos (principalmente
del hgado, bazo y mdula sea) que la catabolizan. Los ami no
cidos son l iberados por digestin proteoltica, el grupo hemo es
catabolizado por un sistema oxidante microsmico y el a n i l lo de
porfirina se convierte en pigmentos bi l iares que son excretados casi
en su totalidad por el h gado. El h ierro es incorporado a la ferritina
(protena de depsito que se encuentra principal mente en el h gado
y en la mdula sea), y desde a l l puede ser transportado a la m
dula por la transferrina, segn las necesidades del organismo (MIR
98-99, 2 1 4).
1 .2. Concepto de anemia
Se define la anemia por l a disminucin de la masa eritrocitaria. En la
prctica clnica, se habla de anemia cuando se produce una disminu
cin del volumen de hemates medido en el hemograma mediante el
nmero de hemates, el hematocrito, y mejor an, la concentracin de
hemoglobina.
2
En el paciente anmico se produce un aumento del 2-3 OPG eritroci
tario. Esta situacin, al igual que la acidosis sangunea o el aumento
de temperatura, disminuye l a afinidad de la hemoglobina por el 02
(desplazamiento de la curva de saturacin a la derecha).
Volumen corpuscular medio
del hemate (VCM)
Segn el tamao del hemate, las anemias se dividen en m icrocti
cas 80 fL), normodticas (80-1 00 fl) o macrodticas (> 1 00 fL)
(Tabla 1 ):
Anemias microcticas. Se suelen acompaar de hipocroma, ya que
el tamao del hemate se encuentra reducido en aquellos casos en
Jos que disminuye la cantidad de hemoglobina (croma). Ya que la
hemoglobina est constituida por una mezcla de hierro, cadenas de
globina y pigmento hemo, las enfermedades en las que se produce
alteracin de alguno de estos componentes, en general, presentan
un tamao pequeo.
La causa ms frecuente de microcitosis es la ferropenia, pero la
anemia de enfermedad crnica, a pesar de que habitualmente es
normoctica, puede ser microctica, al igual que las talasemias (MIR
09- 1 0, 4), las anemias sideroblsticas hereditarias y la intoxicacin
por plomo.
Anemias normocticas. La causa ms frecuente es la denominada
anemia de enfermedad crnica o por mala utilizacin del hierro
(esta anemia ocasionalmente puede ser microctica).
Anemias macrocticas. La mayora de las anemias macrocticas son
megaloblsticas. No se debe confundir el concepto de macrocito
sis, tamao grande del hemate, con el de megaloblastosis, tamao
grande de precursores hematolgicos en la mdula sea.
Por supuesto, todas las anemias megaloblsticas son macrocticas, pero
no todas las anemias macrocticas son de causa megaloblstica.
Esferocitosis hereditaria
Disminucin
(CHCM normal)
superficie
de membrana
Anemia de trastorno crnica
(ocasional)
Alteracin del grupo hemo
Disminucin (sideroblsticas)
contenido
con reticulocitos
Bu Anemia megaloblstica
Las anemias secundarias a tratamiento quimioterpico, la aplasia de
mdula sea, el hipotiroidismo (MIR 03-04, 64). la hepatopata crni
ca, los sndromes mielodisplsicos y las anemias sideroblsticas adqui
ridas pueden tener un tamao grande del hemate.
 sa;g
Hematologa

Tambin la hemlisis o el sangrado agudo debido a la respuesta reti
culocitaria pueden simular un falso aumento del VCM, puesto que los
reticulocitos son clulas de mayor tamao que el hemate y la mquina
que los contabiliza no lo discrimina.
Reticulocitos (Tabla2)
Las anemias que no elevan el nmero de reticulocitos en la sangre o
lo presentan descendido reciben el nombre de anemias hiporrege
nerativas, y el prototipo es la aplasia medular.
En general, un nmero no elevado de reticulocitos suele traducirse en
una enfermedad de la propia mdula sea o bien un trastorno caren
cial, que impide que la mdula sea sea capaz de formar clulas san
guneas.

Hem6lisis En este sentido, una excepcin sera la invasin de la mdula sea

Anemias
por metstasis (anemia mieloptsica), en cuyo caso los reticulocitos
regenerativas
Sangrado agudo pueden estar incrementados a pesar de presentar la mdula sea
una enfermedad.
Aplasia medular

Anemias
Dficit de Fe
hlporregenerativas
Estudio de la extensin
Dfict de 812 o cido (6lico
de la sangre perifrica

Los reticulocitos son hemates jvenes. Su presencia en la sangre peri
frica traduce la funcin de la mdula sea. El porcentaje de reticulo
citos en referencia al total de hemates en sangre perifrica es del 1 %
a l 2%. Una medida ms exacta de la produccin de clulas rojas por
la mdula sea se obtiene mediante el ndice reticulocitario corregido
( lC
= % reticutocitos x (Hematocrito pacientefHematocrito normal)l2,
cuyo valor es igual a 1 .
Las anemias q u e presentan elevacin en el n mero de reticulo
citos reciben el nombre de anemias regenerativas, y el prototipo
de dichas anemias es la hemlisis o el sangrado agudo (MI R 00-
0 1 , 107).
Se trata del estudio de la morfologa de las clulas sanguneas, no sola
mente de la serie roja, sino del resto de las otras series.
Ejemplo de hallazgos en la extensin de sangre perifrica y su correla
cin con algunas enfermedades (Figuras 1 y 2):
Rouleaux-disproteinernias como, por ejemplo, el mieloma ml
tiple.
Hemates en espuela-insuficiencia renal.
Dacriocitos o hemates en lgrima-mieloptisis (Figura 3).
Poiqui locitos (son variaciones en la forma del hemate)-mielo
displasia.

Hemates normales Dacriocitos Falciformes Acantocitos (espinocitos)

Esquistocitos Esferocitos, eliptocitos Estomatocitos, anisocitos Pilas de monedas (rouleaux)

""
Equinocitos (en fresa) Dianocitos Punteado basfilo Cuerpos de Heinz Cuerpos de Howell-Jolly

Figura 1. Diferentes tipos de clulas sanguneas

Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.a edicin

D i anocitosictericia obstructiva y hemoglobinopatas (Figura 4).

Punteado basfilo prominenteintoxicacin por plomo O anemias
sideroblsticas, talasemias.
PoI icromatfi los-heml isis.
Esferocitos-esferocitosis hereditaria o inmunohemlisis.
Cuerpos de Heinz (se producen por desnaturalizacin de la hemo
globina)-hemlisis por oxidantes en deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa o hemoglobinopatas y esplenectomizados.
Esquistocitos o hemates fragmentados-hemlisis traumtica (Fi
gura 5).
Cuerpos de Howell-Jolly-hipoesplenismo (MIR 02-03,71).

I -
I

Reticulocitos absolutos Reticulocitos absolutos

< 20.000 > 75.000

VCM/CHCM LDH/Bilirrubina
Sangrado activo

Figura 4. Dianocitos
Hiporregenerativa Hipomadurativa Hemorragia Hemlisis
Normoctical Microctica/Macrocrtica

1
Normocrmica

Infiltracin
/
Dficit de hierro
\
Dficit de Intravascular
medular Talasemia cido flico Defecto
ApJasia Anemia Dficit de B metablico
u

medular sideroblstica Mielotoxicidad Defecto de

Anemia (frmacos, RDT) membrana
inflamatoria Hemoglobinopatas
crnica Autoinmunidad
Anemia
asociada
a 1.R.c.

Figura 2. Clasificacin de las anemias en fundn de sus caractersticas fisiolgicas Figura 5. Esq uistocitos o hemates fragmenta dos

4
02.
APLAS I A DE M DU LA S EA

Orientacin

MIR
la causa ms frecuente de apl asi a med ul ar es i d iopli ca.
Tema ftencillo y poco
preguntado. Hay que prestar
CD
especial atencin a las la der iva da de las citopenias: sndrome anmico, i nfecci ones y hemorragias.
preguntas de aos anteriore5 m La clnica es

y aprender a reconocer la
apl asi a medular, no hay espl enomega l ia
aplasia en formil de caso ill En la .

clnico.
o El diagnstico se obtiene mediante el estudio de la mdula osea, que ser hipocelular.

2. 1 . Concepto

La aplasia es una enfermedad de la mdula sea que se caracteriza por la presencia de una disminucin del
tejido hematopoytico, en ausencia de tumor, fibrosis u otros procesos como granulomas en la mdula sea, y
que se acompaa de disminucin de clulas sanguneas en la sangre perifrica (una, dos o las tres series). Desde
el punto de vista prctico, hay que sospechar aplasia de mdula sea ante un paciente con pancitopenia y dis
minucin del nmero de reticulocitos en sangre perifrica.

La presencia de esplenomegalia casi siempre descarta el diagnstico de aplasia, y debera orientar hacia otras
patologas como la hepatopata grave, tricoleucemia, mielofibrosis con metaplasia mieloide, policitemia vera
en fase gastada, kala-azar, enfermedad de Gaucher, sndrome de Banti. El diagnstico se confirma observando
hipocelularidad en la mdula sea.

2.2. Etiologa

Aplasias congnitas

Anemia de Fanconi

Suele ser una enfermedad que se manifiesta en la infancia entre los 5 y 10 aos. Se caracteriza por la presencia
de anomalas cromosmicas en los linfocitos de sangre perifrica o las clulas de mdula sea. Se trata de un
trastorno hereditario con carcter autosmico recesivo. Adems de la anemia, los nios con aplasia de Fanconi
presentan varias malformaciones, fundamentalmente cutneas (manchas caf con leche) y seas (hipoplasia del
pulgar y malformacin del radio). Malformaciones menos frecuentes seran las renales, oculares, microcefalia,
sordera o retraso mental.

[ I Preguntas
Disqueratosis congnita
-MIR 08-09, 1 09
-MIR 07-08, 107
-MIR 0203, 66
Es una enfermedad mucho ms infrecuente que la anemia de Fanconi y que tiene una transmisin ligada al
-MIR 99-00F, 127 cromosoma X. Tambin presenta alteraciones cutneas asociadas.
Manual eTO de Medicina y Ciruga, B.a edicin

Aplasias selectivas congnitas

Se denomina aplasia selectiva a la lesin de la mdula sea que afecta
a una sola serie hematopoytica.
La aptasia selectiva o aplasia pura de clulas rojas, denominada
tambin eritroblastopenia, es el sndrome de DiamondBlackfan.
Las eritroblastopenias se caracterizan por la casi ausencia de reticu
locitos en la sangre perifrica.
Las agranutocitosis congnitas o aplasias puras de serie blanca:
Sndrome de Schwachman, que se acompaa de insuficiencia
exocrina del pncreas.
Sndrome de Kostmann.
La aptasia pura de los megacariocitos recibe el nombre de trombo
citopenia amegacarioctica.
D RECUERDA
Eltimoma tambin se ha relacionado con la miastenia gravis.
2.3. Patogenia de la a plasia
Existen tres hiptesis para explicar la lesin medular e n l a aplasia:
Defecto intrnseco de las clulas germinales de la mdula sea.
Defecto del denominado microambiente de la mdula sea (tejido
vascular y conjuntivo de soporte).
Anomalas en la regulacin inmunolgica (humoral y/o celular) de
la hematopoyesis.

La mayora de los casos adquiridos son secundarios a un proceso inmu

Aplasias adquiridas nitario por expansin oligoclonal de clulas T citotxicas que secretan
IF-y y FNT-a. y causan muerte de clulas hematopoyticas por apoptosis.

Son las ms frecuentes, dentro de ellas se puede distinguir:

Primarias: la mayora (hasta el 50% de los casos) son de causa des
conocida o idiopticas.
Secundarias (vase la Tabla 3).
Frmacos: cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas, anti
diabticos orales, hidantonas, pirazolonas, quinidina, antitiroi
deos, quimioterpicos como los agentes alqui lantes: ciclofosfa
mida, clorambucilo, melfaln, busulfn, etc.
Txicos: benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, in
secticidas, pegamentos.
Radiaciones ionizantes.
Virus: aplasias durante la i nfeccin vrica o despus se han ob
jetivado en las infecciones por VHC, VHB, CMV, VEB, herpes
virus (VHH-6), togavirus, rubola, VIH y parvovirus B- 1 9 (que
ocasiona crisis aplsicas en pacientes con procesos hemolticos
crnicos).
Enfermedades autoinmunitarias.
Gestacin.
Timoma: el 30% de los casos de eritroblastopenia selectiva ad
quirida se asocian a la presencia de un timoma (pero slo el 5%
de los timomas presentan eritroblastopenia asociada). La mayo
ra de los casos son mujeres de edad media, en la variante del
tumor denominado fusocelular. No siempre se produce la cura
cin de la eritroblastopenia tras la extirpacin del timoma.
Hemoglobinuria paroxstica nocturna.
2.4. C l n ica (MIR 07-08, 107; MIR 02-03, 66)
Los pacientes con aplasia presentan manifestaciones clnicas derivadas
de la disminucin de las clulas sanguneas de las tres series hematopo
yticas. As pues, cl nicamente presentan sndrome anmico, infeccio
nes de repeticin como consecuencia de la neutropenia y fenmenos
hemorrgicos por la trombopenia.
Si bien desde el punto de vista prctico conviene pensar en aplasia cuando
un paciente presenta pancitopenia, la pancitopenia puede ocurrir en enfer
medades distintas de la aplasia, tales como la anemia megaloblstica, he-.
moglobinuria paroxstica nocturna, sndromes mielodisplsicos o incluso
leucemias agudas. Por eso, en el diagnstico diferencial de todas las pan
citopenias es fundamental el estudio de mdula sea (MIR 99-00F, 1 27).
2.5. Criterios de g ravedad
de la aplasia
Anemia aplsica moderada:

AGENTE ETIOLOGICO Hipocelularidad de la mdula sea inferior al 30%.

Ausencia de pancitopenia grave.
Cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas, Disminucin de a l menos dos de las tres series por debajo de lo
antidiabticos orales, hidantoinas, pirazolonas.
F6nnocos quinidina, antitiroideos. quimioterpicos como
normal.
los agentes alquilantes: ciclofosfamida.
clorambucilo, melfaln, busulfn . . . Anemia aplsica grave:
Benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT. Hipocelularidad de mdula sea inferior a l 25% de la celularidad
Txicos
insecticidas. pegamentos total hematopoytica normal.
-
Adems existen dos de los siguientes parmetros:
Radiaciones IonIzames
- - Disminucin de neutrfilos por debajo de SOO/mm3.
VHC, VHB, CMV, VEB, herpes virus (VHH--6), Trombopenia inferior a 20.000/mmJ
V1l\1s
togavirus, rubola. VIH y parvovirus B19
Disminucin de reticulocitos por debajo del 1 % (corregidos por
,.---
Enfermedades el hematocrito).
autoinmunitarias

Gestacin Anemia aplsica muy grave:

Si se cumplen los criterios para anemia aplsica grave, y
Tabla 3. Etiologfas ms frecuentes de las aplasias adquiridas secundarias
Disminucin de neutrfilos por debajo de 200/mm].

6
 Hematologia
fJJ
}
La alternativa al trasplante es la administracin de globulina antilinfo
2.6. Tratam iento (MIR 08-09, 1 09) citaria o antitimoctica, con ciclosporina como tratamiento inmunosu
presor.
El tratamiento de eleccin de la aplasia grave es el trasplante alognico
de progenitores hematopoyticos de donante familiar, que consigue Otros tratamientos son:
curaciones en el 80% de los casos. El problema suele ser que una pro Esteroides en dosis a ltas en eritroblastopenia congnita.
porcin importante de pacientes con aplasia presentan edades avan Citostticos como la cic lofosfamida.
zadas, en las que ya no se realiza trasplante de mdula (en general, Andrgenos en el caso de aplasias leves (como efectos secundarios,
por encima de los 50 aos). En los pacientes en los que se plantea la ictericia colestsica y hepatocarc inoma).
posibilidad de trasplante de mdula sea es importante minimizar el Como tratamiento sustitutivo en todos los casos, transfusiones.
nmero de transfusiones para evitar la sensibi l izacin del paciente y la El tratamiento del parvovirus B- 1 9 suele ser gammaglobu l i n a in
generacin de anticuerpos irregulares frente a antgenos eritrocitarios y travenosa.
anticuerpos anti-HLA plaquetarios. Factores de crecimiento hematopoytico.

Casos clnicos representativos

Paciente de 28 aos, sin antecedentes de haber recibido quimioterapia ni radiotera
pia previamente, con leucopenia de 1.300/ml, trombopenia de 25.000/ml y anemia
de 7 g/di de Hb, sin blastos en sangre perifrica y con aspirado de mdula sea muy
hipocelular. Seale qu prueba de confirmacin est indicada y cul es el diagns
tico ms probable:
2} Prueba: estudio citoqumico . diagnstico: leucemia aguda.
3) Prueba: test de Ham - diagnstico: aplasia medular.
4) Prueba: cstudio citognico - diagnstico: linfoma con invasin de mdula
sea.
5) Prueba: estudio HLA - diagnstico: leucemia oligoblstica.

1} Prueba: biopsia de mdula sea - diagnstico: aplasia medular. MIR 99-QOF, 127; RC: 1

7
 03.
A N E M I A M IELO PTSICA

Orientacin Aspectos esenciales

MIR
Basta recordar el concepto,
la causa ms frecuente de mieloptisis son las metstasis de carcinomas en mdula sea.
las causas ms frecuentes y las [D
manifestaciones que produce
la mielofibrosis produce un sndrome mieloptsico, pero adems se acompaa de una importante espleno
en el hemograma.
(I) megalla.
la clula tpica de la mieloptisis es el dacriocito o hemate en lgrima.
(lJ

3 . 1 . Concepto y diag nstico

Se denomina mieloptisis a la ocupacin de la mdula sea por cualquier proceso patolgico que distorsiona la
arquitectura normal de dicha mdula. Este trastorno produce la salida hacia la sangre perifrica de clulas inma
duras (normoblastos y reticulocitos entre las clulas rojas, cayados, mielocitos y metamielocitos entre las clulas
blancas y plaquetas gigantes). la presencia de estas clulas inmaduras en la sangre perifrica se conoce con el
nombre de reaccin leucoeritroblstica. la mieloptisis no es la nica causa de reaccin leucoeritroblstica, ya
que puede verse tambin en procesos como la hemorragia aguda, hipoxemia brusca y hemlisis crnica grave.
lo que s es caracterstico de la mieloptisis es la asociacin de reaccin leucoeritroblstica y dacriocitos o clu
las en lgrima. Tambin pueden verse poiquilocitos y clulas rojas con ocasional punteado basfilo.

a RECUERDA
la combinacin de reaccin leucoeritroblstica y presencia de dacriocitos en sangre perifrica sugiere mie
loptisis.

3.2. Etiologa

La causa habitual de la mieloptisis suele ser las micrometstasis de carcinoma en la mdula sea. Otras cau
sas pueden ser la infiltracin neoplsica de la propia mdula por procesos malignos hematolgicos como los
l infomas o las leucemia s, m ielofibrosis primaria o secundaria, procesos inflamatorios como las vasculitis o las
granulomatosis y anomalas metablicas como enfermedades de almacenamiento y osteopetrosis.

1 Preguntas

- No hay preguntas MIR

representativas.

8
04.
A N E M IA FE RROPNICA

OnentaCln Aspectos esenciales

MIR
De este lema hay que
centrarse especialmente en el
La causa ms frecuente de ferropenia en el varn es el sangrado digestivo; en la mujer, las prdidas mens
metabolismo del hierro y en truales.
los aspectos diagnsticos de la
La primera manifestacin analtica es el descenso de la ferritina.
ferropenia.

El mejor parmetro bioqumico para detectar ferropenia es el descenso de la ferritina.

o la prueba ms fiable para diagnosticar ferropenia es el estudio directo de la mdula sea.

rII El hemograma caracterstico incluye microcitosis e hipocroma.

Otras alteraciones: J.. ferrilina, t concentracin de la transferrina, J.. sideremia, J.. saturacin de la transferrina.

Se entiende por anemia ferropnica aquella en la que existen pruebas evidentes de dficit de hierro. La fe
rropenia es la causa ms frecuente de anemia, sin embargo, no todos los pacientes con ferropenia l legan a
desarrollar anemia, considerndose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las embarazadas la pueden
presentar.

4. 1 . Metabolismo del hierro (MIR06-07,249)(Figura6)

El contenido total del hierro del organismo es de unos 50 a 55 mglkg de peso en el varn y 35 a 40 mglkg en la
mujer. El hierro forma parte de l a molcula de hemoglobina, mioglobina y otros compuestos.

La prdida diaria de hierro es de alrededor de 1 m como consecuencia de la descamacin de las clulas del
epitelio gastrointestinal, genitourinario y piel. En situaciones como la menstruacin, el embarazo y la lactancia,
la prdida de h ierro se i ncrementa.

La i ngesta diaria de hierro en el alimento es de 10 a 30 mg, de los que se absorben aproximadamente ' mg en
duodeno, yeyuno proximal y yeyuno medio. la absorcin de hierro se incrementa en forma hrnica (MIR 00-01 ,
1 1 O) Y por la accin del cido gstrico (MIR 01 -02, 1 1 7). cido ascrbico y citrato, y disminuye por los fitatos y
cereales de la dieta (MIR 03-04, 1 S9).

Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a travs de la transferrina (MI R 06-07, 248) en
forma frrica (la absorcin se realiza en forma ferrosa o reducida).

m Preguntas La capacidad ligadora del hierro de la transferrina es de aproximadamente el 33%. Esto quiere decir que una
de cada tres molculas de transferrina transporta hierro en un momento determinado. Una mnima cantidad se
MIR 08-09, 1 1 4
MI transporta en plasma por la accin de la ferritina, que presenta muy buena correlacin
R 06-07, 107, 1 1 1 ,con
248, los almacenes de
249 hierro del organismo.
MI R 03-04, 159
- MI R O I -02, 1 1 7

-MI R A travs de la sangre, el hierro llega a los precursores eritroides, pasando posteriormente
00-01.110 a las mitocondrias para
-MI R 99-00, 18
- MIR 99-00F, 125
unirse a la protoporfirina y formar el pigmento hemo. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis queda en
- MIR 97-98, 90, 97, 98 forma de depsito en los macrfagos en forma de ferritina y hemosiderina.

9
Manual eTO de Medicina y Ciruga, B.a edicin

Depsitos (1.000 mg) 4.4. Diag nstico (Figura 7 yTabla4)

La anemia ferropnica es una anemia caractersticamente microctica
Hemosiderina
(disminucin de VCM) e hipocroma (disminucin de HCM, CHCM).
1_ (1()'30 mg/dI
Entre las alteraciones de laboratorio se objetivan: disminucin de side
remia, incremento de la concentracin de transferrina del suero (tam
bin denominada capacidad ligadora de hierro) y disminucin de la
saturacin de transferrina, adems de una disminucin de la ferritina
srico y de la Hb A,.

El descenso de la ferritina srica es la primera alteracin analtica que

aparece y el mejor parmetro a la hora de detectar ferropenia, despus
de la biopsia de mdula sea, qlJe en raras ocasiones es necesaria para
el diagnstico (MIR 06-07, 1 07; MIR 0607, 1 1 1 ; M IR 97- 98, 90; MIR
97-98, 97).

Puede haber descenso del nmero de leucocitos e incremento de pla

quetas (la ferropenia es una causa habitual de trombocitosis).

Otros parmetros que tambin se a lteran en la ferropenia son: proto

porfirina libre del hemate, que se encuentra incrementada como con
secuencia de un exceso relativo de protoporfirina al descender el hierro
(hemoglobina)
y, el IDH, que se encuentra incrementado (ndice de distribucin de
hemates, que es una medida de la anisocitosis o variacin del tamao
Absorcin
de los hemates). El IDH se encuentra incrementado en la ferropenia,
(10% = 1 mg/dl
a diferencia de la talasemia, donde su valor es normal. Aunque no es
habitual la necesidad de realizar estudio de mdula sea en la ferrope
Prdidas nia, en caso de realizarse, se encontrara una disminucin o ausencia
Ellmlnadn (1 mg/d)
sangufneas
(piel. intestino...)
de los depsitos de hierro.
(1 mg/d)

Adems del diagnstico de ferropenia, es necesaria la realizacin del

Figura 6. Metabolismo del hierro
diagnstico etiolgico, que, como ya se ha comentado, suele ser la
prdida crnica de sangre en aparato genital femenino o tubo digestivo
(completar con panendoscopia oral y colonoscopia).

4.2. Etiopatoge nia

I -- l' "IVCMelOll)
I
t
I 1
Disminucin de aporte de hierro: dieta inadecuada.
Disminucin de absorcin: aclorhidria (MIR 99-00F, 125), ciruga ferritln. srico

gstrica, enfermedad celiaca.

Incremento de p rdidas de hierro: gastrointestinal con sangrado Baja N ormal o elevada
crnico (es la causa ms frecuente en el varn). Menstruacin y t t
prdidas ginecolgicas (es la causa habitual en las mujeres). Ferropenia Sideremia + Transferrina

I
4.3. Cl nica Disminuidas

Sndrome anmico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones, ma
reos, cefalea, disnea.
a RECUERDA
En las anemias megaloblsti
cas tambin se produce g lo
sitis.
Anemia de HbAJyHbF
trastornos crnicos
I
N Aumentadas
Consecuencias derivadas de
la ferropenia: estomatitis an t t
gular, glositis, ocena (atrofia MO Talasemia
crnica de la mucosa nasal),
6 ;
!
coiloniquia o uas en cu- Sidero 1asros No mal

!
chara, disfagia (sndrome de Estudio ONA
Plummer-Vinson, tambin llamado de Patterson-Brown-Kelly, se
cundario a la presencia de membranas hipofarngcas y esofgicas), A. sideroblstica Rasgo talasmico a

neuralgias y parestesias, ocasionalmente hipertensin intracraneal

benigna. Fig ura 7. Algoritmo diagnstico de las anemias microcticas

10
 Hematologa

ANEMIA
ANEMIA RASGO RASGO
I
FERROPENIA TRASTORNOS
SIDEROBLASTICA TALASEMIA P TALASEMIAa
CRONICOS
Hematres No N o
(4,1 5-4,9 x 10'! mm))

Hemoglobina
(H 13-18 mg/dl) No N o
(H 12-16 mg/dl)

Hierro srico (50-150 j.1g/dl) t N N

Fe"I.lna (50-200 119m t t N N

Hierro en mdula sea t t t t

Transferrina (TIBC) t N N N
(250-370 g/dl)

Saturacin transferrlna (30-50%) N o t N N

Protoporfirlna libre
t t N N N
eritrocitaria (36-50 J.19/dl)

Hemoglobina A. (2%) N t N

IOH t N t N N

CHCM (33%3%) N o N o No N o
HCM (32)2 pg) Nd N o

VCM Microcitosis Microcitosis Microcitosis

N o N ot o
(80-100 fL)

Tabla 4. Diagnstico diferencial de las anemias

El primer signo de respuesta al h ierro suele ser un incremento del por

4.5. Tratam iento
Administracin de hierro oral, 1 00-200 mglda en forma de sal ferro
sa (para facilitar su absorcin) (MIR 97-98, 98). Esta administracin
de hierro debe mantenerse hasta la normalizacin de los depsitos
de hierro (ferritina srica entre 20 y 200 j.Ig1ml), que ocurre de 3 a 6
meses despus de corregir la anemia (MIR 08-09, 1 1 4). El tratamiento
con algunos suplementos de h ierro oral puede producir intolerancia
gstrica. En caso de realizarse una colonoscopia para completar el
diagnstico etiolgico, los suplementos de hierro oral deben suspen
derse aproximadamente 1 0 das antes de la prueba.
centaje de reticulocitos, aproximadamente a los 1 0 das de tratamien
to. La normalizacin de la hemoglobina suele aparecer hacia los dos
meses.
En casos excepcionales, es preciso la administracin de hierro pa
renteral, en forma de complejo dextrano-hierro, admin istrado intra
muscular o intravenoso. Son indicaciones del tratamiento parente
ra l : la in tolerancia oral al hierro, la ausencia de absorcin oral, la
prdida del h ierro a velocidad superior a la reposicin por va oral
o la enfermedad in flamatoria intestinal o enfermedad cel aca (MJ R
99-00, 1 8).

11

OnentaCtn
MIR
Es muy importante saber
distinguir este tipo de anemia
de la ferropnica. Hay que
revis.lr el lema anterior para
cualquier consulta.
, Preguntas
MIR 07-08, 1 1 0
- MIR06-07, 1 1 0, 1 1 7
MIR 05-06, 109
- MIR 0203, 70
- MIR 99-00, 24
MIR 99-00F, 1 3 2
12
05 .
A N EM I A DE E N FERM EDAD C R N ICA
O PO R MALA UTI LIZAC i N DEL H I E R RO
Aspectos esenciales
Hiposideremia no es sinnimo de ferropenia. Tambin aparece en la anemia de trastornos crnicos.
[j]
El parmetro bioqumico de ms ayuda para distinguir estas dos anemias es la ferritina. Estar baja en la
o
ferropnica y elevada en la de trastorno crnico.
El estudio de mdula sea mediante microscopia ptica y tincin de Perls es ms exacto que la ferritlna para
evaluar los depsitos de hierro, sin embargo, se trata de una prueba diagnstica cruenta por lo que su uso se
restringe a casos de difcil diagnstico.
Representa la segunda causa en orden de frecuencia de anemia, tras la ferropenia.
Generalmente es una anemia normoctica y normocrmica, pero en ocasiones puede ser microctica e hipocro
ma, establecindose entonces l a necesidad del diagnstico diferencial con la anemia ferropnica.
5 . 1 . Patogenia
Uno de los mecanismos por los que se produce anemia en las enfermedades crnicas consiste en una disminu
ci6n de la util izacin del hierro de los macrfagos de depsito, que no pasa al plasma ni a los precursores de la
serie roja, ocasionndose como consecuencia una disminucin del hierro plasmtico (hiposideremial y una falta
de utilizacin del hierro por los precursores eritroides.
Este efecto parece mediado fundamentalmente por la hepcidina, un reactante de sntesis heptica que tambin
disminuye la absorcin intestinal de hierro (MIR 06-07, 1 1 7).
Otros mecanismos complementarios a la anemia en dichas enfermedades sera una disminucin de la vida
media del hemate y una inadecuada respuesta de la mdula sea, como consecuencia de una disminucin de
la eritropoyesis por la accin de sustancias producidas en situaciones de enfermedades crnicas, tales como el
interfern y el factor de necrosis tumoral.
5.2. Diagnstico (MIR 07-08, 1 1 0)
Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crnica existe hiposideremia.
A diferencia de la situacin de ferropenia, existe una disminucin de la concentracin de transferrina y una
saturacin de transferrina que puede ser normal o disminuida .
Si se hiciera un estudio de mdula sea, se encontrara un incremento del hierro de depsito.
Esto tambin puede ponerse de manifiesto mediante la determinacin de ferritina srica, que se encuentra incre
mentada, a diferencia de la ferropenia (MIR 06-07, 1 1 0; MIR 02-03, 70).
 Hematologa

Cmo estudiar a u n paciente fermedad crnica y disminuido en la ferropenia) (MIR 05-06, 1 09; MIR
99-00,24; MIR 99-00F, 1 32).
con anemia microctica h ipocrmica?
FERROPENIA ENFERMEDAD CRNICA

Hay que tener en cuenta que las dos causas ms frecuentes de dicho VCM No
tipo de anemia son, en primer lugar, la ferropenia y, en segundo l ugar,
Sideremia
la anemia de enfermedad crnica. -

C. transferrina t No
Entre los parmetros del propio hemograma, una elevacin del IOH es
sugestiva de ferropenia. Saturacin .!. (puede ser N)

Ferritina srica t
A continuacin se deberan solicitar pruebas de laboratorio tales
como sideremia, transferrina y ferritina. la disminucin de hierro s Tabla 5. Ferropenia y enfermedad de trastornos crnicos
rico no sirve, como se acaba de ver, para diferenciar ambos procesos.
Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugieren ferrope
nia. Una transferrina no aumentada y una ferritina srica incrementa
da sugieren anemia de enfermedad crnica (Tabla 5).
5.3. Trata miento
D RECUERDA
.1. Siderem ia y saturacin de transferrina (igual que ferropenia).
.!. Concentracin de transferrina (a diferencia de ferropenia). Debe ser el de la enfermedad asociada (procesos inflamatorios, infec
t Ferritina srica (a diferencia de ferropenia). ciones crnicas, procesos tumorales).

A pesar de la hiposideremia, en esta enfermedad no debe administrarse

En llimo caso, el estudio de la mdula sea servira para diferenciar h ierro, ya que el problema no reside en la ausencia de hierro, sino en
ambos procesos (hierro de depsito i ncrementado en la anemia de en- una mala utilizacin del mismo.

Casos clnicos representativos

Paciente de 35 aos, diagnosticado de una artritis reumaloide de 8 aos de evolu 2) Cuantifi car la protoporfirina libre intraeritrocitaria.
cin, ya tratada con AINE por va oral. Presenta una anemia hipocrmica con niveles 3) Estudiar por microscopia ptica los depsitos de hierro de la mdula sea.
de ferritina srica normales. Se quiere descartar una carencia de hierro. lCul sera 4) Medir niveles de G6P dehidrogenasa en hemates.
la prueba diagnstica definitiva? 5) Estudiar el frotls de sangre perifrica.

1 ) Realizar un estudio ferrocintico. MIR 99-00F, 132: Re: 3

13
,
06.
A NE M I AS MEGALO B LSTICAS

OrientaCIn Aspectos esenciales

MIR
Se debe conocer
GJ la causa ms frecuente de macrocitosis, sin anemia asociada, es el alcoholismo.

especialmente bien este tipo

III El dficit de cido flico es ms frecuente que el de vitamina 8 1 2,
de anemias, sobre todo por
dficit de B11' que puede
Una gastrectoma dificulta la absorcin de 8u, por la falta de factor intrnseco, pero tambin la de hierro, por
preguntarse en relacin con IIJ
otras asignaturas (por ejemplo, la ausencia de cido clorhdrico.
por sus manifestaciones
las anemias megaloblsticas son hiporregeneralivas (descenso de los reticulocitos).
neurol6gicasl.

Hemograma: Aumento del VCM. Pueden coexistir otras citopenias.

Tanlo el dficit de 8' 2 como el de cido flico aumentan la homocistena en plasma; en cambio, slo el
dficit de B12 aumenta el cido metilmalnico.
Al tratar una anemia por dficit de 812, es aconsejable aadir cido flico al tratamiento.
o
III Ante una anemia con sospecha de megaloblstica pero con reticulocitos incrementados hay que descartar
que se haya iniciado tratamiento.

6.1 . Concepto y ca racteres genera les

Las anemias megaloblsticas, causadas por deficiencia de folato o vitamina 81 2, tienen en comn una alteracin
en la sntesis del ADN, ya que tanto el folato como la vitamina B l l participan en una reaccin necesaria para la
sntesis de dicho ADN, que consiste en la formacin de timidi lato a partir de uridilato. La transfusin de concen
trados de hemates no est indicada en este tipo de anemias.

Etiopatogenia

A causa de la disminucin de velocidad de sntesis de ADN, se produce u n a multiplicacin celular lenta persis
tiendo un desarrollo citoplasmtico normal, y esta alteracin provoca los cambios morfolgicos caractersticos
de las anemias megaloblsticas, consistentes en un gran tamao de los precursores de las clulas sanguneas
en la mdula sea y en la sangre perifrica (MIR 9899F, 1 28). los progenitores eritroides megaloblsticos tien
den a destruirse en la mdula sea. De ah que la celularidad medular est aumentada pero la produccin de
eritrocitos se encuentre disminuida, este trastorno se denomina eritropoyesis ineficaz. Como el trastorno afecta
tambin a otras series hematolgicas, es frecuente la pancitopenia. Hay que tener en cuenta que, adems de la
anemia megaloblstica, otros trastornos, como los sndromes mielodisplsicos (MIR 09-1 0, 1 09), la aplasia o el
W Preguntas
hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macrocticJ.
MIR 091 0, 109
- MIR 07-08, 108
- MIR 06-07, 1 08, 109
- MIR05-0, l I D
Hal lazgos en sangre perifrica y mdula sea
- MIR 04-05, 109
- MIR 01 -02, ' 1 6
- MI R OO-Ol , 1 1 2
- MIR 00-01F, 1 09, 1 1 1 Sangre perifrica (SP)
-M I R 99-00, 25
- MIR 99..QOF, 1 3 1
- MIR 98-99, 1 1 7
En la extensin de SP: se visualizan hemates de gran tamao (macroovalocitos, con un aumento de VCM
. MIR 98-99F, 1 26, 1 28 y tambin del HCM), neutrfilos hipersegmentados (MIR 98-99, 1 1 7) que se normosegmentan con el trata-

14

miento (Figura 8). Los reticulocitos no se encuentran aumentados en
el momento del diagnstico (MIR 07-08, 1 08; MIR 06-07, 1 08; MIR
04-05, 1 09) pero s tras instaurar tratamiento en la fase de recupera
cin.
En la bioqumica srica: se observa elevacin de LDH srica, a l
igual q u e e n las hemlisis, como consecuencia d e la destruccin
de las clulas hematopoyticas en la mdula sea (eritropoyesis
ineficaz).
Figu ra 8. Anemia megaloblstica: macroovalocitos
y neutrfilos hipersegmentados
Mdula sea
Adems de un crecimiento en el tamao de los precursores hemato
poyticos (maduracin megaloblstica), se produce un aumento de la
poblacin mielopoytica y hematopoytica, a consecuencia del retar
do en la divisin celular.
6.2. Anemia por deficiencia
de vita mina B 1 2
Metabolismo
La vitamina 81 2, tambin denominada cobalamina por presentar cobal
to en su molcula, aparece en alimentos de origen animal.
Los almacenes de vitamina B 1 2 se sitan fundamentalmente en el h ga
do, y su nivel es tan elevado que la deficiencia tarda aos en produ
cirse.
Mediante la accin del cido clorhdrico y la pepsina, se produce
una l i beracin de la cobalamina de las protenas a l i menticias. A con
tinuacin, la vitamina B11 se une al factor i ntrnseco (elaborado por
las clulas parietales gstricas), que transporta la vitamina S L 2 a lo
largo de todo el intestino delgado hasta el leon terminal, donde, a
partir de receptores especficos, se produce la absorcin de la vita
mina 8 ' 2 hacia el plasma.
En la sangre, la vitamina B12 est unida a la transcobalamina. La t.rans
coba lamina 11 es la principal protena de transporte de la vitamina ab
sorbida de novo, pero presenta una corta vida media. Dicha transcoba-
Hematologa
}
lamina es sintetizada en el hgado. La transcobalamina I (sintetizada en
los neutrfilos) transporta la mayor parte de la vitamina 812 circulante
como consecuencia de su mayor vida media.
Etiologa
Disminucin de la ngesta: dietas vegetarianas estrictas.
Disminucin de la absorcin.
Deficiencia de factor i ntrnseco: gastrectoma (MIR 98-99F,
1 26), anemia perniciosa (causa ms frecuente de rnalabsorcin
de vitamina B O l IMIR 06-07, 1 091 de la que se hablar poste
riormente).
Alteracin intestinal, sobre todo del leon terminal: esprue tropi
cal, enfermedad cel aca, enteritis regional, reseccin intestinal,
neoplasias y procesos granulomatosos, enfermedad de Whipple:
infeccin por Tropheryma whippelii.
Bacterias y parsitos que consumen coba lamina (sndrome del
"asa ciega": sobrecrecimiento bacteriano, infestacin por Diphy
IIobolhrium balum: cestodo que se encuentra en el pescado).
Deficiencia de receptores ileales para factor intrnseco (sndro
me de Imerslund Grasbeckl.
Insuficiencia pancretica exocrina: dficit o inactivacin de pro
teasas pancreticas.
Frmacos (biguanidas, anti-H2, colchicina, neomicina, cido p
aminosaliclico, anticonceptivos, alcohol, colestiramina).
Alteracin en la utilizacin: i nactivacin de la vitamina SI2 de al
macn mediante el xido n itroso de la anestesia.
C l nica
Adems de las citadas alteraciones hematolgicas, que afectan no so
lamente a la serie roja, sino tambin al resto de las series hematopo
yticas, se objetivan los siguientes trastornos: alteraciones digestivas
(glositis atrfica de Hunter y malabsorcin por afectacin de la mucosa
intestinal), alteraciones neurolgicas que son motivadas por alteracin
en la mielinizacin, ya que la vitamina B12 participa en la formacin
de una sustancia imprescindible para la formacin de mielina (la 5-
adenosilmetionina). Las alteraciones neurolgicas ms frecuentes son
las polineuropatas.
La alteracin ms caracterstica es la denominada degeneracin com
binada subaguda medular, en donde se producen alteraciones en los
cordones laterales y posteriores de la mdula espinal, manifestadas por
alteracin de la sensibilidad vibratoria y propioceptiva.
En fases avanzadas, se puede ocasionar demencia (descartar siempre la
deficiencia de cobalamina en personas con demencia, ya que, tratadas
precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia provocada
por hipotiroidismo).
Cuando hay deficiencia de coba lamina, la mdula sea y el sistema
nervioso compiten entre s para aprovechar la escasa vitamina.
Por ello, caractersticamente, las alteraciones neurolgicas no siem
pre se presentan con alteraciones hematolgicas (MI R 0 1 -02, 1 1 6;
MIR 00-01 F, 1 09), e incluso los trastornos neurolgicos ms graves
se suelen ver en pacientes con anemias poco importantes (M1R 99-
00, 2 51.
15
Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.a edicin

Diagnstico (Tablas 6 y 7) 1 09). E l defecto fundamental es una atrofia crnica de l a mucosa

La forma ms sencilla consiste en determinar la concentracin srica de
vitamina B12, (aunque no siempre est disminuida) (MIR OOOl , 1 1 2). Se
puede observar tambin un incremento en la eliminacin urinaria de
cido metilmalnico (que no se objetiva en la deficiencia de folato) (MIR
OOOl F, 1 1 1 ), al igual que incremento de los niveles sricos de homocis
tena y cido metilmalnico (MIR 05-06, 1 1 0; MIR 99-00F, 1 3 1 ).
gstrica oxntica (clulas parietales), de origen autoinmunitario que
conduce a una ausencia de secrecin de factor intrnseco y H e ! .
Puesto que la cobalamina slo se absorbe u n ida a l factor intrnseco
(FI) en el leon, reproduce una malabsorcin de vitamina B I 1 dando
lugar al dficit de B 1 2
Distribucin

COBALAMtNA
(PG/MLI
FOLATO
(NG/MLI
I DIAGNOSTICO
PROBABLE

Improbable dficit de
TEST
DE METABOLlTOS Suele aparecer en mayores 60 aos aunque existe una variante
entre los 1 020 aos (anemia perniciosa juvenil). Se observa en
> 300 >. No razas del norte de E u ropa y afroamericanos. Presenta agrupacin
cido flico o B1 2
fam i l iar.
Compatible con dficit
< 200 >. No
de B12

200-300 >. Descartar dficit de 81 2 S Etiopatogenia

Compatible con dficit
> 300 <2 No
de cido flico
Se trata de una destruccin autoinmunitaria de las clulas parietales
Compatible con dficit
combinado de B1 2 y cido gstricas, objetivndose en el suero del 90% de los pacientes anticuer
< 200 <2 S
f61ico o dficit de cido pos IgC contra clulas parietales y Ac contra el FI (ms especficos) en
f61ico aislado un 60%. Por ello se asocia a otros trastornos autoinmunitarios, sobre
Compatible con dficit
todo, tiroideos.
de cido f61ico o anemia
> 300 2-4 S
no relacionada con dficit La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por lo que es nece
de vitaminas sario el seguimiento del paciente para el diagnstico precoz de cncer
Tabla 6. Aproximacin diagnstica al dficit de B12 y cido flico gstrico.

ACIDO METILMALONICO HOMOCISTEINA Clnica

DIAGNOSTICO
(R.N 70270 NMl TOTAL (R.N S-14 MLI

Se confirma el dficit
Incrementado Incrementada de BI2' el de cido flico
Su clnica es superponible a la descrita en la del dficit de B12 La ane
es an posible mia tiene un comienzo insidioso que empeora lentamente.

Probable dficit
Como consecuencia de la aclorhidria ( M I R 06-07, 1 08) puede
de cido flico < 5%
Normal Incrementada producirse una disminucin de la absorcin del hierro de los ali
puede tener dficit
de B12 mentas.
Se excluye el dficit
Normal Normal
de B1 2
Diagnstico
Tabla 7. Test de metabolitos

El mismo que para la deficiencia de cobalamina (descrito en el apar

Tratamiento tado anterior).
Determinacin de anticuerpos anticlula parietal gstrica y antj
factor intrnseco.
Tratamiento de la causa subyacente. Prueba de Schilling en la que se observa absorcin de B ' 2 al aadir
Administracin de vitamina B12 (intramuscular). Se produce una FI. Dicha prueba consta de varias partes (Figura 9).
respuesta reticulocitaria rpida al cuarto o quinto da con norma
]zacin de los parmetros en 1 1 , 5 meses. Es aconsejable la ad
ministracin de cido flico, ya que la deficiencia de cobalamina Tratamiento
ocasiona a su vez un dficit intracelular de folato.

Administracin de vitamina B I 2 parenteral que debe mantenerse de por

6.3. Anemia perniciosa
La anemia perniciosa (o enfermedad de AddisonBiermer) es la
causa ms frecuente de malabsorcin de vitamina B12 ( M I R 0607,
vida.
Estos pacientes estn predispuestos a presentar plipos gstricos con
una incidencia de adenocarcinoma gstrico de casi el doble de un su
jeto sano, por lo que es necesario el seguimiento endoscpico para un
diagnstico precoz.

16
 Hematologa

Aumento de consumo: embarazo, infan

cia, hemopoyesis hiperactiva, hiperliroi
dismo.

Admnistracin 812 marcada por radioistopo (v.o. ) Activacin bloqueada de folatos: antago
nistas inhibidores de la folato reductasa:
metotrexato, trimetoprim, hidantonas,
barbitricos, triamtereno.
Eliminacin urinaria Incremento de prdidas: la enteropata
pierde-protenas, hemodilisis, hepatopa
ta crnica.
> 7% < 5%

Cl nica de la deficiencia
Dficit aporte Administracin B12 oral
+
de folato
Factor intrfnseco

Eliminacin urinaria
La misma que la deficiencia de coba la mi

> 7%
------- < 5%
na, sin trastornos neurolgicos, ya que el
cido flico no es necesario para la sntesis

de mielina.

Anemia perniciosa Se. bacteriano: Eliminacin urinaria > 7%

tras administracin B12 + Antibitico
Diagnstico
Insuf. pancretica: Ellmanci6n urinaria > 7%
tras administracin 812 + Lipasa colipasa

Alteracin del leon: Hay persistencia de eliminacin

Disminucin de folato srico 4 ng/ml).
Disminucin folalo intraeritrocitario
.1
urinaria < 5%
1 00 ng/ml).
Figura 9 . Test d e Schilling
las concentraciones sricas de folato pue
den reflejar alteraciones recientes en el apor
te, sin embargo, la concentracin de folalo en los eritrocitos no est
6.4. Anem ia por deficiencia de fol ato sometida a esas fluctuaciones y es un ndice ms fidedigno de los de
psitos de folato que el folato srico.
Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica.

Tratam iento
Metabol ismo del folato

Administracin de cido (lico (v.o.) 1 mgl24 h cambindose a cido

El cido flico, tambin denominado pteroil monoglutmico, es una
forma inactiva que precisa activarse por la accin de las folato reduc
tasas del organismo, para transformarse en la forma activa, tambin
denominada cido tetrahidroflico o cido folnico.
El cido flico aparece no solamente en productos crnicos, sino tam
bin en verduras, legumbres, levaduras y frutos secos.
folnico por va parenteral si no exisle respuesta.
Si se trata de una anemia por alteracin en las folato reductasas, debe
administrarse cido folnico (que es la forma activa) por va oral o pa
renteral (1 mw24 h).
Se aconseja administrar cido flico a los pacientes con procesos he
molticos crnicos, ya que el incremento de la hemopoyesis ocasiona

D RECUERDA
Se absorbe fundamentalmente en el h iperconsumo de cido flico y puede ocasionarse una deficiencia de
yeyuno y se almacena en el hgado dicho cido (crisis megaloblstica).
La vitamina BI2 se absorbe
en leon.
(las reservas de folato hepticas son
tiles solamente para tres O cuatro
meses, a diferencia de las de vita
mina 812, que pueden tardar hasta tres a seis aos en agotarse). 6.5. Cmo se estudiara a u n paciente
con anemia macroctica? (Figura 1 0)
Etiologa de la deficiencia de folato

En primer l ugar, hay que tener en cuenta que, adems de la anemia

Disminucin de aporte: desnutricin, etilismo. megaloblstica, otros trastornos, como los sndromes mielodisplsi
Disminucin de absorcin: enteropatas y frmacos (anticonvulsi cos, la aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macro
vos y anticonceptivos). ctica.

17
Manual CIO de Medicina y Ciruga, B.a edicin

Es esencial el estudio de la extensin de sangre perifrica, en busca de zar un aspirado de mdula sea si no existe respuesta en 1 0 das tras
hallazgos sugestivos de anemia megaloblstica, como la hipersegmen iniciar tratamiento adecuado con el fin de obtener el diagnstico
tacin de los neutrfilos o los macroovalocitos. definitivo.

Deben solicitarse niveles sricos de vitamina B12, cido flico, cido Una vez confirmada la carencia de coba lamina, la patogenia puede
metilmalnico y homocistena. En ltima instancia, se puede reali- aclararse mediante el test de Schilling.

I AnemIII IMCfOdtka
I

I VCM > 98fL.

I
!
Vitamina 8,2/ cido f6lico, metabolitos
Frotis de SP si procede (vanse Tablas 6 y 7),
hormonas tiroideas

1
Rasgos displsicos
I
Pancitopenia
1
Hipersegmentacin
de neutr6filos
BIl J.
1
cido f61ico J.
1
Test de metabolitos +
(si se precisa)
1
TSHt, n <
T4 <

j I
> 5 segmentos

I
Mielodisplasia Aplasia medular
I
1
Anemia megaloblstica
1
Hipotiroidismo

Si se sospecha mielodisplasia, apl asia o etiologia no aclarada, realizar biopsia y aspirado de mdula 6sea

Figura 10. Procedimiento general para el estudio de la anemia macrocltica

Casos cl nicos representativos

Hombre de 27 aos, con antecedentes de enfermedad de Crohn y reseccin de
leon terminal hace 3 aos, presenta intensa astenia y palidez cutaneomucosa.
En la bioqumica destaca LDH 2.730 UIII y bilirrubina 1 , 7 mgld!. En el hemogra
ma muestra 2,9 x 109 leucocitosll con recuento diferencial normal, hemoglobina
7,5 g/di, hemafocrifo 22%, VCM 1 3 5 fL Y 105 x 109 plaquetas/!. El recuento de
reticulocifos es 1 % Y en el frotis de sangre perifrica se observan abundantes
neutrfilos hipersegmentados. Cul sera su juicio diagnostico ms probable y su
actitud teraputica inician
1) Anemia de probable origen innamatorio. Transfundir concentrado de hemates.
2) Anemia megaloblstica por dficit de vitamina Blr Iniciar vitamina B'I parenteral
y cido fl ico oral.
3) Anemia hemoltica. Iniciar corticoides.
4) Sndrome mielodisp l si co. Transfundir concentrados de hemates.
5) Anemia megaloblstica por dficit de cido flico. Iniciar cido f61ico oral.
MtR 07-08, 1 08; Re: 2

18
07.
A N E M I AS H EMOLTICAS

Orientacin Aspectos esenciales

MIR
El grupo de anemias la hemlisis acorta la vida media del hemate. la respuesta medular es un aumento de la produccin de estas
ms preguntado son las clulas (anemias regenerativas, con aumento de los reticulocitosl.
ncmolticas. Es conveniente
estudiar muy bien las las anemias hemolticas suelen ser normocticas, con aumento de la lOH y de la bilirrubina indirecta.
preguntas de aos anteriores
y comprender el porqu la hemlisis intravascular grave produce hemoglobinuria y hemosiderinuria.
de cada respuesta. Es muy
importante que se conozcan En nuestro medio, es mucho ms frecuente la talasemia p que la 0..
las caractersticas bioqumicas
de estas anemias.
Tanto la ferropenia como el rasgo talasmico tienen el VCM disminuido, pero se distinguen en la CHCM
(normal en rasgo talasmico, disminuida en la ferropenia).
los anticuerpos fros suelen ser IgM; los calientes, IgG.

la henloglobinuria paroxstica nocturna (HPN) produce hemlis;s, pancitopenia y trombosis. Se diagnostica

con dlomelra de flujo (dficit de CD55 y CD59).

7. 1 . General idades

Se denomina hemlisis a la destruccin de hemates. Si la destruccin d e hemates es superior a l a velocidad de

regeneracin medular, sobreviene la anemia.

Clasificacin

Segn que la causa de la anemia hemoltica corresponda a un defecto propio del hemate o a una accin externa
al mismo, las anemias se clasifican en anemias hemolticas de causa intracorpuscular o extracorpuscular. Las
hemlisis hereditarias son intracorpuscu lares y las adquiridas extracorpusculares, excepto la hemoglobinuria
paroxstica nocturna.

a RECUERDA
Anemia hemoltica hereditaria: intracorpuscular. Anemia hemoltica adquirida: extracorpuscular.

En virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la hemlisis, denominndose entonces hemlisis intravas
cular a aquella donde la destruccin de hemates ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio y hemli
IIJ Preguntas
sis extravascular a la que tiene lugar predominantemente en el bazo.
MIR 09-1 0, 1 03, 1 04

- MIR 08-09, 1 1 6
- MIR 07-08, 109
- MIR 06-07, 109
Etiopatogenia
- M1R 05-06, 1 2 7
- MIR 04-05, 1 1 2
- MIR 03-04, 63, 68
- MIR 01 -02, 1 1 4, 1 44 Como consecuencia de la destruccin de hemates, se produce un incremento de LDH srica y de bilirrubina indi
- MIR OO-QI F, 1 1 3, 1 1 8 recta en el suero (MIR 06-07, 1 09). A causa del componente hemoltico intravascular, la liberacin de hemoglobina
- MIR 99-00F, 126
- MIR 98-99, 1 1 9
desde el interior del hemate produce una disminucin de una protena srica denominada haptoglobina, que es
- MIR 97-98, 92, 95, 238 la protena a la que se une la hemoglobina liberada, producindose una disminucin de la haptoglobina

19
Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.11 edicin

libre. El pigmento hemo de la hemoglobina puede unirse tambin a
otra protena transportadora denominada hemopexina. Si la hemlisis
intravascular es grave, se produce un agotamiento de la haptoglobina
libre, con lo que queda hemoglobina suelta en el plasma, que al l legar
al glomrulo renal, puede filtrarse en el mismo y aparecer en la orina.
Por dicho motivo, la presencia de hemoglobinuria se traduce siempre
en una hemlisis de predominio intravascular, y adems, de caracters
ticas graves. Lo que no se encuentra en la orina es bilirrubina indirecta,
ya que esta no puede filtrarse en el rin. Como compensacin a la
destruccin de hemates, se produce una respuesta medular, que se
traduce en un incremento de la cantidad de reticulocitos y policroma
tfilos en sangre perifrica.
Clnica
Esferocitosis hereditaria o enfermedad de Minkowski-Chauffard
Es la anemia hemoltica congnita ms frecuente (MIR 99-00F, 1 26).
Etiopatogenia. Se trata de un trastorno en las protenas de membra
na: (ankirina en el 50% de los pacientes, banda 3 en el 25% y es
pectrina en el 25% restante) que ocasiona un anclaje defectuoso de
los fosfolpidos. Al no encontrarse bien anclada la bicapa lipdica, se
pierden fosfolpidos de membrana por lo que los hemates adquie
ren forma esfrica y se produce un aumento de la permeabilidad de
la membrana a l sodio y al agua. Esto ocasiona una hinchazn del
hemate adquiriendo este una forma de hemate hiperesfrico por
la que se reconoce la enfermedad. Estos esferocitos son clulas que
carecen de capacidad de adaptacin a la microcirculacin, con lo
que, al llegar a los sinusoides esplnicos, no pueden atravesarlos,
quedando atrapados en dicha microcirculacin y sufriendo una des
truccin (Figura 1 2).

Desde el punto de vista clnico, las anemias hemolticas se suelen ca

racterizar por la trada anemia, ictericia y, frecuentemente, esplenome
galia (MIR 09-10, 1 03). Crneo en cepillo Esplenomegalia
Hiperplasia malar
(facies asitica)

Hemates

7.2. Anemias hemolticas congnitas t

Hiperplasia sea
(con el defecto, pero funcionantes)

Se reconocen tres tipos.

Defectos de membrana del hemate.
En condiciones desfavorables
Enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate. se manifiesta la hemlisis
Defectos de la hemoglobina.

Defectos de membrana del hemate

Eritropoyetina

La membrana del hemate presenta una capa de l pidos externa, que

tiene como finalidad el aislamiento del hemate e impedir la permeabi
lidad excesiva al agua. Por dentro de la capa lipdica se encuentra un
citoesqueleto de protenas, que tiene como finalidad mantener los lpi
Ictericia
dos en la membrana del hemate y facilitar la adaptacin de la morfo Anemia
loga del hemate en las diferentes zonas de la microcircu lacin. Entre Crisis hemolticas
las protenas de membrana del hemate, la ms importante recibe el
Figura 12. Patogenia de la esferocitosis
nombre de espectrina (Figura 1 1 ).

Clnica. Desde el punto de vista clnico,

Rh la enfermedad cursa con manifestaciones
variables, desde las personas asintom
tieas hasta personas con grave anemia
hemoltica congnita. Como en la mayor
parte de las anemias hemolticas, suele
haber ictericia y esplenomegalia asociada
a la anemia. En situaciones especiales se
puede producir un agravamiento de la he
Banda 4-1 mlisis (crisis hemol ticas), generalmente
desencadenadas por procesos infecciosos
que producen una estimulacin del siste
ma mononuclear fagoctico. Los pacientes
Profilamento
con procesos hemolticos crnicos pue
de actina
den tener tambin un agravamiento de la
Sitios
de autoasociacin Tropomodulina
anemia como consecuencia de lo que se
denominan crisis aplsicas, producidas
por i nfeccin por el parvovirus B-1 9, y
Figura 1 1 . Esquema de la membrana del hematie tambin lo que se denomina crisis mega 10-

20

blstica, que consiste en una sobreut i lizacin de cido flico como
consecuencia de la hiperplasia medular.
o RECUERDA
En los pacientes con anemias hemolticas es frecuente el dficit de cido
flico por lo que se recomienda aportarlo de forma crnica.
Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la coleli
tiasis (cualquier paciente con litiasis b i l iar y edad joven debe su
gerir hemlisis crnica} mielopata espinal similar a la esclerosis
mltiple, miocardiopata y lceras maleolares.
Diagnstico. Adems de las caractersticas generales citadas
en las genera lidades de anemias hemolticas (elevacin de
LDH srica y b i l i rrubina i n di recta, incremento de reticuloci
tos y pol ic romatfilos en sangre perifrica), en esta anemia se
objetivan esferocitos (Figura 1 3). Los esferocitos no son patog
nomn icas de esta enfermedad, ya que tambin pueden obje
tivarse en las anemias in mu n ohemo l ticas. S es caracterstico
de esta enfermedad que los esferocitos presenten un a u m en
to de la CHCM, ya que la prdida de membrana del hemate
ocasiona u n a disminucin de la superficie del mi s mo, y dado
que no existe trastorno e n la formacin de hemoglobina, la
concentracin de hemoglobina de cada hemate se encuentra
i ncrementada (esta es una anemia donde caractersticamente,
a pesar de que puede haber m i crocitosis eritrocitaria, la CHCM
se encuentra incrementada).
El VCM del hemate es normal o disminuido (microesferocitos).
Una prueba caracterstica de esta enfermedad es la denominada
prueba de hemlisis osmtica, que consiste en colocar los he
mates del paciente en un medio hipoosmolar, y observar cmo
se produce la hemlisis por la a l teracin de la permeabil idad
citada de la membrana del hemate. Esta hemlisis osmtica se
previene administrando glucosa al medio, a diferencia de las he
mlisis mediadas por enzimopatas O trastornos del metabolismo
del hemate.
Tratamiento. En casos en los que exista heml isis sign ificativa
o anemia im portante, se debe realizar esplenectoma, que se
aconseja retrasar hasta los 5 o 6 aos, y siempre realizando
previamente vacunacin antineumoccica antimeningoccica
y contra H. in(fuenzae. La esplenectoma no cura la enferme
dad, pero s d i s m i nuye la hemlisis y puede hacer desaparecer
l a anemia.
Adems, como en todas las anemias hemolticas, es preciso admi
nistrar cido flico para prevenir las crisis megaloblsticas.
Figu ra 1 3 . Microesferocitosis
Hematologa
Eliptocitosis hereditaria
Trastorno autosmico dominante, ms frecuente como rasgo que la
esferocitosis hereditaria en algunas zonas del mundo, pero que habi
tualmente no produce manifestaciones clnicas. Consiste en un defecto
de la espectrina, que ocasiona una forma elptica anormal del hemate,
pero no se acompaa de fragi lidad osmtica.
La piropoiquilocitosis hereditaria es una entidad rara que tiene re
lacin con la eliptocitosis hereditaria y se caracteriza por hemates
m icrocticos de morfologa irregular que se rompen a 45. Produce
hemlisis intensa desde la niez y responde parcialmente a la es
plenectoma.
Estomatocitosis hereditaria
Es un trastorno parecido a la esferocitosis hereditaria, pero mucho ms
raro, en el que existe tambin un trastorno en la espectrina y en la
permeabi lidad en la membrana, con lo que los hemates se destruyen
tambin en el bazo.
Hidrocitosis. En algunos pacientes con estomatocitosis los hemates
estn turgentes con exceso de iones y agua por lo que disminuye la
hemoglobina corpuscular media.
Rh cero. los hemates que no expresan protenas del sistema Rh (Rh
cero) tienen forma de estomatocito y su vida media est acortada.
Xerocitosis
Consiste en una forma de hemlisis en donde existe una deshidratacin
del hemate como consecuencia de la prdida de potasio y agua. la
hemlisis suele ocurrir como consecuencia de traumatismos repetidos
(como, por ejemplo, la natacin).
Enzimopatas O trastornos
del metabolismo del hemate
Es conveniente revisar el metabol ismo del hemate (vase el Apartado
del Captulo 1 ).
Fisiologa del eritrocito
Trastornos de la va hexosa-monofosfato
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Es la causa ms fre
cuente de anemia hemoltica enzimoptica y se transmite mediante
herencia l igada al cromosoma X (MIR 00-O l F, 1 1 8).
Etiopatogenia. La util idad fundamental del ciclo de las hexosas-mo
nofosfato es la generacin de NADPH, cuya finalidad es reducir el
glutatin, que a su vez evita la oxidacin de los grupos sulfhidrilos
de la hemoglobina. La oxidacin de los grupos sulfhidrilos produce
metahemoglobina, que precipita en el interior del hemate ocasio
nando los denominados cuerpos de Heinz, que ocasiona hemlisis
intravascular y extravascular por lesin de la membrana del hema
te.
Clnica. Al igual que la esferocitosis hereditaria, su clnica es muy
variable, desde casos asintomticos o con hemlisis compensa
da hasta procesos hemolticos neonalales graves. En situaciones
especiales, se puede producir un incremento de la hemlisis (cri
sis hemoltica), que generalmente son secundarias a infecciones.
21
Manual ero de Medicina y Ciruga, 8.a edicin
Otros factores productores de crisis hemolticas son las situaciones
de acidosis, la fiebre, el favismo (ingestin o inhalacin del polen
de habas, guisantes o alcachofas) o frmacos como los antipal
dicos, nitrofurantona, cido nalidxico, sulfamidas, analgsicos o
vitamina K.
Diagnstico. Aparte de todas las alteraciones generales de los pro
cesos hemol ticos, debe realizarse una dosificacin enzimtica en
el hemate, objetivndose carencia del enzima. Dicha dosificacin
no debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las
crisis hemolticas), ya que los reticulocitos son hemates que presen
tan mayor cantidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Tratamiento. Evitar las conductas que predisponen a la crisis he
moltica y administrar cido flico. La esplenectoma no es curativa
y est indicada en pacientes con hemlisis crnica. Rara vez est
indicado transfundir hemates.
Trastornos de la va glucoltica o de Embden-Meyerhof
La deficiencia de piruvato-quinasa constituye la causa ms frecuente
de trastornos enzimticos de la va glucoltica (90% de los casos de
hemlisis de dicho grupo). Su frecuencia es aproximadamente la d
cima parte de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y es
un trastorno que se transmite de forma autosmica recesiva. No tiene
peculiaridades especficas.
Trastornos del metabolismo de los nucletidos
Deficiencia de pirimidina-5'-nucleotidasa. La ausencia de este en
zima evita la destruccin del ARN degenerado, lo que ocasiona una
precipitacin del mismo que da l ugar a un punteado basfilo similar
al del saturnismo.
Exceso de la enzima eritrocitaria deaminasa de adenosina. Ocasio
na una disminucin de l a formacin de ATP del hemate.
Defectos de la hemoglobina
La hemoglobina normal est constituida por cuatro cadenas globina
y cuatro ncleos de hemo. En el hemate adulto, el 97% de la hemo
globina est constituida por la denominada hemoglobina A, formada
por dos cadenas a y dos cadenas (a2-2). un 2% est formada por
la hemoglobina A, (a2-62) y un 1 % de hemoglobina fetal F (a2-y2).
Los genes de la cadena a se encuentran en el cromosoma 1 6, y los del
resto, en el cromosoma 1 1 .
Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina:
Defecto de sntesis de cadenas de globina (talasemias).
Formacin anmala de cadenas de globina (hemoglobinopatas
propiamente dichas).
Defectos de la sntesis de globina o talasemias
La disminucin de sntesis de cadenas p (-talasemias) es ms frecuen
te en el rea mediterrnea (y, por tanto, en nuestro medio), Oriente
prximo y frica, mientras que la disminucin de sntesis de cadenas a
(a.-talasemias) es ms frecuente en Asia.
En las talasemias, el defecto hemoltico es provocado por el exceso
de cadena de globina que se si ntetiza normalmente, que al no poder
22
unirse a la cadena de globlna que se si ntetiza defectuosamente, pre
cipita en el interior del hemate, ocasionando lesin del mismo y una
hemlisis, adems de eritropoyesis i neficaz.
La herencia es autosmica recesiva.
j3-talasemias. Segn la gravedad el nlca y la forma gentica, se
reconocen dos tipos de p-talasemias.
Talasemia major (anemia de Cooley) o talasemia homocigota. La
gran disminucin de sntesis de cadena 13 ocasiona un descenso
importante de sntesis de hemoglobina Al' con un consiguiente
aumento de la formacin de hemoglobina A, y hemoglobina F.
La grave anemia ocasiona un incremento de eritropoyetina, que
a su vez da l ugar a una enorme hiperplasia de mdula sea,
originando malformaciones seas en el nio, tales como pseu
doquistes en manos y pies y deformidad de crneo, como crneo
"en cepillo" (Figura 1 4), alteracin de la neumatizacin de los
senos y mala colocacin dentaria.
A su vez, la disminucin de cadena p ocasiona un aumento de
hemoglobina feta l, que presenta una mayor afinidad por el ox
geno, con lo que existe una cesin defectuosa de oxgeno hacia
los tejidos y, por tanto, hipoxia tisular crnica, que incrementa la
formacin de eritropoyetina, y esto a su vez produce una mayor
hiperplasia medular y un aumento de absorcin de hierro, con
la consiguiente hemosiderosis secundaria.
Adems de la anemia hemoltica, los pacientes presentan orga
nomegalias por hematopoyesis extramedular (hepatoesplenome
galia). Como consecuencia de la hemosiderosis secundaria, se
producen anomalas en el funcionamiento del hgado, glndulas
endocrinas y, sobre todo, del corazn, causante fundamental del
mal pronstico de la enfermedad y la mortalidad de los nios.
El diagnstico debe sospecharse en un paciente con hemlisis
congnita grave, microcitosis e h ipocroma. Se confirma mediante
electroforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemog
lobina Al e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F.
Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clnicas de
las j3-talasemias no aparecen en el recin nacido, sino hasta los
6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe

ser suplida por la hemoglobina A, del adulto, pero el dficit de
cadenas J3 impide su sustitucin.
El tratamiento de eleccin, siempre que sea posible, debe ser el
trasplante alognico de precursores hematopoyticos, ya que se
trata de una enfermedad gentica.
En casos en los que no se pueda realizar un trasplante, la esple
nectoma mejora la sintomatologa de la enfermedad.
Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfu
siones sanguneas. Las transfusiones evitan las malformaciones
seas, al disminuir el estmulo de la hiperplasia medular por la
eritropoyetina. Deben administrarse con un quelante del hierro
tal como la desferroxamina o deferasirox, para evitar la sobrecar
ga de h ierro.
No existen frmacos que i ncrementen la formacin de cadena p,
pero se ha observado que los hemates en los que existe mayor
cantidad de hemoglobina fetal presentan una vida media ms
prolongada y la anemia mejora. Frmacos que incrementan la
sntesis de cadenas y (y, por tanto, hemoglobina fetal ) son el bu
tirata, la 5-azacitidina y la h idroxiurea.
Talasemia minor o rasgo lalasmico (heterocigotos simples),
Estas personas no presentan prcticamente anemia ni sintomato
loga, y corresponden a la variante clnica ms frecuente. Debe
sospecharse u n rasgo talasmico en un paciente que presenta
microcitosis importante con un nmero normal o l igeramente
i ncrementado de hemates (los ndices corpusculares, sobre todo
el VCM, son el mejor mtodo de cribado en estas pacientes).
Un rasgo diferencial con la ferropenia es que, en estos casos, la
CHCM es normal, a diferencia de la ferropenia, en donde est
disminuida. Tambin se detecta un aumento ligero de hemoglo
bina A, (MIR 09-1 0, 1 04; MIR 07-08, 1 09; MI R 0 1 -02, 1 1 4; MIR
01 -02, 1 44).
a-talasemias. Son formas clnicas mucho ms raras en nuestro medio.
Su gravedad clnica tambin es variable, al igual que las j3-talasemias,
variando desde formas congnitas graves hasta rasgos asintomticos.
la disminucin de sntesis de cadena a en formas graves produce
una formacin de tetrmeros de cadena y (hemoglobina Bart) y te
trmeros de cadena Jl (hemoglobina H). En el rasgo a, a diferencia
del rasgo , no hay incremento de Hb A, ni Hb F (Tabla 8).
,,-TALASEMIA p-TALASEMIA
P.IH)
y.IBART)
Tabla 8. Hemoglobina en las talasemias Ct y P
Defectos estructurales de la hemoglobina o hemoglobinopatias
Son trastornos genticos en los que, por mutacin, se ocasiona una
formacin de cadenas anormales de globina, que liene una funcin
defectuosa de transporte de oxgeno y habitualmente precipitan en el
interior del hemate, ocasionando su destruccin.
Hemoglobinopata 5, anemia de clulas falciformes o drepanocito
sis (MIR 08-09, 1 1 6). Consiste en una sustitucin en la cadena p de
cido glutmico en la posicin 6 por una molcula de valina.
la gravedad clnica es variable, desde formas asintomticas (rasgo
falciforme) hasta formas homocigotas graves. Cuando la hemoglo
bina S pierde oxgeno, o bien el hemate se deseca, se ocasiona una
polimerizacin de la hemoglobina y una precipitacin en el interior
del hemate, adoptando l mismo una morfologa de hoz (clula
Hematologa
falciforme). Estos hemates colapsan la microcirculacin sangunea,
ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas, que producen
isquemia de rganos mltiples, y en situaciones prolongadas, infar
tos. Adems, la alteracin de la deformabilidad del hemate ocasio
na la destruccin del mismo y, por tanto, su hemlisis intravascular.
los infartos subclnicos suelen ser ms frecuentes, fundamental
mente en la mdula renal, ya que por ser un medio hipertnico,
se produce extraccin de agua del hemate e infartos en la papila.
Estos microinfartos medulares renales se reconocen mediante la
aparicin de isostenuria. Otros rganos en 105 que con frecuencia
aparecen infartos son huesos, cerebro, pulmn, rin, piel (lce
ras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencia de los
i nfartos de repeticin, va perdiendo su funcin, ocasionndose un
hipoesplenismo, tambin denominado "autoesplenectoma", que
favorece las infecciones por grmenes encapsulados. De hecho, la
sepsis neumoccica es la causa ms frecuente de mortalidad en es
tos nios. los infartos seos (Figura 1 5) pueden sobreinfectarse, y es
tpica la infeccin por Sa/monella (MIR 97-98, 238).
Figura 15. Drepanocitosls: infarto seo
El diagnstico se basa en una anemia hemoltica acompaada de
crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra por la electroforesis
de hemoglobinas.
El tratamiento, durante las crisis vasooclusivas, es fundamental rea
lizar analgesia (incluyendo opiceos si es preciso) e hidratacin (los
hemates, al perder agua, facilitan la falciformacin). Debe hacerse
vacunacin contra grmenes encapsulados, y a d iferencia de otras
formas de hemlisis congnitas, la esplenectoma no tiene valor (de
hecho, hay hipofuncin esplnica).
Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglobina
fetal en los hemates impide la polimerizacin de hemoglobina s.
En este sentido, frmacos tales como el butirato, la azacitidina, ci
tarabina o h idroxiurea producen una disminucin de la hemlisis y
de las crisis vasoocl usivas. El trasplante de precursores hematopo
yticos se realiza en casos graves a edades precoces.
Otras hemoglobinopatas. Hay multitud de procesos donde, por
mutacin de aminocidos de las cadenas de globina, se produce
una hemoglobina inestable que precipita en el interior del hemate,
ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, que causan he
mlisis que suele empeorar con frmacos oxidantes.
Hay un subgrupo de hemoglobinopatas, que consisten en hemo
globinas con un exceso de afinidad por el oxgeno, lo que ocasio
na u n a disminucin de la cesin de oxgeno a los tejidos con la
consiguiente hipoxia tisular crnica, que da lugar a un incremento
de eritropoyetina, y esto, a su vez, una poliglobulia secundaria.
23
Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.a edicin
Curiosamente, estas hemoglobinopatas no se caracterizan por
anemia, sino por poliglobulia (vase el Apartado Eritrocitosis abso
lulas del Caplulo 9).
En la Tabla 9 se presenta u n esquema de todos los tipos de anemias
hemolticas congnitas que se han visto.
Alteracin de espectrina
J,. VCM con CHCM normal
Esferocitosis here
ditaria Hemlisis osmticas
Complicaciones: crisis
aplsicas, hemolticas,
megaloblsticas
ENZIMOPATIAS
PlltoIogla Aspectos esenciales
ligada a X, va
hexosasmonofosfato
Dficit de glucosa
(risis hemoliticas
6--fosfato
por agentes oxidativos
deshidrogenasa
Hemlisis intravascular
(favismo)
Dficit de Herencia autosmica
piruvato quinasa recesiva, via glucoHtica
DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA
T_1as
PIItoIogIa Aspectos esendoles
U cadenas : J. HbA, +
t HbA,I t Hb F=t Afinidad
por oxigeno
Hiperplasia de MO,
Talasemia majar malformaciones seas
(anemia de Cooley) t Absorcin de hierro:
hemosiderosis secundaria
Eritropoyesis extramedular:
hepatoesplenomegalia,
masas paravertebrales
J. del VCM diagnstico
diferencial con ferropenia
Estudio del hierro normal,
Talasemia minar
asintomtica {rasgo
(rango talasmicol
talasmicol
Alteracin del % de Hb:
(t Hb A, J. Hb A,)
Rara
(l talasemia
Hb de Bart y Hb M
HemogIobInopotf
PIItoIogIa Aspectos esendoles
Cromosoma 6, presencia
de H b S
Clulas falciformes
Crisis vasooclusivas
Drepanocitosis dolorosas
Autoesplenectomla
(encapsulados)
Infartos seos
(sobreinfeccin
por 5almonellaJ
Tabla 9. Anemias hemolfticas congnitas
24
7.3. Anemias hemolticas adquiridas
H i peresplenismo
Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destruc
cin de clulas hematolgicas en el bazo o secuestro esplnico.
Hemlisis qumica
Esplenectomia
cido flico
Arsnico, cobre (tambin en la enfermedad de Wilson), anfotericina 8,
venenos de araas, serpientes y toxina de clostridios producen lesin
directa de membrana del hemate con la consiguiente hemlisis.
Trata miento
Alteraciones metablicas
Evitar desencadenantes
cido flico
Hiperlipoproteinemias y hepatopatas que alteran los l pidos plasmticos.
No esplenectomla
Por alteracin de las lipoprotenas plasmticas, se produce un aumen
to de depsito de l pidos en la membrana del hemate, que ocasiona
alteraciones en la deformabil idad del mismo y hemlisis. Una de estas
variantes es lo que se denomina sndrome de Zieve, que aparece en
pacientes con hepatopatas alcohlicas.
Tratamiento
Parasitosis
Trasplante alognico
deMO Malaria, babesiosis, bartonelosis.
Soporte transfusional
Hidroxiurea (t Hb F)
Trauma eritrocitario
Existen varias formas cl nicas, todas ellas caracterizadas por la presen
cia en la sangre de hemates fragmentados o esquistocitos.
Hemoglobinuria de marcha. Se produce hemlisis intravascular como
Segn gravedad
consecuencia de traumatismos repetidos al caminar (carreras, marcha).
Patologa cardiovascular. Estenosis o insuficiencia artica, bypass,
prtesis valvulares.
Segn gravedad Alteracin de la microcirculacin (anemia m icroangioptica).
Coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso
gigante (sndrome de Kassabach-Merril), rechazo de injerto renal,
hipertensin maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias disemi
Tratamiento
nadas, sndrome hemoltico urmico, prpura trombocitopnica
lrombtica (MIR 04-05, 1 1 2 ).
Crisis: hidratacin
y analgesia Anemias i n m unohemolticas
Hidroxiurea (t Hb F)
Profilaxis
del esplenectomizado
Se denomina inmunohemlisis a la hemlisis mediada por inmunoglo
bulinas y/o complemento.
Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antgenos extraos,
como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfermedad he-
 Hematologa

moltica del recin nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan
con antgenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la accin
directa de agentes externos que modifican los antgenos del hemate,
por reacciones cruzadas con similitud antignica con agentes externos,
o bien por disfuncin inmunolgica.
ocasiona la aparicin de esferocitos en sangre perifrica (hay que recordar
que los esferocitos no son patognomnicos de la csferocitosis hereditaria).
La prueba tpica de laboratorio para el diagnstico de la anemia inmu
nohemoltica es la prueba de Coombs (MIR 03-04, 68).

En referencia a la patogenia de la inmunohemlisis, si se produce ac Dicha prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre
tivacin del complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), la membrana del hemate (Coombs directo), o bien detectar anticuer
se produce una destruccin inmediata de la membrana del hemate, ya pos en el plasma (Coombs indirecto) (Figuras 1 7 y 1 8).
que las ltimas fracciones del complemento (CS-C9) tienen accin l ti
ca de membrana. Como la mayor parte de los hemates se encuentran
en la circulacin sangu nea, la hemlisis mediada por complemento
suele ser predominantemente i ntravascular (Figura 1 6).
$a re del paciente

o RECUERDA
La hemlisis que no es mediada
por complemento, sino slo por
IgG es la nica inmunoglobu
lina capaz de atravesar la p la-
i n m un oglobuli nas (habitual
centa. mente IgG), tiene su l ugar fun
damentalmente en el bazo (MIR
97-98, 95), ya que los macrfa
Ac. antiAg de hematle
gos esplnicos presentan receptores en su membrana para la fraccin
constante de la inmunoglobulina G. La captacin del hemate por el ma
crfago da lugar a su destruccin completa o bien parcial, produciendo
una disminucin de la membrana del hemate por la fagocitosis, lo que

Anemia Inmunohemolltlca por complemento

Figura 17. Prueba de Coombs directo

Separacin de antkuerpos .de..tIfI ul6n de

Ac. en el paciente

Anemia Inmunohemoltica en macrfago esplnico

Formacin de es(erocitos Fagocitosis

Figura 16. Mecanismos de la a nemia hemolitica Fig ura 18. Prueba de Coombs indirecto
Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.<1 edicin
Tipos de anemias inmunohemoliticas (Tabla 10)
ANTICUERPOS CALIENTES ANTICUERPOS FRIOS
IgG anti-Rh CRIOAGLUTININAS
Extravascular - IgM + e anti-l/i
- Intravascular
CRIOHEMOGLOBINURIA PAROxlsTICA
- IgG + e anti-P
- Intravascular
Tabla 10 Anemias inmunohemolfticas adquiridas
Anemia inmunohemoltica por anticuerpos calientes. Constitu
yen del 70 al 75% del lotal de las i n munohemlisis, y son ms
frecuentes en mujeres. Habitual mente son secundarlas a otros
procesos o enfermedades, tales como i nfecciones, procesos lin
foproliferativos (fundamentalmente leucemia l inftica crnica B),
colagenosis (sobre todo Jupus eritematoso disemi nado) o frma
cos (las anemias por frmacos se estudiarn posteriormente).
Los pacientes pueden presentar una clnica de hemlisis crnica o
en forma de crisis hemolticas, ocasionalmente con trombopenia
autoinmunitaria asociada (sndrome de Evans).
El mecanismo de la hemlisis es por IgG habitualmente, por lo
que la mayora de las hemlisis ocurre, conforme antes se ha
explicado, en el bazo. Dicha Ige suele reaccionar con antgenos
del sistema Rh.
El tratamiento debe ser e l de la enfermedad de base, asociado a
esteroides. Si no existe respuesta a l tratamiento esteroideo, debe
realizarse esplenectoma. Como tercer paso, se utilizaran fr
macos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida.
En el caso de que l a hemlisis sea grave y sea preciso adminis
trar transfusiones, hay que tener en cuenta que dichas transfusio
nes sern menos rentables como consecuencia de la accin de
los anticuerpos. El rituximab puede ser una opcin teraputica
en estos pacientes.
Anemia inmunohemoltica por anticuerpos fros. Se trata de anti
cuerpos que se fijan al hemate a bajas temperaturas y ocasionan
hemlisis clnica a temperaturas inferiores a las fisiolgicas.
Constituyen aproximadamente el 20% de las anemias inmunohe
molticas y presentan dos cuadros clnicos diferentes.
Enfermedad de las aglutininas fras. Casi siempre est mediada
por IgM, con lo que habitualmente se activa complemento, y por
tanto, la hemlisis es predominantemente intravascular.
Existe una proporcin importante de casos que no estn asocia
dos a otros procesos (enfermedad de las crioaglutininas idiop
tica, frecuentemente en personas de edad avanzada y ocasio
nalmente con IgM de tipo monoclonal). Como otros procesos
asociados, se puede encontrar infecciones (mononucleosis in
fecciosa, citomegalovirus, Mycoplasma, sfilis, endocarditis),
sndromes linfoproliferativos o sarcoma de Kaposi.
La inmunoglobulina M de las crioaglutininas est dirigida habi
tualmente a antgenos de la membrana del hemate, denomina
dos I/i.
Adems de la clnica hemoltica, los pacientes con enfermedad
de crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno.
Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el fro, ya que es
entonces cuando se produce la heml isis. A diferencia de la en
fermedad por anticuerpos calientes, existe mala respuesta a es
teroides y a esplenectoma. Sin embargo, el tratamiento de elec
cin consiste en esteroides asociados a rituximab. En ocasiones,
es til el tratamiento con clorambucil u otros quimioterpicos,
fundamentalmente en la forma idioptica.
Si es imprescindible la realizacin de transfusiones, estas deben
rea lizarse a temperatura fisiolgica 3 7 OC (para evitar la unin
26
del anticuerpo a la membrana del hemate). Los hemates se pue
den lavar para disminuir la cantidad de antgenos.
Hemoglobinuria paroxstica a (rigore (enfermedad de Dona
th-Landsteiner). Es u n a enfermedad m u y i nfrecuente, que se
vea asociada a l a sfilis terciaria ( M I R 97-9 8, 92) Y a algunos
virus. Se caracteriza por ser u n anticuerpo fro, pero de tipo
Ige, que activa complemento (hem6lisis intravascular, y por
tanto, hemoglobinuria), con especificidad contra antgeno P
del hemate.
Respecto al tratamiento, debe evitarse el fro, y en algunos casos,
existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida.
Anemias inmunohemolticas por frmacos. Constituyen entre el 1 0% Y
el 20% de los casos de anemias hemolticas inmunitarias. Existen tres
mecanismos de hemlisis:
Unin del frmaco a la membrana del hemate o hemli
sis tipo hapteno. El prototipo es la penicilina, que se fija a
l a membrana del hemate, dando lugar a anticuerpos anti
penicilina que reaccionan contra l a membrana del hemate.
Son de tipo IgG y no activan complemento. La hemlisis, por
tanto, tiene l ugar preferentemente en el bazo, y la prueba de
Coombs d i recto es positiva para I ge, pero no para comple
mento. Habitualmente, como nico tratamiento se requiere
la suspensin de la penicilina ocasionalmente deben aso
ciarse esteroides.
Mecanismo del espectador inocente o hemlisis por inmuno
complejos. Es el mecanismo habitual de la mayora de los medi
camentos (sulfamidas, fenotiacinas, quinidina .. . ) .
Los anticuerpos reaccionan con e l frmaco unido a protenas
plasmticas, constituyendo inmunocomplejos (de tipo IgG o
IgM). Se produce activacin del complemento, que se fija a la
membrana del hemate, ocasionando su hemlisis. Por tanto, se
trata de una hemlisis intravascular, que se caracteriza porque
la prueba de Coombs es positiva slo a complemento, ya que
sobre la membrana del hemate no existe inmunoglobulina (la
inmunoglobulina est circulando en el plasma unida al medica
mento). Respecto al tratamiento, suele precisarse nicamente la
suspensin del frmaco.
Formacin de autoanticuerpos. El prototipo es la a-metildopa.
Se trata, en esta ocasin, de verdaderos autoanticuerpos, es de
cir, inmunoglobulinas que reaccionan contra antgenos de la
membrana del hemate, y no contra el frmaco directamente.
Suelen ser de tipo Ige y no activan complemento, por lo que la
hemlsis ocurre fundamentalmente en el bazo. Tras la suspen
sin de la a-metildopa desaparece la hemlisis en un periodo de
una a tres semanas.
7.4. Hemoglobin u ria paroxstica
noctu rna o enfermedad
de M a rchiafava-M icheli
Aunque la enfermedad cursa con anemia hemoltica, se trata d e u n pro
ceso mucho ms complejo, ya que es un trastorno de la clula madre
pluripotencial de la mdula sea (procesos denominados panmielopa
tas clona les).
Las clulas derivadas de esta clula madre anormal tienen como carac
terstica un exceso de sensibilidad al complemento (MIR 00-0 1 , 1 1 3).

Etiopatogenia
Dado que se afectan las tres series hematolgicas, es frecuente la pre
sencia de pancitopenia. La hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN)
es el resultado de la mutacin del gen PIG-A ligado a X, lo que ocasiona
un bloqueo en la sntesis de glicosilfosfatidil inositol (GPI), encargado de
ligar protenas a la membrana celular, con la consiguiente deficiencia
parcial (tipo 11) o completa (tipo 111) de protenas l igadas a GPI (CD 55 y
CD 59) (MIR 03-04, 63). La hemlisis intravascular es consecuencia de la
deficiencia de CD 59, que bloquea la accin del complejo de ataque de
membrana del complemento. Al faltar dicha sustancia, pequeas activa
ciones del complemento, aun fisiolgicas, pueden ocasionar destruccin
de la membrana, no slo de los hemates, sino tambin de los leucocitos
y las plaquetas. Dado que se trata de una hemlisis mediada por el com
plemento, si esta hemlisis es grave, se acompaa de hemoglobinuria.
El nombre de nocturna procede de que la crisis suele tener preferencia
nocturna, ya que por la noche existe una tendencia a la acidosis que
facilita la activacin del complemento. La enfermedad puede asociarse
con otros trastornos de la clula madre de la mdula sea, tales como
la aplasia y la leucemia aguda.
Cln ica
Adems de los procesos hemolticos, es caracterstica de esta enferme
dad la presencia de trombosis venosas de repeticin, que aparecen en
las extremidades, cerebro, venas supra hepticas (sndrome de Budd
Chiari) o venas mesentricas. La trombosis es ocasionada por la des
truccin plaquetaria, que l ibera factores procoagulantes.
Diagnstico
Se trata de demostrar el incremento de susceptibilidad de las clulas
hematolgicas al complemento, que se pone de manifiesto mediante la
Paciente, mujer de 50 aos, previamente diagnosticada de tupus eritematoso sistmi
co. Acude por presentar astenia progresiva y disnea de moderados esfuerzos. La ex
ploracin demuestra ictericia conjuntival y esplenomegalia a 4 cm del reborde coslal.
En analtica destaca: valor hematocrito: 24%, hemoglobina: 8 g/di, reliculocitos, as
como el ndice de produccin reticulocitario, aumentados, y en el frotis se observa
policromatofilia, anisopoiquilocitosis y esferocitosis. Elevacin de la bilirrubina de pre
dominio indirecto y haptoglobina muy disminuida. Qu prueba analtica solicitara
para orientar y completar el diagnstico de la anemia de esta paciente?
1) Puncin y biopsia de mdula sea.
2) Test indirecto con suero de antiglobu l ina humana (prueba de (oombs).
3) Test de autohem6 li sis .
4) Dosificacin de Vitamina Bu y cido fl ico en suero.
5) Estudio electrofortico de la hemoglobi na .
MIR 03-04, 68; RC: 2
Hematologia
denominada prueba de la hemlisis cida o prueba de Ham (MIR 98-
99, 1 1 9), que es una prueba que produce activacin del complemento.
Otra prueba til es el denominado test de la sacarosa, que es ms sen
sible, aunque menos especfico (tambin es positivo en otros trastornos
como los sndromes mieloproliferativos).
La citometra de flujo demuestra la ausencia de protenas CD SS y CD
59. Debe sospecharse HPN en pacientes con hemlisis de causa poco
clara, procesos que cursan con pancitopenia. O trombosis de repeti
cin. Como otras caractersticas, hay que recordar que los neutrfilos
tienen un bajo nivel de fosfatasa alcalina (situacin que tambin se
ver en la leucemia mieloide crnica), y los hemates una deficiencia
de acetilcolinesterasa.
Tratamiento
Dado que se trata de una enfermedad clonal de la clula precursora
hematopoytica, la nica curacin posible, como en el resto de pan
mielopatas clona les, la ofrece el trasplante de progenitores hematopo
yticos.
Tratam ientos alternativos
Lo constituyen la hemoterapia en las crisis hemolticas. Ocasional
mente hay respuesta con esteroides o andrgenos. El tratamiento de
las trombosis venosas profundas asociadas a la HPN se realiza fun
damentalmente con anticoagulantes orales (la heparina, por ser una
sustancia muy cida, puede facilitar la activacin del complemen
to). En ocasiones, la hemoglobi nuria crnica ocasiona deficiencia de
hierro, que debe tratarse con h ierro oral. Hay que saber que dicho
tratamiento puede facilitar una crisis hemoltica, ya que al aumentar
la formacin de clulas sanguneas aumenta tambin la hemlisis. Se
estn probando Ac monoclonales contra la fraccin e5 del comple
mento (eculizumab).
Casos clnicos representativos
El diagnstico ms probable de un paciente que presenta anemia crnica desde hace
varios aos, con episodios hemollicos agudos en infecciones, ferropenia crnica y
episodios de trombosis venosas repetidos, en el que se demuestra una hemoglobina
de 9,3 g/di, reticulocitos = 18xl 0911, leucocitos = 2,8xl09I, neulrfilos = 0,75xl09/1
y haptoglobina = indetectable, es:
1 ) Anemia apls ica por txicos qumicos.
2) Anemia de fa nconi .
3) f}-ta lasemia mayor.
4) Hemoglobinuria paroxstica nocturna.
5) Anemia de Blackfan-Diamond.
MIR 05-06. 127; RC: 4
27
 08.
S NDROM ES M I E LOD I S P LS I COS

Orrentacln Aspectos esenciales

MIR
lo ms importante de este
Hay que sospechar SMD ante un anciano con anemia y VCM normal o elevado.
tema es que se sepa reconocer GJ
los sndromes en forma
la mayora de los SMD son idiopticos. El resto suele estar en relacin con quimioterapia o radioterapia.
de caso clnico. Tambin
es conveniente conocer
(}]
las diferencias entre los Clnicamente, producen citopenias (anemia, infeccin, hemorragia), pudiendo evolucionar hacia una leuce
distintos tipos de sndrome
ill mia aguda en las formas con exceso de blastos.
miclodisplsico ISMO).
las anemias que producen son hiporregenerativas (reticulopenia).

La mdula sea es hipercelular.

El trasplante de mdula 6sea no es posible en la mayora de los casos, porque casi siempre se trata de an
cianos.

8.1 . Defi nicin

los sndromes m ielodisplsicos (SMO) son un grupo de enfermedades clona les de l a clula madre hematopoy
tica, caracterizada por citopenia(s), displasia (o anomala morfolgica) en una o ms l neas celulares, hematopo
yesis ineficaz y un riesgo elevado de desarrollar una leucemia mieloide aguda.

8.2. Epidemiologa

Se trata de procesos que son ms frecuentes en varones y edades avanzadas (mediana 70 aos).

8.3. Etiologa

Primarios (o de novo)

En el 90% de los casos no existen factores etiolgicos conocidos, siendo por tanto idiopticos la mayora de los casos.

? Preguntas Secundarios (de mal pronstico)

- MIR 03-04, 72
- MIR 01 -02, 1 1 3
- MIR OO-O IF, 1 1 5 En un 1 0% de los casos existen factores asociados:
- MIR 9900, 2 1 , 27, 28
Adquiridos. Alquilantes e inhibidores de topoisomerosa 11 (antraciclinas, mitoxanlrona, etopsido), radiacio
- MIR 98-99, 1 1 8
- MIR 98-99F, 131 nes o txicos como el benzol.

28

o RECUERDA
las antrac icl inas, como la adriamicina, producen importante ca rd io
tox icidad .
Hereditarios. Algunos trastornos hematolgicos hereditarios como
la anemia de Fanconi, disqueratosis congnita, sndrome de $cha
chmann-Diamond y sndrome de Diamond-Blackfan se asocian
tambin con un riesgo elevado de SMD.
8.4. C l nica (MIR 01 -02, 1 1 3)
Generalmente son enfermedades que comienzan con un curso clni
co indolente y progresivo. Tpicamente aparece en personas de edad
avanzada. Aparece VCM normal o aumentado, y una anemia progresi
va que se caracteriza por ser refractaria a la mayora de los tratamientos
(MIR 99-00, 2 1 ) aunque puede presentarse como otra citapenia.
En fases avanzadas, adems de la anemia, existen sntomas relaciona
dos con las otras citopenias (menos frecuentes): infecciones derivadas
de la leucopenia y trastornos de la hemostasia por la trombopenia. las
visceromegalias son infrecuentes.
Puede haber tambin sintomatologa relacionada con acmulo excesi
vo de hierro (hemosiderosis).
Hasta en un tercio de los casos, la clnica final es de leucemia aguda
(metamorfosis blstica lenta), que habitualmente es del tipo leucemia
aguda mieloblstica.
8.5. Diagnstico
Debe sospecharse SMD en aquellos casos de anemias u otras citope
nias inexplicadas que no responden al tratamiento.
Tambin debe considerarse el diagnstico del sndrome mielodisplsi
co del tipo anemia sideroblstica en aquellos casos en los que la ane
mia se acompaa de un exceso de hierro en sangre y un aumento de la
saturacin de transferrina.
o RECUERDA
Todo anciano con anemia macroctica tiene SMD hasta que se demues
tre lo contrario.
Sangre perifrica
Como datos caractersticos, se encuentra (MIR 98-99, 1 1 8):
Respecto a la serie roja, anemia normoctica o macroctica, con re
ticulocitos disminuidos, o al menos, no elevados (MIR 99-00, 28),
junto con alteraciones funcionales de dichos eritrocitos (trastornos
enzimticos del tipo de deficiencia de acetilcolinesterasa, que tam
bin se vean en l a hemoglobinuria paroxstica nocturna). En un
tercio de los pacientes slo hay anemia.
Respecto a la serie blanca, se encuentra leucopenia, alteraciones en
la morfologa de los leucocitos (leucocitos hipogranulares o anomal a
Hematologa
de pseudopelger (Figura 1 9), dficit enzimticos, como deficiencia de
fosfatasa alcalina leucocitaria, y otras). Ocasionalmente puede haber
leucocitosis, como ocurre en la leucemia mielomonoctica crnica.
o RECUERDA
En las anemias megaJoblsticas, Jos Jecucocitos suelen ser hi persegmen
tados (al revs que en Jos SMD).
Figura 19. Neutrfilo hiposegmentado: anomala pseudopelger
En la serie plaquetaria, habitualmente hay trombopenia (MIR 03-04,
72) con anomalas morfolgicas y funcionales de las mismas. Existe
una variante de sndrome mielodisplsico, asociado a un trastorno
citogentico que es la delecin parcial del brazo largo del cromoso
ma 5 (sndrome 5 q-), en donde existe habitualmente trombocitosis
y tiene buen pronstico.
Md u la sea
Se puede encontrar:
Mdula normocelular, hipercelular o h ipocelular (relacin con las
aplasias), aunque habitualmente es hipercelular.
Displasia de las tres series; es tpico el hallazgo de micromegaca
riocitos. En el 5q- se observan megacariocitos hipolobulados (MIR
98-99F, 1 31 ) .
E n la anemia refractaria sideroblstica se producen trastornos en l a
biosntesis del hemo y las porfirinas, l o que ocasiona un incremento
en la captacin celular de hierro y da lugar a precursores eritroides
anormales en mdula sea, como son los sideroblastos en ani llo,
que se pueden observar con la tincin de Perls (MIR 00-01 F, 1 1 S) .
Hasta en el 50% de los casos aparecen alteraciones citogenticas
(trisoma 7, trisoma 8) en la mdula sea, lo que confiere un mal
pronstico a la enfermedad.
8.6. Clasificacin de los sn d romes
mielodisplsicos
Clasificacin de la FAS (Tabla 1 1 )
Anemia refractaria simple (AR). Se trata de una alteracin en la
biosntesis del hemo, que afecta casi exclusivamente a la serie roja.
Blastos < 5%.
29
Manual eTO de Medicina y Ciruga, B.a edicin

Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARS). Esta enferme Desaparece ARES! (por criterio diagnstico de la OMS para leuce
dad se considera cuando existe ms de un 1 5% de precursores de mia aguda ;, 20% de blastos en mdula sea) y la LMMC, que se
la serie roja con hierro de depsito en forma anular alrededor del considera una mielopata clona! mixta (SMD/SMPC).
ncleo (sideroblasto en anil lo). Se trata del sndrome mielodisplsi Aparecen nuevas entidades como la citopenia refractaria con dis
ca ms benigno, y que afecta escasamente a otras series hematol plasia multilineal (CRDM) y el sndrome Sq-.
gicas.
Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB). Existe en la m
dula sea un porcentaje de blastos entre el 5% y el 20% de la celu
laridad (lo normal es que sea inferior al 5%). 8.7. Pronstico
Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin (ARE
Bt). El porcentaje de blastos medulares oscila entre el 20% y el 30%
(por encima del 30% se define la leucemia aguda en los criterios de las variedades de la anemia refractaria simple y la anemia refractaria
la FAB). con sideroblastos en anillo tienen un pronstico de vida media entre
leucemia mielomonoctica crnica (LMMC). As denominada por 30 y 60 meses.
existir una proliferacin de la serie mieloide y monocitoide.
la anemia refractaria con exceso de blastos, de 1 2 a 1 5 meses; la leuce
mia mielomonoctica crnica, i nferior a un ao y la anemia refractaria
Blastos Blastos Sideroblastos
Monocitos con exceso de blastos en transformacin presenta el peor pronstico,
SP MO en anillo Oisplasias
SP con una vida media de escasos meses (MIR 99-00, 27).
(%) (%) (%)

Hay que tener en cuenta, adems, que las leucemias agudas que pro
ceden de sndromes hematolgicos, tales como los sndromes mielo
displsicos u otras enfermedades, tienen un peor pronstico que las
leucemias que surgen de novo.

La citogentica tambin condiciona el pronstico de la enfermedad; se

defienen tres categoras de riesgo en funcin de la citogentica:
Buen pronstico: cariotipo normal, delecin aislada del brazo largo
del cromosoma 5 del (Sq), del (20q) aislada, y (-Y).
Mal pronstico: cariotipo complejo ( de tres anomalas citogen
ticas), anomalas del Cr 7.
Clasificacin de la OMS 2008 Pronstico intermedio: el resto de anomalas.

El ndice pronstico internacional utiliza el nmero de citopenias san

las caractersticas generales de la clasificacin de la OMS Se exponen guneas, el porcentaje medular de b!astos y el cariotipo como valo
a continuacin (Tabla 1 2). racin.

ENFERMEDAD
I HALLAZGOS EN SANGRE HALLAZGOS EN MDULA OSEA

Oisplasia unilinaje: 1 0% de las clulas de un linaje mieloide

Unicitopenia o bicitopenia
Citopenias refractarias con displasia unilinaje < 5% blastos
No blastos o < 1 %
< 1 5% de sideroblastos anillados
c---
> 15% de sideroblastos anillados
Anemia
Anemia refractaria con sideroblastos anillados Displasia solo eritroide
No blastos
< 5% blastos

Citopenia(s) Displasia 10% de las clulas de 2 linajes mieloides

No blastos o < 1 % < 5% blastos
Citopenias refractarias con displasia multilinaje
No bastones de Auer No bastones de Auer
Monocitos < 1 09/1 15% de sideroblastos anillados
-
!--
Citopenia(s)
Displasia unilinaje o multilinaje
BJastos < 5%
Anemia refractaria con exceso de blastos-l (ARES-l) 5-9% de blastos
No bastones de Auer
No bastones de Auer
Monocitos < 1 09/1

Citopenia(s)
Oisplasia unilinaje o multi1inaje
Blastos 5-19%
Anemia refractaria con exceso de blastos-2 (ARES-2) 10-19% de bJastos
Bastones de Auer
Bastones de Auer
Monocitos < ' 09/1
Oisplasia < 10% de las clulas de 1 linajes mieloides
Citopenias
Sndrome mielodisplsico inclasificable Anomala citogentica representativa para el diagnstico de SMO
s; 1 % blastos
< S% de blastos

Anemia Megacariocitos hipolobulados normales o incrementados

Recuento de plaquetas < 5% de blastos
Sndrome mielodisplsico asociado a del(5q-)
Normal o incrementado Del (5q) en ausencia de otras anomalas citogenticas
No blastos o < 1 % No bastones de Auer

Tabla 12. Hallazgos en sangre y en mdula osea de los sndromes mielodisplsicos (clasificaCin de la OMS, 200S)

30
 Hematologa

Transfusiones asociadas a desferroxamina, para evitar el exceso de

8.8. Trata miento
No existe n i ngn tratamiento definitivo para esta enfermedad que
no sea el trasplante alognico de precursores hernatopoyticos que
est indicado en pacientes jvenes 60 aos). Como habitualmen
te se trata de personas ancianas, el trasplante no est indicado en
esta situacin.
Otros tratamientos al ternativos seran:
hierro (hemates y plaquetas),
En algunos casos excepcionales, existe respuesta a la vitamina Bft
(anemias denominadas sensibles a la piridoxina).
Tambin, excepcionalmente, existe respuesta a andrgenos O este
roides, ciclosporina O CAT en variantes hipoplslcas.
Factores estimulantes de crecimiento de colonias granulocticas y
monocticas (GCS-F) y eritropoyetina, tiles en algunos casos.
5-azacitidina.
Quimioterapia tipo leucemia aguda mieloblstica.

Casos clnicos representativos

En un paciente de 75 aos, sin antecedentes de inters, con anemia (Hb: 9 g/di) ma Un paciente de 65 aos presenta palidez y disnea de esfuerzos. la analtica
croctica (VCM: t 06 fl), reticulopenia (0,2%) y concentraciones !>ricas de vitamina hematolgica muestra: VCM 103 fI, Hb 1 0 g/di, leucocitos 2.1 OO/micro, plaquetas
811, cido flico y hormonas tiroideas dentro de lmiles normales, lo ms indicado, 1 50.000/m). En el aspirado de mdula sea se observa hipercelularidad, algunos
entre lo siguiente, es realizar: megacariocitos pequeos y 5% de blastos. Qu diagnstico sospechara en primer
lugar?
1) Gastroscopia con biopsia gstrica, para descartar anemia perniciosa.
2) Tratamiento oral con complejo multivitamnico, que incluya vitamina B y control de 1) leucemia mieloblstica aguda.
la evolucin clnica. 2) Anemia megaloblstica.
3) Tratamiento con esteroides por tratarse de una anemia hemolitica auloinmunitaria. 3) leucemia mie!oide crnica.
4) Examen morfolgico de la mdula sea, para descartar sndrome mielodisplsico. 4) Sndrome mielodisplsico.
5) Estudio gentico familiar, por tratarse de una }.talasemia. 5) Prpura trombopnica idioptica.

MIR 99-00, 2 1 ; Re: 4 MIR 98-99F, 1 3 1 ; RC: 4

31
 09.
E R ITROC ITO S I S

Orientacin Aspectos esenciales

MIR
Hay que saber distinguir
la policitemia vera (vase Una verdadera poliglobulia se caracteriza por el aumento de la masa erilrocitaria.
Captulo 10) de otras
poliglobulias.
la poliglobulia espuria produce un aumento del hematocrito por hemoconcentracin, pero no es una ver
dadera poliglobulia.

(I) la eritropoyetina se eleva en las poliglobulias secundarias, a diferencia de lo que ocurre en la policitemia
vera.

la neoplasia que produce poliglobulia con ms frecuencia es el hipernefroma, aunque tambin puede pro
ducir anemia, como otros muchos tumores.

9.1 . Concepto

El trmino poliglobulia se refiere a un incremento de masa eritrocitaria, que habitualmente en clnica se puede
estimar con gran precisin con el incremento del hematocrito.

La poliglobulia se sospecha en pacientes con resultado anormalmente elevado en uno de los siguientes par
metros:
Hematocrito (HeT). Se sospecha poliglobulia cuando el HCT es > 48% en mujeres y > 52% en varones.
Concentracin de hemoglobina (Hb). Se sospecha poliglobulia cuando Hb > , 6,5 g/di en mujeres y > , 8,5
g/di en hombres.
Recuento de clulas rojas RBCc. Es el parmetro menos usado para sugerir policitemia puesto que, por ejem
plo, en pacientes con talasemia millar puede existir un RBCc aumentado con HCT o Hb normales o bajos
debido a la presencia de hemates microcticos e hipocrmicos.

Puesto que los tres parmetros anteriores (HCT, Hb y RBCc) son concentraciones, dependen del volumen plas
mtico y de la masa eritrocitaria.

9.2. Clasificacin

Eritrocitosis relativas

? Preguntas
- MIR 03-04, 256
- MIR 02-03, 68
- MIR 99-00, 22
- MIR 98-99, 1 2 1
Un descenso aislado del volumen plasmtico puede elevar la Hb, el HCT y el RBCc.
Un estatus crnico: de volumen plasmtico disminuido con Hb O HCT elevados. Se suele ver en el seno de la
hipertensin arterial, ya que el aumento de presin h idrosttica intravascular ocasiona una salida de plasma
al espacio intersticial. Esta situacin se agrava en aquellos pacientes con hipertensin que se tratan con diu
rticos y recibe el nombre de sndrome de Gaisbock, policitemia espuria, eritrocitosis de estrs, policitemia
aparente y pseudopolicitemia.

32
 Hematologia

Eritrocitosis absolutas Eritrocitosis combinadas

Los pacientes pueden tener un aumento de la masa eritrocitaria, as

Eritrocitosis primarias
Se deben a u n a mutacin congnita o adquirida que conduce a
anomalas de los progenitores eritroides no dependiente de eritro
poyetina (EPO) (MIR 98-99, 1 2 1 ). Incluye la policitemia vera y otras
variantes famil iares poco frecuentes (mutaciones activadoras del
receptor de eritropoyetina, policitemia de Chuvash, metahemoglo
binemia, policitemia idioptica fami l iar, hemoglobinas de alta afini
dad por el oxgeno, ausencia o disminucin de la 3-2 DPG mutasa).
como un volumen plasmtico reducido. Combinacin frecuentemente
observada en fumadores.
Policitemia inaparente
Si la masa eritrocitaria y volumen plasmtico estn igualmente incre
mentados, la Hb y el HCT permanecen normales y slo se puede evi
denciar por estudios de volmenes sanguneos.

Eritrocitosis secundarias
9.3. Diagnstico
Pueden ser congnitas o adquiridas. En ambas situaciones el incremen
to de la EPO srica representa una respuesta a la hipoxia generalizada:
EPOC, hemoglobinas de alta afinidad . . . En las ltimas la EPO puede ser Eval uacin I nicial
normal debido a que la respuesta normal de la EPO est inhibida por la
elevada capacidad transportadora de oxgeno de estas hemoglobinas.
Fisiolgicas. Como ocurre en situaciones de hipoxemia arterial (sa Un a vez documentados un aumento de Hb y HCT, la determinacin
turacin de oxihemoglobina inferior al 92%) tales como: EPOC, debera repetirse entre 6 y 1 4 meses puesto que algunos casos se
shunt cardaco derecha-izquierda, SAOS, obesidad mrbida (sn resuelven espontneamente.
drome de Pickwick), altitud, intoxicacin crnica por ca, incluido Descartar antecedentes familiares y personales que se relacionen
el tabaco (el tabaco produce un aumento de la concentracin de con eritrocitosis.
carboxihemoglobina (MIR 99-00, 22), que no es til para el trans Complementar hemograma con olras pruebas complementarias:
porte de oxgeno, lo que ocasiona un aumento de la formacin de bioqumica srica, sedimento de orina y Rx de trax.
eritropoyetina), o hemoglobinopatas con exceso de afinidad de
hemoglobina por el oxgeno, lo que ocasiona, a su vez, tambin la documentacin de la poliglobulia queda reflejada en la Figura 20.
hipoxia tisular y aumento secundario de la eritropoyetina.
Patolgicas. Por aumento inapropiado de eritropoyetina:
Neoplasias. La ms frecuente es el hipernefroma o carcinoma de
clula renal (MIR 03-04, 256), seguido por el hepatocarcinoma
y el hemangioblastoma cerebeloso. Mioma uterino, carcinoma
9.4. Trata miento
de ovario, feocromocitoma, carcinoma adrenal O prosttico son
otras neoplasias relacionadas. El tratamiento de la policitemia vera se estudiar en el Captulo 1 0,
Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, trasplante re Sndromes mieloproliferativos crnicos.
nal, estenosis de arteria renal.
Miscelnea En el tratamiento de las poliglobulias secundarias lo fundamental
Andrgenos o esteroides anabolizantes (MIR 02-03, 68). son las sangras, cuando el hematocrito se encuentra por encima
Inyeccin de EPa sinttica. del 55% en las mujeres, o 60% en los varones. Las sangras son

falsa eritrocitosis: tpica del uso de diurticos

....
_ . __.. ----->- Sndrome Gaisbock
+ --+-
< 92 % Enfermedad cardiopulmonar
EPO

/
Pulsioximetrial I
\ --- Hemoglobinas

r--
1
/'
+ sat 01si< 92% Alta de alta anidad

Alta > 92 % --+- Fumador __ NO P5IJO,-

t Normal
Normal
t SI
Baja
+ Eritrocitosis
secundaria
. Buscar neoplasia productora de EPO

t Orientar hacia COHb

policitemia vera I
Descartar
policitemia
Es necesario f +
repetir nueva
vera < 5% > S%
determinacin

Figura 20. Documentacin de una poliglobulia

33
 09.
E R ITROCITO S I S

Orientacin Aspectos esenciales

MIR
Hay que s.aber distinguir
la policitemia vera (vase Una verdadera poliglobulia se caracteriza por el aumento de la masa eritrocitaria.
CaplU/o 10) de O{ras
m
poliglobulias.
o la poliglobulia espuria produce un aumento del hematocrito por hemoconcentracin, pero no es una ver
dadera poliglobulia.

CD la eritropoyetina se eleva en las poliglobulias secundarias, a diferencia de lo que ocurre en la policitemia

vera.

la neoplasia que produce poliglobulia con ms frecuencia es el hipernefroma, aunque tambin puede pro
ducir anemia, como otros muchos tumores.

9.1 . Concepto

El trmino poliglobulia se refiere a un incremento de masa eritrocitaria, que habitualmente en clnica se puede
estimar con gran precisin con el incremento del hematocrito.

la poliglobulia se sospecha en pacientes con resultado anormalmente elevado en uno de los siguientes par
metros:
Hematocrito (HeT). Se sospecha poliglobulia cuando el HCT es > 48% en mujeres y > 52% en varones.
Concentracin de hemoglobina (Hb). Se sospecha poliglobulia cuando Hb > 1 6,5 g/di en mujeres y > 1 8,5
g/di en hombres.
Recuento de clulas rojas RBCc. Es el parmetro menos usado para sugerir policilemia puesto que, por ejem
plo, en pacientes con talasemia minor puede existir u n RBCc aumentado con HCT o Hb normales o bajos
debido a la presencia de hemates microcticos e hipocrmicos.

Puesto que los tres parmetros anteriores (HCT, Hb y RBCc) son concentraciones, dependen del volumen plas
mtico y de la masa eritrocitaria.

9.2. Clasificacin

Eritrocitosis relativas

? Preguntas
- MIR 03-04, 256
- MIR 02-03, 68
- M1R 99-00, 22
- M1R 98-99, 1 2 1
Un descenso aislado del volumen plasmtico puede elevar la Hb, el HCT y el RBCe.
Un estatus crnico: de volumen plasmtico disminuido con Hb o HCT elevados. Se suele ver en el seno de la
hipertensin arterial, ya que el aumento de presin hidrostlica i ntravascular ocasiona una salida de plasma
al espacio intersticial. Esta situacin se agrava en aquellos pacientes con hipertensin que se tratan con diu
rticos y recibe el nombre de sndrome de Gaisbock, policitemia espuria, eritrocitosis de estrs, policitemia
aparente y pseudopolicitemia.

32
 Hematologa

Eritrocitosis abso l utas Eritrocitosis combinadas

Los pacientes pueden tener un aumento de la masa eritrocitaria, as

Eritrocitosis primarias
Se deben a una mutacin congnita o adquirida que conduce a
anomalas de los progenitores eritroides no dependiente de eritro
poyetina (EPO) (MIR 98-99, 1 2 1 ). Incluye la policitemia vera y otras
variantes familiares poco frecuentes (mutaciones activadoras del
receptor de eritropoyetina, policitemia de Chuvash, metahemoglo
binemia, policitemia idioptica familiar, hemoglobinas de alta afini
dad por el oxgeno, ausencia o disminucin de la 3-2 OPG mutasa).
como un volumen plasmtico reducido. Combinacin frecuentemente
observada en fumadores.
Policitemia inaparente
Si la masa eritrocitaria y volumen plasmtico estn igualmente incre
mentados, la Hb y el HCT permanecen normales y slo se puede evi
denciar por estudios de volmenes sanguneos.

Eritrocitosis secundarias
9.3. Diagnstico
Pueden ser congnitas o adquiridas. En ambas situaciones el i ncremen
to de la EPO srica representa una respuesta a la hipoxia generalizada:
EPOC, hemoglobinas de alta afinidad . . . En las l timas la EPO puece ser Evaluacin Inicial
normal debido a que la respuesta normal de la EPa est inhibida por la
elevada capacidad transportadora de oxgeno de estas hemoglobinas.
Fisiolgicas. Como ocurre en situaciones de hipoxemia arterial (sa Una vez documentados un aumento de Hb y HCT, la determinacin
turacin de oxihemoglobina inferior al 92%) tales como: EPOC, debera repetirse entre 6 y 1 4 meses puesto que algunos casos se
shunt cardaco derecha-izquierda, SAOS, obesidad mrbida (sn resuelven espontneamente.
drome de Pickwick), altitud, in toxicacin crnica por ca, incluido Descartar antecedentes familiares y personales que se relacionen
el tabaco (el tabaco produce un aumento de la concentracin de con eritrocitosis.
carboxihemoglobina (MIR 99-00, 22), que no es til para el trans Complementar hemograma con otras pruebas complementarias:
porte de oxgeno, lo que ocasiona un aumento de la formacin de bioqumica srica, sedimento de orina y Rx de trax.
eritropoyetina), o hemoglobinopatfas con exceso de afinidad de
hemoglobina por el oxgeno, lo que ocasiona, a su vez, tambin La documentacin de la poliglobu lia queda reflejada en la Figura 20.
hipoxia tisular y aumento secundario de la eritropoyetina.
Patolgicas. Por aumento inapropiado de eritropoyetina:
Neoplasias. La ms frecuente es el h ipernefroma o carcinoma de
clula renal (M I R 03-04, 256), seguido por el hepatocarcinoma
y el hemangioblastoma cerebeloso. Mioma uterino, carcinoma
9.4. Tratam iento
de ovario, feocromocitoma, carcinoma adrenal o prosttico son
otras neoplasias relacionadas. El tratamiento de la policitemia vera se estudiar en el Captulo 1 0,
Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, trasplante re Sndromes mieloproliferativos crnicos .
nal, estenosis de arteria renal.
Miscelnea En el tratamiento de las poliglobulias seClmdarias lo fundamental
Andrgenos o esteroides anabolizantes (MIR 02-03, 68). son las sangras, cuando el hematocrito se encuentra por encima
Inyeccin de EPa sinttica. del 55% en las mujeres, o 60% en los varones. Las sangras son

[ ;:;:J ----->- Falsa eritrocitosis: tpica del uso de diurticos

Srndrome Gaisbock

< 92 % - Enfermedad cardiopulmonar

EPO

/
Pulsioximetra/
sat Olsi < 92%
/
\ Alta ......
Hemoglobinas
de alta afinidad

> 92 % _ Fumador ----+-

+ Normal
Normal
t SI
Baja
t Eritrocitosis
secundaria
Buscar neoplasia productora de EPO

t Orientar hacia COHb

policitemia vera I
Descartar
policitemia
Es necesario f +
repetir nueva ___ Suspendida I exposicin a CO
vera < S% > S%
determinacin debe normahzarse en 2-3 meses

Figura 20. Documentacin de una poliglobuHa

33
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8." edicin

necesarias para disminuir la hiperviscosidad srica motivada por el aumento de clulas rojas, lo que ocasiona trastornos circulatorios.

Casos clnicos representativos

En u n hemograma rutinario d e u n paciente n o fumador de 6 5 aos, se obtienen los 1) Enfermedad pulmonar obslrucliva crnica.
siguientes parmetros: concentracin de hemoglobina 1 9 g/di, valor hematocrilo 2) Policitcmia vera.
55%. la masa eritrocitaria medida por dilucin de hemates marcados con (r51 y 3) Policilemia espuria.
los niveles de eritropoyetina srica estn elevados. la saturacin arterial de oxgeno 4) Carcinoma renal.
es del 95%. Cul, entre los siguientes, es el diagnstico ms probable? 5) Carboxihemoglobinemia.

MIR 03-04, 256; RC: 4

34
1 0.
S NDROMES M IE LO P ROL l FERATIVOS C R N I COS
OrientaCIn
MIR
Tema importante,
fund,1menlalmenle lMC y
PV Y diagnstico diferencial
con poliglobulias secundarias
y menos TE. En webcast,
valoracin de conceptos
bsicos y prcticos sobre el
tema.
IIJ Preguntas
- MIR 06-07, 1 1 2, 1 1 3
- MIR 05-06, 1 1 5
- MIR 04-05. 1 1 6
- MIR 03-04, 67
- MIR 02-03, 73, 74, 257
- MIR 99-00, 23
- MIR 98-99F, 127
- MIR 97-98, 89, 93
Aspectos esenciales
GJ los sndromes mieloproliferativos son neoplasias mieloides clonares por mutacin de la clula pluripoten.
da!. En funcin de la clula predominante. existe la policitemia vera (eritrocitos), leucemia mieloide crnica
(leucocitos), trombocitosis esencial (plaquetas) y mielofibrosis agnognica (fibrosis medular con mieloptisis).
Hay que pensar en ellos ante un aumento de clulas sanguneas maduras (como cualquier trastorno "crni
co") y esplenomegalia.
Se deben a la mutacin de tirosina-cinasas UAK2 en la policitemia vera, trombocitosis esencial y mielo
fibrosis agnognica; P-210 dependiente del gen BCR/ABl en la leucemia mieloide crnica) que permiten
proliferacin y diferenciacin clonal e impiden apoptosis.
la policitemia vera (PV) cursa con aumento de las tres series sanguneas y esplenomegalia, SIN aumento de
EPO, lo que te permite distinguirla de cualquier poliglobulia secundaria.
El tratamiento de eleccin de la PV son las sangras. Se dar quimioterapia (IF-a en menores de 50 aos e
hidroxiurea en mayores) ante casos mal controlados con sangras o riesgo de trombosis, que es la principal
causa de muerte.
El marcador ms caracterstico de la leucemia mieloide crnica (lMC) es el rOrdenamiento del gen seR!
ABL, en un 95% casos patente a travs de la 1(9; 22).
[2) El hemograma de la LMC muestra incremento de clulas blancas en todas sus formas, alguna forma inmadura
y blasto, con Irombocilosis y anemia.
En la fase acelerada, aumenta la proliferacin y las clulas inmaduras y blaslos en sangre, siendo fase blstica
cuando cumple criterios de leucemia aguda ( 20% blastos).
El mejor tratamiento es el trasplante alognico, debido al efecto antileucmico del injerto; realizado en me
nores de 40 aos. En los dems casos, el tratamiento es el mesilato de imatinib.
El diagnstico de trombocitosis esencial se realiza por exclusin.
la mielofibrosis con metaplasia mieloide cursa con fibrosis de la mdula sea, provocando un patrn mie
loplsico con emigracin de las clulas hematopoyticas a hgado y bazo.
1 0. 1 . Concepto
S e denomina a as a aquellas panmielopatas donares en las que la mutacin de la clula germinal pluripotencial
tiene corno caracterstica la proliferacin excesiva, dando lugar a un incremento de las series hematopoyticas,
tanto en sangre perifrica como en mdula sea, pero habitualmente con el predominio de una de ellas sobre las
otras. Todos estos procesos, que son procesos proliferativos y clonales, son autnticas neoplasias de la mdula sea.
1 0.2. Clasificacin
Sndromes mieloproliferativos crnicos "clsicos"
Policitemia vera. Es un sndrome m ieloproliferativo crnico en el que predomina la serie roja.
Leucemia mieloide o granuloctica crnica. Sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la serie blanca.
35
Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.<1 edicin
Trombocitemia esencial. Sndrome mieloproliferativo crnico en el
que predomina la serie megacarioctica-plaquetaria.
Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica.
Sndrome mieloproliferativo crnico, con predominio de proceso
formador de tejido fibroso colagnico.
Sndromes mieloprol iferativos crnicos
"no clsicos"
Leucemia neutroflica crnica. Predominan los granulocitos ma
duros.
Leucemia eosinoflica crnica (sin otra indicacin). Predominan los
eosinofilos.
Mastocitosis sistmica. Predomi na la infiltracin por mastoci
tos.
Sndromes mieloproliferativos crnicos inclasificables.
1 0.3. Alteraciones genticas
recurrentes
Mutacin (JAK2V6 1 7F) de la kinasa de tirosina jAK2. En ms del
95% de los casos de PV y en el 50-60% de TE y MF, se ha descrito
una mutacin del gen en el cromosoma de la tirosina-cinasa JAK2
en el cromosoma 9p que permite un incremento de la proliferacin
y diferenciacin celular hematopoytica e inhibe la apoptosis, con
formacin espontnea de colonias eritroides (espontnea se refiere
a que se produce en ausencia de EPO). Tambin se ha descrito esta
mutacin en el 50% de los casos de Budd-Chiari idiopticos (pro
bablemente formas de SMPC ocultas), y rara vez en LAM (aunque
provengan de un SMPC).
Gen de fusin BCR-ABl1 resultado de la t( 9; 22) Cr P h i l adel
phia. Presente entre el 90-95% de los casos de LMC. E l cromo
soma Philadelphia consiste en una translacacin del material
gentico entre los cromosomas 9 y 2 2 . Dicha translocacin
cromosmica da lugar a la unin del oncagn ABL del cromo
soma 9 con e l oncogn BCR del cromosoma 22, originando
un hbrido anormal BCRlABL, que es el causante de la enfer
medad (M I R 02-03, 73), a travs de la tirosina-cinasa P-2 1 O,
que faci l ita l a proliferacin e i n h i be la apoptosis celular ( M I R
06-07, 1 1 3; M I R 05-06, 1 1 S).
Este cromosoma Philadelphia aparece no solamente en las
clulas precursoras de la serie blanca, sino tambin en pre
cursores eritroides y megacariocitos y hasta en el 20% de los
casos en linfocitos, fundamentalmente de la serie B ( M I R 98-
99F, 1 2 7).
Durante la fase acelerada o blstica (que se tratar posteriormen
te), se conserva el cromosoma Philadelphia, pero aparecen otros
trastornos cromosmicos con frecuencia.
Mutaciones del receptor de trombopoyetina (MPL). En u n 5-1 1 %
de pacientes con mielofibrosis y en ms de un 9% de pacientes con
trombocitemia esencial con la mutacin JAK2V6 1 7F-negativa se ha
observado mutacin de MPl. la mutacin MlP, presente en pre
cursores hematopoyticos y precursores megacariocticos, induce el
crecimiento celular independiente de citocinas e hipersensibilidad
a la trombopoyetina.
36
1 004. Policitemia vera
Concepto
La policitemia vera es una neoplasia mieloproliferativa crnica carac
terizada por un aumento de la produccin de las clulas rojas indepen
dientemente de los mecanismos que regulan la eritropoyesis normal .
Casi todos los pacientes son portadores de l a mutacin JAK2V617F u otra
mutacin de JAK2 que favorezca la proliferacin de granulocitos, me
gacariocitos y eritrocitos dando lugar a una situacin de "panmielosis".
La diferencia fundamental con el resto de situaciones en las que se incre
mentan los glbulos rojos (poliglobulia secundaria) es que en estas ltimas
entidades existe un exceso sanguneo de eritropoyetina (MIR 99-00, 23).
la policitemia vera es un proceso trifsico con una primera fase en la que
predomina una eritrocitosis moderada o borderline, una segunda fase en la
que existe una marcada policitemia asociada a un aumento marcado de la
masa eritrocitaria y una fase gastada o pospolicitmica en la que las citope
nias se asocian a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hematopoyesis
extramedular e hiperesplenismo. la historia natural de la enfermedad inclu
ye evolucin (en porcentajes bajos) a una fase mielodisplsica preleucmi
ca o a lMA que puede incrementarse con el tratamiento citosttico.
Epidemiolog a
Aparece habitualmente en varones de edad media y de causa descono
cida, con una incidencia anual de 1 -3 casos/l 00.000, similar a la TE.
Clnica
Fase prodrmica o prepolicitmica
los pacientes pueden estar asintomticos o presentar sntomas clnicos
de policitemia con niveles de hemoglobina o volumen de clulas rojas
no suficientemente elevado para establecer el diagnstico.
Fase policitmica
Se caracteriza por signos y sntomas tales como la rubicundez cutnea
o mucosa, cefalea, acfenos, mareos, parestesias, trastornos neurolgicos
derivados de la dificultad de la circulacin sangunea en el cerebro, hiper
viscosidad, trombosis, hemorragias (por alteracin de la funcin plaqueta
ria por hiperviscosidad), sntomas de hipermetabolismo tales como la dis
minucin de peso y la sudoracin nocturna, hipersensibilidad sea, prurito
(por incremento de la secrecin de histamina al incrementarse la cantidad
de basfilos) e hipertensin arterial por el aumento de la viscosidad de la
sangre. Como caractersticas propias de todos los sndromes mieloprolife
rativos, la policitemia vera suele cursar con esplenomegalia en el 75% de
los casos (MIR 97-98, 89) Y hepatomegalia, hasta en la tercera parte.
Como anomalas de laboratorio, se encontrar:
Incremento del nmero de hemates, disminucin del volumen cor
puscular medio (por disminucin del hierro en cada hemate).
 Hematologa

Respecto a la serie blanca, existe un i ncremento de leucocitos, Pronstico

fundamentalmente neutrfilos, que, a diferencia de la leucemia
mieloide crnica, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina
leucocitaria. Sin tratamiento, la vida media de los pacientes con policitemia vera
es de un ao y medio; con tratamiento, pueden l legar a vivir hasta 1 0

D RECUERDA
aos. Se trata de una enfermedad incurable, a menos que se realice un
A diferencia de la PV. la HPN y la lMC presentan cifras disminuidas de
trasplante de precursores hematopoyticos, tratamiento por olra parte
fosfatasa alcalina leucocitaria. infrecuente.

La causa ms frecuente de muerte en la policitemia vera son las trom

Existe una disminucin de la eritropoyetina srica y un aumento de
la vitamina 8'2 srica (por el aumento de las transcobalaminas 1 y 1 1 1
derivadas d e los neulrfilos).
Hay tambin trombocitosis con alteracin del funcionamiento pla
quetario.
En la mdula sea, se encontrar una hiperplasia de las tres series,
predominantemente de la serie roja.
Deteccin de JAK2V6 17F u otras mutaciones funcionalmente simi
lares UAK2 Exon 12).
Fase gastada o de fibrosis pospolicitmica
Se produce una disminucin progresiva de proliferacin clonal, lo que
se traduce en una disminucin progresiva del hematocrito, hasta in
cluso ocasionarse anemia, y una tendencia progresiva a la fibrosis me
dular. La transformacin puede ocurrir de varios meses a varios aos
despus del diagnstico de policitemia vera .
Diagnstico
Los criterios diagnsticos de policitemia vera (MIR 97-98, 93) propues
tos por la OMS 2008 estn recogidos en la Tabla 1 3.
bosis (hasta un tercio de los casos de muerte son provocados por trom
bosis).
Tratamiento (Tabla 14)
Pacientes con PV de bajo riesgo. En estos casos la flebotoma
(sangras) son l a base del tratamiento con el fin de alcanzar un
hematocrito menor del 45% en hombres y menor de l 42% e n
mujeres.
Pacientes con PV de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielosu
presor, en ocasiones asociado con flebotoma. La hidroxiurea es el
tratamiento de eleccin actual entre los citostticos.
Otros frmacos empleados en PV:
cido acetilsaliclico (AAS): a dosis bajas se usa en ambos gru
pos de riesgo ya que protege contra los eventos cardiovascu lares
asociados a la PV.
El interfern a: es un agente no citotxico preferible en pacien
tes menores de 50 aos, mujeres en edad frtil y, puesto que
no atraviesa la barrera placentaria, en situaciones que precisen
cilorreduccin durante el embarazo.
El anagrelida: se utiliza en el control del recuento plaquetario
en pacientes refractarios o que toleran mal la hidroxiurea y la
medicacin antitrombtica.

CRITERIOS POllCITEMIA VERA TROMBOClTEMIA ESENCIAL MIElOFIBROSIS PRIMARIA

1. Hb > 1 8,5 g/di (H) > 1 6,5 g/di (M) 1. Recuento plaquetario mantenido 1 . Proliferacin de megacariocitos y atipia
. 4S0,'03/dl acampanando a fibrosis reticutnica o colgena
enMO

O: Hb > percentil 99 para la edad sexo o altitud
de residencia
Criterios ....yores
O: Hb 1 7 g/di (H) o > 1 5 g/di (M) si est asociado
con un incremento basal de 2 g/di no atribuible a
la correccin de una ferropenia
2. Mdula sea con proliferacin de
los megacariocitos: aumentados en
nmero, grandes y maduros. Aumento
de otras series no significativo
3. No cumple 105 criterios de la OMS
para PV. MFP, LMC. SMO u otra
neoplasia mieloide
o: En ausencia de fibrosis reticuHnica, los cambios
megacariocticos deben estar acompaados por
aumento de la celularidad medular, proliferacin
granulodtica y descenso de la eritropoyesis
2. No cumple los criterios de la OMS para lMC,
PV, SMO u otra neoplasia mieloide

O: Elevacin de la masa eritrocitaria > 25% sobre 4. Presencia de JAJQV6 7lF u otro 3. Presencia de JAJQV617F u otro marcador clonal
el valor de la media marcador clonal

2. Presencia de la mutacin JAiQ V6 77F o similar O: No evidencia de trombocitosis O: No evidencia de fibrosis reactiva
reactiva
---

, . Mdula sea hipercelular y panmielosis , . Leucoeritroblastosis

2. EPO ser baja 2. Aumento de la lOH srica

Crit_ .,."."..
3. Crecimiento de colonias eritroides endgenas 3. Anemia

4. Esplenomegalia palpable

los 2 criterios mayores + 1 criterio menor Se deben cumplir los 4 criterios los 3 criterios mayores + 2 criterios menores
Com_
para el dlagnclstlco
El primer criterio mayor + 2 criterios menores

Tabla 1 3. Criterios diagnsticos de la OMS. 2008. para los sndromes miewproliferativos crokos -clsicos- (MIR 97-98. 93)

37
Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.<1 edicin

CATEGORIA FACTORES
PV TE Diag nstico (vase Tabla 1 3)
DE RIESGO DE RIESGO
Edad < 60
y no eventos Nada, o AAS Sangre perifrica. Dado que la enfermedad se caracteriza por
Sajo
cardiovasculares Flebotomfas a dosis bajas
una fibrosis medular y mieloptisis (ocupacin de la mdula nor
previos + AAS
mal), es caracterstica la presencia en sangre perifrica de la de
Factores a dosis bajas
AAS nominada reaccin leucoeritroblstica (formas jvenes de todas
Medio de riesgo
a dosis bajas las series hematopoyticas) y dacriocitos o hemates en forma de
cardiovascular
lgrima.
Edad > 60 Mielosupresin
Mielosupresin El diagnstico se confirma mediante el estudio de la mdula sea.
y eventos y flebotomfas
Alto Mdula sea. Presenta un aspirado seco, en virtud de la fibrosis
cardiovasculares AAS AAS
previos a dosis bajas a dosis bajas
medular y una biopsia (Figura 2 1 ) que pone de manifiesto la fibrosis
tanto reticu l nica como colagnica. Hasta en la mitad de los pacien
Tabla 14. Tratamiento en funcin del riesgo para
policitemia vera (PV) y trombocitemia esencial (TE) tes existen alteraciones citogenticas, fundamentalmente de cromo
somas 7, 8 Y 9.

1 0.5. Mielofi b rosis primaria

con meta p lasia mie l oide
o m ielofi b rosis agnognica

Concepto

Se trata de una panmielopata clona! y, por tanto, de una mutacin

dona! en la clula germinal p!uripotencial de la mdula sea, que se
acompaa de mielofibrosis reactiva.

Etiopatogenia
Figura 2 1 . Mielolibrosis agnognica: biopsia de mdula sea

Esta enfermedad se encuadra dentro de los sndromes mieloproliferativos

crnicos, ya que el evento inicial en la enfermedad consiste en una proli
feracin de megacariocitos en la mdula sea, con su muerte intramedu
lar y liberacin local de varios factores estimuladores de los fibroblastos
y, por tanto, de la formacin de tejido fibroso (tales como el factor de cre
cimiento derivado de las plaquetas). Por otra parte, la liberacin de otras
sustancias (tales como el factor plaquetario 4) impide la degradacin del
tejido conjuntivo, con la consiguiente fibrosis medular. Cuando la fibrosis
medular es extensa, se produce la emigracin de las clulas germinales
pluripotenciales de la mdula sea, que ya no pueden vivir dentro de la
mdula y se dirigen a otros rganos que albergaron tejido hematopoy
tico en el desarrollo ontognico, tales como el hgado y el bazo, donde
se establecen formando colonias hemopoyticas. Se trata del sndrome
mieloprol iferativo crnico ms infrecuente de todos, y como el resto de
procesos, suele tener una causa idioptica y aparecer en personas de edad
media. En raras ocasiones tiene una transformacin leucmica.
C l nica
La enfermedad cursa con sntomas progresivos de anemia e hiperme
tabolismo, visceromegalias progresivas (esplenomegalia casi siempre
IMIR 02-03, 2571 Y hepatomegalia hasta en el 50% de los casos), le
siones seas osteocondensantes por la fibrosis medular hasta en el 25
a 50% de los casos. Como consecuencia de la hepatomegalia se suele
producir hipertensin portal lo que ocasiona, a su vez, mayor espleno
megalia e hiperesplenismo.
Diagnstico diferencial con otras m ielofibrosis
Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con fibrosis medular
importante. Entre los ms frecuentes cabe destacar la l lamada mie
lofibrosis aguda o leucemia aguda megacarioblstica (lAM-M7), la
tricoleucernia o leucemia de clulas peludas, sndromes mieloproli
ferativos y l infoproliferativos (fundamentalmente la enfermedad de
Hodgkin), metstasis medulares, tuberculosis, Paget seo y masto
citosis.
Tratam iento
No existe ningn tratamiento til, excepto el trasplante alognico de
precursores hematopoyticos en personas jvenes.
En aquellos casos en los que no es posible hacer el trasplante alognico
de mdula se aconsejan transfusiones y EPO, cuando se produce ane
mia grave, andrgenos y folalo, que ocasionalmente pueden mejorar
la anemia. En situaciones en las que la esplenomegalia es masiva o
produce sntomas graves, se aconseja la esplenectoma. Hay que tener
en cuenta que, tras la esplenectoma, [a mayor masa hematopoytica
queda albergada en el hgado, lo que ocasiona una hepatomegalia pro
gresiva. En fase proliferativa, se emplea hidroxiurea, y en fase fibrtica
se ha utilizado talidomida y esteroides o lenalidomida en pacientes

38

que tienen delecion (5q). No obstante la delecin (5q) es una anomala
poco frecuente en la mielofibrosis primaria.
1 0.6. Trom bocitosis
O trombocitemia esencial
Concepto
Se trata de un sndrome mieloproliferativo crnico, en el que predomi
na la proliferacin megacarioctica-plaquetaria. Se trata de una enfer
medad muy similar clnicamente a la policitemia vera.
Clnica
Ms de la mitad de los pacientes estn asintomticos y la trombocitosis
se descubre de manera ocasional.
En el resto de pacientes se manifiesta fundamentalmente por fe
nmenos hemorrgicos y/o Irombticos (la manifestacin ms fre
cuente de oclusin microvascular es un dolor urente en manos, pies
y dedos, denominado eritromelalgia). Puede presentarse espleno
megalia, pero esta es menos frecuente que en otros sndromes mie
loprol iferativos crnicos, como consecuencia de infartos esplnicos
de repeticin por la trombocitosis. Excepcional mente evoluciona
hacia leucemia aguda.
Diagnstico
Existen unos nuevos criterios diagnsticos de trombocitemia esencial
propuestos por la OMS en 2008 (vase Tabla 1 3).
Tratamiento (Tabla 1 5)
Pacientes con TE de bajo riesgo. Los pacientes de bajo riesgo, sin
factores de riesgo vascular y menores de 60 aos no precisan trata
miento. No hay consenso en usar MS a dosis baja o no.
Pacientes con TE de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mie
losupresor hasta alcanzar un recuento plaquetario entre 400.000-
450.000/dl. La hidroxiurea es el lratamienlo de eleccin actual entre
los citostticos. AAS a dosis baja (excepto en trombocitosis extremas,
ya que puede incrementar la tendencia al sangrado). Las indicacio
nes de interfern a y anagrelida son las mismas que en la PV.
EDAD > 60 AOS
CATEGORIA OE FACTORES DE RtESGO
O HISTORIA DE
RIESGO CARDIOVASCUlAR
TROMBOSIS
Bajo No
Intermedio No
Ako S Irrelevante
Tabla 15. Estratificacin del riesgo en PVyTE
s]
o.e..
..
Hematologia
1 0.7. Leucemia mieloide crn ica
(BeR/ABL l -positiva)
Concepto
Se trata de una neoplasia mieloproliferativa crnica, en la que predo
mina la proliferacin de la serie mieloide.
Epidemiologa
Aparece en personas de 50-60 aos media con ligera predominancia
en el gnero masculino.
Etiopatogenia
L a leucemia mieloide crnica (LMC) est claramente relacionada con
un marcador citogentico, el cromosoma Philadelphia, t(9;22) (MIR
06-07, 1 1 2; MIR 03-04, 67), que aparece hasta en el 95% de los
casos.
Cl nica
Entre u n 20-40% de pacientes estn asintomticos en el momento
del diagnstico y se observa un aumento del recuento de leucocitos
en un anlisis de rutina.
la sintomatologa tpica:
Hipermetabolismo: se presenta como astenia, prdida de peso y
sudoracin nocturna.
Hepatoesplenomegalia: debido a la infihracin por granulocitos
en distintos estadios de maduracin.
Sndrome anmico progresivo.
Diagnstico
Sangre perifrica:
Hemograma: se encuentra con incremento de los glbulos blan
cos en todas sus etapas madurativas (promielocitos, mielocitos y
metamielocitos, predominantemente, pero tambin eosinfilos,
basfilos, algunos blastos e incluso monocitos). Respecto a la
serie roja, suele existir una anemia normoctica normocrmica
con un nmero no elevado de reticulocitos. La serie plaquetaria
puede presentar desde trombopenia hasta trombocitosis.
Bioqumica: es caracterstica la disminucin de algunos enzimas
de los neutrfilos, tales como la fosfatasa alcalina leucocitaria y
la mieloperoxidasa o lactoferrina.
Mdula sea. Citornorfologa: caractersticamente es hipercelular,
No
con un incremento de la relacin mieloide/eritroide.
SI
Citogentica. Al diagnstico, el 95% de los casos de LMC presen
tan la translocacin caracterstica (9;22) que puede ser diagnostica
da por hibridacin in situ por fluorescencia (FISH) que detectan la
t(9:22), tcnicas de PCR que detectan el gen de fusin (BCR/ABLT ).
39
Manual eTO de Medicina y Ci ruga, 8.a edicin

D RECUERDA transformacin puede ser en leucemia aguda linfoblstica. Presenta

peor pronstico que las leucemias agudas de novo. Aunque la fase
Pueden existir algunos blastos en sangre en leucernias agudas mieloide
y li nfoide, LMC y SMD con exceso de blastos (ARES) y leucemia mie blstica o transformacin en leucemia aguda ocurre casi siempre en
lomonoctica crnica. la mdula sea, excepcionalmente pueden mal ignizarse las clulas
leucmicas localizadas en otros rganos, originndose tumores que
reciben el nombre de sarcomas granulocticos o cloromas.
Fases de la leucemia mieloide crnica (Tabla 1 6)

Se trata de una enfermedad bifsica o trifsica con una fase inicial cr
nica indolente seguida por una fase acelerada, una fase blstica o am
bas simultneamente.
fase crnica: muestra un aumento progresivo de la proliferacin de
serie blanca, acompaada de desdiferenciacin, o aparicin de c
lulas inmaduras en sangre perifrica. Todo ello se acompaa de una
anemia progresiva y hepatoesplenomegalia.
Fase acelerada: existe un incremento l lamativo de la hepaloesple
nomegalia al mismo tiempo que infiltracin de rganos por las c
lulas leucmicas y aumenta el porcentaje de clulas blsticas, tanto
en la mdula sea como en la sangre perifrica.
Fase blstica o fase de transformacin a leucemia aguda: definida
cuando el porcentaje de blastos en mdula sea es superior al 20%
( 1 5% en sangre perifrica). Durante la fase de transformacin, que
ocurre en el 80% de los pacientes, predomina la leucemia aguda
de tipo no l infoide o mieloblstica. En un 25% de los casos, esta
1 ) Leucocitosis: 12-1 .000xl 09/1
2) Ausencia de displasia
3) 61astos < 2%
SP 4) Basofilia presente
5) Eosinofilia probable
6) Monocitos < 3%
7) Plaquetas: normales o aumentadas
Tratam iento
Es curativo el trasplante alognico de precu rsores hematopoyticos,
que presenta mejores res u l tados en los dos pri meros aos de enfer
medad ( MIR 02-03, 74); no se emplea en fase crnica aunque s en
fase acelerada. El imatinib es el tratamiento inicial de eleccin (MIR
04-05, 1 1 6) . E l mesilato de imatinib es u n i n hibidor de la protena
tirosina-cinasa que produce u n elevado porcentaje de respuestas
hematoJgicas y citogenticas (87% ele remisiones citogenticas a
l os 5 anos de terapia continuada, con una supervivencia global del
89%). E l mecanismo de resistencia a l imatinib suele ser la mutacin
en la cinasa. En estos casos se utilizan inhibidores ms potentes
como n i lotinib y dasatinib.
El tratamiento de la fase blstica es habitualmente insatisfactorio, dado
el mal pronstico de la leucemia aguda. Esta fase blstica tiene peor
pronstico si es de tipo mieJoblstico, mientras que si es de tipo linfo
blstico, el pronstico no es tan malo.
Factores pronsticos
de la leucemia mieloide crnica

1 ) Celularidad incrementada con proliferacin

granuloctica Son factores de peor pronstico la edad avanzada, un recuento muy
2) Eosinolia
elevado de clulas blancas en sangre perifrica, anemia grave, espleno
3) Blastos < 5% :2: 10% indica progresin
4) los precursores eritroides suelen estar reducidos en megalia gigante, alto porcentaje de blastos en mdula y sangre, trom
nmero y talla bocitosis grave y aparicin de nuevas alteraciones citogenticas.
5) los megacariocitos son ms pequeos de lo normal
y tienen ncleo hipolobulado.
6) Un 40% de los pacientes pueden mostrar
En la Tabla 1 7 se recoge un resumen con los aspectos ms relevantes
proliferacin megacariocftica de los sndromes mieloproliferativos crnicos.
7) Fibrosis reticulinica en el 30% de los casos

.... LMC

1 ) SP: leucocitosis: > 1 0.OOOxl 09/1 y/o persistencia de

esplenomegalia que no responde a tratamiento
2) Trombocitosis persistente (> 1 .000x 1 09/1) no controlada
HEMATiES

LEUCOCITOS
.. r ro . N
No .

Ut
por tratamiento
3) Trombocitopenia persistente 1 OOx 1 09/1) no relacionada PLAQUETAS t ro. rrr ro .
con el tratamiento FOSfATASA ALCALINA
4) Evolucin cltogentica despus del cariotipo inicial rr r oN ro N
LEUCOCITARIA
al diagnstico
5) 20% o ms basfilos en la sangre perifrica FtBROSISMO +++
6) 10-19% de mieloblastos en la o MO
ESPLENOMEGAlIA + +++ + +++
1 ) Blastos :2: 20% en SP o MO
2) Cuando hay una proliferacin blstlca extramedular, en CROMOSOMA PH +
un 70% es de linaje mieloide mientras que en un 20-30%
el es linfoide MUTAClQN JAK2 + + + +

. . . . .. .

40
 'W'"
Hematologa }

Casos clnicos representativos

Mujer de 58 aos, previamente bien, que acude al mdico por cefalea y mareos.
Antecedentes personales y familiares sin inters. Exploracin fsica: rubicundez fa
cial, resto rigurosamente normal. Analtica: Hlo 62%, leucocitos 1 3.000/microl. con
frmula normal; plaquetas 325.000/microl.; saturacin arterial de oxgeno 95%;
fosfatasa alcalina granuloctica 150 (sobre una puntuacin mxima de 200; valor
de referencia: 30 a 80); Bu srico 593 pglml (valores de referencia: 170 a 920 pgl
mi); eritropoyelina srica y urinaria, dentro de la normalidad. Rx trax, Te craneal
y ecografa abdominal: dentro de la normalidad. Masa eritrocitaria: 35 ml/kg. Qu
diagnstico. de los siguientes, le parece ms probablel
l ) Erilrocitosis espuria.
2) Vrtigo de Mniere.
3) Poliglobulia secundaria a hemangioma cerebeloso.
4) Policilemia vera.
S) Poliglobulia secundaria a hipernefroma.
Un hombre de 60 aos presenta molestias en hipocondrio izquierdo desde hace
5 meses. El hemograma muestra 50 x 109 leucocitosll con neutrofilia, basofilia,
eosinofilia y presencia de formas inmaduras mieloides, hemoglobina 1 4 g/di Y 450
x 1 09 plaquetas/l. En la exploracin fsica detaca una esplenomegalia palpable a 4
cm del reborde costal. Indique cul sera su actitud inicial:
1) Realizar Te abdominal en busca de adenopatas para estadificacin.
2) Esplenectoma diagnstica y teraputica.
3) Realizar estudio citogentico y molecular para establecer el diagnstico.
4) Iniciar quimioterapia intensiva de forma urgente.
S) Radioterapia esplnica.
MIR 0304, 67; Re: 3

MIR 9798, 93; RC: 4

41
 11

L E U C E M I A LI N FTICA C R N ICA

OnentaCln

MIR
Tema muy importante y
Hallazgo casual de linfocitosis sangunea: hay que pensar en leucemia linftica crnica (lLC). nica enfer
rentable que incluye la QJ medad con clulas malignas en s.,mgre sin sntomas.
tricoleucemia, en especial
hemograma y clnica. En
webcasl, existe una amplia
La LlC es la leucemia crnica ms frecuente en nuestro medio. Es una neoplasia de clulas B maduras in
y sencilla introduccin munolgicamente defectuosas (no Ig).
conceptual de los sndromes
la LlC tpicamente presenta manchas de Gumprecht y marcadores C05, C020 y (021 positivos (marca
linfoproliferativos y esquemas
dores clula B).
de aplicacin prctica.
La disregulacin inmunitaria conlleva inmunodeficiencia humoral y fenmenos autoinmunitarios (anemia
hemoltica por anticuerpos calientes).
El curso de la enfermedad es la primera fase asintomtica con linfocitosis sangunea. Posteriormente apare
cen adenopatas, hepatoesplenomegalia, anemia y Irombopenia, por ocupacin medular.
No precisa tratamiento en estadio asintomtico. Si progresa o presenta sntomas fludarabina o c1adribina

La tricoleucemia es una leucemia crnica B con linfocitos "peludos".

Su tincin tpica es la fosfatasa cida resistente al tartrato y marcador CD 25.

1 1 . 1 . Concepto

Es una neoplasia monoclonal (M1R 98-99F, 1 25) de linfocitos, habitualmente B, funcionalmente incompetentes,
con la vida media alargada que se van acumulando progresivamente. Su etiologa es desconocida. En ms del
95% de los casos los l i nfocitos de la leucemia linftica crnica tienen inmunofenotipo B, el inmunofenotipo T
es poco frecuente (2-3%) por 10 que, en general, al hablar de leucemia linftica crnica (LLC) se refiere a una
neoplasia 8. Presentan una menor concentracin de inmunoglobulinas de superficie de lo normal y casi nunca
secretan inmunoglobulina a la sangre. Por lo que, a pesar de que el paciente presenta una gran cantidad de
l infocitos B, clnicamente se caracteriza por inmunodeficiencia humoral.

1 1 .2. Epidemiologa

Constituye aproximadamente el 25% de todas las leucemias, es la forma ms frecuente de leucemia crnica
en los pases occidentales y la forma ms frecuente de leucemia en ancianos. Habitualmente se manifiesta en
personas con una mediana de edad al diagnstico de 55 aos, es ms frecuente en hombres que en mujeres
(1 , 7 : 1 ).

J: Preguntas
- MIR 04-05, 1 1 0, l i S, 1 1 7
- MIR 02-03, 67
- MIR 01 -02, 121
1 1 .3. Cl nica
- MIR 00-01, 1 08
- MIR OO-01F, 1 1 2
- MIR 99-00, 20
- MIR 98-99F, 125, 133
Inicialmente: los pacientes estn asintomticos y puede hacerse el diagnstico por un hal lazgo casual de
- MIR 97-98, 2&0 l infocitosis en sangre perifrica (MIR 99-00, 20; MIR 98-99F, 1 33).

42

Conforme progresa la enfermedad: se producen sndrome anmico (por
infiltracin de la mdula sea [MOJ), sntomas B (fiebre sin infeccin,
prdida de peso, sudoracin nocturna), hepatoesplenomegalia e infiltra
cin de rganos, fundamentalmente adenopatas (MIR 02-03, 67).
En enfermedad avanzada: los pacientes desarrollan trombopenia e in
fecciones de repeticin como consecuencia de la inmunodeficiencia
humoral.
Ocasionalmente se puede encontrar anemias inmunohemolticas o
trombopenias autoinmunitarias, dado que la leucemia l i nftica crnica
es un trastorno en el que aparecen con frecuencia fenmenos inmuno
lgicos (MI R 00-01 , 1 08; M I R 04-05, 1 1 0).
Manifestacin de la inmunodeficiencia humoral es la hipogammaglo
bulinemia progresiva que presentan los pacientes (MIR 97-98, 260).
Casi nunca aparecer una gammapata monoclonal en la sangre, ya
que la clula de la que deriva la leucemia linftica crnica es una clu
la incapaz de secretar inmunoglobulinas al plasma.
A diferencia de la leucemia mieloide crnica, donde la fase de transfor
macin es la regla, la transformacin en la leucemia linftica crnica es
poco habitual. la mayora de los pacientes fallecen por el propio tumor y
la situacin de inmunodeficiencia humoral. En algunos casos, sin embar
go, existe transformacin de la leucemia linftica crnica en otra entidad,
como linfoma de clula grande (Iinfoma de alta agresividad, generalmente
inmunoblsticol, situacin que recibe el nombre de sndrome de Richter.
Otras transformaciones son la denominada leucemia prolinfoctica (la
ms frecuente), leucemia aguda Iinfoblslica y mieloma mltiple, estas
dos ltimas muy infrecuentes. La leucemia prolinfoctica suele ser ms
frecuente en personas ancianas, cursa con una gran esplenomegalia, con
linfocitos de gran tamao en sangre perifrica y tiene peor pronstico.
o RECUERDA
Aunque en otros procesos leucmicos crnicos pueden existir blastos
en sangre (lMC y leucemia mielomonoctica crnica), la llC JAMS
tiene blastos en sangre (linfocitos maduros).
1 1 .4. Diagnstico
Se presenta como una leucocitosis con l infocitosis absoluta de peque
o tamao y morfologa normal .
Una caracterstica citolgica de las clulas de l a leucemia l inftica cr
nica es la presencia de las denominadas manchas de Gumprechl.
Criterios diagnsticos
linfocitosis absoluta en sangre perifrica con recuentos l infocitarios
de 1 5xl 03/dl o mayores, con l infocitos morfolgicamente maduros
y mantenida en el tiempo al menos cuatro semanas.
Al menos un 30% de linfocitos presentes en una mdula sea nor
mocelular o hipercelular.
Inmunofenotipo de clula B monoc1onal expresado por la mayo
ra de la poblacin de l infocitos en sangre perifrica, con niveles
bajos de inmunoglobulinas de superficie y que expresan COS (un
marcador de clula T que se expresa de forma aberrante en los lin
focitos 8 de la llC).
Hematologa
I nmunofenotipo
las clulas B de la llC expresan habitualmente:
CD 5: un marcador "pan_T" expresado de manera aberrante en los
linfocitos B de la LLC. (Linfocitos T CD5+ tambin se observan en el
l infoma del Manto).
CD 1 9: un marcador "pan-B" puesto que se trata de clulas B.
CD 20: marcador de clula madura B de manera dbil.
CD 23: marcador de activacin.
Expresin dbil de inmunoglobulinas de superficie: habitualmente
IgM o IgM +lgO que son de carcter monoc1onal .
ZAP-70: parte del receptor de clula T expresado aberrantemente
en los linfocitos B de la lLC. Predice mal pronstico.
CD 38: se relaciona con la ausencia de mutacin en la regin
variable de la cadena pesada de Ig (Ig VH) e indica mal prons
tico.
Citogentica
Desde el punto de vista gentico, en los linfocitos leucmicos de la llC
no se observan mitosis in vitro y tienen escasa respuesta a mitgenos
por lo que han sido estudiados genticamente.
Mediante en estudio por hibridacin in silu con fluorescencia (FISH),
se han descrito aberraciones genticas en el 80% de los casos. Las ms
frecuentes son:
Delecin del brazo largo del cromosoma 1 3 ( 1 3q del): es la ms
frecuente (55%). Indica buen pronstico.
Delecin del brazo largo del cromosoma 1 1 ( 1 1 q deli: indica mal
pronstico.
Delecin del brazo pequeo del cromosoma 1 7 (1 7p deli, donde
se localiza el gen de p53: predice refractariedad a los regmenes de
poliquimioterapia estndar.
1 1 .5. Estadificacin de la leucemia
linftica crnica (Tabla 1 8)
Se utilizan formas de estadificacin especficas para esta enfermedad,
de las que existen fundamentalmente dos (MIR 04-05, 1 1 7), basadas en
la evolucin natural de la enfermedad.
Clasificacin de Rai
Estadio o: linfocitosis absoluta en sangre perifrica y/o MO superior
a 1 S.000/mm'.
Estadio 1: l infocitosis con adenopatas.
Estadio 1 1 : linfocitosis ms esplenomegalia y/o hepatomegalia (con
o sin adenopatas).
Estadio 111: linfocitosis ms anemia inferior a 1 1 g/di de hemoglobi
na en varones y 1 0 g/di en mujeres.
Estadio IV: linfocitosis ms trombopenia inferior a 1 00.000/mm3.
Rai O indica bajo riesgo, Rai I y 11, riesgo intermedio y Rai 1 11 y IV, alto
riesgo.
43
Manual eTO de Medicina y Ciruga, B.a edicin

MEDIANA administrar por va oral. Puede asociarse a corticoides si desarro

CARACTERlsTICAS

I
SISTEMA DE SUPERVIVENCIA llan procesos inmunolgicos tales como anemia o trombopenia
CLlNICAS
EN AOS autoinmunitaria.
Clasificacin de RAI Regmenes de poliquimioterapia: el rgimen de eleccin en pa
Unfocitosis en sangre
cientes jvenes es la poli quimioterapia con el esquema FCR (flu
O (bajo riesgo) > 10
Linfocitosis en mdula sea darabina, ciclofosfamida y rituximab, un anticuerpo monoclonal
linfadenopatias
anti-CO 20).
1 y 11 (riesgo
Esplenomegalia 7
intermedio)
+/- Hepatomegalia Los pacientes con enfermedad sintomtica y con del(1 7p) o mutaciones
Anemia de p53 no responden bien a la fludarabina o Fe (fludarabina, ciclofos
111 y IV (alto riesgo) 0,75 4
Trombocitopenia famida) y muestran una tasa de respuesta de aproximadamente el 50%
-

Estadmcacin de BINET al alemtuzumab (un anticuerpo monoclonal anti-CD 52) en monote

rapia o terapia combi nada, sin embargo, estas respuestas suelen tener
Menos de 3 reas
corta duracin. Por tanto, estos pacientes deben ser tratados denlro de
de adenopatas
A 12 protocolos experimentales y proponer un trasplante alognico siempre
No anemia
No trombocitopenia que sea posible.
---
Ms de 3 reas ganglionares
B No anemia 7
No trombocitopenia

Hemoglobina < 1 0 g/dI 1 1 .7. Tricoleuce mia,

e Plaquetas menores
de 100.000
Tabla 18. Clasificacin de Ra i y estadificacin de Binet
Estad ificacin de Binet
Estadio A: leucemia sin anemia ni trombopenia, y con menos de tres
reas l infoides afectadas.
Estadio B: leucemia sin anemia ni trombopenia, pero con tres o ms
reas l infoides afectadas.
Estadio C: leucemia con anemia y/o trombopenia.
En esta ltima c lasificacin, el estadio A tiene un pronstico de
vida media superior a 1 0 aos, el 8 de unos 7 aos y el e de unos
2 aos.
24
leucemia de cl ulas peludas
o reticu loendote l iosis leucmica
Es una forma especial de leucemia, habitualmente 8, que presenta
muchas caractersticas especiales. Desde el punto de vista morfo
lgico, las clulas presentan unas proyecciones citoplsmicas en
forma de pelos, que dan nombre a l a entidad (clula peluda o trico
leucocito).
Desde el punto de vista citoqumico e inmunolgico, las clulas pre
sentan como caracterstica la tincin para fosfatasa cida resistente
al tartrato y marcador CD 2 5 . Desde el punto de vista clnico, se
trata de personas de edad media que cursan con pancitopenia (a di
ferencia de la mayora de las leucemias, que cursan con incremento
de clulas sanguneas), y esplenomega lia progresiva hasta hacerse
masiva con escasas adenopatas (MIR 04-05, 1 1 5).

1 1 .6. Trata miento o RECUERDA

la trico l eucem ia y el mieloma mltiple no presentan adenopatas, a
diferencia de la llC y EH (tpico en su presentacin).
En fase asintomtica, es preferible la observacin de los pacientes sin
realizar tratamienlo (MIR 00-01 F, 1 1 2).
El diagnstico se basa en el estudio de la sangre perifrica y de la m
Para iniciar tratamiento debe existir enfermedad activa cumpl indose dula sea, teniendo en cuenta que el aspirado medular es seco, como
a l menos uno de los siguientes criterios: consecuencia de la intensa fibrosis medular acompaante al tumor. Por
Evidencia de enfermedad medular progresiva. este motivo, es imprescindible la realizacin de biopsia.
Esplenomegalia, progresiva o sintomtica.

Adenopatas masivas, progresivas o sintomticas.
Linfocitosis progresiva con a umento de ms del 50% en dos me
ses o dupl icacin del n mero de linfocitos en menos de seis
meses.
Anemia autoinmunitaria y/o trombocitopenia que responde pobre
mente a corticoides.
Una vez activa la enfermedad, los regmenes que existen en la actua
l i dad son:
Regmenes en monoterapia: los regmenes de agentes quimiote
rpicos en monoterapia se uti l i zan en la actualidad en pacien
tes ancianos y con comorbil idades. El agente de eleccin es el
clorambucilo por su bajo precio, baja toxicidad y que se puede
o RECUERDA
Ante espleno mega l ias masivas con fibrosis medular, recuerda la meta
plasia agnognica y tricoleucemia; la primera con reaccin leucoeritro
blstica, la segunda con pancitopenia.
Como caractersticas clnicas especiales, hay que recordar que hasta el
30% de los casos de tricoleucemia se asocian a una vasculitis, general
mente de tipo panarteritis nodosa, y que, como complicacin infeccio
sa frecuente, aparece la neumona por Legionella.
En la Tabla 1 9 aparecen las diferencias y simil itudes que se pueden ver
entre la tricoleucemia y la leucemia prolinfoctica.

44

Hematologia }
:.t <l

TRICOlEUCEMIA
lEUCEMIA Tratamiento
PROLlNFOCITlCA

Pocas adenopatas
El tratamiento clsico ha sido la esplenectoma, ya que la mayor parte
Similitudes
Esplenomegalia masiva
de la masa tumoral se encuentra en el bazo, Corno tratamientos farma
Pancitopenia
Hiperleucocitosis colgicos, se han utilizado interfern a y la pentostatina o desoxico
CD 25+, FATR+
Diferencias Mal pronstico
Asocia PAN formicina, que inducen remisiones completas (la pentostatina con ms
Pocas manchas de Gumprecht
y Legionello frecuencia que el interfern) y mejor an, cladribina (2-c1orodesoxia
Tabla 19. Diferencias entre tricoleucemia y leucemia prolinfoctica
denosina), frmaco de primera eleccin actualmenle (MIR 0 1 -02, 1 2 1 ),
con ms del 95% de remisiones completas.

Casos clnicos representativos

Paciente de 64 aos, que acude a hematologa enviado por su mdico de cabecera de SP era inmunoglobulinas dbilmente + (cadenas y A), C019 +, (OS +, FMC7 ,
por hallazgo, en un examen de empresa, de 62.000/l leucocitos con 2% segmenta C02 -, El car iotipo no mostr anomalas citogenticas en las metafases estudiadas.
dos y 98% linfocitos de pequeo tamao, ncleo redondeado y cromatina grumosa, Cul l.'S el diagnstico?
sin nuclolos. Hb 12 g/di, plaquetas 186,OOO/I, reticulocitos 1 ,3%, test de antiglo
bulina directo negativo. El paciente no relataba sintomatologa alguna, salvo migra 1) Leucemia prolinfoclica fenolipo B.
as habituales. La exploracin fsica no revci anomalas. Las pruebas bioqumicas 2) Tricolcuccmia.
bsicas (incluyendo LOH) se encontraban en lmites normales. Una Rx de trax y 3) Leucemia linfoide crnica fenotipo B.
ecografa ahdominal no mostraban alteraciones significativas, En la biopsia de cres 4) Linfoma cenlrofolicular ICucemizado.
ta ilaca se observ infiltracin difusa por linfocitos pequeos. En el medulograma 5) leucemia linfoblstica aguda.
exista una infiltracin linroide del 56%, a expensas de clulas de similares carac
tersticas de las de sangre j)t':rifrica (SP). El fenotipo inmunolgico de los linfocitos MIR 98-99F, 133; Re 3

45

OrientaCIn
MIR
Tema complejo, donde 10 ms
rentable es el tratamiento de
la leucemia promiclodtica,
clnica y factores pronsticos.
En webcast existe un resumen
prctico y conceptual del
tema, y tambin esquem,lS
sobre hemogramas en
leucemias agudas y crnicas.
en Preguntas
- MIR 09-1 O, 108
- MIR 06-07, 1 1 2
- MIR 05-06, 1 1 4, 1 1 6
- MIR 04-05, l ' 9
- MIR 03-04, 69, 71
- MIR 01 -02, 1 1 0
- MIR OO-Ol , '06
- MIR OO-0 1 F, 1 1 4
- MIR 99-00, 1 7
- MIR 98-99, 94, 1 2 0, 1 2 5
- M I R 98-99F, 1 3 2
- M I R 97-98, 94. 248
46
1 2.
LEU CE M IAS AGUDAS
Aspectos esenciales
las leucemias agudas son neoplasias cuyo origen es la clula hematopoytica de la mdula sea, incapaz de
III
madurar. Por ello, se definen por una proporcin de blastos en mdula al menos del 20%.
Segn la clula de origen, se dividen en mieloides (LAM), generalmente de peor pronstico; y linfoides (lAl).
Su etiologa es idioptica; u n 10% de lAM son secundarias a QT y radiacin. Hay que recordar que algunos
sndromes como el Down, Fanconi, implican riesgo superior.
El mecanismo subyacente ms frecuente es la translocacin cromosmica con activacin de protooncogenes
asociados (vase Tabla 2 1 ).
En el hemograma se observa la presencia de citopenias de clulas maduras (anemia, neutropenia, trombo
penia).
CUIDADO! los recuentos de leucocitos pueden ser variables, desde leucocitosis a leucopenia ( 1 0% leuce
mias aleucmicas).
En el hemograma, puede observarse un porcentaje variable de blastos, siendo diagnstico :2 20% blastos
(indica que en la mdula es igual o mayor).
la clnica viene dada por las citopenias (anemia, infecciones, hemorragias) y por la infiltracin tisular de los
blastos (organomegalias, disfuncin orgnica).
El tratamiento es trasplante alognico de P.H. en formas de mal pronstico (efecto antileucmico del injerto)
y QT en el resto. El principal factor pronstico es la respuesta al mismo.
Otros factores pronsticos son edad, citogentlca, masa tumoral y formas secundarias.
No se puede olvidar la leucemia promieloctica M3, tOS, 1 7) gen PMURAR y su tratamiento con cido transre
tinoieo (ATRA), mejor que el trasplante (leucemia de buen pronstico). Es conveniente recordar su asociacin
con CID.
las leucemias monoclicas M4, MS y linfoides son muy invasivas. M4 y MS infiltran piel y encas. las lin
foides: bazo, hgado, timo (lAlT) y testculos. Todas pueden invadir SNC, de ah la neuroprofilaxis desde el
inicio del tratamiento.
Son enfermedades c10nales malignas de las clulas hematopoyticas de la mdula sea caracterizadas por la pre
sencia de blastos, que sustituyen progresivamente el tejido hematopoytico normal, por lo que ocasionan un des
censo progresivo de las clulas normales de las tres series hematopoyticas (serie roja, leucocitaria y plaquetaria).
Esta panmielopata se caracteriza por la aparicin de una alteracin clonal de los progenitores hemopoyticos
que les confiere, por un lado, ventaja proliferativa o de supervivencia por disti ntos mecanismos y, por otro lado,
incapacidad para la diferenciacin hernopoytica normal, con la consiguiente persistencia de estadios inmadu
ros en forma de blaslos.
Se considera diagnstico de leucemia aguda la presencia de al menos 20% de blastos en mdula sea o sangre
perifrica.
1 2. 1 . Etiologa
Radiacin ionizante: tratamientos previos con radioterapia.
Factores genticos: gemelos univitelinos (20% de posibilidad en otro gemelo).
Inestabilidad cromosmica: anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia, neurofibromatosis.
 Hemarologia

Sndrome de Down: incrementa el riesgo de leucemias agudas
de l O a 20 veces respecto a la poblacin normal.
Factores qumicos (MIR 06-07, 1 1 2):
Sustancias qumicas: benceno, cloranfenicol.
Tratamientos previos con quimioterapia: agentes alquilantes (por
ej., ciclofosfamida, melfaln, busulfano, clorambucilo), inhibi
dores de topoisomerasa (antracicli nas).
Evolucin clonal de enfermedades hematolgicas previas como
sndromes mielodisplsicos, sndromes mieloproliferativos crni
cos, sndromes mixtos mielodisplsicos/mieloproliferativos, anemia
aplsica.
Retrovirus: HTLV-l se asocia con leucemia/linfoma T del adulto.
M4: leucemia aguda mielomonoctica. Variante con eosinofilia M4Eo.
M5: leucemia aguda monoblstica. M5a sin diferenciacin y MSb
con diferenciacin monoctica.
M6: eritroleucernia.
M7: leucemia aguda megacarioblstica .
Los cuerpos o bastones de Auer son especialmente frecuentes en las
variantes M2 y M3, Y menos en la M l .
MARCADORES D E LINEA (DIAGNSTICO INtClAL D E LINEA E N LEUCEMtASI
MPO (mieloperoxidasa) lnea mieloide

1 2.2. I ncide ncia

Las leucemias agudas constituyen el 3% de las neoplasias y el 50%

de todas las leucemias. La leucemia aguda l infoblstica es la leucemia
ms frecuente en la poblacin peditrica, con un pico de incidencia
entre los 2 y 3 aos. La leucemia aguda mieloblstica, sin embargo, es
una enfermedad de adultos, con una edad media al diagnstico alrede
dor de 60 aos, y cuya frecuencia aumenta con la edad. Dentro de las
leucemias linfoblsticas, ms del 80-85% son de estirpe B.

MARCADORES LtNFOIDES B/LtNFOPROLtFERATtVOS B

1 2.3. Clasificacin de las leucemias . Clulas linfoides B/Sndromes linfoproliferativos B
C020 i I linfocito B maduro
agudas Leucemia linftica crnica

Desde e l punto de vista etiolgico, las leucemias agudas se clasifican B; hay que recordar que
FMC-7; C079b
en leucemias de novo y leucemias secundarias (tratamiento quimio
terpico/radioterpico previo o evolucin clonal de otra enfermedad COlO LAL-B comn o CALLA+ y linfoma folicular

hematolgica).

Segn la lnea hematopoytica de origen las leucemias se subdividen en:

Leucemias agudas mieloblsticas o no lnfodes (serie roja o eri
troide, serie leucocitaria o granulomonoctica y serie plaquetaria).
La presencia de mieloperoxidasa positiva o bastones de Auer en
las clulas son diagnsticos de estirpe mieloide, aunque no todas las
leucemias agudas mieloblsticas tengan esta caracterstica.
Leucemias agudas linfoblsticas (l nea linfoide B o T)
granulomonocitico maduro LAM
Vase la Tabla 20 para los principales marcadores inmunofenotpicos
de cada l nea. l maduro LAM M4, MS

Clasificacin de las leucemias agudas

mieloblsticas

LAM: leucemia aguda mieloide; lAL: leucemia aguda linfolde

Clasificacin FAB/segn criterios morfolgicos Tabla 20. Marcadores en los sndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos
histoquimicos (Tabla 2 1 )

Clasificacin OMS/aade criterios citogenticos y clnicos

MO: leucemia aguda mieloblstica mnimamente diferenciada. con significacin pronstica
M l : leucemia aguda mieloblstica con escasa maduracin.
M2: leucemia aguda mieloblstica con maduracin. LAM con alteraciones genticas recurrentes
M3: leucemia aguda promieloctica. LAM con translocaciones/inversiones balanceadas:

47
 Manual CTO de Medicina y Ciruga, B.a edicin

Las ms importantes: Proliferaciones mieloides asociadas a sndrome de Down

LAM con t(8;21 ) (protena AMUElO)
LAM con inv(1 6) o 1(1 6;1 6) (protena CBFB-MYHl l ) leucemia de clulas dendrticas plasmacitoides
Leucemia promieloctica aguda con t(1 5 ; 1 7) (protena PML
RARA)
Otras: Clasificacin de las leucemias ag udas
LAM con t(9; 1 1 )
I i nfoblsticas
LAM con 1(6;9)
LAM con inv(3) o t(3;3)
LAM megacarioblslica con t(l ;22)
LAM con mutaciones gnicas N PtvVCEBPA (categora provisional). Clasificacin morfolgica (Tabla 2 1 )

lAM con displasia multilineal, bien secundaria a sndromes mielodis l l : leucemia aguda d e blastos pequeos.
plsicos (SMO) o mixtos mieloproliferativoslmielodisplsicos (SMPI L2: leucemia aguda de blastos grandes.
SMO), o bien sin antecedentes. l3: Leucemia aguda tipo B urkitt, con citoplasma vacuo lado (Figura
22) y tpica imagen histolgica en cielo estrellado.
lAM Y SMD o SMP/SMD secundarios a tratamiento. Incluye cualquier
neoplasia mieloide secundaria a tratamiento quimioterpico o radio
terpico.

lAM no incluida en otras categoras. Incluye las variantes descritas en

la clasificacin FAB que no entran en otras categoras:
LAM mnimamente diferenciada.
LAM sin maduracin.
LAM con maduracin.
LAM mielomonoctica.
LAM monoblstica y leucemia monoltica.
Leucemia aguda eritroide.
Leucemia aguda megacarioblstica.
Leucemia aguda basoflica.

Panmielosis aguda con mielofibrosis.

Sarcoma granuloctico Figura 22. leucemia aguda linfoblstica tipo Burkitt (vacuolas)

3-5% (034++(011 7++(013+(033+

15-
+ + (034++(01 1 7++C01 3+(033+
20%

25- CD34+1-, CDl 1 7+, CD1 3+, CD33+, t(S;2 1 )

++ ++
30% C01S+ AMU lETO
10- CD34-, HLA-DR-, COl1 7+, C01 3+,
+++ +++ t(l 5;17) PMURAR CID
1 5% C033++
20- C013+, C033+, CDl 5+, C014+, Infiltracin piel, encas
+ + +++ Inv(16), t(16;16)
30% COl l b+ y SNC
Infiltracin piel, enclas
C01 3+, C033+, COI 5+, C014+, Reordenamiento
2-9% +++ y SNC
CDl l b+ MLL( 1 1 q23)
CID

"C
"
'"

3-5% +++ Glicoforina+ Cariotipo complejo


E 3-5% ++ (041+, (042a+, C061+ t(1 ;22) Fibrosis mdula sea
v
u
"
v

75% +++ LAl pro-B, comn, pre-S t(9;22)SCRIASL Adenopatas,

hepatoesplenomegalia
Infiltracin SN(
20% +++ LAl pro-B, comn, pre-S t(9;22)BCR/ASL
y testicular
Masa mediastnica
5% LAl madura t(S;14) (LAL-T)

Tabla 21 Caractersticas de las leucemias agudas

48

Clasificacin inmunolgica (Tabla 22)
Segn la existencia de determinados marcadores inmunolgicos que defi
nen la lnea linfoide o, dicho de otra forma, el estadio madurativo de origen,
las leucemias agudas linfoblsticas se subdividen en los siguientes grupos:
Inmunofenotipo B/leucemia linfoblstica B (definido por los mar
cildores CD79a citoplasmtico, C022 citoplasmtico, C01 9 posi
tivos).
lAlBl, pr.-B o pro-B. Leucemia aguda l infoblstica de precur
sor B precoz. Se caracteriza por la positividad de marcadores in
maduros (IdT+ Y C034+) y negatividad de marcadores maduros
(C020-) positiva. Es COl O negativa.
LAlB2. leucemia aguda linfoblslica B comn. Se caracteriza
por tener adems positividad para el marcador CALLA o CDl O.
lAlB3. Leucemia aguda linfoblstica pre-B. Sus clulas presen
tan, por su estadio algo mayor de maduracin, cadenas pesadas
de las inmunoglobulinas intracitoplasmticas, que son negativas
en los estadios anteriores.
LAL84 o leucemia aguda linfoblstica 8 madura o tipo Burkitt.
El rasgo distintivo es que los blastos tienen, debido a su ma
durez, inmunoglobulinas de superficie positivas. Adems, son
negativas para TdT, a diferencia del resto de variantes de inmu
nofenotipo B. Son positivas tambin para los marcadores ms
maduros (por ej., C020+1-
La LAL B 1 , B2 Y B3 segn la clasificacin inmunolgica pue
den corresponder a variantes morfolgicas L 1 o L2 , mientras
que la LALB4 o madura o tipo Burkitt se corresponde siempre
con la variedad morfolgica L3.
Inmunofenotipo Tleucemia linfoblstica T (definido por el marca
dor CD3 citoplasmtico+).
Son TdT positivas y se corresponden con las formas 11 y L2. Tam
bin presenta cuatro variantes: LALTl o pro-T, LALT2 o pre-T,
LALT3 o cortical y LAL T4 o madura.
Dentro de las leucemias agudas mieloblsticas, las ms frecuentes son
la M l , M2, M3, M4 Y la MS, con frecuencias similares. Dentro de las
leucemias linfoblsticas, las ms frecuentes son la L 1 en nios y la l2
en adultos, y la menos frecuente la L3.
1 2.4. Caractersticas cito lgicas
e histoq u m icas
Respecto a las caractersticas citolgicas hay que recordar que los blas
tos mieloides en general se caracterizan por tener granulacin y basto
nes de Auer en las variedades M 1 , M2, M3 Y M4. Los blastos linfoides,
por el contrario, no tienen granulacin y segn su tamao y vacuoli-
(022 cito" (079a cito (019
81; pro-8 + +
82; comn + +
B3; pre-B + +
84; B madura; Burkitt + +
(*) Marcador citoplasmtico
(1) ldena pesada de las Inmunoglobulinas citoplasmticas
(2) InmunoglobuUnas de superficie o cadenas ligeras de las inmunoglobulinas
Tabla 22. Clasificacin inmunolgica de las LAL
HematoJoga
zacin dividen las leucemias l infoblasticas en 11 (blasto pequeo), L2
(blasto intermedio o grande) y l3 (blasto con abundante vacuolizacin
e imagen histolgica en cielo estrellado).
Cada variante de leucemia tiene unas caractersticas citoqumicas pro
pias, tiles para el diagnstico diferencial. Por ejemplo, las tinciones de
mieloperoxidasa y Sudn negro son propias de las variantes M l , M2 Y
M3, la esterasas inespecficas de las variantes con componente mono
ctico M4 y M5, la tincin de PAS es ms caracterstica de las leucemias
agudas l infoblsticas y la eritroleucemia, y la fosfatata cida de la M5 y
LALT. Las vacuolas de la L3 o Burkitt son Oil Red positivas.
1 2.5. Alteraciones citogenticas
en leucemias agudas
Hasta e n e l 80% de los casos se pueden objetivar alteraciones cromo
smicas en las leucemias agudas, y lo ms frecuente son las transloca
ciones que provocan activacin de protooncogenes (MIR 03-04, 71 ).
Leucemia aguda mieloblstica
las translocaciones ms caractersticas de las LAM son: t(8;2 1 ), propia
de la leucemia aguda mieloblstica M2 (MIR 98-99, 1 2 5), t(1 5;1 7), pro
pia de la leucemia aguda promieloctica M3, y que afecta a los genes
PML y RAR (MtR 05-06, 1 1 4) Y la inv(16) de la LAM-M4 con eosinofilia.
Todas ellas son de buen pronstico.
Otro tipo de alteraciones genticas presentes en las lAM que han cobra
do importancia en los ltimos aos son las mutaciones gnicas. Las ms
importantes son la mutacin con duplicacin interna en tndem del gen
de la tirosina cinasa FLT3 (FLT3-ITD), la mutacin de la nucleofosmina o
NPM, y la mutacin CEBPA. Siempre en aquellos pacientes con carioti
po normal, la mutacin FLT3 confiere mal pronstico, la mutacin NPM
buen pronstico en aquellos pacientes con el FLT3 no mutado, y la mu
tacin CEBPA buen pronstico (tres o ms alteraciones cromosmicas).
El cariotipo complejo se asocia con pronstico adverso y muy alto ries
go de recada.
Leucemia aguda linfoblstica B
En cuanto a alteraciones citogenticas numricas en lAL la hiper
ploida (ms de 50 cromosomas) es la ms frecuente, con pronstico
(045 TdT (034 (010 (020 (Ji' 51g]
+ +
+ + ++
+ + + + + +
+ + +
49
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8.a edicin
favorable y tpica de la infancia. La hipoploidia, sin embargo, se asocia
con mal pronstico.
Las translocaciones ms significativas son:
t(9;22) o cromosoma Phi ladelphia, que produce la protena de fu
sin bcr-abl. Esta Iranslocacin, tpica de la leucemia mieloide cr
nica, es la alteracin gentica que confiere peor pronstico en la
LAL y es tpica de adultos y muy infrecuente en ni os.
t(1 2;2 1 ) que origina el gen de fusin TEUAML-1 . Es frecuente en la
LAL infantil y confiere buen pronstico.
t(4; 1 1 ), tpicamente infantil, se corresponde con la LALB1 o pro-B
(reordenamiento del gen MLL), y es de mal pronstico.
t(1 ; 1 9), tambin mas frecuente en nios y de mal pronstico.
1(8;1 4), reordenam iento C-MYC. Es diagnstica de la variedad
LALB4 o tipo Burkitt o L3.
1 2.6. Cl nica de las leucemias agudas
Las manifestaciones clnicas de las leucemias agudas se deben por una
parte al desplazamiento progresivo de la hematopoyesis normal por los
blastos en la mdula sea, y por otra parte a la infiltracin blstica de
otros tej idos u rganos.
El fracaso de la hemopoyesis produce citopenias perifricas, lo que
conlleva sndrome anmico, neutropenia progresiva con infecciones
de repeticin y trombopenia con hemorragias.
En la variante M3 o promieloctica, adems, es caracterstica la apari
cin de coagulacin intravascular diseminada, que puede ser grave y
conlleva u n importante riesgo de hemorragia cerebral. La CID respon
de de forma rpida al inicio del tratamiento con cido transretinoico
especfico de esta variante leucmica.
Aunque de forma menos frecuente, la variante MS tambin puede aso
ciarse con CID.
La infiltracin blstica de otros rganos produce la aparicin de hepa
toesplenomegalia, adenopatas, dolor seo, infiltracin del sistema ner
vioso central (fundamentalmente en las leucemias agudas l infoblsticas
y las variantes M4 y MS), masa mediastnica por crecimiento del timo
(sobre todo, en la leucemia aguda linfoblstiea T) (MIR 97-98, 248),
infiltracin de piel y encas (Figura 23) (bsicamente en las variantes
M4 y MS) e infiltracin testicular en las leucemia s agudas linfoblsticas.
Figura 23. Leucemia aguda: infiltracin gingival
so
Datos de laboratorio
Normalmente se objetivan citopenias (anemia, trombopenia, neutrope
nia) y presencia de blastos en sangre perifrica, aunque hay que tener
en cuenta que inicialmente, hasta el 1 0% de las leucemias pueden
presentar un hemograma slo con leves alteraciones y sin presencia de
blastos (leucemia aleucmica). El recuento leucocitario puede ser alto,
bajo o normal.
o RECUERDA
Mientras que en leuceOlias crnicas siempre hay leucocitosis, en las
leucemias agudas, el nmero de leucocitos es variable.
El diagnstico se basa en la puncin medular, objetivando infiltracin
por blastos superior al 20% de la celularidad medular.
Como otros parmetros de laboratorio, se puede encontrar un incre
mento de lisozima o muramidasa en sangre y orina en las variantes M4
y MS, y de LDH y cido rico en suero en todas las leucemias agudas.
1 2.7. Pronstico y trata m ie nto
Pronstico
El tratamiento de las leucemias agudas tiene como finalidad la remisin
completa de la enfermedad.
Se considera remisin completa la desaparicin de signos y sntomas
de enfermedad, presencia de un porcentaje de blastos en mdula
sea normal (inferior al 5%) y recuperacin de la hemopoyesis nor
mal sin blastos circulantes, con neutrfilos > 1 .S00/mm) y plaquetas
> 1 00.000/mm}. Actualmente se incorporan tcnicas genticas (si hay
alteraciones al diagnstico) e inmunofenotpicas para detectar la pre
sencia de enfermedad mnima residual. Esta estrategia es especialmen
te importante en la variedad LAM-M3 y las leucemias linfoblsticas,
en las que la deteccin de enfermedad mnima residual ha demostrado
tener importancia pronstica y conl leva decisiones en cuanto a una
intensificacin del tratamiento.
Factores pronsticos desfavorables en la LAM (MIR 09-10, 1 08; MIR
99-00, 1 7) son la edad avanzada (> 60 aos), mal estado general, leu
cocitosis al diagnstico > 20.000/mmJ, variantes MO, M5, M6 Y M7,
alteraciones citogenticas de mal pronstico, LAM secundarias y no
alcanzar la remisin completa con el primer ciclo de induccin.
De ellas, las alteraciones citogenticas son el factor pronstico ms
importante y el que mejor predice la respuesta al tratamiento. En base
a ellas se definen los grupos de riesgo:
Pronstico favorable: t(1 5;1 7), t(8; 2 1 ), Inv(16) o t(1 6; 1 6); earlotipo
normal con mutacin FLT3 negativa y mutacin NPM positiva; ca
riotipo normal con mutacin CEBPA positiva.
Pronstico desfavorable: Inv(3) o t(3;3), tl6;9), t(v; 1 1 ) o reordena
miento del gen MLL diferente a la t(9; 1 1 ), alteraciones de displasia
(-5, 5q-, -7, 1 7p-), Y sobre todo el eariotipo complejo.
El resto de alteraciones tienen pronstico intermedio.
 :a1
o,&i'O'
t:
Hematologa

En cuanto a las LAL, de acuerdo con los factores pronsticos se estable Tratam iento de la leucemia ag uda
cen dos grupos de riesgo estndar y alto riesgo (Tabla 23) (MIR 05-06,
1 1 6; MIR 98-99, 1 20). mieloblstica

Son de alto riesgo las lAl con:

Edad en nios menores de 1 ao o mayores de 9 aos. Induccin con antraciclina y Ara-e. No se precisa neuroprofi laxis,
Edad en adultos mayor de 30 aos. excepto en variantes M4 y MS.
Leueocitosis > 30.000/mm' en LAL-B y > 1 00.000 en LAL-T. Consolidacin. Igual a la induccin o con Ara-C a altas dosis.
AIt. genlicas: t(9;22), hipoploida, t(4; 1 1 ) u otras con reordena Intensificacin:
miento del MLL( l l q23), 1(1 ; 1 9), cariolipo complej o. LAM de buen pronstico t(8;2 1 ) e inv( 1 6) sin factores de mal
Respuesta lenta en el da + 1 4 Y al final de la induccin. pronstico: Ara-( en altas dosis.
Enfermedad residual positiva tras el tratamiento. LAM en grupo de riesgo citogentico de pronstico desfavo
rable: trasplante alognico de progen itores hematopoyticos.
La respuesta al tratamiento es la variable pronstica ms importante.
En la LAM-M3, el tratamiento se basa en la combinacin de cido
FACTOR I FAVORABLE I DESFAVORABLE transretinoico (ATRA) y quimioterapia (MIR 97-98, 94; MIR 00-01 F,
Nios 19 aos Nios < 1 a o > 9 aos 1 1 4; MIR 00-01, 1 06; MIR 0 1 -02, 1 1 0; MIR 04-05, 1 1 91, con una
Edad
Adultos 1 5-30 aos Adultos > 30 aos duracin total de dos aos. Debe hacerse monitorizacin molecular
> 30.000/mml LAl-B de enfermedad mnima residual con PCR de PMURAR y, si hay persis
leucodtos < 2s-30.000/mm1
> l 00.000/mml LAL-T tencia o recidiva, se puede emplear trixido de arsnico o trasplante
Infiltracin SNC No Si autlogo de progenitores hematopoyticos.
H ipod iploidla, 1(9;22),
H iperdiploidia > 50
Citogentica cariotipo complejo,
1(12;21) del 9p
1(4;1 1), MLL, 1(1;19), -7/+8 Tratamiento de la leucemia aguda linfoblstica
Respuesta al tratamtento
en el dia +14 Rpida (blastos < 5-1 0%) Lenta (blastos > 1 0%)
induccin
Induccin. Se inicia con lo que se denomina quimioterapia de in
Negativa despus Positiva tras la induccin duccin a la remisin, consistente en la asociacin de vincristina,
Enfermedad residual
de la induccin y o en cualq uier punto
mlnlma prednisona, L-asparaginasa y antraciclinas.
consolidacin posterior
Consolidacin. Tras alcanzar la remisin completa, se realiza con
Tabla 23. Criterios pronsticos de la lAl
solidacin con melotrexato, Ara-C y otros frmacos.

.I tumorales: c.._ tumorolos:

LLC , LMC
UNFOCIT05 GRANULocrrOS

t Leucemias crnicas
/ t
-Tipica de ancianos - Hallazgos tpicos: cromosoma Ph t{9. 22), J. FA
- Asintomtic3 (a veces da clinica de ID humoral)
- Relacin con autoinmunidad (slndrome de Evans:
t - 80% se transforma en leucemia aguda (lMA
sobretodo)
Ac. calientes que destruyen hemates '1 plaquetas) -Tto: TMO, imatinib
Leucocitosis a expensas
- A veces se transforma en linfoma inmunoblstico
de clulas maduras (tambin en MO)
(sndrome de Richter)
-Tratar s610 si da sntomas

t
-Trpico de nios - Tfpica de adultos a partir de 60 aos
- Proliferacin donal de clulas blancas en MO
- t(9;22) eR. Philadelphia mal pronstico - Pronstico: principal factor citogentica
- leucocitosis en sangre perifrica"
- Tratamiento: - t(8;21), t{15;1 7), Inv(16), t(16;16) buen
- Sindrome anmico
Induccin -vincristina, prednisona, pronstico
-Trombopenia
antraciclinas, L-asparaginasa - Mutacin FlTI mal pronstico/cariotipo
- Infecciones (porque los leucocitos t
Consolidacin; metotrexato, Ala< complejo mal pronstico
pero no son funcionales)
Necesario mantenimiento hasta 2 aos - Tratamiento:

TMO alognico si lLA de alto riesgo . Induccin con arabinosido de citosina (Ara-C)
lmatinib en t(9;22)+ + antraciclinas (daunorrubicina, idarrubicina)
Neuroprofilaxis Consolidacin con Ara-(
leucocitosis a expensas de clulas blsticas TMO si citogentica de alto riesgo

y > 20% de blastos en MO LMA-M3: cido transretinoico (ATRA)

1
+

leucemias agudas

Clulas tumorales: Clulas tumorales:

LLA , , LMA
lINFOBLASTOS MIElOBlASTOS

Hayque recordar que las leucemias agudas pueden tener un hemograma con cifra de leucocitos normal o baja

Figura 24. Leucemias agudas y crnicas

51
Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.' edicin
Mantenimiento. Posteriormente se precisa un tratamiento de man
tenimiento, que consiste en la asociacin de 6-mercaptopurina y
metotrexato, y ocasionalmente vincristina y prednisona durante u n
total d e dos aos.
Otros aspectos. Siempre se debe hacer neuroprofilaxis junto con
cada ciclo de quimioterapia (MIR 03-04, 69), ya que sin ella se pro
duce recidiva menngea hasta en el 50% de los casos, al persistir las
clulas leucmicas dentro del sistema nervioso por la dificultad de
la quimioterapia para atravesar la barrera hematoenceflica. Reali
zando neuroprofilaxis, el porcentaje de recidivas menngeas baja
hasta el 3%. La neuroprofilaxis se realiza con quimioterapia intrate
ca! con melotrexato, Ara-C y eSleroides.
Mujer de 15 aos que consulta por astenia y fiebre. En la exploraci6n presenta pali
dez de piel y mucosas, hematomas generalizados y hepatoesplenomegalia moderada.
En sangre perifrica se observa leucocitosis con 10% de blastos y en mdula 6sea
40% de blastos, 7% de ellos mieloperoxidasa positivos. la identificaci6n de los ant
genos proteicos con anticuerpos monoclonales demuestra que los blastos son CD34,
COl3 y COl3 positivos, C015 negativos. El diagn6stico ser leucemia:
1) Aguda mieloblstica MO.
2) Aguda mieloblstica M 1 .
3) Aguda linfoblstica.
4) Mieloide crnica en transformacin.
5) Monoctica aguda M5 o monoblstica.
MIR 98-99F, 132; Re 2
52
En la LAL Philadelphia positiva [t(9;22)+L se debe asociar a l tratamien
to el imatinib u otros inhibidores de tirosina cinasa, ya que mejoran la
respuesta y la supervivencia de estos pacientes.
En los casos de alto riesgo [especi a lmente en la LAL cromosoma
Philadelphia o t(9;22) positiva[ en los que se pueda rea lizar, est
indicado el trasplante alognico de progenitores hematopoyti
coso
En la Figura 24 se resume toda la informacin sobre los tipos de leuce
mia que se han tratado en este captulo.
Casos clnicos representativos
Un joven de 18 aos ingresa por dificultad respiratoria secundaria a derrame pleu
ral masivo. la radiografa de t6rax pone de manifiesto una masa en el mediastino
anterior. la citologra del lquido pleural muestra linfocitos pequeos con ncleos
lobulados y coexpresi6n de C04 y C08. Cul es el diagn6stico ms probable?
1) Tumor germinal (semi noma) mediastnico con afectacin pleural.
2) Timoma maligno.
3) Tuberculosis pleural con afectacin ganglionar secundaria.
4) lintoma l i nfoblstico.
5) Enfermedad de Hodgkin, probablemente subtipo esclerosis nodular.
MIR 97-98, 248; Re: 4
1 3.
Ll N FOMA DE H ODG K I N

Orlentaon Aspectos esenciales

MIR
Tema donde 10 ms rentable
es la anatoma patolgica.
Neoplasia de linfocitos B activados del centro germinal linfoide (clulas Reed-5ternberg y sus variantes:
En weocast existe un lacunar y Hodgkin). No es patognomnica.
apoyo conceptual para
entender mejor el sistema de Presentan marcadores (D1 5 y CD30 o Ki-l.
estadificacin de los linfomas.
Clnica inicial: adenopatas (generalmente supradiafragmticas) en personas jvenes. Ocasionalmente esple
nomegalia y sntomas B (prdida de peso, sudoracin profusa, fiebre tumoral).
Caracterstico Hoclgkin: diseminacin linftica por contigidad (a diferencia de lNH).

El diagnstico del linfoma se define por BIOPSIA ganglionar para ver la arquitectura y definir tipo.

Esclerosis nodular: la ms frecuente. Es la segunda de mejor pronstico. la nica ms frecuente en mujer.

Presentacin masa mediastnica. "Esclerosis noclular clula lacunar".
=

Predominio linfodlico: mejor pronstico. Deplecin linfocitada: peor pronstico.

Celularidad mixta: proporcin similar de clulas neoplsicas y reactivas. Sntomas avanzados al diagnstico.

Es conveniente aprenderse la clasificacin de AnnArbor (Tabla 24) con la Figura 27.

Tratamiento: QT con o sin RT. Trasplante autlogo (a diferencia de leucemias) si no hay buena respuesta o
en recidivas.

Es una neoplasia linfoide monoclonal de origen B, en donde la clula neoplsica caracterstica es la denominada
clula de Reed-5ternberg.

Constituye un 1 % de todas las neoplasias y es ms frecuente en varones. Presenta una curva bimodal para la
edad, con un primer pico de incidencia entre la segunda y la tercera dcada y un segundo pico hacia los 60
aos. La variedad histolgica de esclerosis nodular slo presenta el primer pico de incidencia y es ms frecuente
en mujeres.

La etiologa es desconocida. En la forma clsica de linfoma de Hodgkin el virus de Epstein Barr parece tener
algn papel etiopatognico, ya que con frecuencia (aproximadamente la mitad de los casos) se demuestra infec
cin por EBV de las clulas neoplsicas mediante la tincin inmunohistoqumica de protenas del virus (LMPl
y EBNA).

III Preguntas 1 3. 1 . Anatoma patolgica/clasificacin

- M1R 09-' O, 109, 2 1 2, 231
- M1R 08-09, 107
MIR 07-06, 1 1 2

- MIR 06-07, 108, 1 1 1 , 1 1 2 Clula de Reed-5ternberg

- MIR 03-04, 65, 70
- MIR 02-03, 145
- MIR 00-01 , 105, 1 1 5, 230
- MIR 00-Ol F, 2 1 7
- M I R 99-00, 9, 26
El linfoma de Hodgkin se define por la presencia de clulas de ReedSternberg en biopsia, si bien hay que tener
- MIR 99-00F, 123 en cuenta que esta clula no es patognomnica de la enfermedad.

53
Manual CTO de Medicina y Ciruga, B.a edicin

La clula de Reed-Sternberg se considera que es un l infocito B activado del
centro germinal (MIR 99-00, 9). Presenta como marcadores caractersticos
el CD1 5 y el CD30 o Ki- 1 . Morfolgicamente son clulas grandes, con
abundante citoplasma y nucleo bilobulado con grandes nucleolos que se
tien intensamente de azul con Giemsa (Figura 25) (MIR 09-10, 2 1 2).
Como variantes de las clulas de Sternber& se encuentra la clula de
Hodgkin que es la variante mononuclear de la anterior y la clula
lacunar, que es la variante en la enfermedad de tipo esclerosis nodular
(MIR 00-01 , 230).
Clasificacin de la OMS del linfoma de Hodgkin
Linfoma de Hodgkin variedad predominio linfoctico nodular
eoplasia linfoide B que se caracteriza por crecimiento nodular y cuya
clula tumoral caracterstica es la clula L-H o en palomita de maz.
Esta clula presenta fenotipo B (CD45, CD20) y carece de marcadores
CD1 5 y CD30, situacin inversa a la clula de Reed-Sternberg de las
formas clsicas.

Adems de estas clulas, en la biopsia de la enfermedad de Hodgkin Se presenta, sobre todo, en varones entre 30-50 aos y habitualmente
se encuentra un fondo inflamatorio no neoplsico compuesto por lin en estadios localizados I y 1 1 . No tiene relacin con el VES. Es de creci
focitos pequeos reactivos, h istiocitos clulas plasmticas, leucocitos miento lento y frecuentemente tiene recidiva local.
neutrfilos y eosinfilos.

Linfoma de Hodgkin clsico

En la forma clsica se reconocen cuatro variantes histolgicas (Figura 26):

1) Predominio l infoctico Entre el 5% y el 1 5% de los casos. Es el de

.

mejor pronstico y generalmente afecta a personas de edad media. His

tolgicamente se caracteriza por clulas tumorales de Reed-Sternberg
y de Hodgkin salpicadas sobre un fondo compuesto por linfocitos pe-
queos reactivos. No se suele acompaar de sntomas B y se presenta
en estadios localizados.

2) Esclerosis "odular. Constituye la variedad histolgica ms frecuente

(del 40 al 75% de los casos) (MIR 09-10, 2 3 1 ), Y es la segunda en mejor
pronstico tras la de predominio linfoctico. Se caracteriza por la pre
sencia de bandas de fibrosis rodeando ndulos tumorales. Son tpicas
de esta variedad histolgica las clulas lacunares. Es propio de mujeres
jvenes, con frecuencia afecta al mediastino y se acompaa de prurito
(MIR 06-07, 1 08; MIR 00-01 F, 2 1 7).

3) Celularidad mixta. Entre el 20% y el 40% de los casos. Como su

nombre indica, existen proporciones similares de clulas reactivas in
flamatorias (neulrfilos, eosinfilos, etc.) y clulas neoplsicas de Reed-
5ternberg o de Hodgkin (MIR 02-03, 1 45) . Es de pronstico intermedio.
Aparece sobre todo en personas de edad media, frecuentemente con
Figura 25. Clula de Aeed-Sternberg (arriba) y clula lacunar (abajo)
sntomas sistmicos y con enfermedad extendida.

E. H. Predominio linfocitico
Infiltrado linfocftico difuso

Clula de
Reed- 5ternberg

IG- Clula lacunar

, '1' ": . E. H. Celularldad mixta .; E. H. Deplec.in linfocitica

;" :" Ms histoctos, eosin6filos,
Disminucin de todos los

. :.. :'-.', clulas de Reed-Sternberg

elementos celulares

.'.{
.,
. ..> ':;:' . ,
.' y menos linfocitos

-';I: ".: " ..

... .. ...; /. ,
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:.
, ; :' ' .:.
' ;,a:.;
. ;.,;,. '
: ' : :. -'

Figu ra 26. Clasificaci6n histolgica en la enfermedad de Hodgkin

54
4) Deplecin linfoctica. Dei S al , 5% de los casos. Es la variedad de
peor pronstico (MIR 0304, 65). Se caracteriza por presencia de abun -.."'---- E
dantes clulas neoplsicas de Reed-5ternberg y de Hodgkin y escasos
linfocitos pequeos reactivos acompaantes. Se suele acompaar de
sntomas B, diseminacin y edad avanzada.

las variantes 1 y 2 reciben tambin el nombre de histologas favora

111
bles, por su buen pronstico, y las variantes 3 y 4, histologas desfavo
rables por su mal pronstico. 11-.;>_-.--- - Al
IV
_ _ __

A2

, 3.2. Disemi nacin

del l infoma de Hodgkin Figura 27. Linfoma de Hodkgin. Clasificacin de Ann-Arbor-Cotswolds

Adems del estadio, se aade la letra A o B, segn haya respectivamen

la forma habitual d e diseminacin es por va l inftica, de forma que se
extiende desde el origen (normalmente cervical) hacia zonas linfticas
vecinas, y de ah a las siguientes en vecindad. Este patrn de disemina
cin por contigidad es caracterstico de la enfermedad de Hodgkin, y
lo diferencia del resto de linfomas (MIR 00-01 , 1 1 5).
Adems de la va linftica, la enfermedad puede diseminarse tambin
por contigidad a rganos o estructuras vecinas y ms raramente por
va hematgena (por ejemplo, afectacin de la mdula sea, ndulos
pulmonares mltiples).
te ausencia o presencia de sntomas B.
Se denominan sntomas B a presencia de fiebre tumoral, sudoracin
nocturna y prdida de peso inexpl icada superior al 1 0% del peso pre
vio en los seis ltimos meses. El prurito, que con frecuencia acompaa
a los sntomas B, por s solo no se considera un sntoma B.
El sufijo X implica enfermedad voluminosa o Bulky (masa mayor de
1 0 cm o masa mediastnica que ocupe ms de un tercio del dimetro
intratorcico).

Se consideran reas linfticas: anillo de Waldeyer, cervical-supraclavi

cular-occipital y preauricular, infraclavicular, axilar y pectoral, hiliar,
, 3.3. Estadificacin mediastnica, epitroclear, paraartica, mesentrica, ilaca, inguinal y
femoral, popl tea, y finalmente, el bazo.

Clasificacin de Ann-Arbor-Cotswol d s
, 3.4. Clnica
Vase Tabla 2 4 y Figura 27 (MIR 08-09, 1 07; M I R 00-01 , 1 05).
la mayora de los pacientes se presentan con la aparicin de adeno
ESTADIO REAS AFECTADAS patas perifricas, fundamentalmente cervicales y, en segundo lugar,
mediastnicas (figura 28), no dolorosas, a veces incluso con fluctua
I Una sola rea ganglionar
cin espontnea. la afectacin mediastnica es tpica de la variedad
lE Una localizacin extralinftica (afectacin localizada)
esclerosis nadular mientras que la afectacin esplnica y abdominal
11 Dos o ms reas ganglionares en el mismo lado del diafragma
son ms frecuentes en el subtipo de celularidad mixta. Es tpico en el
Un rgano o localizacin extralinftica (afectacin localizada),
IIE linfoma de Hodgkin que las adenopatas se vuelvan dolorosas por la
ms una o ms reas ganglionares al mismo lado del diafragma
ingesta de alcohol (MIR 07-08, 1 1 2).
111 reas ganglionares a ambos lados del diafragma
III t limitado a abdomen superior (ganglios portales, celiacos,
esplnicos '1 bazo)
1112 Afectacin de ganglios abdominales inferiores (paraarticos, macos,
inguinales, mesentricos), con o sin afectacin de abdomen superior
Un rgano o localizacin extralinftica (afectacin localizada),
lilE
ms afectacin de reas ganglionares a ambos lados del diafragma
Afectacin esplnica, ms afectacin de reas ganglionares a
111$
ambos lados del diafragma
Un rgano o localizacin extralinftica (localizada) '1 afectacin
IllSE esplnica, ms afectacin de reas ganglionares a ambos lados del
diafragma
Afeccin difusa o diseminada de uno o ms rganos extralinfticos,
IV con o sin afectacin ganglionar, por ej., hgado, mdula sea u otros
sitios extranodales no contiguos a los ganglios

En general, E es afectacin de una nica zona extranodal de forma localizada y que es

contigua o prOximal a la zona ganglionar afectada
A o B segn ausencia o presencia de slntomas B por masa de Bulky

Tabla 24. Estadificacin de AnnArborCotswolds Figura 28. Linfoma d e Hodkgin. Ensanchamiento mediastnico
Manual (TO de Medicina y Ciruga, 8," edicin

Pueden existir sntomas B hasta en el 40% de los pacientes (fiebre tu vinblastina, dacarbacina) ms radioterapia de campo afectado en una
moral, sudoracin nocturna y prdida de peso superior al ' 0%). El pru dosis lotal de 20 a 30 Gy.
rito es otro sntoma tpico de esta enfermedad.
Clsicamente se realizaban tratamientos con radioterapia sola en
Existe afectacin esplnica en el 30% de los casos y heptica en el 5%, campos ampliados ( Figura 29) que irradiaban todas las estructures
siempre con afectacin esplnica previa. l infticas afectadas, pero esta prctica se ha abandonado por su
gran toxicidad.
Los pacientes con l infoma de Hodgkin tienen una leve inmunodeficien
cia celular, pero slo raramente presentan enfermedades oportunistas
(hongos, Pneumacystis, Toxoplasma) antes de iniciar tratamiento. Es
una excepcin el Herpes laster que s aparece con mucha frecuencia
tanto en pacientes tratados como no tratados.

D RECUERDA
Inmunodeficiencias:
Manto "Y" invertida
- Celular: lH, tricoleucemia
- Humoral: LLC MM

1 3.5. Pruebas de laboratorio/

tcn icas de imagen

Segn progresa l a enfermedad, suele aparecer anemia de trastornos Ganglionar subtotal (espalda) Ganglionar total

crnicos. Otros hallazgos en el hemograma pueden ser leucocitosis

con eosinofilia, y en fases avanzadas, l i nfopenia. La velocidad de sedi Figura 29. Radioterapia en campos ampliados
mentacin globular se encuentra i ncrementada, y es un parmetro til
para la valoracin de recidivas. Otro esquema de quimioterapia que ha sido utilizado en el tratamiento
del l infoma de Hodgkin es el MOPP (mostaza, vincristina, procarba

D RECUERDA
El LH es invisible en el hemograma. No leucemiza. A ms avanzado,
mayor linfopenia (merman los linfocitos sanos). A diferencia del LNH
(sobre todo bajo grado): a ms avanzado, mayor linfocitosis.
cina y prednisona), pero este produce con gran frecuencia esterilidad
(azoospermia en el , 00% de los varones) y segundas neoplasias, por lo
que ya no se usa en favor del ABVD, que es el tratamiento de eleccin
(MIR 06-07, 1 1 2).

El diagnstico se basa en la anatoma patolgica del ganglio. Para el
estudio de extensin se utilizan distintas tcnicas complementarias: Te,
resonancia magntica nuclear (RM), gammagrafa con galio y PET. La
TC y la RM presentan el i nconveniente de que los ganglios que no
han aumentado de tamao, pero que se encuentran infiltrados, no son
detectados, mientras que la gammagrafia con galio y la PET detectan
actividad tumoral, por lo que adems son tiles en la valoracin de
masas residuales y de la respuesta al tratamiento.
La biopsia de mdula sea se realiza casi siempre, exceptuando los
estadios muy precoces.
La laparotoma de estadificacin se realizaba antiguamente con gran frecuen
cia (MIR 99-00, 26; MIR 99-OOF, 1 23). En la actualidad, no est indicada.
1 3.6. Trata miento
Tratam iento de estados avanzados
(111 y IV o sntomas B o masa Bulky)
El tratamiento estndar para conseguir la remisin completa mantenida
es de 6 a 8 ciclos de ABVD.
Otro esquema utilizado con buenos resultados es la quimioterapia
tipo BEACOPP (bloemicina, etopsido, doxorrubicina, ciclofosfamida,
vi ncristina, procarbacina, prednisona). Es ms txico que el esquema
ABVD, por lo que en general se reserva para los pacientes con peor
pronstico (vase IPS en Apartado 73.7).
Se denomina gran masa tumoral o enfermedad voluminosa o masa
Bulky a la presencia de una masa de ms de , O cm de dimetro, o la
aparicin en la radiografa de trax de una masa que ocupe ms de un
tercio del dimetro de la radiografa. En este caso se debe completar el
tratamiento con radioterapia de campo afectado sobre la masa.

Tratam iento de estadios limitados (lA y I IA) Tratamiento de recidivas

En la actualidad el estndar es el tratamiento combinado con 4 ciclos Las recidivas se tratan con quimioterapia intensiva y autotrasplante de
de quimioterapia con esquema tipo ABVD (adriamicina, bleomicina, progenitores hematopoyticos de sangre perifrica.

56
 Hematologa

En la Tabla 25 aparece un resumen de los tratamientos que se han

descrito.
1 3.7. Pronstico
Segn el ndice pronstico internacional (lPS) para estadios avanzados,
ABVD x 4 + Rl campo afectado son factores pronsticos adversos:
Sexo masculino
ABVD x 6-B Edad > 45 aos
Rl campo afectado sobre masa Bufky Estadio IV
BEACOPP segunda opcin, sobre todo Hemoglobina < 1 0, 5 g/di
en pacientes de mal pronstico
(IPS> 4) (rgimen con > toxicidad)
Leucocitos > 1 S.000/mm3
Linfocitos < 600/mmJ
PoliQT intensiva + autotrasplante Albmina srica < 4 g/di
de mdula sea

El IPS divide a los pacientes con estadio avanzado en tres grupos de

riesgo segn su supervivencia esperada:
Bajo riesgo: Puntuacin 0,1
Complicaciones del tratamiento Riesgo intermedio: Puntuacin 2,3
Alto riesgo: Puntuacin mayor o igual a 4 (4-7)

La radioterapia en mediastino puede producir hipotiroidismo, lesin Otros fadores desfavorables generales son:
pulmonar y cardaca, y aparicin de segundas neoplasias. Histologas de celularidad mixta y deplecin linfocitaria
Sntomas B
La quimioterapia puede dar lugar a esteril idad, fibrosis pulmonar (bleo Prurito pertinaz
micina), lesin cardaca (adriamicina) y tambin aparicin de segundos Masa voluminosa O Bulky
tumores. Aumento de la VSG
Lesin E (extranodal)
En general existe u n 1 % de posibilidades de desarrol lar leucemia Afectacin de tres o ms reas ganglionares
aguda mieloblstica o sndromes mielodisplsicos (MI R 09-' O,
' 09; M I R 06-07, " ' ; M I R 03-04, 70) tras una media de 5 aos En los ltimos aos la PET realizada al final del tratamiento parece te
despus de radioterapia o qu im i oterapia. Otros tumores que pue ner implicacin pronstica. Predice remisin prolongada si es negativa.
den aparecer son otros l infomas y tumores de mama tras radiote Mucho ms discutido es el valor de la PET realizada a la mitad del trata
rapia. miento.

Casos clnicos representativos

Mujer de 25 aos con adenopatas cervicales y mediastnicas. Se obtiene una biopsia Un hombre mayor presenta adenopatas mltiples. El estudio morfolgico de una
de una de las adenopatas cervicales. la descripcin histopatolgica de la muestra, de eUas muestra arquitectura borrada por la presencia de un componente celular
fijada en formol e incluida en parafina, refiere la alteracin de la arquitectura gan polimorfo, con abundantes clulas mononucleadas y binucleadas con nuclolo evi
glionar por presencia de una fibrosis birrefringente con luz polarizada, que forma dente, que son (015+ y (030+. Entre ellas se disponen numerosos linfocitos (03+,
ndulos y con clulas que presentan un espacio claro circundante con ncleos gran as como numerosos eosinfilos, histiocitos y clulas plasmticas. Cul es el diag
des, junto a algunas clulas grandes de ncleo bilobulado y nuclolos eosinfilos en nsticol
espejo. El resto corresponde a una poblacin linfoide reactiva con eosinfilos. Dicha
descripcin corresponde a: 1) Ganglio reactivo patrn mixto.
2) linfoma B de clulas grandes anaplsico C030+.
11 linfoma de Hodgkin de al to grado. 3) linfoma T perifrico.
2) Linfoma de Hodgkin de bajo grado. 4) Enfermedad de Hodgkin lipo celularidad mixta.
3) Sarcoidosis. 5) Enfermedad de Hadgkin tipo predominio linfodtico.
4) Enfermedad de Hodgkin predominio linfoclico forma nadular.
51 Enfermedad de Hadgkin tipo esclerosis nadular. MIR 02-03, 145; Re: 4

MIR 00-01 F, 217; RC: 5

57
 cG .. 1 4.
L1 N FOMAS N O H ODG KIN

OrientaCin Aspectos esenciales

MIR
Tema complejo, con Neoplasias de origen linfoide extramedular.
especial importancia el
(i nfoma folicular y factores
Generalmente de estirpe S, salvo en la infancia en que son ms frecuentes los linfomas T.
pronsticos. En webcasl
existe una amplia y ncilla
valoracin conceptual de los Recuerda t(8; 1 4) (infoma de 8urkitt ;1(1 1 ; 1 4) (oncogn be/- / ) linfoma de clulas del manto; Ul 4;1 8) (oncogn
(infomas para la comprensin bcJ-2) linfoma folicular.
de la anatom,l pi\tolgica,
asi como las clasificaciones y
En general los linfomas de clula pequea son indolentes. El ms frecuente es la LLC-B y despus el linfoma
aspectos prcticos clnicos. folicular. Otros indolentes son los linfomas de origen marginal, tricoleucemia y linfoma linfoplasmocitoide.
Clnica larvada de larga evolucin. Mala respuesta a tratamiento por baja duplicacin, con pocas respuestas
completas y tendencia a recadas, pero pronstico de supervivencia largo.
Los linfomas linfoblsticos B y T Y linfomas B difusos de clula grande son agresivos.

Son tambin agresivos el linfoma del manto, leucemia pro[infoctica y prcticamente todos los linfomas T
excepto la micosis fungoide y las proliferaciones crnicas de linfocitos grandes granulares y NK (leucemia
[infoctica de clulas T grandes granulares, y linfoproliferativo crnico de clulas NK).
Los linfomas agresivos presentan crecimiento tumoral rpido por su gran replicacin, mal pronstico sin tra
tamiento por su agresividad pero buena respuesta a la quimioterapia con respuestas completas. El pronstico
a largo plazo es variable segn la frecuencia de recadas.
Es frecuente [a transformacin de linfomas indolentes a agresivos.

Clnicamente se diferencia del linfoma de Hodgkin por su frecuente participacin infradiafragmtica,

extralinftica, leucmica y presencia de paraprotena (vase Tabla 26).
Recuerda el linfoma Burkin como forma ms agresiva de linfoma. Por su alta duplicacin, tiene aspecto en
"cielo estrellado" (no patognomnica) y riesgo de sndrome de lisis tumoral en su tratamiento (tlo. hidratar,
alopurinol). Relacin con EBV.
Leucemia-linforna T del adulto: asociacin con HTLV-t. Segundo en agresividad. Como el mieloma, tiene
hipercalcemia y lesiones seas.

Son neoplasias de origen linfoide B, T Y NK. Las ms frecuentes derivan de linfocitos B, m ientras que los li nfomas
T son menos frecuentes, excepto en la infancia, donde es al revs.

Constituyen del 2 al 3% de todas las neoplasias, siendo cuatro veces ms frecuentes que la enfermedad de
Hodgkin. Predominan en varones de edad media. El subtipo histolgico ms frecuente (excluyendo la LLC B) es
el difuso de clulas B grandes, seguido del folicular.

1 4. 1 . Etiologa
!IJ Preguntas
Disfuncin inmunolgica previa: inmunodeficiencia combinada grave, ataxia-telangiectasia, Wiskott-Al
- MIR 09-10, 1 1 0
- MIR 08-09, 1 1 1 drich, inmunodeficiencia variable comn, trasplantes, SIDA
- MIR 07-08, 1 1 4 Radioterapia o quimioterapia previas.
- MIR 06-07, l I 4, 1 1 5

- MIR 05-06, 1 1 7
- MIR 04-05, 1 1 4
- MIR 02-03, 64
- MIR 00-01 , 1 09, 1 1 4
- MIR 00-01 F, 1 0 8
Virus: virus de Epstein-Barr, en relacin con el l i nfoma de Burkitt, linfomas en inmunodeficiencia, linfomas
NK y enfermedad de Hodgkin. HTLV-I, en relacin con la leucemia-li nfoma de clula T del adulto. Virus e
de la hepatitis en el linfoma marginal esplnico o de clulas vellosas.
Helicobacter pylori en linfoma marginal gstrico asociado a mucosas (MALT).

58
 Hematologa

leucemia prolinfoctica(*).
1 4.2. A lteraciones citogenticas Tricoleucemia.
Linforna linfoplasmoctico (rnacroglobulinemia de Waldens
Existen alteraciones citogenticas caractersticas de algunos linfomas trom),
no Hodgkin: linfoma de la zona marginal esplnica.
t(8; 1 4), que afecta al oncogn c-myc, diagnstica del l infoma de Burkitt. Enfermedades de cadenas pesadas.
t(l l ; 1 4), propia del l infoma del manto (MIR 08-09, 1 1 1 ). Neoplasias de clula plasmtica:
t(14;1 8), caracterstica del l i nfoma folicular, afecta al oncogn bcJ-2 Gammapata monoclonal de significado incierto.
(MIR 04-05, 1 1 4). Mieloma mltiple.
t(2;5), protena Alk, propia del Linfoma T anaplsico de clulas Plasmocitoma.
grandes CD30+ o Alk positivo. Enfermedades por depsito de inmunoglobulina mono
clonal.

Procesos primarios extraganglionares():

1 4.3. Clasificacin (Figura 30) Linfoma de la zona marginal extraganglionar, de tejido l infoi
de asociado a mucosas (MALn.

En la actualidad la clasificacin ms usada es la de la OMS. Predominantemente ganglionares:

Linfoma de clulas del manto('1 (MIR 00-01 , 1 09).
Linfoma folicular("1 (Figura 3 1 ).
Clasificacin de la OMS (versin 2008) Linfoma de la zona marginal ganglionar().
Linfoma difuso de clulas grandes(): variantes ms comunes:
Subtipo rico en clulas T.
1. Neoplasias de clulas B Subtipo primario del sistema nervioso central.
A) De clulas precursoras: Primario mediastnico.
Leucemia/linfoma linfoblstico(*). Subtipo intravascular.
Linfoma plasmablstico (tpico VIH).
B) De clulas maduras: Asociado a Castleman multicntrico (tpico VIH, HHV8+).
Predominantemente diseminadas y/o leucmicas(): Primario de cavidades (tpico VIH).
Leucemia l inftica crnica/li nfoma [ i nfectico de clula pe
quea. Linfoma de Burkitt(') (Figura 32).

MmuLA OSEA GANGLIO UNFAnco

Precursores B Clulas linfoides B maduras

Q Progenitor linfoide B
o
Zona interfolicular
Neoplasias linfoides B
maduras de origen
t TEJIDO UNFotDE PERIFBuCO

\
Clula B Naive TIMO

precentrogerminal:
Clula pre-B linfoma del manto """-_P!!I.....
leucemia/linfoma linfoblstico T leucernias y linfomas T y NK maduros
t
l2J
o
AG
Clula B inmadura Clulas NK
0 0 Timocito

O
-
Clula del manto folicular

Neoplasias de precursores B
leucemia/linfoma linfoblstico B
Zona folicular
Progenitor linfoide T;
Protimocito ! linfocito T yl5

O
C04+ C08+
Neoplasias linfoides B
maduras de origen a
Memoria
O
Centroblasto

t
centrogerminal:
Naive (08+
(08+

<
linfoma folicular
AG
linfoma/leucemia C
DB+ - oc
O
Ef to,
de Burkitt
C08+

6;------- O ;:or;a
linfoma B difuso
AG
de clula grande
Centrocito linfoma de Hodgkin

. -------
+-
C04

/\
Zona perifolicular

O CD4+
Efector
Neoplasias linfoides B Nalve C04+
maduras de origen
poscentrogerminal:
linfoma de zona

O marginal y MAlT
linfoma
(A) Clula plasmtica Clula B linfoplasmocitoide (B)
de memorial LLC-B
de zona Mielorna
marginal linforna B difuso
de clula grande

Figura 30. (A) Estadios madurativos linfoides B; relacin con sfndromes linfoproliferativos
(B) Estadios madurativos linfoides T; relacin con sndromes linfoproliferativos

S9
 Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.;1 edicin

Linfomas de clula B i nclasificables i ntermedios entre linfoma B

difuso de clula grande y l i nfoma de Burkitt(*).

11. Neoplasias de clulas T

A) De clulas precursoras:
- Leucemia/linfoma l i nfoblstico().

B) De clulas T/NK maduras:

Predominantemente diseminadas, leucmicas:
Leucemia prolinfoctica T().
Leucemia linfoctica de clulas T grandes granulares().
Linfoproliferativo crnico de clulas NK(*).
Leucemia N K agresiva (EBV positivo)(*).
Leucemia/ l infoma T del adulto (HTLVl positivo)(*).

Procesos primarios extraganglionares("'):

Linfoma T/NK nasal (EBV positivo)(*).
Linfoma asociado a enteropata().
Linfoma hepatoesplnico y-S(*).
Linfoma subcutneo tipo pseudopanicultico.
Micosis fUllgoides/sndrome de Szary(**) ( Figura 33).
Linfoma anaplsico de clulas grandes C030+ primario cut
neo().

Predominantemente ganglionares("'):
Linfomas 1 perifricos(*).
Linfoma angioinmunoblstico (EBV positivo)().
Linfoma T anaplsico de clulas grandes CD30+ o Alk positi
vo. (.) Agresivo' pero buen pronstico. Alteracin citogenti
ca tpica t(2;5) (Protena Alk) (Figura 34).
(a) Agresivo; (U) Indolente
Figura 34. linfoma anaplsico de clula grande: positividad CD30

En resumen, los linfomas indolentes ms importantes son:

Linfornas B
Leucemia linftica crnica B.
Linfomas de origen marginal (esplnico, ganglionar y asociado a
mucosas o MALT).
Linfoma folicular.
Tricoleucemia.
Li nfoma l infoplasmocitoide o macroglob u linemia de Wal
denstrom.

Linfornas T
Expansiones crnicas de linfocitos granulares o citotxicos:
Leucemia linfoctica de clulas T grandes granulares.
Linfoproliferativo crnico de clulas NK.
Micosis fungoide (Iinfoma cutneo).

e
Los linfornas agresivos ms importantes son:
:;; linfornas B
O>
-o
o Leucemia/linfoma linfoblstico (clulas precursoras B).
I
o Leucemia prolinfoctica (muy infrecuente).
e

linfoma del manto.

S Linfoma B difuso de clula grande.
e
::: Linfoma de Burkitt.
linfomas inclasificables, intermedios entre l infoma B difuso de
clula grande y l infoma de Burkitt.

linfornas T
Leucemia/li nfoma l infoblstico (clulas precursoras T).
En general todos los linfoproliferativos T de clulas maduras ex
Figura 32. linfoma de Burkitt: imagen en cielo estrellado cepto la micosis fungoide.

60
 Hematologa

a la quimioterapia, por lo que es difcil conseguir la remisin completa.

1 4.4. Cln ica Pueden progresar a formas agresivas (MIR 00-01 F, 1 08).

Es muy similar a la de la enfermedad de Hodgkin, con pequeas dife
rencias en cuanto a la frecuencia de manifestaciones clnicas (Tabla 26).
Es ms frecuente en los l infomas no Hodgkin que en la enfermedad
de Hodgkin: enfermedad extra l i nftica, adenopatas mesentricas,
infiltracin heptica sin afeccin esplnica, infiltracin de mdula
sea, expresin leucmica (clulas mal ignas en sangre perifrica),
presencia de paraprotena (de todos los l i nfomas no hodgkinianos,
el que presenta para protena con mayor frecuencia es el li nfoma
l infoplasmocitoide o inmu nocitoma, que presenta de tipo IgM en el
30% de los casos).
Es menos frecuente en 105 l infamas no Hodgkin que en la enfermedad
de Hodgkin: sntomas B, enfermedad localizada, participacin del me
diastino.
Es conveniente recordar que en el l infoma de la zona marginal extra
ganglionar, de tejido linfcide asociado a mucosas (MALT), su presenta
cin ms frecuente es la afectacin gstrica.
La micosis fungoide es un linforna T de localizacin cutnea. Con el
tiempo evoluciona a su forma leucmica, que se denomina sndrome
de Sezary.
Clnica general de los l i nfomas
de alta agresividad
Dado que son tumores de rpida proliferacin, los pacientes presentan
historias de corta evolucin y gran sintornatologa general (sntomas

a RECUERDA
Masas mediastnicas en hematologa:
- Timoma (asociado a eritroblastopenia).
- EH esclerosis nodular (poco agresiva).
- leucemia/linfoma linfoblstico T (muy agresivo).
- linfoma esclerosante mediastnico (muy agresivo: clula grande B).
Aunque hay algunas caractersticas clnicas especiales en algunos
subtipos histolgicos determinados de l infomas (que luego se desarro
l larn), la clnica de subtipos histolgicos de la misma agresividad es
bastante parecida entre s.
B). Se pueden presentar con sntomas dolorosos u obstructivos (por ej.,
sndrome de vena cava superior por afectacin mediastnica masiva).
Asimismo, el crecimiento de las adenopatas y las megalias es muy
rpido. Adems es bastante frecuente la diseminacin extralinftica.
Hay que recordar como afectaciones extraganglionares tpicas en los
linfomas 8 agresivos:
linfoma del manto: frecuente afectacin intestinal (poliposis linfo
matoide).
Linfoma B difuso de clula grande con afectacin primaria del SNC
y mediastnica (Figura 35).
Linforna primario de cavidades con derrames serosos pleuroperi

L. HODGKIN LNH crdicos.

Enfermedad localizada
Algunas manifestaciones clnicas tpicas en los linfomas T agresivos
S'ntomasB son:
Mediastino Hipercalcemia, lesiones seas y eosinofi lia: linfoma/leucemia T del
Retroperitoneo-mesenterio adulto.
MO Afectacin nasofarngea en l infoma NKJT tipo nasal.
Hepatoesplenomegalia masiva en linfoma T hepatoesplnico.
Enfermedad extra linftica
Hipergammaglobulinemia policlonal, rash cutneo y adenopatas
Leucemia
en Iinforna T angioinmunoblslico.
Paraproteina

Tabla 26. Caradersticas del linfoma de Hodgkin y lNH

C l nica general de los l i nfomas

de baja agresividad o indolentes

las clulas de estos tumores tienen u n comportamiento bastante pare

cido al de las clulas benignas de las que derivan. Por dicha razn, las
clulas recirculan entre diferentes rganos del sistema l inftico y la m
dula sea, de ah que el l infoma suele estar diseminado (adenopatas
perifricas, expresin leucmica, esplenomegalia) en el momento del
diagnstico. Ya que se trata de linfomas de lenta reduplicacin (baja
agresividad), el tumor tiene un crecimiento lento e historia cl nica pro
longada con escasez de sntomas i niciales. Los sntomas 8 (sudoracin
profusa, prdida de peso y fiebre) son infrecuentes y deben hacer pen
sar en una transformacin a formas agresivas.
Por tener rpido crecimiento, el pronstico es malo si no se realiza tra
Paradjicamente, por la escasez de mitosis. el tumor tiene un pronsti tamiento, pero con el tratamiento en general se consiguen remisiones
co de vida media prolongada, pero al mismo tiempo es menos sensible completas hasta en el 80% de los casos.

61
Manual eTC de Medicina y Ciruga, s.a edicin
Algunos de ellos, sin embargo, tiene mal pronstico a largo plazo por la
alta frecuencia de recada: linfoma del manto, leucemia/linfoma T del
adulto, l infomas T perifricos, l infoma T angioinmunoblstico, linfoma
T hepatoesplnico.
1 4.5. Tratam iento
Linfomas indolentes o de baja agresividad
En pacientes asintomticos y en estadios no avanzados, una opcin
es la actitud conservadora sin tratamiento hasta que aparezcan sn
tomas.
En estadios localizados, puede plantearse radioterapia local con o sin
quimioterapia.
Cuando se decide iniciar tratamiento en estadios avanzados, este
suele ser a base de quimioterapia, ya sea en monoterapia o en com
binaciones. El tratamiento tradicional de los li nfomas de baja agre
sividad ha sido el clorambucilo o qu i mioterapias poco agresivas,
asociadas generalmente a esteroides. En la actualidad, se realizan
tratamientos con poliquim ioterapia, siempre asociados en los pro
cesos de estirpe B con el anticuerpo monoclonal ant-CD20 o rituxi
mab, que ha mejorado las respuestas frente a la qu imioterapia sola
en todos los subtipos de l infoma (MIR 06-07, 1 1 51. Los protocolos
de quim ioterapia ms usados son el CHOP, COP o CVP, y aque
llos basados en fludarabina (FC, FCM). El anticuerpo monoclonal
anti-CD52 se utiliza sobre todo en LLC-B. La c1adribina es el trata
miento de primera l nea en la tricoleucemia. Los l i nfomas gstricos
tipo MALT estada lE, asociados a infeccin por Helicobacter pylori,
responden a la erradicacin del germen.
Linfomas agresivos
El tratamiento se basa en ciclos de poliquimioterapia agresiva, como
por ejemplo, CHOPo MACOP-B siempre asociada a rituximab o anti
CD20 en linfomas B (MIR 06-07, 1 1 5), con o sin autotrasplante de
progenitores hematopoyticos.
Factores desfavorables en el ndice pronstico i nternacional (IPI) (MI R
09-10, 1 1 0) para linfomas agresivos son: edad mayor de 60 aos, es
tadios 1 1 1 y IV, mala situacin general (performance status ECOG 2
o equivalente*), 2 o ms localizaciones extral infticas y elevacin de
LDH srica (MIR 02-03, 64; M I R 00-0 1 , 1 1 4) (riesgo bajo 0-1 , interme
dio 2-3 y alto 4-5).
En pacientes menores de 60 aos ha demostrado ser ms til el IPI
ajustado a edad, que slo contempla las variables de estado general o
62
performance status 2 , estadio 111 o IV y elevacin de la LDH (riesgo
bajo O, intermedio-bajo 1 , intermedio-alto 2, alto 3).
ECOG de 2 tienen los pacientes con cama/silln menor del 50% d e las horas des
pierto, capacidad para deambulacin y autocuidado pero incapacidad para cualquier
trabajo.
1 4.6. Li nfoma de Bu rkitt
Se trata de una variante de linfoma linfoblstico B. Citolgicamente se
observan clulas de tamao intermedio-grande con citoplasma muy ba
sfilo y vacuo lado. En su histologa, es bastante caracterstica la denomi
nada imagen de cielo estrellado (que no es patognomnica de este linfo
ma, ya que se observa tambin en otros l infomas de alta agresividad). Se
caracteriza por reordenamiento c-myc o t(8 ; 1 4) (MIR 07-08, 1 1 4).
Existen tres formas clnicoepidemiolgicas:
Variedad africana O endmica. Con gran relacin con el virus de
Epstein-Barr, con frecuencia tumores extranodales, frecuentemente
en la mandbula y tambin en vsceras abdominales (sobre todo,
rin, ovarios y retroperitoneo) y meninges.
Variedad no endmica u occidental. Tiene menos relacin con el
virus EBV, con escasa frecuencia tiene participacin mandibular y,
sin embargo, es frecuente la afectacin de vsceras abdominales.
Variedad epidmica asociada al SIDA. Es similar a la variante no
endmica u occidental.
El linfoma de BurkiU es la forma ms agresiva de linfoma, teniendo
un tiempo de duplicacin tumoral in vivo inferior a tres das. Por este
motivo, la respuesta a la quimioterapia suele producir gran destruccin
celular, con el consiguiente sndrome de lisis tumoral. Para evitar di
cha situacin, se aconseja hidratacin importante previa a la quimio
terapia, alcalinizacin de la orina y administracin de alopurinol, para
evitar la nefropata por cido rico.
Se trata con regmenes de quimioterapia i ntensiva en combinacin con
anti-CD20 (rituximab), con muy buena respuesta y supervivencias de
hasta el 80%.
1 4.7. Leucemia-li nfoma
de cl u l a T del adulto
Se trata de u n tipo de linfoma asociado al retrovirus HTLV-I, endmico
en Japn y Caribe.
Hay que recordar que es el linfoma ms agresivo, tras el linfoma de
Burkitt, y que presenta con frecuencia hipercakemia y lesiones seas
(de forma similar al mieloma mltiple). En el tratamiento se ha emplea
do zidovudina con interfern.
 Hematologia

Casos clnicos representativos

Un paciente de 63 aos prescnta adenopatas laterocervicales, axilares e inguina
les. La biopsia de una adenopata axilar muestra la presencia de clulas pequeas
hendidas y clulas grandes no hendidas con un patrn nodular, C019 y C020 po
sitivas, COS negativas, presentando la translocacin 1(14;18). En relacin a la en
fermedad que presenta el paciente, cul de las siguientes afirmaciones es FALSA?
2) Desde el punto de vista clnico. es un linfoma generalmente indolente.
3) L.l curacin de los enfermos es muy improbable, sobre todo para los de estadio
avanzado.
4) La mayora de los enfermos no presentan sntomas B al diagnstico.
5) Su transformacin histolgica a un lin(oma agresivo es muy infrecuente.

1 ) En el momento del diagnstico, la mayor parle de los pacientes se hallan en un MIR 05-06, 1 1 7; Re: 5
estadio avanzado (111 o IV).

63

Orientacin
MIR
Tema muy importante, en
especial la clnica. hallazgos
de laboratorio y diagnstico
diferencial con GMSI. En
webcast existe un esquema
prctico de aplicacin a casos
clnicos con paraprotena.
[J Preguntas
-MIR 07-08, 1 1 S
-MIR 06-07, 1 1 6
-MIR 04-05, 1 1 8
-MIR 02-03, 72
-MIR 01 -02, 1 1 2
-MIR 00-01, 255
-MIR 99-00, 29, 30
-MIR 99-00f, 129, 133, 2 1 5
-MIR 98-99, 1 1 6, 1 24
-MIR 98-99f, 134
64
1 5.
MIE LOMA M LTIPLE Y OTRAS NEOPLASIAS
DE LAS CLU LAS PLASMTICAS
Aspectos esenciales
Neoplasia medular de clulas plasmlicas (infiltracin 1 0%).
Hay que pensar en rnieloma ante una analtica de un varn de edad avanzada con anemia con tVSG (Dd.
arleritis de clulas gigantes), fenmeno de "rouleaux", hipercalcemia, pico rnonoclonal o hipergammaglo
bulinemia.
No obstante, ante un paciente con para protena o pico monoclonal aislado, lo ms frecuente es la gamma
pala monoclonal de significado incierto (plasmocitosis < 1 0%.), que no se trata.
En el mieloma, a nivel clnico, el sntoma ms frecuente es el dolor seo (ostelisis en huesos hemalopoy
ticos, recuerda las 3 "e: crneo, costillas, columna). No sirve la gammagrafa para localizar el mieloma!!
Hay que hacer Rx.
La primera causa de muerte es infecciosa, consecuencia de [a alteracin de la inmunidad humoral (= LLC).
La segunda causa de muerte es por insuficiencia renal. Recuerda la proteinuria de Sence-Jones (el MM es la
nica gammapata monodona[ con expresin urinaria), rin del mieloma, sndrome de FanconL
El mieloma en estadio asintomtico ( LLC) o en estadio quiescenle no se trata. El tratamiento ideal es el
=
trasplante autlogo. Si no es posible (> 70 aos), se da melfaln.
Principal factor pronstico: respuesta al tratamiento. Recuerda la p2-microglobulina como indicador de la
masa tumoral.
Hay que pensar en enfermedad de Waldenstrom ante un tumor linfoplasmocitario con infiltracin medular
1 0%, secretor de IgM (pentamrica = hiperviscosidad), y que, a diferencia del mieloma, causa adenopatas
y esplenomegalia. Tlo. dadribina, si hay sntomas.
1 5. 1 . M ieloma m ltiple
Concepto
El mieloma mltiple (MM) es una neoplasia de clulas plasmticas que derivan de un mismo clon.
Epidemiologa
La incidencia de mieloma mltiple aumenta con la edad siendo la mediana de edad en el momento del diagns
tico 68 aos. Afecta ms a varones que a mujeres y su incidencia es el doble en la raza negra que en la blanca.
Representa un 1 % de todos los cnceres y un 1 3% de las neoplasias hematolgicas. Su etiologa es desconocida.
Patogenia y c l n ica (MIR 00-01 , 2SS; M I R 99-00, 29; MIR 99-00F, 2 1 S)
Del 20 al 30% de las personas con mieloma estn asintomticas y su diagnstico es casual, al encontrarse una
velocidad de sedimentacin globular elevada, anemia leve o la presencia de una paraprotena en la sangre. En

algunos casos, el mieloma no progresa con el paso del tiempo, deno
minndose entonces mielorna indolente o quiescente.
Enfermedad sea. Se debe a la aparicin lesiones osteolticas. La
ostelisis se produce como consecuencia de la prol iferacin de c
lulas tumorales y de la destruccin del hueso por parte de los os
teoclastos activados por la accin de factores estimulantes de los
osteoclastos segregados por las propias clulas tumorales.
El dolor seo es el sntoma ms frecuente del mieloma mltiple
(MIR 06-07, 1 1 6) (aparece en el 70% de los pacientesl. Se mani
fiesta como dolores de espalda y costi llas que empeoran con los
movimientos (a diferencia de los dolores de las metstasis de tumor
slido que duelen por la noche). Ante un dolor local izado y persis
tente en u n paciente con mieloma hay que sospechar una fractura
patolgica.
Las lesiones osteolticas del mieloma predominan en huesos hema
topoyticos, tales como el crneo (Figura 36), costillas, vrtebras,
pelvis y epfisis de huesos largos. Ocasionalmente no existen lesio
nes osteolticas, sino una osteoporosis difusa, por lo que el mieloma
mltiple debe estar en el diagnstico diferencial de las osteoporosis
de causa desconocida.
Corno consecuencia de las lesiones seas, puede haber compresin
radicular o medular por aplastamientos vertebrales.
En ocasiones puede existir lesin sea esclertica, fundamental
mente en una variedad de mieloma que forma parte del sndrome
POEMS (polineuropata, organomegalias, endocrinopata, pico rno
nocional srico, alteraciones cutneas).
Infecciones. Como consecuencia de la alteracin de la inmunidad
humoral, disminucin de la concentracin de inmunoglobulinas
normales y tratamiento con corticoides y agentes quimioterpicos,
aumenta el riesgo de padecer infecciones, generalmente por gr
menes encapsulados, fundamentalmente neumona y pielonefritis
siendo los patgenos habituales: Streptococcus pneumoniae, Sta
phifococcus aureus y Klebsiefla pneumoniae en los pulmones y Es
cherichia coli y otros gramnegativos en el rin.
Afectacin renal. El grado de insuficiencia renal depende funda
mentalmente de:
la hipercalcemia: produce hipercalciuria y diuresis osmtica
que conduce a una deplecin de volumen y a un fallo renal
prerrenal. Tambin puede producir depsitos de calcio condu
ciendo a una nefritis intersticial.
Excrecin de cadenas ligeras (causa ms frecuente de insuficien
cia renal en MM): proteinuria de Bence-Jones, su mecanismo de
nefrotoxicidad es desconocido.
,
j;.e
Hematologa
Otras causas que aceleran la insuficiencia renal: hiperuricemia,
amiloidosis, pielonefritis de repeticin, sndrome de hipervisco
sidad, consumo de AINE e infiltracin del rin por clulas plas
mticas.
Hasta en el 50% de los casos de mieloma existe i nsuficiencia renal,
que es la segunda causa de m uerte despus de las infecciones.
La caracterstica histolgica del mieloma en el rin recibe el
nombre de rin de mieloma, que presenta cil indros eosinfilos
en los tbulos contorneados distales y colectores. Estos cilindros
estn compuestos por cadenas ligeras monoclonales rodeadas por
clulas gigantes. La man ifestacin ms precoz de la lesin tubular
es un sndrome de Fanconi del adulto (acidosis tubular proximal
renal lipo 1 1).
Insuficiencia de mdula sea. Se produce anemia como consecuen
cia del proceso mieloptsico de ocupacin de la mdula sea por las
clulas plasmticas.
Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con gran
masa tumoral. La hipercalcemia produce sntomas tales como aste
nia, anorexia, nuseas, vmitos, poliuria, polidipsia, estreimiento
y confusin.
Hiperviscosidad. Es menos frecuente que en la enfermedad de la
macroglobulinemia. Aparece fundamentalmente en mielornas IgM
(que son excepcionales) y en mielomas de tipo IgG 3, Y con menos
frecuencia, mieloma IgA. El sndrome de hiperviscosidad se carac
teriza por la presencia de alteraciones neurolgicas, visuales (fondo
de ojo con venas tortuosas y di latadas), alteraciones hemorrgicas,
insuficiencia cardaca y circulatoria.
a RECUERDA
Hay dos formas de hiperviscosidad sangunea:
$rica: t paraprotena (enfermedad de Waldestrom): ditesis hemo
rrgica. Tto: plasmafresis.
Celular: eritrocitos (policitemia vera): ditesis trombtica.
Tlo: anticoagulaci6n.
Plasmocitomas extramedulares. Son masas tumorales que aparecen
fuera de la mdula sea, y son especialmente frecuentes en el tejido
l infoide ORlo Es de destacar que en el mieloma no suele haber ade
nopatas ni otras organomegalias.
Pruebas complementarias
(MIR 04-05, 1 18; MIR 98-99, 124)
Hemograma y frotis de sangre perifrica
Desde el punto de vista hematolgico, es caracterstica la anemia nor
modtica normocrmica con una gran elevacin de la velocidad de
sedimentacin globular (hay que recordar que, en personas ancianas,
anemia y velocidad de sedimentacin elevada tambin puede signifi
car arteritis de clulas gigantes).
En fases avanzadas, como consecuencia de la mieloptisis, se produce
leucopenia y trombopenia, y adems aparecen clulas plasmticas en
la sangre perifrica (leucemia de clulas plasmticas).
Estudio de la hemostasia
Pueden existir alteraciones de l a coagulacin, tales como prolongacin
del tiempo de hemorragia por alteracin plaquetaria por la parapro-
65
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8.''1 edicin

tena (enfermedad de Van Willebrand adquirida), y tambin un efecto Diagnstico

antitrombina.

El diagnstico se puede l levar a cabo a travs de los criterios de Swog

Aspirado/biopsia de mdula sea o de Kyle:
Criterios de Swog (Tabla 27).
La mdula sea presenta un porcentaje de clulas plasmticas su
perior al 1 0%, siendo criterio mayor cuando es ms del 30% (MIR
02-03, 72).
A Plasmocitoma en biopsia tisular

B-+
_C_l u_
_ a,_
l_ p_
la m__ ca
'i_ en_
m e d la
u__ 6_
_ a_
, e_ pe o_
re 3_
0%__-1
Criterios I- _,_ _ ,__ __ _ ,u
__ _ ri
_ _ ,_
a_
1_
Estudio del componente monodonal mayores Pico monoclonal srico superior a 3,5 g/di si es IgG
e Pico monoclonal srico superior a 2 g/di si es IgA
Presente en suero u orina en un 97% de los pacientes. Proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 g al dia

Estudios en sangre:
Electroforesis de protenas sricas: se obtiene un proteinograma
donde se objetiva una banda densa que corresponde a la para
protena (pico monoclonal) o componente M.
I nmu nofijacin: caracteriza el tipo de componente mono
clona!. En orden de frecuencia, en sangre se objetiva IgG
en el 50% de los casos, IgA en el 20%, cadenas l igeras e n
el 20%, IgO (el mieloma IgO puede man ifestarse como u n
mieloma d e cadenas li geras), IgE, IgM Y biclonales < 1 0%.
Al rededor del 3% de los mielomas no son secretores de pa
raprotena.
Cuantificacin de las i n munoglobu l i nas: la nefelometra es el
mtodo ms utilizado, es til para cuantificar IgG, IgA e IgM Lesiones osteolticas
pero no es exacta en la cuantificacin del componente M.
Tabla 27. Criterios diagnsticos de mieloma mltiple
Cuantificacin de cadenas l igeras y componente monoclonal
l i bres en plasma: permite obtener valores cuantitativos de los
picos monoclonales. Es una de las mayores aportaciones en el Se considera d iagnstico de mieloma cuando se rene el criterio
campo del diagnstico y respuesta al tratamiento del MM en los a) o el criterio b) con criterios menores, cuando existe aislada
ltimos aos. mente el criterio el o cuando se renen criterios menores entre s.

Estudios en orina: Criterios de Kyle (Tabla 27).

Deteccin del componente monoclonal mediante electroforesis
en orina de 2 4 horas.
Deteccin de cadenas ligeras, lo que recibe el nombre de protei
nuria de Bence-Jones. Se realiza mediante electroforesis.
Cuantificacin de cadenas ligeras libres en orina.
De empleo ms sencillo. Se exige presencia de ms de 1 0% de c
lulas plasmticas en mdula sea o demostracin de plasmocitoma
ms uno de los siguientes:
1 ) Componente M en suero: IgG > 3 g/di, IgA > 2 g/dI.
2 ) Cadenas l igeras en orina > 1 g/24 h.
3) Lesiones osteol ticas.

Bioqumica srica Adems de los parmetros dependientes de la masa tumoral y la in

Puede existir asimismo hipercalcemia, hiperuricemia y elevacin de
la viscosidad srica. Un parmetro fundamental es la elevacin de la
p2-microglobulina, cuya concentracin refleja directamente la masa
tumoral de mieloma (dicha protena no es patognomnica del mieloma
mltiple, apareciendo tambin en otras neoplasias del sistema linftico
tales como linfomas, e incluso en procesos linfoides no neoplsicos,
como ocurre en el SI DA).
suficiencia renal son factores de mal pronstico la edad superior a 60
aos, el mal estado general, falta de respuesta teraputica (MIR 99-00F,
1 33), elevado ndice mittico tumoral, hipoalbuminemia y alteraciones
citogenticas complejas o del cromosoma ' 3.
Estadificacin

Estadios del mieloma segn Durie-Salmon (Tabla 28) (MIR 99-00F,

Estudio radiolgico 1 29).

Serie sea: en el estudio de las lesiones seas del mieloma, es fun

da mental la realizacin de radiografas.
Gammagrafa sea: tiene menos utilidad, a consecuencia de la su
presin de la formacin osteoblstica de hueso nuevo asociada a
mieloma, que impide la captacin de istopos por el hueso.
Resonancia magntica nuclear: es un mtodo sensible para com
probar si existe compresin medular o de races nerviosas en pa
cientes con sndromes dolorosos.
Tratamiento (MIR 07-08, 1 1 5)
En fases iniciales, cuando el paciente no presenta sintomatologa,
no es imprescindible el tratamiento, ya que este no prolonga la
supervivencia (MIR 07-08, 1 1 5; M I R 98-99, 1 1 6). Tampoco re
quiere tratamiento el denominado mieloma latente a quiescente.

66
 l
to.'&'
Hematologia
..it.
I

ESTADIO
I, CONDICIONES
MASA Los bifosfonatos, como el zolendronato, se han demostrado ti les
TUMORAL en la prevencin y manejo de l a enfermedad sea.
Todas las enumeradas La c lnica derivada de la compresin medular aguda por plasmoci
toma vertebral es indicacin de radioterapia urgente.
1 . Hemoglobina > l O g/dl

2. Calcemia < 1 2 mg/dl Se considera remisin completa la ausencia de paraprotena en suero

I Baja y orina, determinada por inmunofijacin y mantenida un mnimo de
3. Radiologa sea normal o con lesin nica
seis semanas, desaparicin de plasmocitomas, existencia de menos
4. Paraprotena poco elevada: de un 5% de clulas plasmticas en mdula sea y la estabilizacin
a. IgG < 5 g/di
del nmero y tamao de lesiones osteolticas.
b. IgA < 3 g/di
c. Cadenas ligeras en orina < 4 g/dla

11 No cumple I ni JI Intermedia
Variantes clnicas del mieloma m ltiple
Uno o ms de:

1 . Hemoglobina < 8,5 g/di

Mieloma Smoldering (quiescente o indolente). Forma poco frecuen
2. Calcemia > , 2 mg/dl te de mieloma en estadio 1, asintomtico, de muy lenta evolucin y
111 Alta largusima supervivencia, que no requiere tratamiento, comportn
3. Lesiones osteoHticas intensas
dose en este sentido de forma parecida a la gammapata monoclo
4. Paraproterna muy elevada:
a. IgG > 7 g/di
nal de significado incierto (MGUS) (MIR 98-99F, 1 34).
b. IgA> 5 g/di Mieloma no secretor. Representa aproximadamente un 3% de los
c. Cadenas ligeras en orina > 1 2g/da mielomas. En ellos existe ausencia de protena M.
Subclasificacin: A: creatinlna srica < 2 mg/l 00 mi; B: creatinina srlca L 2 0'19/1 00 mi leucemia de clulas plasmticas. Representa entre un 2-5% de los
casos de mieloma. Se caracteriza por la presencia de ms de un
Tabla 28. Estadios del mieloma segn DureSalmon
20% clulas plasmticas (del total de leUCOCitos) en la sangre peri
frica. Puede ser primaria o aparecer en la evolucin de un mieloma

RECUERDA (generalmente IgO o gEl. Es una enfermedad agresiva con una corta
supervivencia.
En hematologa, de las enfermedades que no se tratan en estadios asin
temticos se ha visto el MM y la LLC. Otros ejemplos en el MIR son la
hiperuricemia, sarcoidosis, Paget . . .
Pronstico

Cuando hay manifestaciones c l nicas, debe empezarse tratamiento

,
quimioterpico. ESTADIO NIVEL p-2 ALBUMINA SUPERVIVENCIA
Pacientes mayores de 70 aos que no van a recibir autotrasplan
I < 3,5 mg/dl > 3,5 g/di 62 meses
te: melfaln (Figura 37) o ciclofosfamida con prednisona. Este
tratamiento debe mantenerse un mnimo de un ao en pacientes < 3,5 mg/dl
11 < 3,5 g/di 44 meses
0 3,5-5,5 mg/dl
que hayan conseguido una fase de plaleau (enfermedad estable).
Como tratamiento de mantenimiento, pueden utilizarse esteroi 111 > 5,5 mg/dl 29 meses
des o talidomida. Tabla 29. Pronstico del mieloma mltiple

ie'oma
M
1 5.2. Gammapata monoclonal
de significado i ncierto
elfa l n (MGUS/GMSI) (Tabla 30)
Figura 37. Regla mnemotcnica

Pacientes menores de 70 aos: la induccin se realiza con
poliquimioterapia tipo bortezomib (un inhibidor del proteaso
mal ms dexametasona en dosis altas, talidomida ms dexa
metasona, O lenalidomida ms dexametasona, para pasar a
l a fase de consolidacin con autotrasplante de progenitores
hematopoyticos.
Las reacciones adversas de estos frmacos pueden condicionar
el esquema de tratamiento, las ms conocidas son: talidomida
produce trombosis y neuropata perifrica, lenalidomida trom
bosis y citopenias, las compl icaciones ms frecuentes asociadas
al bortezomib son la neuropata perifrica y la diarrea. Es nece
sario instaurar tratamiento profi ltico con AAS o HBPM debido
al riesgo lrombtico inducido por talidomida y lenalidomida.
Afecta al 1 % de la poblacin mayor de 50 aos y a l 3% de los mayores
de 70 aos. A diferencia del resto de enfermedades por paraprotenas,
la persona se encuentra asintomtica y no hay signos de enfermedad
(anemia, insuficiencia renal, lesiones osteolticas, hipercalcemia).
El componente monoclonal en suero es escaso (lgG < 3 g/di, IgA < 2 gI
di), la proteinuria de Bence-Jones es mnima o negativa y la plasmoci
tosis medular es inferior al 1 0%.
Hay que recordar que hasta un 25% de los casos desarrollan otras en
fermedades asociadas a paraprotenas, tales como el mieloma mltiple,
la macroglobulinemia O amiloidosis.
No requiere tratamiento (MIR 01 -02, 1 1 2).

67
Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.3 edicin

II MIElOMA MULTIPlE
I GAMMAPATIA
MONOClONAl
DE SIGNIFICADD INCIERTO
fticos, vejiga, SNC, mama, tiroides, testculos y piel. Dan clnica
relacionada con la ocupacin de espacio. Menos de la mitad expre
, san protena M. Diagnstico diferencial con linfoma (MALT) de la
Frecu.nda + ++++ zona marginal.
Oolor seo, lesiones seas,
compresin radicular o
medular, polineuropatla, Enfermedades por depsito
S'ntomas, Asintomtico por definicin
infecciones, insuficiencia
signos No hay anemia Insuficiencia
y
renal, insuficiencia de la MO,
renal, hlpercalcemla ni lesin
de i n m u noglobulinas monoclonales (Tabla 3 1 )
hlpercalcemia,
complicaciones sea
hipervlscosldad (alt.
neurolglcas, visuales,
hemorrgicas, ICL.)
Amiloidosis primaria. Depsito d e ami loide tipo AL, constituido por
Protelnurla cadenas ligeras, que se tien con la tincin del rojo Congo.
++ Menos frecuente e intensa
de Bence-Jones
Existe infiltracin de hgado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua, ri
Indice n con sndrome nefrtico (MIR 99-00, 30), corazn y alteraciones
detlmidlna > 1% < 1%
_da de la coagulacin por alteracin del factor X.
El tratamiento es el autotrasplante de progenitores hematopoyticos.
CeI ....ridld
> 10% (criterio menor) Enfermedad de las cadenas pesadas:
pI.,rMlka < 1 0%
> 30% (criterio mayor) Enfermedad de las cadenas pesadasr (o enfermedad de Franklin).
enMO
Ms frecuente en edad 1 % de la poblacin > 50 aos
Se trata de un l i nfoma agresivo con frecuente participacin del
Epldamiologll anillo l inftico de Waldeyer.
media o avanzada , 0% de la poblacin > 75 aos
Pico monoclonal srico > Enfermedad de las cadenas pesadas a (o enfermedad de Selig
3,5 g/di si es lgG, 2 g/di si man). Denominado tambin linfoma mediterrneo, es dos veces
Pico monoclonal srico
es 19A, o proteinuria de ms frecuente que la enfermedad de Franklin, tambin de curso
< 3 g/di
cadenas ligeras mayor de
Componente M Proteinuria de agresivo.
1 9 al dfa (criterio mayor)
Bence-Jones en orina Ocasiona malabsorcin con frecuencia y no suele presentar un
Pico monoclonal srico
generalmente negativa
Inferior al criterio mayor pico monoclonal llamativo en sangre, ya que la paraprotefna
(criterio menor) queda fundamentalmente localizada en la pared intestinal, con
Pronstico Malo Bueno lo que el diagnstico suele ser difcil.
Enfermedad de las cadenas pesadas J..1 . Se trata de casos excep
Si es asintomtico, no
requiere tratamiento cionales de leucemia linftica crnica B. Presenta cadenas lige
SI tiene manifestaciones No requiere tratamiento ras en orina, a diferencia de los procesos anteriores.
Trataml.nto clrnlcas, quimioterapia 25% evolucionan
(melfaln o a mieloma
Mieloma osteosclertico (sndrome POEMS o sndrome de Crow
cic1ofosfamida con
prednisona) Fukase).
Enfermedad de Waldenstrom. Se trata de un tumor l i nfoplasmo
Tabla 30. Diferencias entre MM y GMSI
citario secretor de IgM con infiltracin de mdula sea mayor
del 1 0%.
Presenta sndrome de hiperviscosidad con ms frecuencia que el
mieloma mltiple, as como adenopatas y esplenomegalia, rasgos
1 5.3. Otros trastornos que no presenta el mieloma. Tambin puede existir anemia in
munohemoltica por crioaglulininas (MIR 99-00F, 1 33). Respeclo
de las cl ulas plasmticas al tratamiento, se realiza plasmafresis si existe hiperviscosidad y
fludarabina o cladribina. Los casos asintomticos no precisan trata
miento.
Plasmocitomas
,
PARAPROTEINA
19 MEDULA OSEA
EN ORINA
Representan 3-5% de las neoplasias de clulas plasmticas. Ms fre
G>A>cadenas
cuentes en varones de mediana edad (55 aos) se suelen tratar, al me Mieloma +++ Clulas plasmticas
ligeras
nos inicialmente, con radioterapia local.
Clulas
Solitario del hueso. Se localizan en huesos con actividad hema Waldenstrom No o poca M
infoplasmocitarias
topoytica. Por frecuencia: vrtebras (dorsales), costil las, crneo,
pelvis, fmur, clavcula y escpula. Se presentan como dolor locali Gammapatfa
monoclonal
zado en el lugar de la lesin o secundario a fractura patolgica. La No o poca Cualquiera Clulas plasmticas
significado
mayora presentan protena M. Incierto
Extraseo (o extramedular). La mayora aparecen en el tracto res
Tabla 31. Gammapatfas monoclonales
piratorio superior. Otros l ugares son: tracto digestivo, ganglios lin-

68

. Jl
Hematologa O.e.., '"
j"

Casos clnicos representativos

Un varn de 76 aos, fumador, sin otros antecedentes significativos, consulta foresis de protenas muestra hipogammaglobulinemia severa, pero no componente
por un cuadro de malestar general, disnea y dolores seos generalizados. El monoclonal. En el estudio morfolgico de la mdula sea, se detecta un 45% de
cuadro se ha desarrollado de forma gradual en los ltimos 2 meses. La explora clulas plasmticas. La funcin renal est alterada y el paciente no refiere otra sinto
cin fsica no aporta datos significativos. Hemograma: leucocitos 6.500 (29% matologa. Su sospecha diagnstica principal es:
neulrtilos, 1 % cayados, 2 2 0/0 linfocitos, 5% monocilos, 2% eosinfilos, 1 %
basfilos), hemoglobina 8,2 g/di, VCM 90 fl. plaquetas 1 1 5.000, VSG 120. En 1) Amiloidosis.
el autoanalizador, destaca una urea de 1 5 0 mgldl (normal < 60l, creatinina 2,8 2) Hipogammaglobulinemia policlonal.
mgldl (normal < 1,5), protenas totales 8,5 g/di (normal: 5,5 - 8), Y una albmina 3) Mieloma de Bence-Jones.
2,3 g/di (normal: 3,5 - 5,5), las pruebas de funcin heptica son normales. El 4) Enfermedad de cadenas pesadas.
ionograma mut>stra Na 1 3 5 mEq/l, K 5,3 mEq/l, Cl l0l mEq/l, Ca 10,8 mgldl. 5) Macroglobulinemia de WaldenstrOm.
En la orina t>1t>mental, se observa una proteinuria de 4,0 gil. la placa de trax
muestra hiperinsuflacin pulmonar, aumento de los hilios pulmonart>s que se MIR 02-03, 72; Re: 3
interpreta como secundario a hipertensin pulmonar, y osteoporosis vertebral.
Cul sera su propuestal
Indique cul de las siguientes afirmaciones es INCORRECTA, en relacin con un
1) Solicitar un proteinograma y una serie sea para completar el estudio. paciente asintomtico que rene los criterios de una garnmapata rnonoclo03I de
2) Solicitar una biopsia de arteria temporal e iniciar tratamiento con esteroides. significado incierto:
3) Solicitar una citologa de esputo y un estudio de sangre oculta en heces.
4) Remitir al enfermo a un Servicio de Nefrologa. 1) la plasmoci tosis medular es inferior al 10%.
5) Solicitar una determinacin de antgeno prosttico especfico. 2) Puede asociarse con un sndrome nefrtico por ami loidos i s Al.
3) El ndice de timidina triliada es inferior a1 1 %.
MIR 99-00F, 215; Re 1 4) la incidencia aumenta con la edad.
5) En ms del 10% se observa progresin a mieJoma mltiple a largo plazo.

Una mujer de 62 aos consulta por dolores seos, fundamentalmente en la espalda. MIR 99-00, 30; RC: 2
En el hemograma se dete<:la anemia normocitica. La VSG es normal y la electro-

69
 1 6.
HEMOSTASIA. GENERALIDADES

OrientaCin

MIR
Interesa entender la fisiologa
bsica y las principales
pruebas de laboratorio.
Hemostasia primaria: interaccin vaso lesionado y plaquetas. Prueba: tiempo de hemorragia, Ivy. Su altera
cin: sangrado en piel y mucosas.
Hemostasia secundaria: coagulacin. Su alteracin: hemorragia tejidos blandos (hematoma psoas, hemar
tras . . . ).
Va intrnseca: factores XII, Xl, IX Y VIII. Prueba: TIPa, cefalina (incide la heparina).

Va extrnseca: VII. Prueba: TP o Quick (inciden anticoagulantes orales como warfarina).

Va comn: X, V, 11 Y 1. Prueba: TI. Valora el fibringeno.

Factores vitamina K-dependientes: U, VU, IX, X, protena e y S.

Fibrinlisis: plasmingeno activado por t-PA fundamentalmente. Da PDF.

Inhibidores de la coagulacin: antitrombina ItI, el ms importante. Tambin protenas e y s.

1 6. 1 . Fisiologa de la hemostasia

Hemostasia primaria (Figura 38)

Se trata de la respuesta inicial a la ruptura vascular, como consecuencia de la accin del propio vaso sanguneo
y de las plaquetas, y comprende los siguientes fenmenos (Figura 39):

Contraccin vascular. Depende fundamentalmente de un reflejo nervioso iniciado por el dolor y el trauma
tismo (contraccin migena de la pared vascular por lesin directa).
Adhesin plaquelaria. Al colgeno subendotelial expuesto tras el traumatismo, a travs de la glucoprolena
de membrana plaquetaria lb, y mediado por el factor Von WilJebrand (factor vW) sintetizado en el endotelio.
Activacin plaquetaria. A medida que las plaquetas se adhieren al endotelio se activan (tambin lo hacen por
la trombina), ocurriendo una serie de hechos trascendentales:
Cambio de forma. Pasan de discos aplanados a esferas que emiten mltiples pseudpodos, y a l mismo
tiempo reorganizan el citoesqueleto celular.
liberacin y oxidacin del cido araquidnico a travs de la enzima ciclooxigenasa, para formar final
mente tromboxano A2 (TxA2), que a su vez induce a vasoconstriccin y agregacin plaquetaria (MIR
01 -02, 225).
Reordenamiento de fosfolipoprotenas de membrana, con capacidad de ligar el factor X y activar la coa
gulacin sangunea.
Secrecin de grnulos plaquetarios (AOP, PDGF, serotonina, calcio, etc.), con capacidad de reclutar ms
plaquetas, aumentar la actividad plaquetaria y reclutar clulas inflamatorias y fibroblastos para el proceso
7I Preguntas de reparacin.
Agregacin plaquetaria (MIR 08-09, 235). Cuando las plaquetas son expuestas a alguno de los agonistas que
- MIR 08-09, 235 inician la activacin (ADP, TxA2, trombina, colgeno), comienzan a expresar glicoprotena IIb/llla en su su
- MIR 05-06, 247
- MIR 04-05, 249
perficie, que reconoce dos secuencias presentes en el fibringeno y permite formar puentes entre plaquetas
- MIR 01 -02, 225 activadas.

70
 Hematologa

Factores dependientes de la vitamina K. Tienen sntesis heptica,

PFA 100 aduando como coenzima la vitamina K, que es necesaria para la
ICOL-EPI/COL-AOPI
carboxilacin del cido gllltmico, i mprescindible para reaccionar

O
con el calcio y con los fosfolpidos ptaquetarios y tisulares. Son fac
tores dependientes de vitamina K la protrombina o factor 11, VII, IX,

\ Fibrin6geno
X Y las protenas e y S.
Factores sensibles a la trombina. Fibringeno o factor 1, y los facto
res V, VIII, XI Y X I I I . Adems, activa la protena C.
Factores del sistema de contacto (cuando la sangre contacta con

\ Gp. llb-lIa
una superficie elctricamente negativa). Constituyen los primeros
pasos de la coagulacin y son los factores XII, XI, quiningeno de
alto peso molecular y precaticrena.

Adems de estos factores de coagulacin, que son protenas plasmti

cas, son necesarios fosfolpidos de las plaquetas y los tejidos, y calcio,
que acta como puente entre ambos grupos.

Endotelio
Existen varias vas de la coagulacin (MIR 04-05, 249):
Factor de Von
Willebrand
Va intrnseca de la coagulacin. Constituida por la activacin se
Test de la ristocetina
cuencial de los factores X I I, XI, IX, VIII, X Y V.
Va extrnseca de la coagulacin. Activacin secuencial de pro
Figura 38. Hemostasia primaria: pruebas de laboratorio
trombina tisular o factor 111, VII, X Y V.

[ Tras la convergencia de ambas vas en los

1
AbciXimab factores X y V, se produce posteriormente la
Integrilina activacin de la protrombina o factor JI en
Trifusal, dipiridamol AOP Anti-lIb/llla
lamlflbn

\ f
trombina, que a su vez dar lugar a:
TIrofibn
Formacin de fibrina a partir de fibringe
no o factor l o
Clopidogrel -
Agregacin plaquetaria y secrecin de gr

]
GP IIb/llla Fibringeno
ticlopidina AMPc --_. ADP ---_
__
nulos plaquetarios (es decir, la trombina

\
/
produce una nueva reactivacin de la he
mostasia primaria).
Activacin de los factores V, Vllt, Xt y XIII.

2
AOP
caH
Activacin de la protena C.
Activacin del inhibidor de la fibrinlisis
activado por trombina (TAFI).
T)(A
Ac Araquidnico ---. TxA2 ---. TxA2
Trombina

r
Cidooxigenasa
Sistema de la fibrinlisis

ro

r-
GPlb
Tiene como final idad la destruccin de la fi
brina, dando lugar a los llamados productos
de degradacin de la fibrina. Esta accin se
AAA, trifusal
FvW realiza por medio del plasmingeno activado
a plasmina.

Colgeno La activacin del plasmingeno tiene lugar

fundamentalmente por los llamados activado
res tisulares del plasmingeno (t-PA, de ori
Figu ra 39. Adhesin y activacin plaquetarias gen endoteliaO, y tambin por otros factores
como el factor XII activado, el sistema de las
quininas y la calicrena.

Hemostasia secundaria (Figura 40)

Inhibidores fisiolgicos de la coagulacin y fibrinlisis

Llamada tambin plasmtica, coagulacin propiamente dicha. Su finali
dad es la formacin de un cogu lo estable de fibrina.
Los factores de la coagulacin se pueden subdividir en los siguientes
grupos:
El ms importante es la antitrombina 1 1 1 (AT-III), que produce una inhibi
cin de la trombina, actividad que se acelera por la accin de la hepari
na o de sustancias heparinoides de las clulas endoteliales. Como otros
factores inhibidores de la coagulacin estn: la protena C, protena S y
el inhibidor de la va del factor tisular. La protena C se une a la protena

71
Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.a edicin

vfA INTRfNSECA V(A EXTR(NSEeA

Factor tisular (111)

#'--- .Xlla, PC, KAPM

---'-. Xla

T. P. IQUICKI

TTP.
__-'-'..-:+-
Calcio
X
. ___----""'--"
.'
T. cefalina J VII a
_ -+- "'='
Vlla -= = '---
+ Calcio
__ -'
.e. . e
. :---
-'-
. '----
-- "

+Prexi.5 Anticoagulantes

1tVt
AT III Proct. C Xa
mi.coag. Lupico orales
HEPARINA

+ e
Va+FP3+Calcio

PROTROMBINA __"
eL-_-'------ "
E2
L--+-
1 TROMBINA (lIa)

FIBRINOGENO -- ---'
- '---
-
- ---
FIBRINA

. monmero (la)

T.Trombina

Polmero fibrina
Solubilidad del cogulo
con urea SM

Xllla
toPA, pe, XII
Estabiliza con enlaces cruzados
UK,SK
c. aminocaproico
IEACAI Trombastenina (plaquetas)

Retraccin cogulo

PLASMINOGENO--- PLASMINA
e
1
POF
o.2-antiplasmina
a2-macroglobutina
PAI-l
Test de lels
de las EUGlOBINAS Inhibidores

Figura 40. Hemostasia secundaria

s y produce una inactivacin del factor V y del factor V11I, y adems
aumenta la liberacin del t-PA.
Estudio de la funcin hemosttica
Entre las diferentes pruebas de laboratorio para estudio de la funcin
hemostsica, destacan:
Nmero de plaquetas. Debe tenerse en cuenta que la trombopenia
es la causa ms frecuente de trastorno hemorrgico.
Tiempo de hemorragia (una de sus variantes es el denominado
tiempo de Ivy). El liempo de hemorragia mide la actividad de la
hemostasia primaria y, por tanto, se altera en enfermedades del vaso
sanguneo, trombopenias y enfermedades de la funcin plaquetaria.
Test de funcionalisamo plaquetario PFA 1 00. Sustituye al tiempo
de hemorragia y valora el tiempo de obturacin (en segundos)
de una ventana en presencia de colgeno-epinefrina y colgeno
ADP. ICOL-EPI/COL-ADP). El PFA , 00 COL-EPI puede estar pro
longado con el uso de AAS, por lo que es necesaria una correcta
anamnesis.
La trombopenia es la causa ms frecuente de prolongacin del tiem
po de hemorragia. Si no existe trombopenia, hay que considerar la
enfermedad de Von Wil lebrand.
Tiempo de protrombina (una de sus variantes es el ndice de
Quick). Mide la actividad en la coagu lacin extrnseca y sir
ve para el control de la anticoagulacin oral, ya que el primer
factor que disminuye al actuar los anticoagulantes orales es el
factor V I I .
Tiempo de tromboplastina parcial activada (tiempo d e cefalina
kaolin). Mide la actividad de la coagulacin intrnseca y sirve para
monitorizar el tratamiento con heparina no fraccionada.
Tiempo de trombina. Mide la actividad del fibringeno.

72
1 7.
ALTE RAC I O N ES PLAQ UETA R I AS

OnentaCln Aspectos esenciales

MIR
Tema donde la PTI y la
[jJ Recuerda que la causa ms frecuente de prolongacin del tiempo de hemorragia es la trombopenia
1 00.000 plaquetas; sangrado postrauma < 50.000; espontneo < 20.000).
PTI son enfermedades muy
importantes y de estudio Puede ser central o perifrica (vase megacariocilos).
rentable.
III
Hay que recordar las tiazidas como primera causa farmacolgica de trombopenia. Otras sustancias que la
(I)
provocan son el etanol, estrgenos, heparina . . .

0 la prpura trombopnica inmunitaria (PTI) se define como una trombopenia autoinmunitaria perifrica me
diada por anticuerpos IgG contra receptores lb y IIblllla en bazo. Alteracin de la hemostasia primaria (he
morragia en piel y mucosas).

III Existen dos tipos; aguda (nios tras infeccin viral, autolimitada, buen pronstico) y crnica (mujeres de edad
media con recidivas). Hay que descartar procesos autoinmunitarios como LES, linfomas y VIH.
Esplenomegalia es un dato en contra de PTI.
0
Tratamiento de PTI (hemorragias o plaquetas < 30.000); corticoides -40 esplenectoma inmunosupresores.
[2]
Para un aumento agudo de plaquetas (rpido y transitorio), se usa gammaglobulina (casos graves y urgentes).

I!J Sndrome de Moschcowitz o prpura trombtica trombocitopnica (P11): mltiples etiologas que llevan a
la no degradacin del FvW.

!2J Cursa con trombopenia por trombosis, anemia microangioptica (esquistocitos), fiebre y afectacin neurol
gica y renal (compromiso red capilar).
Si predomina HTA y afectacin renal: sndrome hemoltico-urmico.
l!Ql
Tratamiento: plasmafresis.
(j]
Si est aumentado el tiempo de hemorragia y el nmero de plaquetas es normal, hay que pensar en la enfer
(j] medad de Von Willebrand, ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente.
Cursa como casos leves de hemorragia ante intervenciones quirrgicas, traumatismos. Alteracin en la agregacin
@) plaquetaria con ristocetina que corrige al admistrar plasma. Tratamiento crioprecipitados (OOAVP en forma 1).

) Enfermedad de Bernard-Soulier (plaquetas gigantes): defecto glucoprolena lb. No agrega con ristocetina sin
corregir al agregar plasma.

[j] Enfermedad de Glanzmann (tromboastenia): defecto recesivo en glucoprotenas IIblllla. No agregacin con
ADP, adrenalina o TXA2.
Sndrome de Rendu-Osler-Weber: telangieclasia hemorrgica hereditaria. Malformacin vascular congnita:
@ vasos sin capacidad contrctil. Hemorragia en regin perioral, tractos respiratorio y digestivo.

1 7. 1 . Trom bopenia O trom bocitopenia

Se considera trombopenia a la disminucin del nmero d e plaquetas por debajo de aproximadamente 1 00.000
plaquetas/mm). Disminuciones inferiores a 50.000 plaquetas/mm) facilitan el sangrado postraumtico, y por
debajo de 20.000 plaquetas, se facilita la aparicin del denominado sangrado espontneo.

IIJ Preguntas
Etiopatogenia de la trombopenia

- MIR 09-' o, 105

- MIR 08-09. 1 1 0 Hipoproduccin de plaquetas (trombopenias centrales) (Tablas 32 y 33)
- MIR 05-06, 1 1 3
- MIR 04-05, 1 1 3
- MIR 03-04, 61
- MIR 99-00F, 1 30, 240
- MIR 98-99. 123
Disminucin en el nmero de megacariocitos. Infiltracin de la mdula sea, aplasia, enfermedad de FancQ
- MIR 98-99F, 1 30, 247 ni, sndrome TAR (trombopenia y ausencia de radial. lrombopenia cclica, rubola congnita.

73
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8 edicin
..1
Trombopoyesis ineficaz. Enfermedad de Wiskott-Aldrich, anemias
megaloblsticas, sndromes mielodisplsicos.
Disminucin de supervivencia plaquetaria (trombopenias perifricas)
(Tablas 32 y 33)
Destruccin incrementada de plaquetas (la vida media plaquetaria nor
mal es de alrededor de 1 0 das). Frmacos, prpura trombopnica idiop
tica, prpura postransfusional, prpura inmunolgica secundaria (sobre
todo en el lupus eritematoso sistmico y los [nfomas), infeccin por VIH.
Prpura trombopnica inducida por frmacos. Se produce una des
truccin perifrica de plaquetas, que ocasiona un incremento en
la formacin de las mismas mediante un aumento del nmero de
megacariocitos (MIR 03-04, 6 1 ; MI R 98-99F, 1 30).
Es la trombopenia habitual encontrada en los adu ltos.
Como frmacos causantes de trombopenia se encuentran: heparina,
etanol, quinidina, difenilhidantona, sales de oro (estas dos ltimas tie
nen una duracin prolongada, a pesar de la suspensin del frmaco,
ya que estos frmacos tardan tiempo en eliminarse del organismo).
La trombopenia puede ser producida por inhibicin directa de la
formacin plaquetaria (etanol, tiacidas, estrgenos, quimioterapia)
o por mecanismos autoinmunitarios. Las tiacidas son la causa ms
frecuente de trombopenia por frmacos.
El tratamiento consiste en la suspensin del medicamento, y si la
trombopenia es grave, la administracin de esteroides.
Hiperconsumo plaquetario. Prpura trombopnica trombtica, coa
gulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso, sndro
me hemoltico urmico, infecciones agudas.
Secuestro plaquetario.
Hiperesplenismo.
TROMBOPENIA CENTRAL TROMBOPENIA PERIFRICA
Si aumentan
No aumentan los megacariocitos en
Presencia de esquistocitos si es por
mdula sea
consumo
Tabla 32.TIpos de trombopenia
1 tiacidas.
VIH, autoinmunitaria,
esplenomegalia
t Consumo: CID. PTI. SHU
Secuestro:
I
Tabla 33. Etiologfa de las trombopenias
Prpura trombopnica inmune (PTI)
Como su nombre indica, se trata de una trombopenia de origen in
munolgico.
Formas clnicas
PTI aguda. Suele ser una enfermedad infantil, que afecta a ambos
sexos y suele aparecer tras procesos vricos de va respiratoria alta
74
(hasta en el 80% de los casos es el antecedente). La mayor parte de
los casos tienen una recuperacin espontnea y existe escasa recu
rrencia y mortalidad. Suele asociarse a eosinofilia y l infocitosis san
gunea. Habitualmente no precisan tratamiento (MIR 99-00F, 1 30).
PTI crnica o enfermedad de Werlhof. Es tpica de adultos jvenes,
generalmente mujeres. Hasta el 90% de los casos no presentan re
cuperacin espontnea y suelen existir recidivas de la enfermedad.
Siempre hay que descartar otras enfermedades asociadas, tales
como el lupus eritematoso sistmico o los [i nfomas. Slo en el caso
de no encontrarse una causa aparente, una trombopenia inmunol
gica debe recibir el nombre de idioptica.
Patogenia
Se trata de la aparicin de anticuerpos de tipo IgG sobre la membrana
plaquetaria, ya que van dirigidos a antgenos de dicha membrana, tales
como las glucoprotenas lb y IIb/llla. La destruccin de las plaquetas
ocurre en los macrfagos esplnicos, como consecuencia de la presen
cia de receptores para la fraccin constante de IgG en la membrana de
dichos macrfagos esplnicos.
Diagnstico
Se basa en la demostracin de trombopenia de origen inmunolgico,
descartando otras causas posibles de trombopenia autoinmunitaria (en
la actualidad, es importante siempre descartar la infeccin por VIH, ya
que produce un cuadro clnico Simi lar).
Tratamiento
Se inicia cuando existe sangrado activo i ndependientemente del nme
ro de plaquetas, plaquetas < 1 S.000/mm' sin sangrado.
Entre 1 5.000-30.000 plaquetas/mm', se valorar en funcin de la edad
del paciente, preferencias, ocupacin laboral y comorbilidades asocia
das. Otra indicacin de tratamiento es si > 30.000 plaquetas/mm] sin
sangrado y el paciente necesita terapia anticoagulante o antiagregacin.
El primer paso consiste en la administracin de esteroides si la trom
bopenia es importante. Suelen administrarse a razn de 1 mglkg de
peso y da de prednisona, con lo que se produce una disminucin de
la fagocitosis por los macrfagos y una disminucin de la sntesis de
autoanticuerpos. A pesar de que se produce respuesta entre el 70% y
el 90% de los casos, un porcentaje i mportante de personas presentan
recidiva de la trombopenia cuando se disminuye progresivamente la
dosis de esteroides.
Si no existe respuesta a esteroides o el tratamiento esteroideo debe ad
ministrarse en dosis elevadas y por t iempos prolongados, con la consi
guiente aparicin de efectos secundarios, est justificada la realizacin
de esplenectoma como segundo paso en el tratamiento de la PTI. Por
la esplenectoma se produce eliminacin del principal lugar de des
truccin plaquetaria y de sntesis de anticuerpos. Hasta el 80% de los
pacientes esplenectomizados tienen una mejora de la trombopenia. En
caso de que, tras esplenectoma, recidive la trombopenia, puede volver
a administrarse esteroides.
Como tercer paso, en el caso de que no exista buena respuesta a los
dos primeros, se pueden administrar frmacos inmunosupresores como
la ciclofosfamida, azatioprina, vincristina, ciclosporina, micofenolato,
rituximab.

Otros tratamientos
Gammaglobulina intravenosa en dosis elevadas. Realiza un blo
queo de los receptores de la fraccin constante de i nrnunoglobulina
G en los macrfagos esplnicos, con lo que la plaqueta no puede
unirse al receptor macrofgico y no es destruida. Ya que la gamma
globulina tiene una vida media corta, este tipo de tratamiento no
es duradero. Sin embargo, es el frmaco que consigue un aumento
plaquetario ms rpidamente (MIR 99-00F, 240; MIR 98-99F, 247;
MIR 04-05, 1 1 31. Est indicado en hemorragias graves.
Danazol. Produce disminucin de la destruccin plaquetaria, al
disminuir la expresin de receptores de la fraccin constante de la
inmunoglobullna G en la membrana de los macrfagos.
Plasmafresis. Elimina los autoanticuerpos.
Prpura trombopnica trombtica o sn d rome
de Moschcowitz (PTT)
Se trata de una trombopenia de causa desconocida, que cl nicamente
cursa con una caracterstica pntada (MIR 09-' 0, 1 05):
1 . Trombopenia con sangrado.
2. Anemia hemoltica microangioptica (presencia de esquistocitos en
la sangre perifrica).
3. Fiebre.
4. Afeccin neurolgica transitoria y fluctuante.
5. Disfuncin renal.
La enfermedad suele tener un comienzo brusco, y parecerse a la coa
gulacin i ntravascular diseminada en etapas tardas. Es ms frecuente
en mujeres de edad media.
La etiologa es desconocida, aunque existen casos con antecedentes
de infeccin respiratoria alta, relacin con frmacos anovulatorios,
antibiticos, embarazo (sndrome HELLP, consistente en hemlisis,
alteracin de enzimas hepticos, trombopenia y preeclampsia), lupus
eritematoso sistmico, ciclosporina y mitomicina.
La patogenia parece estar en relacin con la existencia de anticuerpos
contra la metaloproteasa que degrada el factor vW.
Anatoma patolgica
Se demuestran trombos hialinos en arteriolas y capilares de cualquier
tejido, sin reaccin inflamatoria asociada (no se trata de una vasculitis).
Para el diagnstico, se utilizan biopsias de mdula sea, piel, encas o
msculo.
Existe una forma localizada, sin alteracin neurolgica, con predo
minio renal e hipertensin arterial, que fundamentalmente aparece
en ni os y recibe el nombre de sndrome hemol tico urmico. Dicho
sndrome puede estar desencadenado por gastroenteritis asociadas a
Shigelfa o E. coli productor de verotoxina (vase tambin la Seccin
de Nefrologa).
Tratamiento
Sin tratamiento, esta enfermedad es mortal hasta en el 80 o 90% de las
ocasiones.
Hematologia
El tratamiento de eleccin es la plasmafresis con recambio plasmti
co, que por una parte elimina los grandes multmeros del factor vW,
l iberados por las clulas endoteliales, y por otra parte aporta factores
inhibidores para la agregacin plaquetaria.
Otros tratamientos alternativos que se han utilizado son la esplenec
toma, esteroides, antiagregantes plaquetarios, citostticos, rituximab.
1 7.2. Trom bocitopatas
Debe sospecharse una alteracin de la funcin plaquetaria cuando el
tiempo de hemorragia se encuentra prolongado y el nmero de pla
quetas es normal. Las trombocitopatas congnitas son trastornos infre
cuentes, y dentro de los trastornos adquiridos de la funcin plaquetaria,
hay que recordar la uremia.
Enfermedad de Bernard-Soulier
Tambin se denomina enfermedad de las plaquetas gigantes, y es un
trastorno autosmlco recesivo.
Consiste en una alteracin de las plaquetas para adherirse a l endotelio
vascular, por ausencia de la glucoprotena lb, que es el receptor de la
membrana de la plaqueta para el factor vW.
Como prueba de laboratorio, existe una ausencia de adhesin plaque
taria con ristocetina, que a diferencia de la enfermedad de Von Wille
brand, no se corrige tras administrar plasma normal (ya que el proble
ma est en la plaqueta y no en el plasma).
Trombastenia o enfermedad de Glanzmann
Es un trastorno tambin autosmico recesivo con morfologa plaqueta
ria normal, a diferencia de la enfermedad anterior.
Se trata de un fracaso de la agregacin de una plaqueta con otra, por
ausencia del complejo de membrana GPllb/GPllla, que es el receptor
para el fibringeno.
Existe adhesin plaquetaria con ristocetina, pero no agregacin con
ADP, adrenalina o tromboxano.
1 7.3. Otras enfermedades
de la hemostasia pri ma ria
Enfermedad de Von Willebrand
Es la ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente (MIR 08-09, 1 1 0).
Se debe a anomalas cuantitativas y/o cualitativas del factor vW (sinte
tizado en el endotelio y los megacariocitos, es una gl ucoprotena que
circula en plasma ligada al factor VI1I coagulante). En el laboratorio
75
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8.a edicin

existe alteracin de la adhesin plaquetaria con ristocetina, pero que Telangiectasia hemorrgica hereditaria
se corrige al administrar plasma normal .
(enfermedad de Rendu-Osler-Weber)

Formas clnicas
En 105 casos leves, la hemorragia solamente aparece tras ci ruga o
traumatismos, siendo caracterstico un tiempo de sangra prolongado
con plaquetas normales (MIR 98-99, 1 23), disminucin de la con
centracin de factor Van Willebrand y actividad reducida del factor
V I II .
Congnitas.
Tipo 1. Autosmica dominante. Es un defecto cuantitativo (dis
minucin de la cantidad de factor vVV), que se suele asociar a
disminucin del factor V I I I .
Tipo 1 1 . Defecto cual itativo (se sintetiza un factor vW qu e funcio
na de forma anormal). Suele ser un trastorno autosmico domi
nante.
Tipo 1 1 1 . Se trata de un trastorno mixto (cuantitativo y cual itativo),
autosmico recesivo, a diferencia de los anteriores. Es la forma
ms grave.
Se trata de un trastorno autosmico dominante, consistente en una mal
formacin vascular congnita, con vasos reducidos a un simple endote
lio, sin soporte anatmico ni capacidad contrctil. Como consecuencia,
se producen dilataciones vasculares, telangiectasias y fstulas arteriove
nosas, que sangran espontneamente o tras traumatismo mnimo.
Aparecen lesiones en la mucosa nasal, labios, encas, lengua, boca (a
veces no visibles hasta la edad adulta (Figura 4 1 ), tracto gastrointestinal,
genitourinario, traqueobronquial.
La enfermedad se caracteriza por sangrados mltiples de repeticin de
todas estas diferentes localizaciones, que pueden manifestarse como
anemia ferropnica si el sangrado no es aparente.

Adquiridas. Anticuerpos contra el factor vW en lupus eritematoso

sistmico, gammapatas monoclonales, procesos l infoproliferativos
o hipernefroma.
La expresin clnica ms frecuente de esta enfermedad es el sangra
do ORL y las equimosis.

Tratamiento

Crioprecipitados y en la forma 1, el frmaco denominado acetato de

desmopresina (DDAVP), que aumenta la l iberacin de factor vW. Este
tratamiento puede causar complicaciones trombticas en un subgrupo
Figura 4 1 . Enfermedad de
del tipo 11 denominado lib.

Casos clnicos representativos

Una mujer de 29 aos consulta porque tiene menstruaciones muy abundantes, de du
racin normal, y porque las heridas le sangran ms de lo habitual. Como antecedente
refiere que, 2 aos antes, tuvo una hemorragia postparto copiosa que retras el alta
hospitalaria. CQmo antecedente familiar, destaca que su abuela materna tambin
tubo hemorragias postparto inusuales. El hemograma fue cQmpletamente normal y
el tiempo de hemorragia se prolong hasta diez minutos. Cul es el trastorno de
coagulacin que padece?
1 ) Prpura trombocitapnica idioptica (PTI),
2) Enfermedad de Van Willebrand tipo 1.
3) Enfermedad de Von Willebrand tipo 111.
4) Hemofilia A.
5) Ingestin de cido acetilsaliclico.
RC: 2
1) Realizar dilisis renal, pues la evolucin del cuadro renal marca la evolucin de
este proceso.
2) Dada la cifra de Hb y de plaquetas, junto con el cuadro hemorrgico florido, el
tratamiento de eleccin es la transfusin inmediat.l de hemates y plaquetas.
3) Los esteroides y los antiagregantes plaquetarios son el tratamiento de eleccin.
4) La realizacin de recambio plasmtico con plasmafresis diaria es el tratamiento
de eleccin.
5) Se ha de iniciar cuanto antes el tratamiento con inmunosupresorcs.
MIR 05-06, ! 13; Re: 4
Los pacientes con prpura trombopnica autoinmunitaria se tratan de inicio exclu
sivamente con corticosteroides, pero en situaciones especiales se asocia al trata
miento altas dosis de gammaglobulina por va endovenosa. En cul de las siguientes
situaciones puede estar indicado el uso de gammaglobulina?

Un paciente de 35 aos acude a Urgencias con cuadro de cefaleas y disminucin ') Pacientes mayores de 60 aos.
del nivel de consciencia, asociado a un cuadro de petequias y equimosis. En las 2) Cuando la cifra de plaquetas es inferior a 5 x ! 09/1
pruebas analticas se objetiva una anemia con criterios de hemlisis microangio 3) En las pacientes gestantes con prpura trombopnica auloinmunitaria.
ptica con una Hb de 8 g/di Y plaquetas de 30.000 mml, junto con datos de 4) Brotes hemorrgicos graves.
insuficiencia renal. El diagnstico de sospecha es una prpura trombtica trombo 5) Si el paciente es hipertenso.
citopnica. En su opinin, cul de las siguientes sera la actitud teraputica ms
idnea en este paciente? MIR 04-05, 1 1 3; Re 4

76
1 8.
A LTERAC I O NES DE LA COAG U LACiN S A N G u NEA

OnentaCln Aspectos esenciales

MIR
los estados prolromblicos
son un lema muy importante
y rentable.
Como prototipo de alteracin de la coagulacin, hay que recordar la hemofilia A (dficit de factor VIII) y la
[j] B (dficit factor IX), ambas de herencia recesiva ligada al X.
Hemorragia en tejidos blandos (psoas, hemartros; lno puncionar!). Gravedad variable, pero constante dentro
de la misma familia.
laboratorio: aumento TIPA con TP normal. Descenso concentracin del factor.

Tratamiento con factores recombinantes. No dar AAS. Emergencias complejo de protrombina, cido E-ami
nocaproico, tranexmico.
En las trombofilias, piensa en el factor V leiden (resistencia a protena C activada) como trastorno ms fre
cuente.
El dficit de antitrombina 111 es el trastorno ms peligroso.

Se sospechar ante historia familiar, trombosis en sitios usuales e inusuales, recurrencias.

Hay que pensar en CID ante trombopenia, anemia microangiopticJ, alargamiento de todos los tiempos,
descenso de fibringeno y todos los factores de la coagulacin y aumento de POF y dmero D.
Mltiples causas (sepsis GN, leucemia M3, abruptio . . . ). Las neoplasias dan CID crnica. Tratamiento etiol
gico (el ms importante) y de soporte.
Hay que recordar que, en la hepalopata grave, la concentracin de factor VIII es normal (es de sntesis en
dotelia!) a diferencia de la CID (donde se consume).

1 8. 1 . Hemofi l ia A

Concepto

Se trata de la ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente dentro de las carencias de los factores de coagulacin.

Es un trastorno ligado al cromosoma X, ya que el cromosoma X contiene los genes para la sntesis del factor
VIII (la hemofilia B, deficiencia de factor IX o enfermedad de Christmas, tambin est ligada al cromosoma X, a
diferencia de la deficiencia del resto de factores, que suelen ser trastornos autosmicos recesivos).

la gravedad clnica de la enfermedad es variable segn familias, pero constante en una familia dada. Se considera
hemofilia leve cuando la actividad en el factor VIII se encuentra en una concentracin del 5 al 25% de lo normal, he
mofilia moderada cuando se encuentra una concentracin del 1 al 5% y grave cuando la actividad es inferior al 1 %.
Dado que las mujeres portadoras (al tener dos cromosomas X, uno de ellos afectado) presentan una actividad del fac
[] Preguntas tor VIII de alrededor del 50%, no presentan sintomatologa (hace falta un descenso a l 25% para presentar sntomas).
MIR 09-1 0, 106
- MIR 0809, , 1 3
MIR 04-05, 1 2 0
Clnica (MIR 09- 1 0, 1 06)
M I R 03-04, 66

- MIR 02-03, 65
- MIR O I -02, 1 1 9
- MIR 00-01, , 1 1
- MIR OOOl F, 1 1 6
la clnica predominante son hematomas de tejidos blandos, hemartros, hemorragias internas de otros tipos,
- MIR 98-99F, 129 sangrado tras ciruga.

77
Manual CTO de Medicina y Ciruga, s.a edicin
Diagnstico
En el laboratorio, se caracteriza por presentar un tiempo de trombo
plastina parcial alargada con un tiempo de protrombina normal. El
diagnstico se verifica con la dosificacin del factor VIII.
Tratam iento
Consiste en la administracin del factor deficitario en forma de con
centrado liofilizado, del factor VIII, o factor VIII recombinante, prefe
riblemente.
Durante el tratamiento crnico pueden aparecer anticuerpos anti-factor
VIII, que, como consecuencia, disminuyen la actividad de dicho fac
tor y disminuyen la rentabilidad del tratamiento. En dicho caso pueden
utilizarse inmunoglobulinas antiidiotipo asociadas a ciclofosfamida para
disminuir la accin de los anticuerpos, o mejor factor VII recombinante
activado.
En situaciones de emergencia, si no se dispone del factor VIII, se pue
de administrar concentrado de complejo de protrombina, o preferible
mente, factor VI I recombinante activado.
El acetato de desmopresina incrementa l igeramente la sntesis del fac
tor VlI1.
En situaciones de emergencia se puede utilizar tambin cido
e-aminocaproico o tranexmico, que son antifibrinolticos.
En general, no se aconseja la puncin de los hemartros ni la administra
cin de AAS (lo mismo que en el resto de trastornos de la coagulacin
sangunea).
1 8.2. Deficiencias de otros factores
de la coag u lacin
N o existe ninguna peculiaridad concreta d e ninguno d e el los, excepto
en l a deficiencia congnita de fibringeno, que paradj icamente no
ocasiona hemorragias graves, salvo las que ocurren tras ciruga.
1 8.3. Trastornos congnitos
protrombticos (MIR OS-09, 1 1 3)
Casi todos ellos son autosmicos dominantes. Pueden ocasionarse pro
cesos protrombticos primarios (MIR 98-99F, 1 29) en las disfibrino
genemias, deficiencia de protena C y S, deficiencia de antitrombina
111, factor V Leiden (MIR 02-03, 65), hiperhomocisteinemia, exceso de
factores de coagulacin e inhibidores de fibrinlisis (MIR 01 -02, 1 1 9 )
Y la alteracin gentica protrombina 202 1 0 (MIR 03-04, 66). En la de
ficiencia grave de ATIII hay que tener en cuenta que la heparina no
fraccionada realiza su accin a travs de la antitrombina 111, en cuyo
caso habra que asociar concentrado de antitrombina 1 1 1 a la heparina.
7S
El factor V de leiden consiste en una mutacin del factor V que 10 hace
resistente a la accin de la protena C y puede justificar hasta un 25%
de casos de trombosis de repeticin (MIR 04-05, 1 20; MIR 00-01 , 1 1 1 ;
MIR 00-01 F, 1 1 6).
la deficiencia de ATII I es el trastorno con mayor riesgo relativo de trom
bosis. Estos estados protrombticos con frecuencia precisan un factor des
encadenante adquirido (embarazo, puerperio, anovulatorios) para que se
produzca el evento tromboemblico, que generalmente tiene lugar en te
rritorios venosos similares a los de la poblacin general, aunque es tpica
su aparicin en localizaciones peculiares, como las venas mesentricas.
D RECUERDA
Trombosis en sitios inusuales: trombofilias hereditarias, HPN y SMPC.
Habra que sospechar un estado de trombofi lia congnita en pacientes
jvenes con trombosis, y ms si existen antecedentes familiares o recu
rrencia trombtica.
El tratamiento del episodio agudo tromboemblico es similar al de la po
blacin general, mantenindose anticoagulacin indefinida en casos de
trombosis grave, recurrente o procesos con elevado riesgo de recurrencia
como el dficit de AllI l o estado homocigoto de factor, V Leyden.
D RECUERDA
Algunos casos tpicos de trombofilias:
- Paciente que no responde a heparina: dficit de antitrombina 1 1 1 .
- Paciente con necrosis cutnea tras toma de anticoagulante oral:
dficit de protena e o S.
1 8.4. Sn d romes de coagu lacin
i ntravascular disemi nada
Concepto
Consiste en trastornos en los que se produce una activacin excesiva de la
coagulacin sangunea que ocasiona trombosis, consumo de plaquetas y
de factores de la coagulacin, favoreciendo la aparicin de hemorragias.
Etiologa
I nfecciones, sobre todo, sepsis por gramnegativos.
Problemas obsttricos: abruptio, retencin de feto muerto, embolis
mo de lquido amnitico, aborto sptico, toxemia elel embarazo.
Neoplasias: fundamentalmente las leucemias agudas promielocticas.
Hay que recordar la variedad de CID crnica en el resto de neoplasias.
Fenmenos autoinmunitarios.
Traumas masivos.
Clnica
Como consecuencia del consumo progresivo de factores de coagu
lacin y plaquetas tras la activacin, en las fases finales de la enfer-
 Hematologfa

medad se produce el fenmeno opuesto,

<
HEMORRAGIA
consistente en hemorragias generalizadas.

En ocasiones se observan trombos en vasos l." Historia clnica Defecto hemostasia primaria:
de gran calibre. (antecedentes personales - Hemorragias pel y mucosas
y familiares. maniPU1acio es - Hemorragia en el momento del traumatismo o intervencin quirurgica
medicoquirurgicas) - Fcil control con medidas locales

Exploracin fsica
Diagnstico
t Defecto hemostasia secundaria:
2.0 Pruebas anallticas - Hematomas en tejidos blandos. hermartros. hematoma retroperitoneal
- Hemorragia horas-das despus de la agresin
1
Extensin de sangre pe rif rica Como
. t - No hay respuesta al tratamiento local

consecuencia de la formacin de co TIempo de hemorragia

gulos en la microcirculacin, se pro (tiempo de lvy) o PFA 100

duce una hemlisis microangioptica

(presencia de csquistocitos en sangre
perifrica). Tambin se objetiva trom
bopenia.
Desde el punto de vista del laboratorio,
se puede encontrar las siguientes a ltera
ciones:
Prolongado tiempo de hemorragia
> 1 0 s o (PFA 1 00 > 1 55 5)
Numero de plaquetas
r Normal
Normal (150-400x l ()3/mml Disminuido 1 50.000/mm3)

Trombopenia. ENFERMEDAD DEVQN TROMBOPENIA

Prolongacin de los tiempos de he
morragia, protrombina, tromboplas
tina parcial y trombina.
WILLEBRAND
- ../. Produccin en mdula sea:
aplasia. fibrosis, infiltracin Tiempo de protombina
Tipo 1: Defecto cuantitativo
- Secuestro: esplenomega1ia por INR
l . F.vWy .F. VIII)
HTP O tumoral (HEPATOPATIA)

Tipo 11: Defecto cualitativo
Descenso del fibringeno y de todos - t Destruccin o consumo:
los factores de la coagu lacin. CID
Fcos. HEPARINA Normal Alargado
Disminucin de la antitrombina 1 1 1
(que se consume en un intento de
frenar el exceso de coagulacin).
Incremento de PDF (productos de
:: iS valvulares
Autoinmunitaria

TIPA
/"
/'
!
TIPA
degradacin de la fibrina) y dmero Tiempo de cefalina Tiempo de cefa1ina

D.
la coagulacin intravascular dise t
Alargado Normal

1
minada suele ser un proceso agudo, Alargado t
aunque hay que recordar que, sobre t Valorar ngesta de
todo en neoplasias, las manifesta Administracin de HEPARINA? DICUMARrNICOS
ciones clnicas pueden ser crnicas.
Otros efectos secundarios:
sr NO Cuantificacin de
- Necrosis cutnea (sobre
Factor Viii
todo en pacientes con
Tratam iento Otros efectos
secundarios heparina:
Cuantificar ------ dficit de protefnas C y S).
- Malformaciones fetales.
Disminucin grave Normal

1 1
- Trombopenia inmunitaria Factores de coagulacin - Tardramente se prolonga
leve (1 5-20% casos) elTTPA
- Osteoporosis .l, F. V1U -+- HEMOFILIA A
Puede administrarse HBPM para disminuir
- Trombosis paradjica
la coagulacin sangunea exacerbada en la - Hipoaldosteronismo ! F.IX --+- HEMOFILIA B
forma de CID crnica y no en la aguda, por - Puede prolongarse el CID HEPATOPATIA
tiempo de protrombina GRAVE
el riesgo de hemorragia.

--
Adems:
. ! Todos los factores de la coagulacin
Ya que se estn consumiendo factores - . AT III
Adems:
../. Factores K dependientes 11.
de coagulacin y fibri ngeno, se acon . .. Fibrin6geno yt PDF
VlI. IX. X. protenas e y s. y
seja la administracin de plasma cuando - Antecedentes d e :
tambin de otros factores 01. Xl)
- Traumas obsttricos (desprendimiento prematuro de placenta,
se produce un descenso l lamativo de los Puede haber trombopenia por
aborto diferido...)
factores o bien cuando existen fenmenos esplenomegalia secundaria
- Metstasis tumoral
HTP
hemorrgicos. - Infeccin diseminada sobre todo por gramnegativos
- Leucemia promielodtica (M3)
- Sndrome de Kassabach Merrit
Una medida imprescindible es el trata
miento etiolgico (Figura 421. Figura 42. Diagnstico diferencial de los trastornos de la coagulacin

79
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8.'1 edicin

Casos clnicos representativos

Un sujeto de 40 aos desarrolla una trombosis mesentrica sin ningn antecedente 3) Anomala de protrombina.
previo. De las siguientes investigaciones, i:cul NO le parece pertinentel 4) Homocistena.
5) Inhibidor del plasmingeno.
1 ) Antitrombina 111.
2) Protenas C y s. MIR 01 -02, 1 1 9; RC: 5

80
1 9.
TER A P I A A NTI COAG ULA NTE

OrientaCin Aspectos esenciales

MIR
Heparina no fraccionada -intravenosas-: accin a travs de AT-II!. Control: TIPa (entre 1 , 5-2,5), Vida media:
Muy importante el manejo [jJ
aproximadamente 6 h.
prctico de la terapia
anti-vitamina K Efecto secundario ms frecuente hemorragia (peculiar: retroperitoneall, lrombopenia que a veces implica
y con heparinas. trombosis (cuyo tratamiento es anlogos de heparina, inhibidores de trombina: lepirudina, argatroban).
Antdoto: sulfato de protamina.

Heparina fraccionada o de bajo peso molecular -subcutnea-: slo anti-factor Xa. Menor hemorragia y
efectos secundarios. No precisa controles generalmente.
Los anti-vitamina K inhiben el efecto de la vitamina K a nivel heptico (fadores K dependientes: 11, VII, IX, X,
protena C y S). Control TP/INR (2-)).
Demora en alcanzar efecto y desaparicin del mismo tras suspensin (72-96 h). Por ello, ante trombosis
agudas, se administra heparina y luego AeD.
Mltiples interacciones medicamentosas: rifampicina inductor de su metabolismo, J,.concentracin.

Efecto secundario ms frecuente: hemorragia, necrosis cutnea, malformaciones fetales.

Antdoto: vitamina K y plasma.

AAS: inhibe la CQX plaquetaria irreversible durante el tiempo de vida plaquetario 5' O das).

1 9. 1 . Heparina

Presenta un efecto anticoagulante e n relacin con l a antitrombina 111.

Heparina no fraccionada (HNF)

la H N F se administra por va intravenosa y tiene vida media corta por lo que se administra en bombas de in
fusin continua. Su actividad se debe controlar mediante el tiempo de tromboplastina parcial activada (TIPA)
(MIR 09-10, 1 1 2), que debe mantenerse entre 1 ,5 Y 2,5 veces el control.

Contraindicaciones absolutas para el tratamiento con heparina

H i pertensin arterial maligna.

Sangrado activo.
Hemorragia cerebral o subaracnoidea.
CIJ Preguntas Ciruga ocular, cerebral o de mdula espinal reciente.

- MIR 09-1 Q, 1 1 2
- MIR 06-07, 1 1 6
- MIR OI-02, 1 1 8, 1 2 0 Efectos secundarios de la heparina
- MIR OO-O I , 1 1 0
- MIR 99-0QF, 128
- MIR 98-99F, 241
El ms frecuente es el sangrado por exceso de dosis. Una localizacin peculiar de la hemorragia es el retrope
- MIR 97-98, 96 ritoneo. Esta posee un cuadro clnico caracterstico con dolor lumbar, sudoracin, signos de mala perfusin

81
Manual CTO de Medicina y Cirugra, 8." edicin

perifrica, disminucin de la presin arterial, palidez, taquicardia y
anemia que se corrige con transfusiones.
Trombopenia inducida por heparina (TIH) (MIR 06-07, 1 1 6). Es un tras
torno inmunitario producido por el desarrollo de anticuerpos IgG con
tra el factor IV plaquetario (PFIV) que se presenta entre un 1 % Y un 5%
de los pacientes tratados con heparina (porcentajes menores con hepa
rina de bajo peso molecular). El mecanismo es mediado por inmuno
complejos 19G-heparina. La trombopenia suele ser moderada con una
mediana de 50-60xl 03/dl en el nadir, aunque se han descrito casos de
trombocitopenia grave. En estos casos los niveles de anticuerpos son
altos y se han observado complicaciones graves (CID con trombosis
microvascular). El momento en el que se produce la trombopenia en
relacin con la heparina es de especial inters, pues el recuento pla
quetario suele empezar a caer a partir de los 5-10 das desde el inicio
de la heparina. Se puede observar una cada ms rpida en el recuento
de plaquetas en pacientes que han estado expuestos recientemente a
la heparina (en los tres meses anteriores) debido a la presencia de Ac
anti-heparina/PFIV o incluso cada de los recuentos das o semanas
despus de haber finalizado el tratamiento con heparina.
TIH se caracteriza por un aumento de complicaciones tromboemb
licas (sobre todo venosas). Aparecen entre el 20% y el 50% de los ca
sos. La trombopenia es mediada por agregacin plaquetaria inducida
por la heparina. Como consecuencia de la agregacin plaquetaria, se
libera factor plaquetario IV, que es un inhibidor de la heparina, con lo
que se desarrolla trombosis. Se trata retirando la heparina (o productos
que la contengan), HBPM y administrando danaparoide, un anlogo
de heparina o inhibidores de trombina (lepirudina, argatrobn).
Osteoporosis.
H ipersensibilidad.
Necrosis cutnea.
Alopecia.
H ipoaldosteronismo por disminucin de sntesis suprarrenal de
aldosterona.
ser reutilizado. Se administra por va subcutnea (MIR 09-10, 1 1 2)
Y puede ser usado en caso de TIH como alternativa. No tiene ant
doto por lo que si existe sangrado en el contexto de tratamiento con
fondaparinux, hay que usar concentrados de factor VII recombinante.
El factor VII activa la coagulacin de manera masiva puenteando al
resto. Puesto que no se dispone de un anlogo especfico, habr que
recurrir a activarla de manera masiva mediante el uso del factor VIL
1 9.2. Anticoagulantes ora les
Anti-vitamina K (Tabla 34)
Inhiben el efecto de la vitamina K y, por tanto, la sntesis heptica de
los factores 11, VII, IX Y X, dando lugar a molcu)as sin efecto coagulan
te denominadas PIVKA, que presentan falta de carboxilacin del cido
glutmico. Los anticoagulantes tambin alteran la sntesis de protena
anticoagulante e y S, que tambin dependen de la vitamina K.
Debe tenerse en cuenta que, dado su mecanismo de accin, el tiempo
necesario para una anticoagulacin eficaz es de varios das y que, por la
misma razn, la recuperacin de la funcin coagulante se demora unos
das tras la suspensin del tratamiento (MIR 99-00F, 1 28) a diferencia de
la heparina intravenosa, que lo hace en horas (MIR 0 1 -02, 1 1 8).
El control de la medicacin anticoagulante se realiza por el tiempo de
protrombina (MIR 98-99F, 24 1 ). EI I N R es una medida de normaliza
cin del tiempo de protrombina internacional, y debe mantenerse entre
2 y 3 (MIR 97-98, 96).

El antdoto de la heparina es el sulfato de protamina, adm in istrado a EI INR debe ser mayor en caso de vlvulas protsicas mecnicas y em
razn de 1 m i l igramo por cada 1 00 u nidades de heparina recibidas bolias de repeticin en el seno de tratamiento anticoagulante oral pre
en l a ltima hora. vio (2,5-3,5).

Las denominadas heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen ca FARMACOS

POTENCIAN StACC INHIB EN StACC RECOMENDADOS
ractersticas similares a la HNF, sin embargo, tienen un menor riesgo
hemorrgico al no presentar accin antitrombina, sino solamente anti-X Cimetidina Espironolactona Almagato
activado. No pueden ser utilizadas en la trombopenia inducida por he Omeprazol Tlazidas Ranitidina
Amiodarona Colestiramina Famotidina
parina puesto que presentan reactividad cruzada. Tambin tienen me
Ouinidina Barbitricos Pantoprazol
nos efectos secundarios, excepto la frecuencia de hipoaldosteronismo. Mayorfa diurticos Carbamacepina Verapamilo
Se administran por va subcutnea, tienen una vida media ms pro Oipiridamol Haloperidol Oiltiazem
longada que las H N F y no necesitan control de tiempo de coagula Ticlopidina Fenitoina Nitroglicerina
Fibratos Primidona Furosemida
cin (MIR 00-01 , 1 1 O; MIR 01 -02, 1 20), aunque su actividad puede
Estatinas Rifampicina Oigoxina
ser controlada mediante la determinacin de actividad anti-factor Xa IMAO Antiserotonnicos Captopril
en aquel los pacientes con el volumen de distribucin alterado, em Esteroides Anticonceptivos orales Propranolol
barazadas y pacientes que presentan eventos trombticos a pesar del Tlroxina Antidepresivos tricfclicos Atenolol
Antidiabticos orales Antihistamrnicos losartn
tratamiento con HBPM. Se puede utilizar en embarazadas a partir
Cefalosporinas Vitamina K Oiazepam
del tercer trimestre del embarazo. Aminoglucsidos Xantinas Imipramina
Eritromicina levodopa

a RECUERDA
Isoniacida Amoxicilina
Fluconazol Eritromicina
La HBPM no necesita control, excepto en pesos extremos y en insufi Amplcilina Cloxacilina
ciencia renal avanzada. La prueba a realizar en estos casos es la inhibi Sulfamidas Miconazol
cin del factor Xa (AntiXa). Tetraciclinas Paracetamol
Cloranfenicol Codelna
Ouinololonas Oiclofenaco
Metronidazol Ibuprofeno
El fondaparinux es un anlogo sinttico de una nica secuencia de Salicilatos Oifenhidramida
pentasacridos que "imita" interaccin heparina-antitrombina. Una AINE (la mayora)
vez que el complejo pentasacrido-antitrombina se une al factor Xa, Alcohol

el pentasacrido se disocia del complejo antitrombina-Xa y puede Tabla 34. Interacciones medicamentosas de 105 ant"'vitamina K

82

Efectos secundarios de los anti-vitamina K
El ms frecuente es el sangrado por exceso de actividad.
Necrosis cutnea. Tiene lugar entre el tercer y octavo da de trata
miento, como consecuencia de una trombosis extensa de vnulas y
capilares en el tejido celular subcutneo. Es ms frecuente en per
sonas con deficiencia de protena e y S, pero tambin aparecen sin
estos defectos.
Malformaciones fetales. seas, microcefalia, ceguera, retraso men
tal (denominada embriopata por warfarina).
El antdoto es la administracin de vitamina K y plasma cuando existen
efectos secundarios graves como la hemorragia. Puesto que los frma
cos anteriores tardan tiempo en revertir el efecto de los anti-vitamina K
(1 2-24 h), en situaciones de extrema urgencia se administran comple
jos protrombnicos (revierten el efecto en minutos).
Nuevos anticoagulantes orales
Apixaban: inhibidor directo del factor Xa.
Rivaroxaban: inhibidor directo del factor Xa.
Un paciente con prtesis valvular cardaca metlica, que recibe habitualmente
tratamiento anticoagulante oral, necesita ser sometido a ciruga programada por
un problema abdominal, Ante el riesgo de sangrado durante la intervencin, es
necesario:
1) Disminuir la dosis de anticoagulante oral desde un da antes de la operacin.
2) Suspender el anticoagulanfe oral seis horas antes de fa operacin.
3) Poner transfusin de plasma fresco inmediatamente antes de operar.
4) Realizar la intervencin quirrgica con sumo cuidado, exclusivamente.
5) Realizar la intervencin previa sustitucin del anticoagulante.
MIR 99-00F, 1 28; RC: 5
Un paciente, en el tercer da de su ingreso por una trombosis venosa profunda, estan
do antcoagulado con heparina, presenta dolor lumbar y sudoracin profusa, En la
Hematologla
Dabigatrn exilato: profrmaco del dabigatrn, inhibidor de la trom
bina (libre y unida al cogulo).
1 9.3. Tratamiento
antiagrega nte plaq u etario
cido acetilsaliclico. In h ibe de manera irreversible l a ciclooxi
genasa plaquetaria, accin que persiste durante toda la vida de
la plaqueta ( 1 0 das). De esta forma se produce una disminucin
de la sntesis de tromboxano A2, que es u n agregante plaqueta
rio.
Dipiridamol. Inhibe la fosfodiesterasa, con lo que se produce una
disminucin de la conversin del AMP cclico plaquetario en ADP
(que es un agregante plaquetario).
Ticlopidina y clopidogrel. Inhiben la agregacin plaquetaria de
pendiente de ADP.
Inhibidores de la GP IIb/ll la. Abciximab, tirofibn, eptifibatida: su
uso clnico se circunscribe sobre todo al conlexto de los sndromes
coronarios agudos o intolerancia a AAS.
Casos clniCOS representativos
exploracin presenta signos de mala perfusin perifrica, palidez, TA 90/60 (previa
140/80), 1 2 0 Ipm, auscultacin cardaca y pulmonar normal, abdomen blando, sin
ningn signo de irritacin peritoneal y tacto rectal con heces de color normal. As
pirado de sonda nasogstrica de caractersticas normales, Hto 29% (previo 45%),
Hb 10,5 g/di (previa 15 g), tiempo de cefalina J veces superior al valor basal. Tras
ser transfundido, el paciente recupera las cifras de TA Y mejora su cuadro de hipo
perfusin, Qu exploracin se realizara para establecer la causa del deterioro del
paciente?
1 ) Gammagrafa pulmonar,
2) Endoscopia digestiva alta.
3) Radiografa simple de abdomen en bipedestacin.
4) TC abdominal.
5) Laparotoma exploradora.
RC: 4
83

20 .
TRAS P LANTE D E P RO G E N ITO R E S H E MOPOYTICOS
(TP H )

OrientaCIn Aspectos esenciales

MIR
Tema del que interesa
entender los aspectos bsicos Se realiza trasplante alognico en aplasia y enfermedades genticas hereditarias (talasemia mayor, drepano
y conocer las principales citosis grave. . . ) .
complicaciones.
Preferiblemente alognico en leucemias por efecto injerto contra leucemia.

Preferiblemente aullogo en linfomas y miel ama por menores complicaciones.

la principal complicacin de TPH alognico es la enfermedad injerto contra husped (afectacin de piel,
mucosas, intestino, hgado y pulmn).
Existen otras fuentes de precursores hematopoyticos al margen de la mdula sea, como clulas de cordn
umbilical y aisladas de sangre perifrica.
Hay que recordar el uso clnico de faclores de crecimiento hemopoytico: G-CSF (uso en neulropenias), EPO
(anemia secundaria a insuficiencia renal, quimioterapia, cncer . . . l,

20. 1 . Tipos de traspla ntes

Singnico: el donante y el receptor son genticamente idnticos (gemelos idnticos).

Alognico: el donante y el receptor son genticamente diferentes, aunque HLA compatibles (donantes fami
liares o no emparentados).
Autlogo: del propio paciente.

20.2. Seleccin de pacientes

En general, no se trasplanta a personas de ms de 65 aos, por presentar mayor incidencia y gravedad de toxi
cidad en autotrasplante y alotrasplante y enfermedad injerto contra husped en los TPH alognicos. La edad se
puede ampliar hasta 70 aos, en casos seleccionados de trasplante autlogo de progenitores hemopoyticos de
sangre perifrica en pacientes sin comorbilidades importantes y enfermedades de alto riesgo.

Tipos de enfermedades

[?J Preguntas
MIR 08-09, 1 1 5
- M1R 06-07, 1 1 8
- MIR 05-06, 1 1 1
- MIR 04-05, 1 1 1 , 242
- MIR 02-03, 63
- MIR O I -02, 1 1 1 , 1 1 5
MIR 00-01, 103, 104
Genticas
Inmunodeficiencias congnitas, granulomatosis crnica, sndrome de Chediak-Higashi.
Enfermedades del hemate: talasemia mayor, drepanocitosis.
Insuficiencias medulares congnitas: anemia aplsica congnita o anemia de Fanconi, sndrome de 8lac
kfan-Diamond o eritroblastopenia congnita, sndrome de Kostmann o agranulocitosis congnita.
Enfermedades metablica, de dep,ito.
El trasplante en estos casos debe ser alognico.
Anemia aplsica adquirida. Debe hacerse alotrasplante .

84
 Hematologa

Enfermedades malignas. leucemias mieloides y l infoides, linfomas
no hodgkinianos, enfermedad de Hodgkin, mieloma mltiple, sn
dromes mielodisplsicos y a lgunos sndromes mieloproliferativos
como mielofibrosis. El trasplante puede ser alognico o autlogo.
Tumores slidos de la edad peditrica y adolescencia como tumo
res germinales, neuroblastoma, meduloblastoma, sarcoma de Ewing
y Tumor de Wilms. En estos casos se realiza TPH autlogo.
ped postransfusional por prendimiento de los li nfocitos incluidos en la
transfusin en el paciente inmunodeprimido. Se debe irradiar la sangre
y concentrados plaquetarios desde antes del TPH (normalmente el lti
mo mes) y posteriormente durante un periodo prolongado. En trasplan
te autlogo puede ser de seis meses a un ao. En trasplante alognico
se debe mantener mientras exista tratamiento inmunosupresor; despus
no hay consenso y en ocasiones se mantiene indefinidamente.

Se deben realizar transfusiones de plaquetas para mantener una cifra

20.3. Seleccin de dona ntes
Personas histocompatibles con el paciente segn el sistema HlA (MIR
01 -02, 1 1 1 ); no es necesaria la compatibilidad eritrocitaria.
superior a 20.000/mm] y de hemates para mantener el hematocrito
por encima del 25%. las transfusiones de granulocitos estn en desuso
actualmente por su elevada complicacin. Se podran utilizar pot.en
cialmente slo en casos de infecciones refractarias a tratamiento anti
bitico en pacientes neutropnicos graves.

Dentro de una familia, pueden existir cuatro haplotipos (conjunto de ge

nes del cromosoma 6 que codifican antgenos del sistema HlA), dos pro 20.5. Com p licaciones (Figura43)
cedentes del padre y dos de la madre, por lo que, para un paciente dado,
cada hermano tiene una posibilidad entre cuatro de ser HlA idntico.

La tipificacin se realiza a nivel molecular para 6 Ag en cada ha pi 0-

tipo, los tres de clase I (A, B Y e) y los ms polimrficos de la clase 1 1 Sndrome de hemorragia
EICH crnica
Ojo seco
(DR, D Q Y DP), d e forma que para que un donante sea idntico, debe alveolar difusa (txic.a)

Insuficiencia heptica
compartir los doce alelos. Exantema/cambios
f. esclerodermiformes
Afectacin pulmonar
Se pueden aceptar donantes no idnticos si las diferencias se limitan a

uno o dos IOei, aunque estas diferencias aumentan el riesgo de enfer

medad injerto contra huesped. Neumonla por
CMV

2004. Preparacin del paciente Enfermedad

venooclusiva
heptica

Excepto en algunos casos de inmunodeficiencia congnita grave, es preciso

realizar un tratamiento de acondicionamiento inmunosupresor para evitar Recidiva tumoral
el rechazo del trasplante por parte del sistema inmunitario del receptor. Rechazo trasplante

Estos regmenes de acondicionamiento pueden ser:

Mieloablativos. Eliminan las clulas hemopoyticas del paciente y
crean un espacio medular para los nuevos P H . Son ms intensos
y txicos.
No mieloablativos o de intensidad reducida. Se administran inmu
nosupresores potentes y se produce una sustitucin progresiva de las
clulas del receptor por las del donante. Se utilizan por su menor t.oxi
cidad en pacientes por encima de los 50 aos o con comorbilidades. EICH aguda
Alteracin de
funcin heptica
En los tratamientos de acondicionamiento mieloablativos se utilizan Diarrea
frmacos como el busulfan, la ciclofosfamida y el melfaln en mielo Exantema

mas, y la irradiacin corporal total.

los regmenes no mieloablativos se basan entre otros frmacos en el Figura 43. Complicaciones del trasplante de mdula sea

uso de fludarabina.

Tras el acondicionamiento inmunosupresor, se realiza la infusin intra
venosa de los progenitores hemopoyticos del donante, necesitndose
entre 2 y 4 semanas para que estos comiencen a funcionar adecuada
mente; este tiempo puede reducirse con el uso de factores de creci
miento granulocitario.
Fal l o o rechazo del i njerto
Se produce fundamentalmente en la aplasia e insuficiencias medulares
congnitas, probablemente por alteraciones del microambiente medular.

Asimismo, se aconseja irradiar las transfusiones sanguneas que el re Otras posibles causas son defectos o escasez de clulas pluripoten
ceptor recibe para evitar el riesgo de enfermedad i njerto contra hues- ciales infundidas, infiltracin medular por la enfermedad de base, etc.

85
Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.01 edicin

I nfecciones
Vase la Seccin de Enfermedades infecciosas.
PERIODO POSTRAS PLANTE
CAUSAS INMUNODEFICIENCJA
Periodo precoz. Relacionado
con neutropenia grave, alteracin
de las barreras por mucositis
y catteres
Infecciones
bacterianas
Periodo tardo. Primeros 2 aos
Hipoesplenia. dficit humoral leve
Periodo precoz. Riesgo relacionado
con neutropenia prolongada y uso
de antibiticos
Infecciones
Periodo tardo. Riesgo
fngicas
por inmunosupresin celular
y humoral, enfermedad injerto
contra husped
Inmunosupresin celular grave
Infecciones virales
Otros datos a tener en cuenta es que la reactivacin CMV se sigue ele
manera estrecha realizando determinaciones de antigenemia para tra
tar las positividades de forma precoz con ganciclovir o foscarnet.
Hay que recordar que el virus Epstein-Barr
produce linfoproliferativos postrasplante.
GERMENES MAS FRECUENTES
S. aureus, estreptococo
Grampositivos
coagulasa negativo Enfermedad venooclusiva
S. viridans
Enterococo heptica
Gramnegativos E. coli
P. aeruginosa
Klebsiella
Tambin llamada sndrome de obstruc
Encapsulados Neumococo
cin sinusoidal heptico. Se produce por
H. influenzae
toxicidad heptica debida a la quimiote
levaduras Candida
rapia (sobre todo, la ciclofosfamida y el
Hongos filamentosos Aspergillus (el ms frecuente)
busulfn) y a la irradiacin empleadas en
Otros: Fusarium. el acondicionamiento pretrasplante. Se
Scedosporium, Mucor caracteriza por la aparicin de ictericia
e hiperbilirrubinemia > 2mgldl, aumento
de peso, hepatomegalia dolorosa y asci
Herpes virus CMV. HS. WZ. HHV6
tis. Es una complicacin con frecuencia
Virus Epstein-Barr (implicado
en sndromes
grave y se trata con defibrotida.
linfoproliferativos
postrasplante)

Virus respiratorios Virus respiratorio sincitial, Enfermedad injerto contra

Influenza y Parainfluenza
husped (EICH) aguda
Relacionados Pneumocystisjiroveci.
Otros con inmunosupresin tuberculosis. toxoplasmosis,
celular+humoral Nocardia, Listeria, Legionella

Tabla 35. Grmenes ms frecuentemente implicados segn el periodo postrasplante
Hay que recordar que, en trminos generales, en el autotrasplante la
reconstitucin inmun itaria es muy rpida por la no necesidad de inmu
nosupresores, y su principal factor de riesgo i nfeccioso es el periodo de
neutropenia precoz hasta el prendimiento.
En el trasplante alognico, por el contrario, es necesario mantener un
tratamiento inmunosupresor y la reconstitucin inmunitaria es mucho
ms lenta, por lo que los pacientes estn sometidos adems a un alto
riesgo infeccioso derivado de una inmunosupresin celular grave pro
longada. Otras circunstancias como la incidencia de enfermedad injer
to contra husped producen aumento del riesgo fundamentalmente de
infecciones fngicas.
Se produce por accin de linfocitos T del
injerto contra tejidos del receptor en el
trasplante alognico (MIR 08-09, 1 1 5;
MIR 06-07, 1 1 8; MIR 02-03, 63). Se manifiesta inicialmente por afec
cin cutnea (rash) y luego intestinal (diarrea) y heptica.
Los medicamentos utilizados frente a esta complicacin deben ser in
munosupresores y entre ellos destacan:
Profilaxis de EICH: los ms utilizados son metotrexato y ciclosporina.
Otras opciones son gammaglobulina antitimoctica y tacrolimus.
Tratamiento del EleH agudo: el tratamiento se basa fundamental
mente en el uso de esteroides. Otras opciones en refractariedad son
el micofenolato, la gammaglobul i na antitimoclica y tralamientos
en investigacin como los anticuerpos monoclonales, anti-TNF, la
fotofresis extracorprea y las clulas mesenquimales.

En general se realiza quimioprofilaxis: Esta complicacin se observa aproximadamente en la mitad de los

Antibacteriana con antibiticos absorbibles, fundamentalmente qui
no lonas, durante todo el periodo de neutropen ia.
Antifngica: frente a Candida y Aspergillus, fundamental mente con
azoles, fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol. Se debe
realizar durante todo el periodo de neutropenia y al menos dos me
ses postrasplante en alo-TPH. Se debe prolongar en el tiempo en
aquellos casos de alo-TPH con alto riesgo de enfermedad injerto
contra husped y en todos mientras esta complicacin esl activa,
ya que aumenta gravemente el riego de infeccin fngica por Asper
gillus y otros filamentosos.
Antiviral con aciclovir. Frente a reactivaciones de virus herpes. Al
menos un mes poslrasplante.
Frente a Pneumocystis. Con cotrimoxazol o pentamidina. Se realiza
de forma muy prolongada en alo-TPH, y nunca se debe suspender
mientras exista tratamiento inmunosupresor o EICH activo.
casos. La deplecin de linfocitos T del i njerto disminuye la frecuencia
y gravedad de la EICH, sin embargo, aumenta el riesgo de recada
(por la falta del efecto injerto contra leucemia) y de fallo de injerto y
produce u n empeoramiento de la reconstitucin inmunitaria postras
plante (MIR 06-07. 1 1 8).
Enfermedad injerto contra husped crnica
Aparece en la cuarta parte de los pacientes y afecta a piel, ojo, boca,
esfago, intestino, hgado y pulmn, con alteraciones histolgicas si
m ilares a las conjuntivopatas. En su tratamiento se utilizan en primera
l nea esteroides y ciclosporina. Otras opciones son micofenolato, siro
limus, talidomida, tacrolimus.

86
 Hematologa

Recurrencia de la leucemia 20.7. Uso cl nico

Es ms frecuente en pacientes que no sufren manifestaciones de en
de factores de creci miento
fermedad injerto contra husped, lo que habla a favor de un efecto hemopoyticos
anti leucmico del i njerto en trasplante alognico (MIR 04-05, 1 1 1 ) en
trasplante alognico.
G-CSF (factores de crecimiento
g ranulocitario)
20.6. Fuentes de proge nitores
hemopoyticos Movilizacin de clulas madre de mdula sea a sangre perif
rica.
,\Jeutropenia post-QT y otras (neutropenia cclica, sndrome de
Md ula sea Kostmann, SMD).
SIDA.

La extraccin de medula sea del donante se realiza, bajo anestesia

general, mediante mltiples aspirados de mdula de cresta i l aca, hasta Eritropoyetina (MIR 01 -02, 1 1 5; MIR 00-01 , 1 03)
una cantidad de 0,5 a 1 litro.

Anemia de la insuficiencia renal.

Sangre perifrica Anemia del cncer.
Anemia por QT.
SMD.
Tiene una mayor velocidad de prendimiento del injerto y mayor fre Para disminuir necesidad transfusional (ciruga, pacientes en UCI,
cuencia de EICH crnica. Con la utilizacin de QT y/o factores de cre enfermedades crnicas. . . ).
cimiento se consiguen movilizar precursores hemopoyticos (clulas
CD 34) de la mdula sea a la sangre perifrica, que pueden criopre
servarse durante aos tras su extraccin. Es la modalidad ms frecuen Factores trombopoyticos
temente realizada de trasplante de progenitores hemopoyticos.

Actualmente inicindose su uso en la prctica clnica. Slo aprobados

Cordn umbilical en purpura trombocitopnica idioptica.

Experimentalmente en sndromes mielodisplsicos, recuperacin de

Su principal aplicacin es para pacientes que precisan trasplante alo trombopenias post-QT o en TPH.
gnico y no tienen donantes fami liares. Presenta menor incidencia de
enfermedad i njerto contra husped (MIR 00-01 , 1 04).

Casos clnicos representativos

Nio de 8 aos, diagnosticado de leucemia mieloblstica aguda, sometido a 1 ) Enfermedad injerto contra husped aguda.
trasplante alognico de una hermana HlA idntica, tras acondicionamiento con 2) Enfennedad \lenooclusi\la heptica.
ciclofosfamida e irradiacin corporal total. El da +26 postrasplante comienza 3) En(ermedad por cilomegalo\lirus.
con diarreas acuosas frecuentes acompaadas de dolor abdominal, presenta un 4) Enfermedad por citomegalo\lirus.
eritema en palmas, antebrazos y trax, y en la analtica se detecta un aumento 5) Enfermedad injerto contra husped crnica.
de Iransaminasas discreto, con elevacin importante de la bilirrubina. Cul es el
diagnstico ms probable? MIR 05-06, 1 1 1 ; Re: 1

87
 21

TRA N S F U S i N SA N G U N EA

Onentacln Aspectos esenciales

MIR
Tema secundario. Lo ms
til es entender que la
transfusin de hemates
se basa, sobre todo, en la
clnica del paciente y que la
complicacin postransfusional
aguda grave hemol tica es por
incompatibilidad ABO.
Se debe transfundir aquel producto que precise el paciente (hemates, plaquetas, plasma o sus componentes),
casi nunca sangre completa.
la necesidad transfusional depende, en las anemias, ms de la situacin clnica que del valor de hemoglo
bina del hemograma.
En transfusiones de hemates, hay que utilizar hemates del mismo grupo sanguneo del receptor, o al menos,
que el receptor no tenga anticuerpos contra los hemates transfundidos (los del grupo ABO son naturales, los
de Rh precisan contacto previo con el antgeno).

o La reaccin hemolitica aguda postransfusional grave es motivada por incompatibilidad ABO.

La fiebre es la complicacin postransfusional ms frecuente.

[I)
La lesin pulmonar es la causa ms frecuente de mortalidad secundaria a transfusin.
III

2 1 . 1 . Gru pos sa n g u neos

Aunque se conocen ms de 400 Ag eritrocitarios, los ms importantes corresponden a los sistemas ABO y Rh.

Sistema ABO

Los Ag del sistema ABO se encuentran no slo en la membrana de los hemates, sino tambin de leucocitos y
plaquetas, aunque en menor cantidad, y en clulas epiteliales y endoteliales.

Los genes A, 8 Y O se encuentran en el cromosoma 9. Los dos primeros producen enzimas que aaden azcares
a una sustancia presente en la membrana de todos los hemates (sustancia H), que as se transforma en el Ag A
o B. El gen O no ocasiona ningn enzima, por lo que en personas de grupo O permanece el Ag H como tal en
la membrana.

Las personas con el llamado fenotipo Bombay carecen de sustancia H en los hemates y, por tanto, tienen Ac
naturales anti-A, anti-B y anti-H, que reaccionan contra los hemates de personas tanto de grupo A, B como O,
todas aquellas que no tengan tambin fenotipo Bombay.

En Espaa, las frecuencias aproximadas de los grupos sanguneos son: A y O alrededor del 40% cada uno de
ellos, B ( 9%) Y AB ( 3%).

Sistema Rh
} I Preguntas

. MIR 09-10, 107 Es el segundo en importancia y, aunque se han descrito ms de 40 Ag asociados al sistema, el ms importante
- MIR 07-08, 118
- MIR 06-07, 107
es el D, que es positivo en el 85% de las personas (Rh +), Y negativo en el 1 5% (Rh -). Los genes del sistema
. MIR 02-03, 69 se encuentran en el cromosoma 1 . Los Ac anti-Rh son Ac inmunitarios (no son naturales, sino que se forman

88

tras estmulo antignico, como un embarazo o transfusin). Suelen ser
IgG, no activan complemento y producen, por tanto, hemlisis extra
vascular. Cruzan la barrera placentaria y pueden producir enfermedad
hemoltica neonatal.
2 1 .2. Tran sfusiones sangu neas
Se deben transfundir hemates d e l mismo grupo A B O del receptor y , si
esto no es posible, hemates contra los que el plasma del receptor no
tenga Ac. Para asegurar la compatibil idad, se realizan pruebas cruza
das pretransfusionales, que mezclan in vitro hemates del donante con
suero del receptor. Las personas de grupo O, al carecer de Ag A Y B, son
donantes "universales/l, y los de grupo AB, receptores "universales".
Sangre completa
Una unidad contiene 450 mi de sangre. Poco usada en la actualidad,
puede estar indicada en exanguinotransfusiones y en la anemia hemo
rrgica aguda grave, aunque habitualmente en este contexto se utilizan
concentrados de hemates y expansores de volemia.
Concentrados de hemates
Dado que la adaptacin de los pacientes a la anemia vara en funcin
de la edad, la rapidez de la aparicin de la anemia y la coexistencia de
otras patologas, es preferible valorar la transfusin en funcin de la
clnica ms que del valor de la hemoglobina.
En general, el nivel de hemoglobina por debajo del que se considera
necesario transfundir es 7 g/di, o siempre que haya clnica anmica gra
ve como insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardaca, disminucin
del nivel de consciencia, etc.
Algunos pacientes especiales como aquellos con cardiopata de base
o insuficiencia respiratoria crnica pueden precisar transfusin para
mantener la hemoglobina en 1 0 g/dI.
Situaciones especiales en las que la transfusin no est indicada sal
vo que aparezcan niveles extremos de hemoglobina o clnica anmica
muy grave son la anemia megaloblstica y la anemia hemoltica.
Cada concentrado de hemates i ncrementa la hemoglobina en 1 g/di Y
el hematocrito en un 3%.
Leucocitos
Rara vez se emplean transfusiones de granulocitos en pacientes neutro
pnicos graves con infecciones graves sin respuesta a antimicrobianos.
La infusin de l infocitos del donante (lLo) se emplea en pacientes
leucmicos con recada tras trasplante a lognico de progenitores he
matopoyticos por su efecto injerto contra leucemia. Tambin se han
empleado li nfocitos NK sensibil izados para neoplasias slidas como el
mela noma y el carcinoma renal como inmunoterapia.
Hematologia -'l
1;
Plaquetas
Se utilizan con finalidad teraputica en hemorragias graves por
trombocitopenias o trombocitopatas, y con intencin profilcti
ca en trombocitopenias centrales graves (por debajo de 1 0 x 1 09
plaquetas/l). En general no esta indicada la transfusin de plaquetas
en trornbocitopenias perifricas de origen inmunitario (pTI y PTT).
La dosis habitual es de 1 U por cada 1 0 kg peso del receptor.
Plasma
Fundamentalmente se utiliza para tratamiento o profilaxis de hemo
rragias en situaciones como la CID, exceso de anticoagulacin oral o
hepatopatas graves, y como reposicin en recambios plasmticos en la
prpura trombocitopnica trombtica (PTI).
Concentrados de factores de coagu lacin
Procedentes del plasma o recombinantes, los hay de fibringeno, factor
VII, VIII, IX, XI, antitrombina, protena e, plasmingeno. Para el trata
miento de las hemofilias se emplean sobre todo concentrados de factor
Vill a IX recombinante y, si hay inhibidor plasmtico de ellos, factor VII
recombinante.
I nm u noglobul inas i nespecficas
Como accin sustitutiva en in m u nodeficiencias h umorales cong
nitas o adquiridas (por ejemplo, en LLC, donde aunque no est cla
ramente establecida su indicacion si es de uso general en la prc
tica c l nica).
Como accin inmunomoduladora en enfermedades autoinmunitarias
como la prpura trombocitopnica idioptica ( PTI ) . El mecanismo de
accin no es completamente conocido, pero incluye efectos como el
bloqueo de receptores Fc de los macrfagos, la disminucin de sntesis
de anticuerpos, incremento de linfocitos T supresores y accin de Ac
anti-idiotipo.
2 1 .3. Com plicaciones
tra n sfusionales
La causa ms frecuente de complicaci ones es e l error transfusiona1.
Siempre que haya una reaccin transfusional, debe detenerse la trans
fusin de forma inmediata, mantener la va para expandir la volemia y
revisar si hay errores en la sangre administrada.
Se debe enviar al laboratorio sangre del paciente para realizar la prue
ba de Coombs y recomprobacin de grupo sanguneo de paciente y
muestra.
89
Manual eTO de Medicina y Ciruga, 8.' edicin
Complicaciones agudas
Reaccin hemoltica aguda
La ms grave es la incompatibilidad ABO (MIR 06-07, 1 07). Cursa con
fiebre, escalofros, lumbalgia, hemlisis intravascular con hemoglobi
nuria, hipotensin, fracaso renal agudo y CID (MIR 07-08, 1 1 8).
Se trata con hidratacin, aumento de volemia, alcalinizacin urinaria
para evitar la precipitacin de la hemoglobina en los tbulos renales y,
en su caso, medicamentos presores y manejo de la CID.
Reaccin febril no hemoltica
Cursa con fiebre y escalofros, y es la complicacin transfusional ms
frecuente. Es motivada por sensibil izacin del paciente a antgenos leu
cocitarios o plaquetarios o existencia de citocinas en la muestra trans
fundida.
Reaccin alrgica
En forma de prurito, urticaria, broncoespasmo o incluso reaccin ana
filctica. Se produce por a lergia a protenas del plasma.
Ocurre fundamentalmente en pacientes con deficiencia de IgA y Ac
anti-lgA.
Lesin pulmonar
Es la causa ms frecuente de mortalidad secundaria a transfusin y es
motivada por Ac, generalmente del donante, antigranulocitarios que
ocasionan acmulo leucocitario con degranulacin y liberacin de ci
tocinas en la circulacin pulmonar que produce aumento de permeabi
lidad vascular y edema pulmonar.
Infecciones agudas por bacteriemia por sobrecrecimiento bacteriano
en las unidades sanguneas
Una mujer de 68 aos, sin aparentes factores de riesgo cardiovascular, ingresa en
la Unidad Coronaria del Hospital por un cuadro agudo de cardiopata isqumica.
En la analtica realizada a su llegada, se objetiva una anemia (Hb 8 g/di) previamente
no conocida. En este caso, la actitud ms adecuada con respecto a la anemia es:
1 ) Actitud expectante, ya que slo se debe transfundir la anemia sintomtica.
2) Transfundir hemates.
90
Complicaciones retardadas
Reaccin hemoltica retardada
Por incompatibilidad Rh o de otros antgenos eritrocitarios menores como
el Kell en pacientes inmunizados que desarrollan respuesta inmunitaria
secundaria tras la transfusin. La hemlisis suele extravascular y leve.
Enfermedad injerto contra husped
postransfusional (MIR 09-10, 107)
Por transfusin en las unidades de linfocitos T del donante que pueden
prender en pacientes inmunodeprimidos. No tiene tratamiento eficaz y,
para su prevencin, se realiza irradiacin gamma de las unidades trans
fundidas.
Est indicada la irradiacin de los componentes sanguneos celulares
en los pacientes con inmunosupresin celular T extrema:
Trasplante autlogo y alognico de progenitores hemopoyticos.
Neonatos pretrmino o con bajo peso. Exanguinotransfusiones y
transfusiones inlratero.
Pacientes sometidos a tratamientos con alto efecto inmunosupresor
T como fludarabina (tratamiento LLC), gammaglobulina antitimoc
tica, etc. Esta ltima indicacin es ms discutida.
Pacientes con linfoma de Hodgkin.
Enfermedades infecciosas
Por bacterias, rickettsias, espiroquetas, protozoos (paludismo, babesio
sis, enfermedad de Chagas y sfilis se pueden transmitir por va transfu
sional), virus (hepatitis B y C, retrovirus como VIH, parvovirus, CMV,
EBV) y priones.
Hemosiderosis
Por acmulo de hierro en pacientes con transfusiones mltiples de for
ma crnica. Se trata con quelantes del hierro como desferroxiamina
(subcutnea) o deferasirox (oral).
3) Transfundir sangre total.
4) Instaurar tratamiento con eritropoyetina.
5) Administrar hierro intravenoso.
MIR 02-03, 69; Re: 2
 Hematologa

------- . ....

BIBLlOGRAFIA

Hematologa

Carreras E, Rovira M, Martnez C. Manual de trasplante hemopoytico, 4d ed. Antares, 201 0.

Dearden C. Disease-Specilic Complications 01 Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology 2008.
Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser Sl. Harrison's PrincipIes of Interna! Medicine, 1 7th. New York. McGrawHill, 2008.
Goldman JM. Initial treatment lor patients with CML. Hematology 2009.
Hallek M. State-ol-the-art treatment 01 chronic Iymphocytic leukemia. Hematology 2009.
Hoffman R, Hestop H, Furie.B, Edward J, Benz EJ Ur), el al. Hematology: Basic PrincipIes and Praeliee, Experl Consull Premium Edition .
Enhanced Online Features and Print (Hoffman, Hematology: Basic Principies and Practice). Philadelphia. Churchill Livingstone Elsevier,
2008.
San-Miguel JF, Mateos MV. How to treat a newly diagnosed young patient with multiple myeloma. Hematology 2009.
UNAIDS. WHO C1assification of Tumours of Haema topoietic and Lymphoid Tissue (lARC WHO Classification of Tumours). Switzerland.
WHO PRESS, 2008.
Vannucchi AM, Gugtietmel l i P, Tefferi A. Advances in Understanding and Managemenl of Myetoprotiferative Neoplasms. CA Caneer J (jin
2009; 59; 1 7 1 - 1 9 1 .

91