03 Aten urg 6775 intoxicac 28/9/06 11:02 Pgina 1

Atencin urgente

Intoxicacin aguda por paracetamol

B. Barcela,b, B. Castanyera,b y J. Puiguriguera,c
aComisin de Toxicovigilancia. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca.
bServicio de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca.
cServicio de Urgencias. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca. Espaa.

El paracetamol es un medicamento ampliamente utilizado co-
mo analgsico y antitrmico, tanto en adultos como en nios.
A dosis farmacolgicas, se tolera muy bien, pero a dosis txi-
cas puede producir una hepatitis aguda con insuficiencia he-
patocelular grave, que podra conducir a la muerte. La dosis
txica en el nio es de unos 150 mg/kg de peso, en el adulto
de unos 125 mg/kg y en el adulto con factores de riesgo de
unos 100 mg/kg.
Manifestaciones clnicas de la intoxicacin
La intoxicacin suele ocurrir dentro de distintos contextos, y
el ms frecuente en los adultos es la intencionalidad suicida.
Otras formas de sobredosificacin son el clculo errneo de la
dosis (particularmente con jarabes), la excesiva automedica-
cin por parte del enfermo, el uso de frmulas de adultos para
nios u otros errores en el reconocimiento de las distintas for-
mas de presentacin del medicamento .
La intoxicacin produce un cuadro clnico dominado ante
todo por el desarrollo de una insuficiencia heptica por necro-
sis. Se han descrito otras presentaciones clnicas, pero son mi-
noritarias. Este cuadro se puede dividir en 4 etapas clnicas
bien diferenciadas segn el intervalo de tiempo que transcu-
rre desde el momento de ingesta:
Etapa I (primeras 24 h). Puede haber nuseas, vmitos, le-
targia, aunque generalmente es completamente asintomtica.
Etapa II (24 a 72 h). Comienzan las evidencias de hepato-
toxicidad en los exmenes de laboratorio, al mismo tiempo
que los sntomas iniciales pueden cambiar por dolor en hipo-
condrio derecho. Puede aparecer concomitantemente oliguria
y pancreatitis.
Etapa III (72 a 96 h). Se llega al mximo de elevacin de
transaminasas, que en ocasiones llega a exceder de 10.000
IU/ml. Clnicamente puede haber ictericia, encefalopata y co-
agulopata. Del 25 al 50% de los afectados presenta concomi-
tantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda.
Etapa IV (4 das a 2 semanas). Los pacientes que sobrevi-
ven la etapa anterior entran en una etapa de recuperacin cu-
ya duracin depende de la gravedad del compromiso inicial.
Los cambios histolgicos hepticos afectan preferentemente a
la zona III (centrolobulillar), que es la de mayor concentracin
de CYP2E1. No hay casos reportados de dao heptico crni-
co por paracetamol.

Figura 1. Nomograma de Rmack-Matthew.

Evaluacin del riesgo de la toxicidad
(Unidades SI) por paracetamol
M por g/ml
6.000 1.000 Uso de las concentraciones plasmticas
4.000 de paracetamol
500
Concentracn plasmtica de paracetamol

2.000 La medida de la concentracin plasmtica de paracetamol es

1.300 200 esencial para la identificacin de la sobredosis, del riesgo de
1.000 150
800 hepatotoxicidad y de la necesidad de iniciar terapia antidti-
600 100
Toxicidad heptica ca. La estimacin del riesgo de toxicidad no slo depende de
400 probable
300 50 esta concentracin, sino tambin de los factores de riesgo
Posible toxicidad enumerados en el anexo 1 pero, de todos, es el nico medible
200 heptica
en la prctica clnica.
100 Sin toxicidad
80 heptica
60 10 El diagrama de Rmack-Matthew
40
5
El riesgo de hepatotoxicidad se evala, habitualmente, me-
20 25%
diante el clsico nomograma de Rmack-Matthew (fig. 1), cu-
10 ya aplicacin requiere conocer la concentracin plasmtica
del frmaco y el tiempo transcurrido desde la ingesta (entre 4
0 4 8 12 16 20 24 y 24 h postingesta), y slo es aplicable para ingestas en dosis
Horas despus de la ingestin nicas. Esta lnea empieza a las 4 h postingesta (para asegu-
mg/l x 0,00662 = mmol/l, mmol/l x 151 = mg/l rarse de estar en fase de eliminacin) con un valor de corte
del frmaco de 200 g/ml y acaba a las 24 h postingesta con

40 JANO 6-12 OCTUBRE 2006. N. 1.622 . www.doyma.es/jano

03 Aten urg 6775 intoxicac 28/9/06 11:02 Pgina 2

un valor de 6 g/ml. Los mismos autores, publicaron posterior-
mente modificaciones a su nomograma, y crearon una lnea de
seguridad al 25% de la primaria, es decir, a 150 g/ml a las 4 h.
En presencia de factores de riesgo, algunos autores proponen
bajar la lnea de divisin hasta los 100 g/ml a las 4 h.
Qu hacer cuando no se conoce la hora
de ingesta?
El momento exacto en que se ha producido la ingesta de para-
cetamol no siempre es conocido, ya sea porque el paciente est
estuporoso (si ha ingerido tambin psicofrmacos), porque tie-
ne un deterioro cognitivo (Alzheimer), porque no lo sabe (nio)
o, simplemente, porque se niega a facilitar esta informacin. Y si
no se conoce la hora de ingesta, no se puede emplear el nomo-
grama. La concentracin plasmtica del frmaco obtenida a tra-
vs de una muestra puntual, nos aportar entonces una infor-
Figura 2. Procedimiento para estimar la vida media.
1) Valores PCT al ingreso - T 0 h
Dividir T 0 h por T 2 h
2) Valores PCT a las 2 h postingreso - T 2 h
Cociente 1,4 t 1/2 > 4 h Alto riesgo de toxicidad heptica
Cociente > 1,4 t 1/2 < 4 h Bajo riesgo de toxicidad heptica
macin diagnstica, sin duda importante, pero que slo permiti-
r una aproximacin pronstica en los casos de valores muy al-
tos (> 200 g/ml) o francamente bajos (< 10 g/ml).
Cuando el intervalo entre ingesta y anlisis es totalmente
imprecisable, ser til estimar la vida media del paracetamol
(fig. 2), que con dosis teraputicas es de unas 2 h, prolongn-
dose en sobredosis, y estando bien documentado que si alcan-
za valores > 4 h, el riesgo de hepatotoxicidad es elevado Para
calcular la vida media no es necesario saber la hora de ingesta
del frmaco, pero s es preciso estar en fase de eliminacin del
frmaco. Como inconvenientes hay que destacar que el clcu-
lo de la t 1/2 comporta tener los conocimientos farmacocinti-
cos y matemticos adecuados y disponer, como mnimo, de 2
determinaciones separadas por un perodo conocido. Por tan-
to, se propone no determinar sino estimar la t 1/2, mediante un
simple cociente entre 2 determinaciones separadas por un pe-
rodo conocido, una al ingreso (T 0 h) y otra a las 2 h de ste
(T 2 h). Si el cociente entre la primera y la segunda determi-
naciones da un resultado 1,4, indicar una t 1/2 < 4 h. Si el
cociente es < 1,4, indicar una t 1/2 > 4 h y, por lo tanto, proba-
bilidad de dao heptico. El desconocimiento de la hora de in-
gesta implica tambin el de saber si el txico ya est en fase
de eliminacin, que es premisa indispensable para determinar
la t 1/2. Si la segunda determinacin fuese igual o mayor que la
primera, indicara que la absorcin an no se haba completa-
do en la muestra T 0 h del ingreso.
En consecuencia con lo expuesto, se propone completar los
algoritmos clsicos de uso clnico rutinario con tiempo desde
la ingesta conocido (fig. 3) con la estimacin de la semivida de

Figura 3. Algoritmo de deteccin y actuacin ante una intoxicacin por paracetamol con tiempo
desde la ingesta conocido.

Intoxicacin aguda con intervalo conocido

>2<4h > 4 < 24 h < 24 h

Test orina Test sangre Con FR Sin FR Con h Sin h

Negativo Positivo Rumack 100 Rumack 150 NAC Observacin

hasta 72 h

Descartar
intoxicacin T 0 h < 100 g/ml T 0 h > 100 g/ml T 0 h < 100 g/ml T 0 h > 100 g/ml T 0 h < 150 g/ml T 0 h > 150 g/ml

Determinar T2h Determinar T2h

T 2 h < 100 g/ml T 2 h > 100 g/ml

Estimar t 1/2 (fig.2) Estimar t 1/2 (fig.2)

Calcular t 1/2 Calcular t 1/2

Si < 4 h Si > 4 h NAC
t 1/2 < 4 h t 1/2 > 4 h t 1/2 < 4 h t 1/2 > 4 h

No tratar Observacin NAC Observacin NAC

T O h: extraccin de una muestra de sangre para determinacin de paracetamol a la llegada a Urgencias; T 2 h: extraccin de una muestra de
sangre para determinacin de paracetamol transcurridas 2 horas desde T O h; T 1/2: semivida de eliminacin; Rmack 100: aplicar linea 100
del homograma de Rmack; Rmack 150: aplicar linea 150 del homograma Rmack; FR: factores de riesgo de hepatoxicidad (alcohlicos
crnicos, consumidores de frmacos inductores hepticos, pacientes con anorexia nerviosa o caquexia de cualquier origen sida, neoplasias, etc);
NAC: N-acetil-cistena; h: alteracin del perfil heptico.

JANO 6-12 OCTUBRE 2006. N. 1.622 . www.doyma.es/jano 41

03 Aten urg 6775 intoxicac 28/9/06 11:02 Pgina 3

Atencin urgente Intoxicacin aguda por paracetamol

B. Barcel, B. Castanyer y J. Puiguriguer

eliminacin, valoracin de las muestras tanto de sangre como
de orina obtenidas en los tiempos < 4 h pero > 2 h, y en los ca-
sos de posible intoxicacin con intervalo desconocido, valorar
la determinacin cualitativa en orina como prueba de cribado
(fig. 4).
Tratamiento de la intoxicacin
por paracetamol
No hay medidas eficaces para favorecer la eliminacin renal o
extrarrenal de esta sustancia.
Descontaminacin digestiva
La tcnica prioritaria, dado que el paciente suele estar cons-
ciente, es la administracin de carbn activado por va oral
(dosis mnima, 25 g en el adulto), dentro de las primeras 2 h
postingesta. En cuanto al nmero de dosis de carbn activado
a administrar, hay autores que proponen administrar ms do-
sis en funcin de la cantidad de paracetamol ingerida, no hay
evidencia de que la administracin de mltiples dosis mejoren
el pronstico.
En la intoxicacin accidental en edad peditrica, dado que
con frecuencia el nio es llevado a urgencias con premura (a
menudo antes de 1 h), puede evaluarse la administracin de
emticos (jarabe de ipecacuana).
suero glucosado (SG) al 5% en la primera hora, seguido de
50 mg/kg en 500 ml de SG al 5% en las siguientes 4 h y 100
mg/kg en 500 ml de SG al 5% en 16 h (total 21 h de trata-
miento).
Hay presentaciones orales de este antdoto, pero la canti-
dad de sobres a administrar es tan grande que no hacen reco-
mendable esta va de administracin. El inicio del tratamiento
con NAC en perfusin debe ser precoz, idealmente antes de
las 12 h de intervalo. Una vez indicado este tratamiento con
NAC en perfusin, debe mantenerse al paciente en observa-
cin hasta 48 h despus que sta haya finalizado para hacer
controles del funcionalismo heptico. Se han descrito algunos
casos de reacciones adversas a la administracin de NAC, aun-
que falsamente catalogadas como alrgicas, casi siempre rela-
cionadas con la rapidez excesiva en la administracin del pri-
mer bolo. En caso de presentarse, se recomienda disminuir la
velocidad de perfusin del NAC, y administrar antihistamni-
cos parenterales, incluso aadiendo corticoides, si fuera nece-
sario.
Medidas inespecficas
La administracin de vitamina K se valorar segn el funcio-
nalismo heptico. Ser asimismo necesario hacer controles
analticos de la funcin renal y del equilibrio cido-bsico del
paciente en su evolucin.
Indicacin de UCI y trasplante heptico

Antdoto Los pacientes que desarrollan sintomatologa correspondiente

Se dispone de un antdoto especfico, la N-acetilcistena
(NAC), cuya indicacin se propone en las figura 3 y 4. Pauta
de administracin: bolo inicial de 150 mg/kg en 250 ml de
a la etapa III clnica tienen indicacin de ingreso en UCI, y
pueden ser candidatos a trasplante heptico. La aparicin de
encefalopata, coagulopata (INR > 7), acidosis metablica, oli-
goanuria con creatinina plasmtica > 3 mg/dl, son criterios de
esta indicacin.

Figura 4. Algoritmo de deteccin y actuacin

ante una intoxicacin
por paracetamol con intervalo
desde la ingesta desconocido.
Posible intoxicacin aguda
con intervalo desconocido
Test orina
A tener en cuenta
Se considera como dosis txica de paracetamol la
de 150 mg/kg en el nio, 125 mg/kg en el adulto y
100 mg/kg en el adulto con factores de riesgo.
El paracetamol presenta una absorcin rpida en in-
testino delgado, y se consiguen concentraciones pico
y efecto clnico entre 0,5-2 h despus de una dosis
Test sangre estndar.

La vida media del paracetamol a dosis teraputicas

Negativo Positivo Vida media es de unas 2 h y se prolonga en caso de sobredosis,
y el riesgo de hepatotoxicidad es elevado si la vida
media es > 4 h.
Descartar <4h >4h
intoxicacin Para poder emplear el nomograma de Rumack-Mat-
thew, es imprescindible conocer la hora de la ingesta
de txico.
Observacin NAC
La ingesta simultnea de paracetamol y alcohol dis-
minuye la posibilidad de dao heptico, mientras que
NAC: N-acetilcistena la ingesta de paracetamol en un alcohlico crnico
potencia su toxicidad.

42 JANO 6-12 OCTUBRE 2006. N. 1.622 . www.doyma.es/jano

03 Aten urg 6775 intoxicac 28/9/06 11:02 Pgina 4

Anexo 1

Toxicocintica del paracetamol

El paracetamol es un cido dbil, con un pKa de 9,5
debido a su grupo hidroxilo aromtico, lo que garantiza
una absorcin digestiva rpida en el intestino delgado,
y se acepta una vida media de absorcin < 30 min,
consiguiendo concentraciones pico en plasma y efecto
clnico entre 0,5-2 h despus de una dosis administrada
por va oral. La presencia de alimentos puede producir
un retardo en la absorcin. El volumen de distribucin
es 0,9-1 l/kg, y la unin a protenas transportadoras es
insignificante.
El paracetamol se metaboliza en el hgado en un 90%
mediante conjugacin de su grupo p-hidroxilo con sulfa-
tos y cido glucurnico. En adultos, la va de conjuga-
cin principal es la glucuronizacin, mientras que en ni-
os hasta 12 aos es la sulfatacin. Las formas conju-
gadas, finalmente, se eliminan por la orina. Un 5% del
paracetamol se elimina directamente por va renal. El
5% restante es convertido en metabolito activo por el
sistema de oxidacin del citocromo P450 (subfamilias
CYP2E1, 1A1 y 3A4 ) que se encuentra presente en las
clulas hepticas, dando lugar a la N-acetil-para-benzo-
quinoneimina (NAPBQ) , producto altamente electrofli-
co. A dosis teraputicas de paracetamol, este metaboli-
to txico se elimina mediante conjugacin con glutatin
reducido (GSH) y posterior eliminacin por orina como
conjugados no txicos de cistena y cido mercaptrico.
En el paciente sobredosificado, la cantidad de metaboli-
to txico se ve incrementada. Cuando el aumento es lo
suficientemente importante como para disminuir los de-
psitos de GSH en un 70% o ms, los hepatocitos que-
dan muy expuestos a sufrir lesin oxidativa, producin-
dose enlaces covalentes entre el txico y las protenas
de la clula, y produciendo finalmente necrosis hepato-
celular.
A dosis farmacolgicas, el comportamiento cintico es
de primer orden y la semivida de eliminacin vida me-
dia es de unas 2 h, y se alarga en nios (110-150 min),
ancianos y pacientes con disfuncin heptica. Hay im-
portantes diferencias interindividuales en los procesos
de absorcin, capacidad de glucuronacin y sulfata-
cin, metabolismo del P450, metabolismo de la GSH,
estado nutricional, y uso concomitante de alcohol, que
pueden influir en la toxicidad por paracetamol. As, por
ejemplo, el citocromo P450 puede ser inducido por
otros medicamentos (fenitona, fenobarbital, carbama-
cepina, rifampicina) o por consumo crnico de alcohol.
Es interesante notar que la ingesta aguda de alcohol
puede ser protectora frente al dao por paracetamol,
ya que compite en su metabolismo por CYP2E1, dismi-
nuyendo la produccin de NAPBQ. De todos modos, el
efecto del alcohol, agudo o crnico, suscita mucha
controversia. Por otro lado, perodos de ayuno y desnu-
tricin, condiciones frecuentes en el alcoholismo, pue-
den llevar a deplecin de glutatin y aumento del ries-
go de toxicidad por paracetamol. Finalmente, los poli-
morfismos que hay en los diferentes citocromos
pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la
intoxicacin. Asimismo, se ha reportado que la glucuro-
nizacin disminuida en el sndrome de Gilbert aumenta
la toxicidad por paracetamol.

Ante la duda de administrar o no el antdoto tras va- Bibliografa recomendada

lorar al paciente y la concentracin plasmtica de pa-
racetamol, administrar siempre la NAC.
Errores habituales
Olvidar que los signos clnicos o analticos de hepato-
toxicidad aparecen a partir de las 24 h de la ingesta.
Usar el nomograma de Rmack-Matthew en caso de
ingesta seriada de paracetamol. Slo es vlido para
intoxicaciones por ingesta nica.
Douglas DR, Smilkstein MI, Rumack BH. APAP levels within 4
hours: Are they useful? Vet Human Toxicol. 1994;36:350.
Nogu S, Munne P, Nicols JM, Sanz P, Amigo M. Intoxicaciones
agudas. Protocolos de tratamiento. Barcelona: Morales y Torres Edi-
tores; 2003.
Perrone J, Hollander JE, Shaw L, De Roos F. Predictive properties
of a qualitative urine acetaminophen screen in patients with self-poi-
soning. J Toxicol Clin Toxicol. 1999;37:769-72.
Prescott LF, Roscoe P, Wright N, Brown SS. Plasma-paracetamol
half-life and hepatic necrosis in patients with paracetamol overdosa-
ge. Lancet. 1971; i:519-22.
Schidt FV, Ott P, Christensen E, Bondensen S. The value of plasma
acetaminophen half-life in antidote-treated. Acetaminophen overdo-
se. Clin Pharmacol Ther. 2002;71:221-5.

Confiar en la eficacia de la NAC si se inicia su admi-

nistracin transcurridas 24 h desde la ingesta del t-
xico.

JANO 6-12 OCTUBRE 2006. N. 1.622 . www.doyma.es/jano 43