reviso

Regulao do metabolismo de
glicose e cido graxo no msculo
esqueltico durante exerccio fsico
Regulation of glucose and fatty acid metabolism
in skeletal muscle during contraction

Leonardo R. Silveira1,2, Carlos Hermano da Justa Pinheiro3,

Claudio C. Zoppi4, Sandro M. Hirabara5, Kaio F. Vitzel3, Reinaldo A. Bassit3,
Carol G. Leandro6, Marina R. Barbosa1, Igor H. Sampaio2, Iracema H. P. Melo6,
Jarlei Fiamoncini3, Everardo M. Carneiro4, Rui Curi3

SUMRIO 1
Departamento de Bioqumica e
Imunologia, Faculdade de Medicina
O ciclo glicose-cido graxo explica a preferncia do tecido muscular pelos cidos graxos duran- de Ribeiro Preto (FMRP-USP),
te atividade moderada de longa durao. Em contraste, durante o exerccio de alta intensidade, Ribeiro Preto, SP, Brasil
h aumento na disponibilidade e na taxa de oxidao de glicose. A produo de espcies rea-
2
Escola de Educao Fsica e
Esporte de Ribeiro Preto, USP,
tivas de oxignio (EROs) durante a atividade muscular sugere que o balano redox intracelu- Ribeiro Preto, SP, Brasil
lar importante na regulao do metabolismo de lipdios/carboidratos. As EROs diminuem a 3
Departamento de Fisiologia e
atividade do ciclo de Krebs e aumentam a atividade da protena desacopladora mitocondrial. Biofsica, Instituto de Cincias
Biomdicas, Universidade
O efeito oposto esperado durante a atividade moderada. Assim, as questes levantadas nes- de So Paulo (ICB-USP),
ta reviso so: Por que o msculo esqueltico utiliza preferencialmente os lipdios no estado So Paulo, SP, Brasil
basal e de atividade moderada? Por que o ciclo glicose-cido graxo falha em exercer seus
4
Departamento de Anatomia,
Biologia Celular, Fisiologia e
efeitos durante o exerccio intenso? Como o msculo esqueltico regula o metabolismo de Biofsica, Instituto de Biologia,
lipdios e carboidratos em regime envolvendo o ciclo contrao-relaxamento. Arq Bras Endocrinol Universidade Estadual de Campinas
Metab. 2011;55(5):303-13 (Unicamp), Campinas, SP, Brasil
5
Faculdade de Educao Fsica,
Descritores Universidade Cruzeiro do Sul
Metabolismo mitocondrial; exerccio prolongado; ciclo glicose-cido graxo (Unicsul), So Paulo, SP, Brasil
6
Ncleo de Educao Fsica
e Cincias do Esporte,
SUMMARY Centro Acadmico de
Vitria (CAV), Universidade
The glucose-fatty acid cycle explains the preference for fatty acid during moderate and long Federal de Pernambuco
duration physical exercise. In contrast, there is a high glucose availability and oxidation rate (UFPE), Recife, PE, Brasil
in response to intense physical exercise. The reactive oxygen species (ROS) production during
physical exercise suggests that the redox balance is important to regulate of lipids/carbohydrate Correspondence to:
Leonardo R. Silveira
metabolism. ROS reduces the activity of the Krebs cycle, and increases the activity of mitochon-
Escola de Educao Fsica e
drial uncoupling proteins. The opposite effects happen during moderate physical activity. Thus, Esporte de Ribeiro Preto,
some issues is highlighted in the present review: Why does skeletal muscle prefer lipids in the Universidade de So Paulo
Av. Bandeirantes, 3900, 14040-901,
basal and during moderate physical activity? Why does glucose-fatty acid fail to carry out their Ribeiro Preto, RS, Brasil
effects during intense physical exercise? How skeletal muscles regulate the lipids and carbo- lrs@icb.usp.br
hydrate metabolism during the contraction-relaxation cycle? Arq Bras Endocrinol Metab. 2011;55(5):303-13 Recebido em 17/Jan/2011
Keywords Aceito em 12/Maio/2011

Mitochondrial metabolism; muscle contraction; glucose-fatty acid cycle

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INTRODUO de lipdios, os msculos esquelticos utilizam predomi-

H 40 anos, Randle e cols. (1) propuseram a exis-

tncia de uma competio entre glicose e cidos
graxos (AG) como substratos para a sntese de ATP no
msculo esqueltico, cardaco e adipcitos. Nesse pro-
cesso, foi demonstrado que, sob elevada disponibilidade
nantemente AG para a sntese e obteno de ATP. Em
contraste, sob elevada disponibilidade de carboidratos,
utilizam predominantemente glicose. A questo que sur-
ge qual a importncia fisiolgica dessa regulao entre
glicose e cidos graxos? Podemos encontrar uma respos-

Arq Bras Endocrinol Metab. 2011;55/5 303

 Metabolismo de glicose e cido graxo
ta para essa pergunta entendendo a utilizao de glicose
e cidos graxos como um processo evolutivo do homem
para sobreviver e se adaptar em condies de escassez de
alimento. Os carboidratos constituem uma valiosa fonte
de energia ao nosso organismo. Porm, a capacidade de
estoque desse valioso substrato limitada, fazendo-se
necessria a busca por estratgias de economia e arma-
zenamento de energia na forma de carboidrato. O re-
querimento dirio de glicose por esses tecidos da or-
dem de 300 g/dia, ao passo que a capacidade do fgado,
principal reservatrio de carboidratos, em armazenar
glicognio de cerca de 100 g/dia em adultos (2). Por
outro lado, as reservas de lipdios em nosso organismo
so inmeras vezes superiores quelas de carboidratos,
o que explicaria a preferncia do nosso organismo pelos
lipdios em condies basais e principalmente de jejum,
aumentando a disponibilidade de glicose para outros te-
cidos (sistema nervoso, sanguneo e imunolgico), os
quais so essencialmente mantidos custa desse subs-
trato (3). A importncia fisiolgica desse mecanismo
conhecido como ciclo glicose-cido graxo, portanto,
consiste no somente no aumento do fornecimento de
energia aos tecidos, mas principalmente na economia da
utilizao dos estoques limitados de glicose.
Esse conceito ajuda a esclarecer a preferncia do teci-
do muscular pelos cidos graxos durante atividade mo-
derada mantida por longo perodo. Nessas condies, a
liplise do tecido adiposo perifrico favorecida aumen-
tando a disponibilidade de cidos graxos para a captao
e utilizao pelo msculo esqueltico. Caso essa regula-
o no ocorra, os estoques de glicognio podem ser de-
pletados precocemente, comprometendo a performance
muscular (4,5). Em contraste, durante o exerccio de
alta intensidade mantido por curto intervalo de tempo,
h aumento na disponibilidade e na taxa de oxidao de
glicose, seguido de reduo na disponibilidade e na taxa
de oxidao de lipdios (6). As observaes acima suge-
rem que, durante contraes de intensidade leve para
moderada, os cidos graxos so mobilizados do tecido
adiposo (perifrico e intramuscular) atravs da liplise e
utilizados pelo msculo esqueltico. Durante o exerc-
cio de alta intensidade, a liberao dos AG do tecido adi-
poso marcadamente diminuda, seguida por elevao
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na disponibilidade e na oxidao de glicose (7). Embora
esteja bem estabelecida, pelo ciclo glicose-cido graxo,
a predominncia dos lipdios durante o exerccio leve/
moderado e dos carboidratos durante o exerccio inten-
so, ainda pouco conhecido o mecanismo que regula a
preferncia desses dois substratos durante a contrao
304
muscular. Evidncia de produo elevada de espcies
reativas de oxignio (EROs) durante a atividade muscu-
lar intensa (8) sugere que o balano redox intracelular
pode exercer papel importante na regulao do metabo-
lismo de lipdios/carboidratos durante o exerccio. Em
concentrao intracelular elevada, as EROs diminuem a
atividade do ciclo de Krebs, favorecendo o metabolis-
mo de carboidratos (9,10). Nessa condio, h aumen-
to da atividade da protena desacopladora mitocondrial
(UCP3) (6). O efeito oposto esperado durante a ati-
vidade moderada, quando a oxidao de cidos graxos
predominante. Portanto, as principais questes levan-
tadas nessa reviso so: a) Por que o msculo esque-
ltico utiliza preferencialmente os lipdios em relao
aos carboidratos no estado basal e de atividade leve a
moderada? b) Por que o ciclo glicose-cido graxo falha
em exercer seus efeitos durante o exerccio intenso? c)
Como o msculo esqueltico regula o metabolismo de
lipdios e carboidratos durante contraes?
O ciclo glicose-cido graxo durante a
atividade muscular moderada
Est bem estabelecido que os cidos graxos e os car-
boidratos so os principais substratos para a produo
de energia muscular (4-6). As principais vias metab-
licas envolvidas nesse processo, gliclise, ciclo do ci-
do tricarboxlico (CAT) e b-oxidao oxidam glicose e
cidos graxos, gerando NADH e FADH2. Embora os
aminocidos tambm sejam oxidados nesse processo,
sua contribuio baixa comparada a dos carboidratos
e cidos graxos (11). Em acordo com a teoria quimios
mtica de Mitchell, os eltrons dessas molculas so
transportados atravs da cadeia respiratria, reduzindo
a molcula de O2 a H2O. A produo oxidativa de ATP
est acoplada ao transporte de prtons da matriz mito-
condrial para o espao intermembrana, proporcionan-
do a energia (DmH+) necessria para a sntese oxidativa
de ATP (12). Por outro lado, durante a produo de
energia anaerbia, a gliclise a principal via de sntese
de ATP, seguida do aumento da produo de lactato/
H+ (11) (Figura 1). O processo de contrao muscu-
lar regulado de forma que a produo de energia
proporcional demanda metablica imposta pela ativi-
dade muscular. Porm, o sinal que regula a preferncia
do msculo esqueltico por glicose ou cidos graxos
complexo e pode ser determinado por diferentes fato-
res, incluindo dieta, nvel de treinamento, intensidade
e durao do exerccio. Por exemplo, agudamente uma
Arq Bras Endocrinol Metab. 2011;55/5

elevada disponibilidade de AG (dieta hiperlipdica) em
sujeitos normais, durante o repouso, aumenta a oxida-
o de lipdios diminuindo a oxidao de carboidratos.
O efeito oposto observado quando a disponibilidade
de carboidratos aumentada (13).
Ao contrrio das reservas de carboidratos, as reser-
vas de lipdios em humanos so ilimitadas proporcio-
nando maior eficincia na produo final de energia em
comparao aos carboidratos. A densidade energtica
dos lipdios aproximadamente 10 vezes maior a que
dos carboidratos (i.e., 38 kJ.g-1 vs 4.2 kJ.g-1), enquan-
to o peso relativo como estoque de energia menor
(3). Isso significa que, para estocarmos uma quantida-
de equivalente de energia fornecida pela gordura como
glicognio, o estoque de energia teria de ser cerca de 10
vezes mais pesado, o que seria crtico para a performan-
ce durante a contrao muscular.
A eficincia dos cidos graxos como substrato ener-
gtico foi bem ilustrada em pssaros migratrios, os
quais foram capazes de voar aproximadamente 1.500
milhas durante 60 h a 40,2 km/h. Anlises de bipsia
mostraram que os ndices de massa adiposa nessas es-
pcies diminuram em aproximadamente sete vezes (de
4,0 para 0,6 U aps o esforo) (11). Em humanos, es-
tima-se que os estoques de triacilgliceris so suficien-
tes para sustentar a contrao muscular moderada por
Figura 1. Metabolismo de glicose, de cidos graxos e produo de energia
no msculo esqueltico. As abreviaturas so: AG: cido graxo; TrAG:
transportador de cido graxo; Glut: transportador de glicose; CPT-I:
carnitina palmitoiltransferase I; CPT-II: carnitina palmitoiltransferase II; CT:
transportador de carnitina; -oxid: -oxidao; CAT: ciclo do cido
tricarboxlico.
Arq Bras Endocrinol Metab. 2011;55/5
Metabolismo de glicose e cido graxo
aproximadamente 120 h. Em contraste, para a mesma
condio, os carboidratos so estimados para propor-
cionarem energia para contrao muscular por somente
~ 90 min de exerccio (3), podendo alcanar valores um
pouco mais elevados em atletas de resistncia.
Os cidos graxos oxidados no msculo esqueltico
durante o exerccio so derivados principalmente dos
triacilglicerdeos do tecido adiposo e dos depsitos intra-
celulares do tecido muscular (14). A liplise nesses teci-
dos regulada pela lipase sensvel a hormnios, ativada
pela estimulao beta-adrenrgica durante o exerccio,
particularmente pelas catecolaminas (15). Romijn e cols.
(16) examinaram a contribuio dos lipdios na produ-
o de energia durante 30 min de exerccio a 25%, 65% e
85% do consumo mximo de O2 (VO2mx) em indivduos
treinados e em jejum. Foi demonstrado que a oxidao
de lipdios aumenta em resposta intensidade de exerc-
cio, alcanando o pico em aproximadamente 65% VO2mx
(Figura 2). Nessas condies, a quantidade absoluta de
cidos graxos oxidados aumenta na mesma proporo
em que o tempo de exerccio elevado (2,4,5). Esse au-
mento na oxidao dos cidos graxos induz uma regu-
lao no metabolismo de carboidrato, reduzindo a oxi-
dao de glicose. Costill e cols. (17) foram os primeiros
a demonstrar que, em comparao a indivduos contro-
les, a ingesto de lipdios combinada administrao de
heparina (para liberao das lpases de lipoprotenas do
endotlio), antes do exerccio, elevou os nveis de cidos
graxos circulantes diminuindo a glicogenlise em apro-
ximadamente 40% durante 30 min de corrida moderada.
A oxidao elevada de cidos graxos, portanto, pode
substancialmente reduzir a utilizao de carboidrato.
Esse conceito foi proposto originalmente por Rand-
le e cols. em 1963 e definido como ciclo glicose-cido
graxo (1). O mecanismo que suporta esse conceito est
associado a uma razo elevada das concentraes de
25% 65% 85%
13% 9% 10%
13% 38% 23% 18%
74% 60%
12% 30%
30%
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Glicognio muscular cidos graxos plasmticos
Triglicerdio muscular Glicose plasmtica
Figura 2. Efeito da intensidade (VO2mx,%) de exerccio no consumo de
glicose e cidos graxos plasmticos, glicognio e triglicerdio muscular.
Os valores (%) so relativos ao consumo mximo de energia (J/kg/min).
Modificado Romijn e cols. (16).
305
 Metabolismo de glicose e cido graxo
acetil-CoA/CoA-SH como consequncia de uma oxi-
dao elevada de lipdios seguida por um aumento no
contedo intracelular de citrato e glicose-6-P (G6-P).
O acmulo de acetil-CoA inibe a enzima piruvato desi-
drogenase (PDH), via ativao da PDH quinase, a enzi-
ma responsvel pela fosforilao e inativao do comple-
xo PDH, reduzindo a oferta de piruvato (glicose) como
substrato oxidativo. De modo sinrgico, o contedo ele-
vado de citrato inibe a enzima reguladora da via glicolti-
ca fosfofrutoquinase (PFK). Esse efeito aumenta a razo
G6-P/F1,6-bifosfato inibindo a hexoquinase, a enzima
responsvel pela captao e fosforilao de glicose, con-
sequentemente reduzindo a disponibilidade intracelular
de glicose como substrato (Figura 3). Apesar do papel
central do citrato nesse processo, atualmente um grande
nmero de estudos tem falhado em demonstrar esse efei-
to no msculo esqueltico durante o exerccio (18-20).
Igualmente, o acmulo de G6-P proposto originalmen-
te pelo ciclo glicose-cido graxo tem sido questionado.
Roden e cols. (20) examinaram o efeito da disponibili-
dade elevada de cidos graxos na resistncia insulina
em msculo esqueltico. Os autores demonstraram que
a reduo da captao de glicose foi acompanhada de
um contedo de G6-P reduzido. Esses achados so con-
sistentes com as observaes em pacientes diabticos tipo 2
(19). Apesar das discrepncias entre os estudos mais re-
centes e os achados de Randle e cols. (1), h consenso
do efeito inibitrio da disponibilidade elevada de cidos
graxos no metabolismo de glicose.
A prova de maratona um modelo clssico de re-
presentao da importncia do ciclo glicose-cido gra-
Glicose
AGL
AGT TG
citosol AG Glicose-6P
-6P
acil-
acil-CoA
Frutose-6P
PFK
(- )
Frutose-1,6-P2
LDH
(+) Piruvato
CPTI
translocase
CPTII Piruvato desidrogenase
acil-CoA
-oxidao PC
Acetil-CoA
oxaloacetato
malato
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C. Krebs
Matriz fumarato
mitocondrial succinato
Succinil-CoA
2-oxoglutarato
Figura 3. Efeito do ciclo glicose-cido graxo na reduo do metabolismo
de glicose. AGL: cido graxo livre; TAG: transportador de cidos graxos;
TG: transportador de glicose; HK: hexoquinase; PFK: fosfofrutoquinase;
CPT: carnitina palmitoiltransferase; PDH: piruvato desidrogenase (1).
306
xo no msculo esqueltico em atividade. Embora no
seja novidade, maratonistas possuem um excepcional
VO2mx variando entre 70 e 85 mL.kg-1.min-1. Curio-
samente, esses atletas percorrem uma maratona em
intensidades abaixo do VO2mx, como observado em
eventos de durao superior a 10-15 min. A estimativa
de que muitos dos 42 km de uma maratona sejam
percorridos em aproximadamente 75%-85% do VO2mx.
Desse total, 10 km so percorridos entre 90%-100% do
VO2mx e aproximadamente 5 km, muito prximos do
VO2mx (21). Embora 15 km sejam percorridos de for-
ma intensa, a maioria do percurso realizada em inten-
sidades abaixo do VO2mx, sugerindo a participao do
ciclo glicose-cido graxo. Durante esse tipo de evento,
a oxidao de glicose e cidos graxos estimada para
ocorrer numa razo de 7:3; para cada sete molculas
de glicose trs molculas de cido graxo so oxidadas
(2). Nessas condies, a oxidao de lipdios favorece a
continuidade da atividade muscular por longo perodo.
Caso isso no ocorra, os estoques de glicognio so ra-
pidamente depletados comprometendo a continuidade
da atividade. Em 1925, Hill (22) observou, pela pri-
meira vez, a relao inversa entre distncia percorrida
e velocidade, o que mais tarde foi descrito por Costill
(23) como relao inversa entre distncia percorrida e
concentrao de lactato sanguneo. Embora aparente-
mente simples, esses achados refletem a importncia do
ciclo glicose-cido graxo durante atividades de longa
durao. Porm, importante observar que a taxa rela-
tiva de oxidao de glicose 2,3 vezes maior (7:3) que
a de lipdio, demonstrando a importncia da entrada de
carbonos no ciclo do cido tricarboxlico (anaplerose)
custa de carboidrato. Geralmente, esse aumento ocorre
na forma de oxalacetato, a-cetoglutarato e malato, con-
lactato
sequentemente aumentando a sntese de energia oxida-
fosforilase
Glicognio tiva (24), o que explica os 15 km realizados de forma
(-)
(-)
(-)
intensa. Atletas de elite (nvel olmpico) podem alcan-
ar uma razo ainda maior entre carboidrato/lipdio,
(-)
CP ATP
isto , usam predominantemente carboidratos durante
Lactato/H+
o exerccio de longa durao, como demonstrado pelo
ATP
(-) quociente respiratrio (QR) (25). Esses atletas conse-
citrato guem manter-se em intensidades prximas de 90% do
isocitrato
(-) VO2mx, confirmando a predominncia da utilizao de
ISTD
carboidratos (25). Nesse caso, tero maior sucesso em
provas de maratona aqueles atletas que conseguirem
manter uma elevada taxa de oxidao de glicose por
unidade de tempo (potncia aerbia). Um quadro se-
melhante ao que esperado em provas de menor dura-
o (meia-maratona e corridas de 10.000 a 15.000 m).
Arq Bras Endocrinol Metab. 2011;55/5

Quando comparados os recordes mundiais em provas
masculinas de maratona (42,2 km em 02:04:55s) e
meia-maratona (21,1 km em 00:58:55s), observamos
uma velocidade de 5,63 e 5,96 m/s, respectivamente.
Uma diferena de apenas 6% sugerindo que um VO2mx
elevado pode ser determinante na manuteno da taxa
elevada de oxidao de carboidrato durante uma mara-
tona. No entanto, uma alta capacidade de estocar gli-
cognio associada a uma elevada eficincia mecnica
decisiva para a performance desses atletas (21,25).
A capacidade do msculo esqueltico em sustentar a
produo de energia oxidativa altamente dependente
da atividade mitocondrial. Fink e cols. (26) demons-
traram que a atividade mxima da enzima succinato
desidrogenase (SDH) determinada em msculo gas-
trocnmio de maratonistas de elite foi substancialmente
maior quando comparada a de atletas de meia-distncia
e destreinados (21,6; 17,7 e 6,4 mol/g, respectiva-
mente). As consequncias fisiolgicas dessas alteraes
podem estar associadas a maior VO2, maior oxidao de
lipdios, reduo da glicogenlise, aumento na capaci-
dade de manter a produo de lactato em estado estvel
e aumento na capacidade de sustentar a produo de
energia oxidativa (resistncia aerbia) (27).
Uma possvel explicao para esse fenmeno seria o
maior volume de treinamento realizado por esses atletas
de fundo, 161 comparado a 121 km/semana em atle-
tas de meia-distncia (26). Esse mecanismo facilmente
percebido quando comparamos a oxidao de lipdios
e carboidratos em indivduos sedentrios e atletas. In-
divduos sedentrios dependem predominantemente de
carboidratos durante a realizao de atividade fsica mo-
derada. H tambm uma capacidade reduzida de realizar
exerccio de longa durao, ao passo que, em atletas, a
predominncia dos lipdios, favorecendo a produo
de energia oxidativa e a economia na utilizao dos car-
boidratos. Nesses atletas, entre outras adaptaes, ocorre
aumento de biognese mitocondrial, da densidade vas-
cular e da atividade de enzimas oxidativas (11). Portan-
to, o favorecimento da oxidao de lipdios e reduo na
oxidao de carboidratos imposta pelo ciclo glicose-ci-
do graxo explica o aumento da capacidade do msculo
esqueltico em sustentar atividade muscular prolongada.
O ciclo glicose-cido graxo durante
atividade muscular intensa
Ao contrrio do exerccio moderado, durante o exer-
ccio intenso (> 65%-75% VO2mx), a energia requerida
Arq Bras Endocrinol Metab. 2011;55/5
Metabolismo de glicose e cido graxo
para suprir a demanda metablica preferencialmente
mantida pela oxidao de carboidratos. Nessas condi-
es, as concentraes de cidos graxos plasmticos so
baixas sugerindo que o turnover (liberao/oxidao)
deve ser alto nos adipcitos. Porm, parte dos cidos
graxos liberados pela liplise no direcionada para
oxidao no msculo esqueltico, provavelmente em
decorrncia da reesterificao ou limitao em algu-
ma etapa do transporte de cidos graxos em direo
oxidao, incluindo alterao do equilbrio cido-base
intracelular (pH), modulao alostrica e aumento da
produo de espcies reativas de oxignio (4-6).
Romijn e cols. (16), comparando o efeito de dife-
rentes intensidades de esforo na liplise, curiosamente
observaram que, apesar de uma menor concentrao de
AGL durante a atividade muscular intensa, aps o tr-
mino do exerccio a 85% do VO2mx, a liplise aumenta
abruptamente e, em menor proporo, nas intensidades
de 65% e 25% do VO2mx. Esse aumento no foi associado
ao aumento da liplise aps o exerccio, mas sim a uma
maior liberao dos AGL do tecido adiposo. Durante o
exerccio intenso, h forte vasoconstrio perifrica im-
posta pela maior ativao do sistema nervoso simptico,
consequentemente aumentando a vasoconstrio peri-
frica e dificultando a liberao dos cidos graxos para
a circulao sistmica. Isso sugere que a disponibilidade
limitada de cidos graxos, durante a atividade muscu-
lar intensa, previne o aumento e a oxidao dos cidos
graxos plasmticos, reduzindo sua taxa de oxidao (7).
Interessantemente, quando a disponibilidade de cidos
graxos foi mantida artificialmente pela infuso de cidos
graxos de cadeia longa durante o exerccio intenso, sua
oxidao foi menor quando comparada com a oxida-
o de cidos graxos durante o exerccio moderado e
de baixa intensidade (16). O ciclo glicose-cido graxo,
portanto, pode explicar a interao entre lipdio e car-
boidrato durante contraes musculares de intensidade
leve e moderada, mas no durante contraes intensas.
Portanto, improvvel que um aumento nas concen-
traes plasmticas de AGL durante contraes intensas
possa induzir uma maior preferncia na oxidao de li-
pdios. Embora o mecanismo permanea desconhecido,
esse aparente efeito dominante da intensidade sobre a
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disponibilidade de substrato parece exercer papel cen-
tral na escolha de carboidrato como substrato prefe-
rencial para o msculo esqueltico durante contraes
intensas. Ento, mesmo que virtualmente exposto a am-
bos os substratos, durante contraes intensas, o ms-
culo esqueltico oxida preferencialmente carboidrato,
307
 Metabolismo de glicose e cido graxo
aumentando a eficincia da contrao (6). Em acordo
com essa afirmao, Willis e Jackman (28) examinaram
a taxa de produo de ATP em mitocndrias isoladas
de msculo esqueltico humano sob estado respiratrio 3.
Os autores demonstraram que a taxa de produo de
ATP mitocondrial na presena de cidos graxos foi es-
timada para ser da ordem de trs vezes menor que nas
mesmas condies na presena de carboidratos. Esses
achados explicam a existncia de uma taxa relativa ele-
vada de oxidao de carboidratos durante o exerccio de
longa durao em atletas (2).
O mecanismo que regula a preferncia do msculo
esqueltico pelos carboidratos durante o exerccio in-
tenso ainda desconhecido. A hiptese mais aceita
de que o efeito inibitrio dos cidos graxos na oxidao
de carboidrato removido quando a demanda energ-
tica no msculo em atividade excede aquela que pode
ser sustentada pela oxidao dos cidos graxos (4,5).
O efeito inibitrio dos cidos graxos na oxidao dos
carboidratos descrito pelo ciclo glicose-cido graxo
mediado diretamente pelo acmulo de citrato, o qual
reduz o fluxo pela via glicoltica pela inibio alostrica
da enzima PFK. O citrato exerce esse efeito em combi-
nao com ATP, um potente inibidor da PFK. Porm,
durante contraes musculares intensas, um aumento
no contedo de AMP, ADP, NH4+ e Pi sempre ob-
servado (1,2). Ao contrrio do ATP, esses metablitos
so potentes ativadores da PFK. Sob essas condies, a
razo ATP/ADP baixa, removendo o efeito inibit-
rio do citrato na PFK e favorecendo o fluxo glicoltico
(2). Nosso grupo recentemente mostrou em cultura de
clulas-tronco de msculo esqueltico de ratos durante
contraes basais (repouso) e intensas que o desaco-
plamento mitocondrial, uma condio conhecida de
reduo no contedo de ATP mitocondrial, significati-
vamente aumentou a gliclise anaerbia como demons-
trado pelo contedo elevado de lactato no meio de cul-
tura. Isso sugere que a razo ATP/ADP tambm um
regulador importante da predominncia na utilizao
entre carboidratos e cidos graxos no msculo esquel-
tico durante contraes intensas (6).
A taxa de oxidao de carboidrato outro regulador
da oxidao de lipdio no msculo esqueltico. Em con-
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dies basais de disponibilidade elevada de carboidrato
(ps-prandial), os nveis plasmticos de cidos graxos
circulantes diminuem devido a uma reduo na liplise
imposta pela elevada produo de insulina circulante e
aumento na captao heptica de cidos graxos. Essas
alteraes so de grande relevncia na regulao da glice-
308
mia basal, induzindo menor oxidao dos cidos graxos
e favorecendo o aumento na taxa de oxidao da glicose.
Coyle (7) testou a hiptese de que a oxidao de lipdio
regulada pelo metabolismo de carboidrato em seis ci-
clistas, os quais ingeriram carboidrato antes do exerccio
para induzir hiperglicemia e hiperinsulinemia, requiridos
para aumentar o fluxo glicoltico. A taxa de oxidao de
lipdio foi medida pela constante infuso de cido gra-
xo de cadeia longa (AGCL) marcado (1-13C-palmitato)
versus cido graxo de cadeia mdia (AGCM) marcado
(1-13C-octanoato). Os achados mostraram que o aumen-
to da concentrao de glicose reduziu a oxidao de pal-
mitato, sem efeito na oxidao do octanoato. A oxidao
reduzida dos cidos graxos de cadeia longa parece estar
relacionada com a ativao da acetil-CoA carboxilase
(ACC) seguida pela formao de malonil-CoA, o qual
tem sido descrito como um inibidor do sistema carni-
tina palmitoiltransferase (CPT-I), com pouco efeito no
transporte dos cidos graxos de cadeia mdia. Assim,
improvvel que um aumento da concentrao plasmti-
ca de AGL, durante contraes intensas, possa induzir
uma maior preferncia na oxidao de lipdios. Em adi-
o, um maior recrutamento de fibras glicolticas (tipo
II) observado durante o exerccio intenso favorece o
acmulo de lactato, um inibidor da oxidao de lipdios
(4,5). Essas observaes sugerem que, durante contra-
es de intensidade leve para moderada, os cidos graxos
so mobilizados do tecido adiposo pela liplise e utili-
zados pelo msculo esqueltico. Em contraste, durante
o exerccio de alta intensidade, a liberao dos AGL do
tecido adiposo marcadamente diminuda, seguida por
uma elevao na taxa de oxidao de glicose (Figura 4).
Oxidao de cidos graxos
Oxidao de glicose
Glicose
cidos graxos
Leve (< 40%) Moderada (60%/80%) Intensa (> 80%)
Intensidade (VO2mx)
Figura 4. Efeito da intensidade de exerccio no consumo de glicose e
cidos graxos. Os valores so relativos da cintica de consumo de glicose
e cidos graxos pelo msculo esqueltico durante contraes. Modificado
de Brooks e Mercier (29).
Arq Bras Endocrinol Metab. 2011;55/5

Portanto, um aumento artificial na disponibilidade de li-
pdios plasmticos durante a atividade muscular intensa
pode conduzir a um acmulo substancial de cidos gra-
xos no msculo esqueltico (30).
As EROs como reguladoras do
metabolismo de glicose durante atividade
fsica intensa
Nosso grupo tem mostrado que, durante a contrao
muscular intensa, a produo de EROs substancial-
mente elevada no msculo esqueltico (8), um efeito
mediado pelo consumo elevado de oxignio mitocon-
drial (31,15). A mitocndria, um importante stio gera-
dor de EROs durante a atividade muscular, pode tam-
bm ser vulnervel s aes dessas espcies (32,33). Em
situaes nas quais a produo de EROs aumentada,
o superxido tem sido descrito, ao longo dos ltimos
anos, como um inibidor potente da aconitase, por um
mecanismo envolvendo a oxidao do ferro, importan-
te cofator dessa enzima (34). Embora a aconitase no
seja uma enzima reguladora do ciclo de Krebs (DG+),
a reduo na atividade dessa enzima pode resultar em
menor fluxo de substratos (11). Conforme descrito
anteriormente, a diminuio da atividade do ciclo de
Krebs reduz a disponibilidade de agentes redutores,
NADH e FADH2, para a cadeia de transporte de el-
trons mitocondrial, comprometendo a sntese de ATP.
Esse mecanismo pode favorecer a atividade glicoltica
aumentando a produo de lactato/H+ e consequente-
mente reduzindo a oxidao de cidos graxos (34,35).
Igualmente importantes ao efeito do superxido, ou-
tras espcies, incluindo o H2O2, xido ntrico e peroxi-
nitrito, podem tambm inibir a atividade da aconitase
(34). Um aumento nas concentraes de H2O2 tam-
bm reduz a atividade de uma das principais enzimas
reguladoras do ciclo de Krebs, a a-cetoglutarato de-
sidrogenase (DG-), seguido de um menor potencial de
membrana (Dy), como resultado da menor disponibi-
lidade de NADH gerado pela baixa atividade do ciclo
de Krebs (11,35).
Embora ainda haja poucas evidncias desse meca-
nismo e da atividade dessas vias durante a atividade
prolongada, a menor razo capacidade oxidativa/capa-
cidade antioxidante nos msculos do tipo II (glicol-
ticos) sugere que a baixa capacidade antioxidante nos
msculos tipo II muito importante para o aumento
da captao e oxidao de glicose durante a contrao
muscular intensa (Figura 5). Sandstrm e cols. (36),
Arq Bras Endocrinol Metab. 2011;55/5
Metabolismo de glicose e cido graxo
piruvato
Acetil-CoA
EROs
oxalacetato glutamato citrato
NADH MDH aconitase
AAT
malato isocitrato
aspartato NADH
fumarato -cetoglutarato
-CGDH
Su
Su
cc
cc
ini
ina
NADH
l-C
to
oA
Figura 5. Efeito inibitrio das espcies reativas de oxignio na atividade da
aconitase e -cetoglutarato desidrogenase durante a atividade muscular.
AAT, aspartato aminotransferase; NADH+, nicotinamida adenina
dinucleotdio reduzida; EROs, espcies reativas de oxignio. Modificado de
Silveira e cols. (24).
investigando o efeito da produo endgena de EROs
na captao de glicose durante a contrao muscular
intensa em camundongos, demonstraram que o trata-
mento agudo com N-acetilcistena (NAC), um antio-
xidante inespecfico e doador de GSH, reduziu a cap-
tao de glicose em aproximadamente 50% (P < 0,05)
em comparao ao controle. Em adio, msculos de
camundongos superexpressando superxido dismutase
dependente de Mn2+ (SOD-Mn2+), uma enzima que ca-
talisa a converso do nion superxido em H2O2, exi-
biram taxa maior de captao de glicose (~25%, P <
0,05), durante a contrao muscular, em comparao
ao grupo de animais controles (wild-type). Esses resul-
tados reforam a proposio de que as EROs exercem
efeito importante na regulao do metabolismo de gli-
cose durante atividade muscular intensa.
A protena DESACOPLADORA mitocondrial
(UCP-3) como moduladora do metabolismo
de glicose e cidos graxos durante a
contrao muscular
A UCP-1 exerce papel importante no metabolismo
energtico no tecido adiposo marrom, pelo desaco-
plamento da respirao mitocondrial com a produo
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de energia, resultando em sntese reduzida de ATP
(37,38). Os cidos graxos podem tambm induzir de-
sacoplamento mitocondrial por um mecanismo inde-
pendente de UCP (6,39,40). Assim, o desacoplamen-
to mitocondrial, como previamente reportado por um
grande nmero de estudos, aumenta o requerimento
309
 Metabolismo de glicose e cido graxo
de substrato energtico (6,37,41). Em funo da ho-
mologia com a protena desacopladora UCP-1 do te-
cido adiposo marrom, UCP-2 e -3 foram inicialmente
descritas para exercer funo importante na regulao
do metabolismo, aumentando a termognese no tecido
muscular esqueltico (40). Quando superexpressas em
leveduras, a UCP reduz substancialmente o gradiente
de H+ mitocondrial (DmH+), confirmando o efeito ter-
mognico (42). Porm, o mecanismo ainda permanece
desconhecido. H evidncias de que as UCPs transpor-
tam H+ diretamente do espao intermembrana para a
matriz mitocondrial ou ainda que o gradiente de pr-
ton (DmH+) reduzido pelo movimento flip-flop dos
cidos graxos, tendo como intermediria a protena
UCP, aumentando o transporte do nion cido gra-
xo da matriz para o espao intermembrana (Figura 6).
Dessa forma, a UCP-3 protege as mitocndrias contra
o acmulo de AG na matriz. Essa hiptese suporta-
da pelas observaes de que a UCP-3 up-regulada
em situaes em que a disponibilidade de AG excede
sua capacidade de oxidao, incluindo jejum, dieta hi-
perlipdica, tratamento com hormnios tireoidianos e
exerccio fsico agudo, ao passo que a UCP-3 down-
-regulada em situaes nas quais a capacidade de oxidar
AG aumentada incluindo treinamento aerbio e re-
duo da massa corporal (43). Em adio, a expresso
elevada de UCP-3 em msculos do tipo II, comparado
a msculo do tipo I, consistente com essa hiptese,
uma vez que esse tipo de msculo apresenta baixa capa-
cidade de oxidar lipdios (44).
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Figura 6. Mecanismo de desacoplamento mitocondrial dependente de
UCP3 em msculo esqueltico. CPT: carnitina palmitoiltransferase; CAT:
carnitina; AG: cido graxo; CoA: coenzima A; AG-: nion cido graxo; UCP3:
protena desacopladora mitocondrial. Modificado de Schrauwen e cols. (30).
310
Em contraste UCP-2, expressa na maioria dos teci-
dos, a UCP-3 restrita ao msculo esqueltico. Desde
sua descoberta em 1997 (40), uma enorme quantidade
de estudos foi publicada na tentativa de caracterizar a
funo da protena UCP no tecido muscular esquel-
tico. Apesar das evidncias em leveduras, experimentos
utilizando camundongos knockout para o gene UCP-3
falharam em demonstrar o efeito desacoplador dessa
protena in vivo (42). Esses animais no demonstraram
qualquer alterao termognica comparados aos con-
troles. Em adio, no apresentaram caractersticas de
animais obesos, mesmo quando expostos a uma dieta
rica em lipdios (42). Isso sugere que a principal funo
da UCP-3 em condies fisiolgicas no de proteger
contra obesidade aumentando a oxidao de lipdios.
Mais surpreendente a falta de efeito da UCP-3 na per-
formance do msculo esqueltico durante a contrao.
Seria lgico esperar reduo na disponibilidade de ATP
mitocondrial em situao de elevado desacoplamento
mitocondrial, uma vez que a produo de energia oxida-
tiva proporcionada pelo gradiente de prtons (DmH+).
Essa energia definida como fora prton motriz (DP)
consistindo de um gradiente eltrico (DY) e qumico
(DpH): DP = DY - 59DpH (38,40). Com base nessa
teoria, a capacidade de produo final de energia ser
sempre maior quando o DP for aumentado. No mscu-
lo esqueltico, a eficincia mxima de utilizao de ATP
somente obtida quando todos os processos de sntese
esto acoplados (40). Portanto, o desacoplamento mi-
tocondrial deve reduzir a produo oxidativa de ATP
resultando em uma performance menor. Recentemen-
te, examinando o efeito da infuso de uma soluo rica
em cidos graxos de cadeia longa (lipovenos) por 1h
em animais experimentais, verificamos que a fora de
contrao durante atividade muscular intensa induzida
por estmulo eltrico no foi alterada em comparao
fora de contrao em animais controles aps infuso
com soluo fisiolgica de Krebs Ringer (6). Hesselink e
cols. (45) tambm foram incapazes de mostrar qualquer
efeito significante no torque do msculo quadrceps em
humanos durante contraes mximas aps tratamento
com dieta hiperlipdica. A falta de efeito na performance
intrigante, uma vez que a disponibilidade elevada de
cidos graxos induz desacoplamento mitocondrial por
um mecanismo intrnseco e independente de UCP-3
consequentemente reduzindo o DP (6,39,40). Evidn-
cia desse mecanismo intrnseco foi recentemente de-
monstrada pelo nosso grupo em mitocndrias isoladas
de msculo esqueltico de ratos na presena dos inibi-
Arq Bras Endocrinol Metab. 2011;55/5

dores oligomicina (ATP-sintase) e carboxiatractilosdio
(CAT, transportador de ATP/ADP) e ciclosporina A
(poros de transio mitocondrial). A adio de lipove-
nos suspenso mitocondrial aumentou significativa-
mente o consumo de O2. Porm, GDP, um inibidor
potente de UCP, no reduziu o consumo de O2 induzi-
do por lipovenos, sugerindo que o desacoplamento foi
realizado por um mecanismo independente de UCP-3.
Em adio, a concentrao elevada de lactato intrace-
lular no msculo gastrocnmio vermelho (GV) aps a
infuso de lipovenos sugere que muito provavelmente a
gliclise anaerbia foi muito ativada, compensando uma
possvel reduo na sntese de energia mitocondrial.
Outro aspecto importante de destacar que a disponi-
bilidade elevada de AG e a baixa capacidade do msculo
gastrocnmio em oxidar lipdio podem ter favorecido o
acmulo de lipdio e o desacoplamento mitocondrial,
ao passo que, no msculo sleo, a quantidade baixa de
UCP-3 combinada com sua alta capacidade de oxidar
FA pode ter contribudo com uma menor produo de
lactato intramuscular (6). Em um experimento contro-
le, demonstramos ainda que o tratamento de culturas
de clulas musculares com o desacoplador mitocon-
drial DNP (2,4-dinitrophenol) aumentou a produo
de lactato. Em outras palavras, o desacoplamento mi-
tocondrial induzido pelo DNP diminuiu a fosforilao
oxidativa aumentando a contribuio da gliclise para
formao de ATP (6). Portanto, muito provvel que
a atividade desacopladora mitocondrial pode levar a um
aumento na oxidao de glicose seguido da inibio da
oxidao de cidos graxos.
Talbot e Brand (46) atriburam o papel fisiolgico
da UCP-3 regulao da produo de espcies reativas da EROs durante a atividade muscular intensa sugere
de oxignio (EROs). Uma vez ativada, a UCP-3 pode
aumentar o estado de oxidao da cadeia de transporte
eltrons contribuindo para o aumento no estado res-
piratrio 3 (40). Porm, evidncias desse mecanismo
ainda so escassas, uma vez que a ativao de UCP-3
tem falhado para induzir desacoplamento mitocondrial.
Demonstramos, em cultura de clulas tratadas com o
sistema xantina/xantina oxidase, uma fonte conhecida
de gerao de EROs, um aumento substancial na ex-
presso gnica de UCP-3, sugerindo que essa protena
pode ter mesmo um papel importante na regulao da
produo de EROs no tecido muscular (47). Isso seria
importante para a performance muscular durante ativi-
dade intensa, uma vez que, sob elevada concentrao, as
EROs so importantes sinalizadores do desacoplamen-
to mitocondrial, favorecendo a gliclise anaerbia (6).
Arq Bras Endocrinol Metab. 2011;55/5
Metabolismo de glicose e cido graxo
Portanto, durante atividade muscular intensa em que
a produo de EROs muitas vezes aumentada (8), a
ativao de UCP-3 em msculos do tipo II (abundante
em UCP-3) pode ser de grande importncia na regula-
o do metabolismo de carboidrato durante contraes
intensas. Embora ainda faltem evidncias concretas do
real papel fisiolgico da UCP-3 no tecido muscular
esqueltico, os resultados disponveis na literatura, in-
cluindo achados do nosso grupo de pesquisa, sugerem
que UCP-3 pode desempenhar funo importante na
regulao do metabolismo de lipdios/carboidratos e
na produo de EROs no tecido muscular esqueltico.
Em concluso, a oxidao preferencial de cidos gra-
xos no estado basal e de atividade moderada muito pro-
vavelmente originou do processo de evoluo biolgica
do homem em sobreviver e se adaptar em condies
de escassez de alimento. Os estoques de carboidratos
so limitados, enquanto os de lipdios so abundantes,
explicando a preferncia do nosso organismo pelos lip-
dios. A importncia desse mecanismo (ciclo glicose-ci-
do graxo) consiste no somente no aumento de energia
aos tecidos, mas ainda na economia dos estoques de
glicose. Em contraste, durante o exerccio de alta inten-
sidade h predominncia do metabolismo de glicose.
Embora o mecanismo ainda seja desconhecido, a hip-
tese mais aceita de que o efeito inibitrio dos cidos
graxos na oxidao de carboidrato removido quando
a demanda energtica no msculo em atividade excede
aquela que pode ser sustentada pela oxidao dos ci-
dos graxos. Isso pode estar diretamente associado ao
contedo elevado de AMP, ADP, NH4+ e Pi, os quais
so estimuladores da via glicoltica. A produo eleva-
que o balano redox intracelular pode tambm exer-
cer papel importante nessa regulao do metabolismo
de glicose durante o exerccio intenso. Esse aparente
efeito dominante da intensidade sobre a disponibilida-
de de substrato parece exercer papel central na escolha
de carboidrato como substrato preferencial para o ms-
culo esqueltico durante contraes intensas. O ciclo
glicose-cido graxo, portanto, pode explicar a interao
entre lipdio e carboidrato durante contraes muscu-
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lares de intensidade leve e moderada, mas no durante
contraes intensas.
Agradecimentos: este estudo teve suporte financeiro da Fundao
de Amparo Pesquisa do Estado de So Paulo (Fapesp), Coorde-
nao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior (Capes)
e Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnol-
gico (CNPq).
311
 Metabolismo de glicose e cido graxo
Declarao: os autores declaram no haver conflitos de interesse
cientfico neste estudo.
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