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ETIOPATOGENICOS, FISIOPATOLOGICOS,
CLINICOS Y TERAPEUTICOS
Rafael Sierra Camerino, Mdico especialista en Medicina Intensiva, Profesor asociado de Ciencias
de la Salud. Unidad de Cuidados Intensivos, Hospital Universitario "Puerta del Mar" de Cdiz
Universidad de Cdiz, Espaa
Etiopatogenia
Fisiopatologa
Definicin clnica y complicaciones
Tratamiento
Bibliografa
ETIOPATOGENIA
Las infecciones graves pueden diseminarse a partir del foco inflamatorio primario,
determinando una respuesta inflamatoria sistmica (RIS) que se expresa clinicamente
con un sndrome de RIS (SRIS) llamado sepsis. La sepsis puede llevar a la muerte a
travs del shock sptico o por el sndrome de disfuncin multiorgnica (SDMO). El
shock sptico es un complejo estado fisiopatolgico motivado por la accin de
microbios, o de sus productos, y que se caracteriza por la presencia de una inflamacin
sistmica, una insuficiencia circulatoria aguda (shock) y un metabolismo de sustratos
alterado.
Hasta hace poco ms de una dcada, el shock sptico era usualmente atribuido a la
bacteriemia Gram negativa. En la actualidad se sabe que los estados spticos en general,
son secundarios a infecciones, causadas la mayora de las veces por bacterias -Gram
negativas o Gram positivas, aerobias o anaerobias-; aunque otros microbios como las
Mycobacteria, los hongos, los protozoos y los virus, tambin pueden ser responsables
de sepsis. La infeccin puede haber sido adquirida fuera del hospital (infecciones
comunitarias o extrahospitalarias), o bien adquirirse dentro de ste (infecciones
nosocomiales u hospitalarias). Las infecciones adquiridas en el hospital se localizan con
ms frecuencia en determinados sistemas orgnicos (vas urinarias, conductos
respiratorios y pulmones, torrente sanguneo y vasos, y heridas quirrgicas), variando
tambin la frecuencia de la localizacin de estas infecciones, segn el rea hospitalaria
donde se adquieren (hospitalizacin convencional, cuidados intensivos...) .
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FISIOPATOLOGIA
El sistema inmunitario est constituido por una organizacin de clulas y molculas con
funciones especializadas en la defensa corporal contral la infeccin. Existen dos tipos
principales de respuesta inmunitaria ante los microbios invasores: las respuestas innatas
o naturales y las respuestas adquiridas o adaptativas. Las primeras ocurren tantas veces
aparezca el grmen. Las segundas mejoran con la exposicin repetida a una determinada
infeccin, "recordando" al agresor. El primer elemento defensivo e innato del husped
ante la agresin e invasin microbiana corresponde a las barreras fsicas y qumicas
corporales conformadas por la piel y las mucosas, el mecanismo de arrastre de los
exudados, la accin qumica de los componentes de las secreciones (pH cido,
lisozima...), y la flora microbiana saprofita. Otro elemento defensivo de la respuesta
inmunitaria innata son las molculas solubles, como son el sistema del complemento,
las protenas de fase aguda (fracciones del complemento -C3, C4, C9...-, factores de
coagulacin, protena C-reactiva, amiloide srico A, glicoprotena cida a1,
fibronectina, ferritina, angiotensingeno, antiproteasas, protenas de transporte,
molculas inflamatorias...), y citocinas -mediadoras de la comunicacin intercelular-
como los interferones (IFN). Los principales elementos celulares de la respuesta
inmunitaria innata son los fagocitos (polimorfonucleares o granulocitos -PMN-
neutrfilos y mononucleares -monocitos y macrfagos-), las clulas que liberan
mediadores inflamatorios (PMN basfilos, eosinfilos y mastocitos) y los linfocitos
citotxicos "natural killer" (NK).
Durante la sepsis, las citocinas, por una parte activan el sistema de coagulacin, y por
otra frenan los mecanismos inhibidores de la coagulacin. La coagulacin intravascular
diseminada est caracterizada por una activacin intravascular sistmica de la
coagulacin y por una deficiente fibrinolisis lo que lleva a un deposicin diseminada de
fibrina en la microcirculacin. La activacin de la va intrnseca de la coagulacin que
ocurre en la sepsis genera cininas que contribuyen al desarrollo de la hipotensin
arterial del shock sptico. La generacin de trombina durante la coagulacin
intravascular diseminada es mediada por la va dependiente del factor VIIa y factor
tisular (extrnseca). Las citocinas pueden provocar una respuesta procoagulante, pero a
su vez los factores de coagulacin activados pueden inducir una respuesta
proinflamatoria. Los tres principales sistemas anticoagulantes naturales: la antitrombina,
la protena C y el inhibidor de la va del factor tisular (TFPI) se alteran durante el
desarrollo de la sepsis. El dficit de estos anticoagulantes naturales no slo promueve la
coagulacin sino tambin predispone a una mayor respuesta inflamatoria dada su
funcin antiinflamatoria.
Los signos cardiovasculares del shock sptico obedecen a un tono vascular perifrico
anmalo y a una alterada funcin cardaca. Aparece taquicardia y aumenta el gasto
cardaco. Las resistencias vasculares sistmicas se reducen determinando
vasodilatacin. El bajo tono arteriolar motiva hipotensin arterial, mientras que un
reducido tono venoso produce un acmulo de sangre en los vasos de capacitancia. Las
resistencias vasculares pulmonares aumentan con la consiguiente hipertensin arterial
pulmonar. Las alteraciones del tono arteriolar y venoso varan entre distintos lechos
vasculares lo que conlleva una mala distribucin del flujo y volumen sanguneos.
Tambin se reduce la sensibilidad vascular a las catecolaminas. A pesar del elevado
gasto cardaco se pueden observar signos de hipoperfusin tisular (hiperlactatemia,
acidosis metablica...) asociada una reducida extraccin tisular de oxgeno. La
hipovolemia es el principal mecanismo de la hipotensin que aparece al principio de
shock sptico. Varios factores explican la hipovolemia sptica, como son un reducido
tono venoso con una capacitancia venosa aumentada, el consiguiente acmulo de sangre
venosa que reduce el retorno venoso efectivo y la precarga cardaca, la prdida de
volemia por la aumentada permeabilidad microvascular y el "secuestro" extravascular
de lquido. La mayora de pacientes con shock sptico tienen una disfuncin miocrdica
que puede afectar a ambos ventrculos. Se ha observado una disminucin de la
contractilidad global as como una distensibilidad miocrdica reducida. La sobrecarga
ventricular debida a la vasoconstriccin pulmonar tambin puede alterar la funcin
cardaca. Parece que esta depresin miocrdica est motivada por la accin local de
ciertos mediadores inflamatorios (TNF-a, IL-1, xido ntrico).
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El pronstico de la sepsis grave y shock sptico depende del estado previo de salud, del
desarrollo y prevencin de complicaciones y parece que tambin de ciertos factores
genticos del husped que pueden determinar el tipo y la magnitud de la respuesta
inflamatoria.
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TRATAMIENTO
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TRATAMIENTO GENERAL
A menos que haya signos de hipervolemia o congestin pulmonar, en los pacientes con
shock hay que expandir el volumen intravascular, rellenando los vasos con lquidos
(fluidoterapia) administrados por va intravenosa (i.v.). la reposicin del dficit de
volemia es esencial para la supervivencia de los pacientes hipovolmicos, ya sea por
hemorragia, traumatismos, sepsis o anafilaxia. La fluidoterapia debe ajustarse a unos
definidos objetivos teraputicos (frecuencia cardaca, presin arterial, gasto cardaco,
diuresis, aclaramiento del lactato arterial...) que una vez alcanzados indiquen la
restitucin de una aceptable o adecuada funcin circulatoria. El relleno lquido
intravascular se hace con diferentes tipos de soluciones: coloides o cristaloides. Las
soluciones cristaloides isotnicas ms empleadas son la salina al 0,9% y la lactada de
Ringer. Las soluciones hipotnicas (salina 0,45%, glucosalina 0,3%, glucosada 5%...)
no poseen efecto expansor de la volemia. Las soluciones coloides no sanguneas ms
utilizadas son las gelatinas (poligelina...), los almidones y los dextranos (40 y 70). El
empleo de soluciones de albmina est actualmente desaconsejado, al igual que la
utilizacin de plasma fresco congelado como expansor de volumen. A la luz de lo que se
conoce parece prudente individualizar en cada paciente la administracin de las
soluciones cristaloides o las coloides. Las complicaciones mayores de la resucitacin
con lquidos son el edema pulmonar y sistmico. A pesar de lo importante que es la
fluidoterapia en el tratamiento del shock, todava es objeto de controversia que tipo de
solucin es la ptima; no parece hasta ahora que cualquiera de estas soluciones ofrezca
ms ventajas que otra.
Por otro lado, es esencial que se haga un tratamiento efectivo de la/s insuficiencia/s
orgnica/s asociada/s a la sepsis ya que es la suma acumulativa de insuficiencias
orgnicas (disfuncin o fallo multiorgnico), la que determina la muerte de estos
pacientes, incrementndose un 15-20 % el riesgo medio de muerte por cada rgano
adicional que falla. Durante la sepsis grave, llegan a fallar una media de dos rganos,
con una mortalidad asociada del 30-40%. Tambin parece que las medidas bsicas de
apoyo general (nutricin enteral, control y prevencin de infecciones nosocomiales,
higiene, profilaxis de la trombosis venosa profunda y de las lceras de estrs, uso
adecuado de la sedacin, etc.) pueden tener un efecto beneficioso en la evolucin de la
sepsis. Antes de que se abrieran las unidades de cuidados intensivos, fallecan la gran
mayora de los pacientes con un shock sptico; en la actualidad casi la mitad de estos
pacientes sobreviven, lo que se ha explicado en parte por el tratamiento intensivo que
incluye la monitorizacin fisiolgica y el apoyo cardiovascular. Parece adems que
medidas teraputicas como la antibioterapia y el apoyo cardiovascular (fluidoterapia,
agentes vasopresores e inotrpicos), pudieran sumar sus efectos beneficiosos. Se ha
estudiado la utilidad clnica de ciertos nutrientes -enterales y parenterales- como son la
arginina, la glutamina, los aminocidos de cadenas ramificadas, los nucletidos y los
cidos grasos 3, pero hasta ahora no existe una evidencia definitiva de que ninguna de
estas frmulas inmunonutricionales mejoren considerablemente la supervivencia de los
pacientes spticos graves. No obstante, es aconsejable optar por la nutricin enteral
siempre que funcione el tubo digestivo.
Hasta hace muy poco, los intentos destinados a intervenir y modificar la respuesta
inflamatoria de la sepsis, no haban obtenido resultados clnicos positivos. Adems de
muchos estudios experimentales se han realizado diversos ensayos clnicos con
medicamentos que supuestamente actan como moduladores inflamatorios. Se ha
intentado actuar sobre tres principales objetivos en el tratamiento patognico de la
sepsis: 1) previniendo la activacin de las clulas defensivas -inflamatorias- del husped
(interaccin inicial de los productos bacterianos con los macrfagos, neutrfilos y
endotelio); 2) inhibiendo los mediadores inflamatorios secundarios (citocinas,
eicosanoides, cininas, factores de coagulacin, complemento...); y 3) limitando la lesin
orgnica (vasodilatacin, depresin miocrdica, hipoxia, migracin de neutrfilos,
radicales libres, enzimas proteolticas...). Se han probado en la sepsis, en estudios
experimentales y clnicos, diferentes agentes teraputicos como antiendotoxinas,
corticoides, inhibidores de la fosfodiesterasa (xantinas -pentoxifilina...-), inhibidores
del metabolismo del cido araquidnico (inhibidores de la ciclooxigenasa
-antiprostaglandinas y antitromboxanos- y de la lipooxigenasa -antileucotrienos-),
antagonistas de los receptores de la IL-1 (IL-1ra), anticuerpos anti-IL-1r, antagonistas
de la bradicinina, antagonistas de los receptores del PAF (PAFra), anticuerpos anti-
TNFa, receptores solubles del TNF (P80 y P55), inhibidores de la sintetasa del xido
ntrico, inhibidores de la cascada de coagulacin, inactivadores del sistema de
complemento, antagonistas opioides, depuracin extracorprea (hemofiltracin...),
inhibidores de la lesin tisular sptica (inhibidores de la quimiotaxis, inhibidores de la
activacin de los neutrfilos, inhibidores de la adherencia de los neutrfilos al endotelio,
antioxidantes y antirradicales libres, inhibidores de la proteasa -antitrombina...-). A
pesar de que los resultados iniciales de varios estudios experimentales animales y
ensayos clnicos de fase II con inmunoterapia fueron inicialmente prometedores,
estudios posteriores que han incluido muestras ms grandes de pacientes con sepsis, no
haban sido capaces de demostrar un efecto beneficioso de disminucin de la
mortalidad. Los ensayos clnicos ms importantes de frmacos inmunomoduladores
realizados en pacientes spticos han sido los de corticoides, los de anticuerpos
antiendotoxina (HA-1A y E5), los de los IL-1ra, los de antibradicininas, los de
anticuerpos monoclonales anti-TNFa, los de los receptores -tipos I y II- del TNF (p55 y
p75), los antagonistas del PAF y los de antiprostanglandinas (ibuprofen). Estos fracasos
experimentales en la investigacin de la sepsis humana se han atribuido a diversas y
variadas razones. Hace muy poco se han publicado los resultados de un ensayo clnico
de fase III multicntrico que estudiaba la eficacia y seguridad del drotrecrogin-a
-protena C activada humana recombinante (rhAPC)- en pacientes con sepsis grave. El
fundamento de este tratamiento han sido las conocidas propiedades antitrombticas,
antiinflamatorias y profibrinolticas de la rhAPC. En este estudio se observ que hubo
menos fallecimientos en el grupo de pacientes spticos tratados con rhAPC aunque a
expensas de un mayor riesgo de sufrir hemorragias.
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BIBLIOGRAFIA