Revisin

PROLONGADAconcisa
TP y TTPA para los clnicos

Cmo interpretar y llevar a cabo una anormal tiempo de protrombina, tiempo de

tromboplastina parcial activado, y el tiempo de sangrado en adultos

UN RIF H. K AMAL, MARYLAND; UN Yalew T EFFERI, MARYLAND; Y R AJIV K. P Rthi, MBBS

El tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) sistema vascular. Sin embargo, la lesin vascular y la perturbacin resultante del
son algunas de las pruebas de coagulacin ms comnmente solicitados. En 2005,
plomo endotelio a la iniciacin de un complejo de respuesta hemosttica clasificarse
ms de 140.000 PT y ms de 95.000 pruebas de TTPA se llevaron a cabo en la Clnica
Mayo. Las indicaciones ms comunes para ordenar estas pruebas incluyen segui- ampliamente en las respuestas hemostticas primario y secundario. En la hemostasia
anticoagulante monitor, la evaluacin inicial de la hemorragia, y, aunque no indic primaria, los resultados de lesiones vasculares en (1) vasoespasmo; (2) alteracin
generacin aliado, la deteccin preoperatoria de rutina. Adems, la prueba del tiempo
endotelial y la exposicin del colgeno subendotelial, que conduce a la adhesin de
de hemorragia (TH), que se realiza con poca frecuencia, est disponible en ciertas
instituciones. Los resultados anormales de estas pruebas (prolongados PT, APTT, y plaquetas mediada por el factor de von Willebrand; y (3) activacin y agregacin
BT), en especial de exmenes efectuados para la evaluacin inicial de la hemorragia o plaquetaria, lo que lleva a la formacin del tapn de plaquetas. En hemostasis
para la deteccin preoperatoria, puede plantear un dilema diagnstico para la no
secundaria, el factor de tejido subendotelial est simultneamente expuesto, que
hematlogo. Se revisan los factores esenciales que afectan los resultados de las
pruebas; proporcionar un enfoque prctico para la evaluacin de un prolongado PT, conduce a la activacin de la cascada procoagulante y la eventual formacin de un
APTT, y BT; y ofrecer sugerencias sobre qu pruebas reflejas son apropiados y cundo cogulo de fibrina hemosttica.
considerar una consulta subespecialidad.

trastornos de la coagulacin se pueden clasificar en general en los defectos

Mayo Clin Proc. 2007; 82 (7): 864-873
APTT = tiempo de tromboplastina parcial activado; BT = tiempo de sangrado; CEPM = alto
peso molecular quiningeno; INR = relacin malized nor- internacional; ISI = ndice de
sensibilidad internacional; LAC = lupus anticoagulante; PK = precalicrena; PT = tiempo de
protrombina; TT = tiempo de trombina
hemostticos primarios y secundarios. defectos hemostticos primarios incluyen
trastornos de las plaquetas y factor de von Willebrand, mientras que los defectos
hemostticos secundarios son deficiencias de factores de coagulacin que pueden
ser congnita o adquirida.
Sangrado sntomas en el paciente o en un miembro de la familia del paciente
puede evaluacin de laboratorio a menudo rpida para detectar trastornos de la
coagulacin. Para la deteccin de trastornos de la coagulacin y para distinguir entre
los trastornos congnitos y adquiridos, los mdicos deben obtener una historia

T
personal y familiar detallada (hemosttico) y realizar un examen fsico completo.
tiempo
que Plastin
el tiempo (TTPA), y (PT),
de protrombina el tiempo de hemorragia
tromboplastina (TH) son pruebas de
parcial activada Sangrado espontneo (epistaxis, facilidad de hematomas, hemorragias en las
deteccin para la hemostasia. Las indicaciones tpicas para ordenar estas articulaciones) o sangrado inusual o inesperado despus de la ciruga (incluyendo
pruebas incluyen sntomas hemorrgicos, seguimiento de la terapia extracciones dentales) hace que sea ms probable que el paciente tiene un trastorno
anticoagulante, y la deteccin preoperatoria de "rutina". En 2005, ms de hemorrgico. Esa probabilidad aumenta si el paciente tiene una historia familiar de un
140.000 y ms de PT trastorno hemorrgico.
95.000 pruebas de TTPA se llevaron a cabo en la Clnica Mayo, mientras que la
frecuencia de las pruebas de BT se redujo significativamente. Adems de las
prolongaciones esperados del PT y APTT en los pacientes que reciben terapia Si la historia hemosttico es motivo de preocupacin para un trastorno de la
anticoagulante, los resultados de pruebas anormales en pacientes con o sin coagulacin, el siguiente paso es ordenar pruebas de deteccin de la hemostasia con las
sntomas justifican una investigacin adicional para un trastorno de la coagulacin pruebas de seguimiento apropiado (reflexivo) como se indica. Ordenar pruebas de
subyacente adquirida o congnita, especialmente si el paciente est programado deteccin o diagnstico hemostticos antes de obtener una historia completa del paciente
para someterse a la ciruga. Se presenta una visin de la hemostasia y revisar el no es un enfoque adecuado.
tratamiento a un paciente con una prolongada PT y / o TTPA y una prolongada BT.

Desde el Departamento de Medicina Interna (AHK) y la Divisin de Hematologa (AT, RKP), Mayo Clinic,
DESCRIPCIN GENERAL DE LA sistema hemosttico Rochester, Minnesota. Una seccin de preguntas y respuestas aparece al final de este artculo.
solicitudes de reimpresin de direccin y la correspondencia a Rajiv K. Pruthi, MBBS, Divisin de
Una comprensin bsica del sistema hemosttico, que ha sido examinado
Hematologa de la Clnica Mayo, 200 First St SW, Rochester, MN 55905 (e-mail: pruthi.rajiv@mayo.edu).
en detalle, 1 se requiere para interpretar el cribado

resultados de las pruebas de coagulacin. Cuando las plaquetas y factores de coagulacin

circulan en una forma inactiva, la sangre fluye libremente a travs de la 2007 Fundacin Mayo para la Educacin e Investigacin Mdica

864 Mayo Clin Proc. Julio de 2007; 82 (7): 864-873 www.mayoclinicproceedings.com

Para uso personal. Masa reproducen solamente con el permiso de Mayo Clinic Proceedings.
 PROLONGADA TP y TTPA

FIGURA 1. cascada de coagulacin. a = factor activado; Ca = calcio; PL = fosfolpido. Adaptado de

Bioqumica, 2 con permiso de la American Chemical Society, derechos reservados 1991.

Las pruebas de deteccin para la hemostasia las diferentes sensibilidades de los reactivos de tromboplastina producidos por
diferentes fabricantes para la coagulacin deficiencias de factores. Para
El PT, APTT, y BT son pruebas de deteccin para la hemostasia. La prueba BT ha superar esta variacin entre laboratorios, se introdujo la razn normalizada
perdido el favor en los ltimos aos, pero el PT y APTT siendo las pruebas ms internacional (INR). El INR es una conversin matemtica de PT de un
frecuentemente solicitados en la medicina de coagulacin. Para gestionar paciente que tiene en cuenta la sensibilidad de la tromboplastina utilizado en
adecuadamente a los pacientes, los mdicos deben determinar si el PT prolongada, un laboratorio dado factorizando en el valor del ndice de sensibilidad
TTPA, y BT son artefactos, relacionados con la medicacin, o el representante de internacional (ISI) suministrado por el fabricante. El INR se calcula como sigue:
anormalidades hemostticas. INR = (PT del paciente / MNPT)
ISI,

en el que MNPT es la media geomtrica de la PT de al menos 20 sujetos sanos

PAG ROTHROMBIN T YO ME ( yo INTERNACIONAL norte ORMALIZED R ATIO) de ambos sexos analizadas en el laboratorio de realizar. Desde su introduccin,
En pocas palabras, el PT es una medida de la integridad de las vas comunes INR ha reducido las variaciones entre laboratorios en los resultados de EA.
extrnsecos y final de la cascada procoagulante. El PT representa el tiempo, en
segundos, para el plasma del paciente se coagule despus de la adicin de calcio y un Ambos reactivos TP y TTPA tienen diferentes sensibilidades a los
activador de la va extrnseca (tromboplastina) (Figura 1). Por lo tanto, las deficiencias distintos
o niveles de los factores de coagulacin. En general, los reactivos de
TP son ms sensibles a deficiencias de factor VII dentro de la va extrnseca
inhibidores de los factores de coagulacin dentro de la extrnseca y vas finales comunes
dan como resultado la prolongacin del PT (Figura 2). Monitoreo de la anticoagulacin y menos sensible a las deficiencias en la va comn final (factores V, X, y II y
fibringeno).
con warfarina es la indicacin ms frecuente para el PT. Sin embargo, los resultados de
EA para las muestras de pacientes idnticos pueden variar con el laboratorio, por lo que
el monitoreo de la anticoagulacin con warfarina difcil, sobre todo en los pacientes La heparina no fraccionada y heparina de bajo peso molecular ejercen
cuyas muestras se ponen a prueba en ms de 1 de laboratorio. Esta variabilidad en lossu efecto anticoagulante por inhibicin antitrombina mediada por la
resultados puede atribuirse a trombina (factor II) en la va comn final (Figura 2). Por lo tanto, adems
de prolongar el APTT, la heparina, en teora, sera prolongar la PT, lo que
impide

Mayo Clin Proc. Julio de 2007; 82 (7): 864-873 www.mayoclinicproceedings.com 865

Para uso personal. Masa reproducen solamente con el permiso de Mayo Clinic Proceedings.
PROLONGADA TP y TTPA
Figura 2. Esquema de cascada de coagulacin. Factores II, VII, IX, y X, son factores
dependientes de vitamina K. APTT = tiempo activado boplastin trombosis parcial; CEPM =
alto peso molecular quiningeno; PK = precalicrena; PT = tiempo de protrombina; RT =
tiempo de reptilase; TT = tiempo de trombina.
supervisin precisa de la transicin a la warfarina. Sin embargo, este efecto es superado
con la adicin de los neutralizadores de heparina (por ejemplo, polibreno). Aadido a
reactivos PT, pueden neutralizar hasta 2 U / ml de heparina. Sin embargo, la presencia de
exceso de heparina (por ejemplo, una muestra recogida poco despus de un bolo de
heparina, a travs de un catter recubierto con heparina, o por encima de la
Normal Alto
anticoagulante
de citrato
hematocrito
plasma
FIGURA 3. esquema que muestra el efecto del hematocrito en el volumen relativo de
anticoagulante de citrato en el tubo de recogida de sangre.
866 Mayo Clin Proc. Julio de 2007; 82 (7): 864-873
Para uso personal. Masa reproducen solamente con el permiso de Mayo Clinic Proceedings.
El sitio de la infusin de heparina) puede abrumar al neutralizador de heparina y
prolongar el PT.
UN CTIVATED PAG ARTIAL T HROMBOPLASTIN T YO ME
El APTT es una medida de la integridad de las vas comunes intrnsecas y
final de la cascada de coagulacin. El APTT representa el tiempo, en
segundos, para el plasma del paciente se coagule tras la adicin de
fosfolpido, un activador va intrnseca, y calcio. El reactivo APTT se llama
de tromboplastina parcial porque el factor tisular no est presente en
combinacin con el fosfolpido, ya que es en el reactivo PT
3
(Figura 1). Por lo tanto, las deficiencias o inhibidores de los factores de coagulacin
dentro de las vas comunes intrnsecas y final resultan en la prolongacin del TTPA
(Figura 2).
re ETERMINACIN DE LA norte ORMAL ( R ADE) R ANGE
El rango normal o de referencia para los ensayos de TP y TTPA vara
dependiendo de las combinaciones de reactivos y instrumento utiliza cada
laboratorio. Por lo tanto, los laboratorios deben establecer sus propios rangos de
referencia mediante la medicin de PT y APTT en plasma de voluntarios sanos.
4 en Mayo
Clnica, al menos 50 donantes voluntarios sanos se ponen a prueba para establecer el
rango de referencia. Los intervalos de referencia separados necesitan ser establecidos
5
para adultos y nios.
VARIABLES prtest que normalmente influyen
TP y TTPA
Un TP prolongado o TTPA, independientemente de los sntomas de sangrado actuales o
anteriores, objeto de nuevas investigaciones, especialmente cuando el paciente no est
recibiendo terapia anticoagulante o no se sabe que tiene una enfermedad heptica. Un
PT inesperadamente prolongada o TTPA menudo preguntas correctamente los mdicos
a considerar causas de artefactos de resultados anormales. Ciertas variables antes de la
prueba pueden causar prolongacin de artefactos de la PT o APTT (o ambos).
PAG PACIENTE MARIDO EMATOCRIT
El anticoagulante (3,2% de citrato trisdico) presente en los tubos de
recogida de PT / APTT quela el calcio, la prevencin de la activacin del
sistema de coagulacin. El volumen del anticoagulante en los tubos de
recogida, aproximadamente 0,5
ml, 6 est destinado a dar lugar a una relacin final de sangre entera a
anticoagulante de 9: 1 y una relacin de plasma a anticoagulante de 5: 1 en
pacientes con hematocrito tpicos (35% -50%) (Figura 3). El hematocrito es alta
en la sangre de pacientes con eritrocitosis (por ejemplo, pacientes con
cardiopata congnita ciantica o enfermedades mieloproliferativas). Cuando el
hematocrito es alta, el volumen de plasma recogido en la puncin venosa se
reduce proporcionalmente y el volumen de anticoagulante aumentada (efecto de
dilucin). Como resultado, la disponibilidad de calcio aadido ensayo-se reduce,
lo que resulta
www.mayoclinicproceedings.com
 PROLONGADA TP y TTPA

en una prolongacin de artefactos del tiempo de coagulacin. Problemas similares PASOS en la interpretacin y la bsqueda
pueden ocurrir cuando menos el volumen recomendado de la sangre se recoge. TP prolongado O LOS RESULTADOS TTPA
7 Alertando al laboratorio acerca de una

hematocrito alto y ajustando el volumen de anticoagulante en el tubo de En el pedido de un PT o APTT por un mdico o profesional de la salud presupone
recogida para los pacientes con hematocrito de ms de 55% se lograrn que una historia detallada (incluyendo documentacin detallada de venta con
Recogida de sangre
resultados ms fiables. 8
receta y sin receta) se haya obtenido y que un examen fsico completo se ha
tubos que contienen las cantidades apropiadas de anticoagulante para dar cabida a realizado. De vez en cuando, cuando los resultados del examen son anormales,
diferentes valores de hematocrito no se pueden comprar. Por lo tanto, el ajuste de la historia y el examen adicional enfocado estn garantizados, y los resultados de
anticoagulante se lleva a cabo mediante la adicin manual de la cantidad apropiada pruebas de laboratorio se obtienen con frecuencia antes de que un encuentro con
de anticoagulante en tubos de recogida de vidrio. el paciente (por ejemplo, pruebas de coagulacin de rutina preoperatoria). Para
los propsitos de esta discusin, se revisa el modelo de evaluacin de laboratorio
de un PT anormalmente prolongado o TTPA y proporcionar informacin
do O oncentracin f C ITRATE UN NTICOAGULANT correlativa clnica.
Debido a la variacin en la concentracin de anticoagulante citrato en tubos de
recogida (3,2% o 3,8%) afecta a los resultados, se ha recomendado una prctica
ms uniforme de la recogida de sangre en 3,2% de citrato.
6,8
S TEP 1-I S LA PT O Un TTPA RTIFACTUALLY PAG ROLONGED?
El primer paso en la bsqueda de un TP prolongado o TTPA es excluir resultados de
F ASTING S TATE DE LA PAG PACIENTE artefactos. Tpicamente, los resultados de las pruebas de las muestras de plasma
Antes de la introduccin de los instrumentos actuales, el punto final de la deteccin del lipmicas, ictricas o hemolizadas se acompaan de un comentario del laboratorio, lo
cogulo de fibrina en los ensayos de TP y TTPA constaba de visualizacin manual de deque debera llevar a la consideracin de operaciones de control en el estado de
formacin de cogulos. En la actualidad, la mayora de los instrumentos de laboratorio ayuno o la recogida de una muestra fresca con cuidado venopuncin. Sin embargo,
detectan la formacin de cogulos con sistemas de deteccin foto-pticos automatizadosincluso en ausencia de la lipemia espcimen o un hematocrito elevado, repitiendo el
que registran los cambios en la transmisin de la luz. Sin embargo, la turbidez del ensayo de tiempo de coagulacin no sera razonable si los resultados se prolongaron
plasma puede interferir con los sistemas de instrumentos pticos 'y hacer que los de forma inesperada, dadas las variables adicionales que afectan los resultados de
resultados de artefactos, como lo hace en no ayuno, las muestras de plasma y en las pruebas que estn fuera del control del mdico solicitante (Figura 4).
muestras lipmicas o hemolizadas ictricas.

T YO ME yo NTERVAL segundo NTRE S PECIMEN do Y OLLECTION UN SSAY PAG ENDIMIENTO S TEP 2-I S LA PAG PACIENTE R ECEPCIN UN (NTICOAGULANTS V itamina
KA NTAGONISTS, MARIDO EPARIN, OR re irija T HROMBIN yo NHIBITOR)?
Un lapso de tiempo considerable entre la recoleccin de la sangre y el rendimiento del uso teraputico o subrepticia de los antagonistas de la vitamina K (por ejemplo,
ensayo puede dar lugar a resultados de artefactos. El PT se ha demostrado que es warfarina) da como resultado una prolongacin del PT y la prolongacin leve del
estable a temperatura ambiente durante hasta 24 horas despus de la recoleccin, peroTTPA (por lo general, <35-40 segundos). la administracin intravenosa teraputico
el TTPA debe funcionar dentro de las 4 horas, sobre todo si la muestra se heparinizado.de la heparina no fraccionada o su presencia dentro de los catteres venosos o
9
arteriales centrales, a travs del cual puede haber sido recogido la muestra, los
intervalos de tiempo ms largos dan como resultado TTPA artifactually prolongados resultados en un APTT prolongado. La administracin subcutnea de dosis
porque el factor VIII es lbil. teraputicas de bajo peso molecular heparinas de vez en cuando resulta en un APTT
prolongado; Sin embargo, es raro que el TTPA que se prolongue ms de 40
mi FECTOS DE LA do EN LINICIAN PAG RETEST V ARIABLES segundos. Por lo tanto, para obtener resultados que aparecen a prolongarse de
los mdicos en ejercicio ocupados tienen poco o ningn control sobre varias de las manera desproporcionada, las pruebas adicionales es razonable.
variables anteriores a la prueba y manipulacin de las muestras. Sin embargo, pueden
instruir adecuadamente a los pacientes sobre la importancia del ayuno y optimizar los
resultados de las pruebas de coagulacin, alertando al personal de laboratorio sobre el
aumento del hematocrito (> 55%). Antes de embarcarse en una investigacin compleja deS TEP 3-I SA S YSTEMIC re NFERMEDAD PAG ROLONGING LA PT O TTPA?
un PT prolongado o TTPA, los mdicos deben considerar la repeticin de la prueba para Despus se han excluido los resultados de artefactos y anticoagulantes, una
excluir los resultados de artefactos. Despus de la recogida de muestra apropiado, es evaluacin clnica detallada debe llevarse a cabo (si no se ha realizado) para detectar
responsabilidad del laboratorio de coagulacin para llevar a cabo los ensayos con enfermedades sistmicas que pueden prolongar el tiempo de coagulacin (por
prontitud para evitar resultados de artefactos. ejemplo, enfermedad del hgado, enfermedad del tejido conectivo, o coagulacin
intravascular diseminada y la fibrinlisis) ( Las Tablas 1 y 2). En general, incluso en el
9

Mayo Clin Proc. Julio de 2007; 82 (7): 864-873 www.mayoclinicproceedings.com 867

Para uso personal. Masa reproducen solamente con el permiso de Mayo Clinic Proceedings.
PROLONGADA TP y TTPA

TP prolongado / TTPA

artefacto anormalidad?

repetir la prueba * Es un

Normal Anormal

Sin ms pruebas Es anticoagulantes paciente que recibe o hace paciente

tiene una enfermedad sistmica (por ejemplo,
enfermedad del hgado)?

S No

Sin ms pruebas, salvo que se indique estudio de mezcla con

clnicamente plasma normal

Figura 4. Aproximacin a un tiempo prolongado de protrombina (TP) o se activa el tiempo de tromboplastina parcial activada
(TTPA) Exclusin de los resultados de artefactos. * Si se recogi la muestra original a travs de una lnea de va venosa central
o arterial, las pruebas deben repetirse en una muestra recogida de puncin venosa perifrica, y hace los ajustes apropiados si
se sospecha que las variables anteriores a la prueba (por ejemplo, hematocrito elevado o espcimen lipidemia).

presencia de una enfermedad sistmica que puede explicar la prolongacin del pruebas de deteccin (PT, APTT y tiempo de trombina [TT]) con los estudios de mezcla de
tiempo de coagulacin, pruebas adicionales con frecuencia se persigue con fines
los respectivos tiempos de coagulacin prolongados, as como las pruebas reflexiva
de diagnstico y gestin (por ejemplo, la evaluacin de la necesidad y medir la adicional (por ejemplo, pruebas de factor de coagulacin y el inhibidor de ensayos), cuando
respuesta a la infusin de plasma fresco congelado o crioprecipitado). queda evidenciado por los resultados de los hallazgos iniciales y la historia clnica del
paciente (si est disponible) (Figura 5). Por lo tanto, es responsabilidad del laboratorio para
tratar de responder a la pregunta en lugar de esperar que el profesional de la salud para
S TEP 4-W SOMBRERO UN DICIONALES L aboratory T PRUEB ordenar las pruebas individuales para determinar la causa del tiempo de coagulacin
S hould segundo mi PAG URSUED? prolongado.
Mantenerse informado acerca de un repertorio cada vez mayor de pruebas, en
general, y la complejidad de las pruebas de coagulacin especializada, en
particular, puede ser un reto para el profesional de la salud ocupado. La prctica S TEP 5-H AY S Un hould METRO ijacin S TUDY W ITH
en el Laboratorio de Coagulacin especial Clnica Mayo ha sido ofrecer perfiles de norte ORMAL PAG Lasma segundo mi yo NTERPRETED?
coagulacin que se basan en la pregunta clnica especfica. Por lo tanto, para un Un estudio de la mezcla con plasma normal puede ayudar a explicar la causa de una
TP prolongado y / o TTPA, un perfil especial de coagulacin, denominado el perfil prolongada PT y / o APTT diferenciando entre una deficiencia del factor de
prolongado tiempo de coagulacin, est disponible para los pacientes de la Clnicacoagulacin y la presencia de un inhibidor. En un estudio de este tipo, el plasma del
Mayo y, a travs de Mayo Medical Laboratories, para los pacientes que ven su paciente se mezcla con plasma de mezcla normal en una proporcin de 1: 1, y la
atencin mdica profesional local. Este perfil consiste en el rendimiento de prueba de tiempo de coagulacin (PT o APTT) se repite. Uno de 2 resultados es
posible: (1) la correccin del tiempo de coagulacin (es decir,

868 Mayo Clin Proc. Julio de 2007; 82 (7): 864-873 www.mayoclinicproceedings.com

Para uso personal. Masa reproducen solamente con el permiso de Mayo Clinic Proceedings.
 PROLONGADA TP y TTPA

TABLA 1. Las causas congnitas de factores de la coagulacin Deficiencias *

coagulacin congnito
deficiencia de factor factor deficiente PT TTPA Modo prevalencia de la herencia

La hemofilia A Factor VIII Normal Prolongado 1: 5000 Recesiva ligada al cromosoma X

La hemofilia B Factor IX Normal Prolongado 1: 30,000 Recesiva ligada al cromosoma X
La hemofilia C FXI Normal Prolongado Hasta 4% autosmica
enfermedad de von Willebrand von Willebrand normal Normal / prolongada hasta el 1% autosmica
factor
Factor VII Prolongado Normal 1: 500.000 autosmica
factor de coagulacin Rare
deficiencias de factor V
Prolongado Prolongado 1: 1.000.000 autosmica
Factor II Prolongado Normal / Rare prolongada autosmica
Factor X Prolongado Normal / prolongada 1: 500.000 autosmica
Factor XIII Normal Normal Raro autosmica
factores combinados
VIII y V Prolongado Prolongado Raro autosmica

* APTT = tiempo de tromboplastina parcial activado; PT = tiempo de protrombina. varones nacidos

vivos. Entre Judios Ashkenazi. Reportes del caso.

el tiempo de coagulacin se acorta en el rango de referencia) o (2) la inhibicin del tiempo denavegaban en 1 o ms factores de la va intrnseca (es decir, los factores VIII, IX,
coagulacin (es decir, se acorta, pero no lo suficiente como para estar dentro del intervalo deXI, XII o, de alto peso molecular quiningeno [CEPM]; o precalicrena [PK])
referencia). (Figura 2). Los ensayos de factor de coagulacin deben llevarse a cabo para los
Correccin del tiempo de coagulacin implica una deficiencia de factor de factores VIII, IX, XI, y XII para identificar la deficiencia, determinar si se plantea
coagulacin en 1 o ms vas (intrnseca, extrnseca, o va final comn) (Figura 2). Una un riesgo de hemorragia al paciente, y determinar si sta es congnita o
inhibicin del tiempo de coagulacin implica que 1 o ms factores o vas se ven adquirida.
afectados por un inhibidor. En general, los inhibidores se clasifican en 3 grandes
categoras: (1) medicamentos (por ejemplo, las heparinas y los inhibidores directos de Aunque un prolongado APTT comnmente aumenta la preocupacin de un
la trombina); (2) inhibidores dirigidos contra factores de coagulacin especficos, trastorno de la coagulacin, las deficiencias graves de factor XII, HMWK, y PK, que
denominados inhibidores de factores especficos (por ejemplo, inhibidores, factor VIII opuede resultar en una prolongacin marcada del APTT, hacen no resultar en
factor V); y (3) inhibidores no especficos (por ejemplo, los anticoagulantes del lupus trastornos de la coagulacin. Aunque los ensayos para CEPM y PK estn
[LACs], que son anticuerpos dirigidos contra complejos de protenas-fosfolpido) disponibles en los laboratorios de referencia seleccionados, no se realizan
(Figura 5). comnmente. Las deficiencias de los factores VIII, IX, XI y, sin embargo, dan lugar a
trastornos de diversa gravedad en funcin de los niveles de los factores individuales
sangrado.
A partir de entonces, la bsqueda de pruebas adicionales depende de factores tales
como la historia y la medicacin uso clnico del paciente. Para los pacientes con sntomas Una vez que la deficiencia exacta factor ha sido identificado, el siguiente
de sangrado, los ensayos de factor de coagulacin deben llevarse a cabo. Para los paso es determinar si la deficiencia es congnita o adquirida (por ejemplo, la
pacientes asintomticos o aquellos con antecedentes de trombosis, las pruebas para ALC hemofilia A, B, y C son deficiencias congnitas de factores VIII, IX y XI,
es razonable. Sin embargo, dicha informacin clnica no siempre est disponible a un respectivamente)
laboratorio de referencia; por lo tanto, en nuestro laboratorio, todas las muestras se analizan
para determinar la presencia de heparina o un inhibidor directo de la trombina, y las pruebas
TABLA 2. Las causas de deficiencias de factor Adquirida
iniciales se centra en la deteccin de ALC con las pruebas reflexiva de los factores de
La deficiencia de factor de
coagulacin, si es necesario.
coagulacin adquiridos factor deficiente

La warfarina factores dependientes de vitamina K

Disminucin de la ingesta nutricional o factores dependientes de vitamina K
insuficiencia heptica
malabsorcin mltiples factores
Aproximacin a un PROLONGADA TTPA TTPA C ORRECTS Amilosis Factor X
enfermedades mieloproliferativas Factor V
sndrome adquirido de von Willebrand factor de von Willebrand y el factor
Si el prolongado APTT corrige a la normalidad cuando se realiza un estudio de VIII

mezcla, se sugiere una deficiencia del factor de coagulacin. En el contexto de un intravascular diseminada mltiples factores
coagulacin y la fibrinlisis
PT normal, una deficiencia es im-

Mayo Clin Proc. Julio de 2007; 82 (7): 864-873 www.mayoclinicproceedings.com 869

Para uso personal. Masa reproducen solamente con el permiso de Mayo Clinic Proceedings.
PROLONGADA TP y TTPA

TP prolongado / TTPA

estudio de mezcla con plasma normal

corrige PT / TTPA PT / APTT inhibida

deficiencia del factor de coagulacin inhibidor

La coagulacin de determinacin de factores para La prueba adicional para determinar el tipo

identificar la deficiencia; correlacin clnica para de inhibidor

determinar si la deficiencia es congnita o

adquirida

* Drogas: heparina, inhibidor directo inhibidor especfico de los factores (por inhibidor no especfico:
de la trombina ejemplo, el factor VIII o V) anticoagulant el lupus

FIGURA 5. Aproximacin a un tiempo prolongado de protrombina (PT) o el tiempo de tromboplastina parcial (APTT) -distinguishing una deficiencia de factor de coagulacin de
un inhibidor de factor de coagulacin. * El tiempo de trombina se prolonga y el tiempo de reptilase es normal; PT es normal; PT se prolonga y se inhibe; PT suele ser
normal, pero puede ser prolongada y se inhibe cuando se realiza un estudio de mezcla.

(Tablas 1 y 2). La correlacin clnica con el paciente la historia personal y familiar medicamentos del paciente indicarn si la heparina o un inhibidor directo de la
es fundamental para esta evaluacin y gestin. Las causas comunes de los trombina es la causa del TTPA prolongado; sin embargo, de vez en cuando, la
estados de deficiencia del factor adquiridos incluyen el uso de warfarina (que recogida de la muestra de una heparina recubierto resultados catter en una APTT
induce la deficiencia de vitamina K), enfermedad heptica, o una coagulopata de prolongado e inhibido, que pueden causar confusin especialmente cuando la fuente
consumo, tales como coagulacin intravascular diseminada y la fibrinlisis. de la heparina no es obvia. En esta configuracin, repitiendo el ensayo en una
muestra recogida de una vena perifrica ayuda a aclarar la causa del TTPA
prolongado. Con frecuencia, sin embargo, la informacin clnica sobre el uso de
Es lo TTPA NHIBITED anticoagulantes no est disponible para el laboratorio de realizar. Por lo tanto, las
Si el APTT acorta pero no corrige a la normalidad cuando se realiza un estudio de pruebas de tiempo de reptilasa TT y ayudan a determinar si la heparina o un inhibidor
mezcla, a continuacin, se sugiere la presencia de un inhibidor. Si el PT es normal, directo de la trombina est presente. Ambos frmacos prolongan el TT, pero no
entonces se sugiere un inhibidor del sistema de ensayo APTT, incluyendo (1) afectan el tiempo de reptilase (Figura 2). Desarrollo de inhibidores del factor VIII
frmacos tales como la heparina no fraccionada y los inhibidores directos de la autoinmune (hemofilia adquirida) es un trastorno de sangrado potencialmente mortal.
trombina (por ejemplo, lepirudina y argatroban, ambos de los cuales tambin pueden La rareza de este trastorno puede retrasar su diagnstico, lo que resulta en altas
prolongar e inhibir el PT), ( 2) LAC, y (3) inhibidores del factor especfico (por ejemplo,tasas de morbilidad. 10 En pacientes seleccionados con un inhibidor adquirido al factor
inhibidor del factor VIII) (Figura 5). Por lo tanto, los inhibidores siempre estn VIII (hemofilia autoinmune), el estudio de mezcla APTT no da lugar a la inhibicin. Sin
asociados con trastornos adquiridos del sistema hemosttico. embargo, despus de la incubacin durante 1 hora, la inhibicin tpicamente se hace
evidente.

consideraciones iniciales son importantes si el inhibidor representa un riesgo

de hemorragia o trombosis. Una revisin de la

870 Mayo Clin Proc. Julio de 2007; 82 (7): 864-873 www.mayoclinicproceedings.com

Para uso personal. Masa reproducen solamente con el permiso de Mayo Clinic Proceedings.
 PROLONGADA TP y TTPA

Son anticuerpos dirigidos contra complejos de fosfolpidos de nunca, a diferencia de los inhibidores de TTPA, inhibidores de PT no suelen estar
protenas. La presencia de ALC es un factor de riesgo de presentes sin prolongar e inhibiendo la TTPA. La inhibicin de la PT puede ocurrir
tromboembolismo, pero los pacientes tambin puede ser asintomtica. como resultado de las drogas (por ejemplo, inhibidor directo de la trombina,
Las pruebas para ALC consiste en que demuestra
11
inhibidores del factor V, o el exceso de heparina en la muestra) o, raramente, una
la prolongacin y la inhibicin de al menos 1 de 2 phospholipidbased pruebas de LAC, todo lo cual afecta el APTT. Los reactivos PT contienen un neutralizador que
deteccin (por ejemplo, TTPA o diluir Russell prueba de veneno de vbora). Un tiempo de neutraliza hasta 2 U / ml de heparina. Sin embargo, muestras recogidas de un catter
coagulacin acortado despus de la adicin de fosfolpidos (por ejemplo, fosfolpidos de recubierto con heparina, de una vena cerca de un sitio de la infusin de heparina, o
plaquetas para el ensayo de APTT y de fosfolpidos para el Russell prueba de veneno de inmediatamente despus de una dosis en bolo de heparina puede contener exceso de
vbora diluido) confirma que la inhibicin de tiempo de coagulacin es heparina que supera el neutralizador y prolonga e inhibe la PT.
fosfato
pholipid dependiente. Por ltimo, el efecto de la heparina u otros inhibidores (por
ejemplo, inhibidores del factor VIII) se debe excluir.

ENFOQUE a la prolongacin del

Aproximacin a un TP prolongado AMBOS TP y TTPA

Como un APTT prolongado, un TP prolongado podra reflejar ya sea un estado de Prolongacin de tanto el PT y el APTT implica que deficiencias de
deficiencia del factor de coagulacin o la presencia de un inhibidor; Por lo tanto, la factores estn presentes en las vas intrnseca y extrnseca, en la va
comn final, o en las 3 vas, o que los inhibidores estn presentes tanto
correccin con un estudio de mezcla sugiere un estado de deficiencia, mientras que la
inhibicin sugiere la presencia de un inhibidor (Figura 5). para el intrnseca y las vas extrnsecas o para la final va comn.

PT C ORRECTS re EFICIENCIES
Para un TP prolongado que corrige cuando se realiza un estudio de mezcla yEstados carenciales son causadas por una dosis de warfarina suprateraputica o
as es sugerente de un estado de deficiencia, que suelen realizar los ensayosintoxicacin con raticidas anticoagulantes (brodifacoum), que, como la intoxicacin
para los factores II, V, VII y X y para el fibringeno. Cuando se identifica la por warfarina, da lugar a un estado de deficiencia de las protenas dependientes
deficiencia de factor, correlacin clnica es importante para determinar si la de vitamina K. En pacientes sospechosos de subrepticiamente el consumo de
deficiencia es congnita o adquirida. warfarina o brodifacoum, la medicin de los respectivos niveles de plasma que
confirmara la causa de la aparente estado de la vitamina K-deficiencia. Adems,
deficiencias de factores de coagulacin que prolongan el PT se presentan ms coagulopatas consuntivas pueden prolongar el PT y APTT.
comnmente en pacientes tratados con antibiticos hospitalizado que, incapaz de
comer, se vuelven deficientes en vitamina K. Factores II, VII, IX y X son las protenas
procoagulantes dependientes de vitamina K que se agotan con disminucin la ingesta
nutricional y ms comnmente con el uso de warfarina. Dado que los factores de yo NHIBITORS
coagulacin se sintetizan en el hgado, hgado grave enfermedad resulta en la Tanto el PT y el APTT puede ser inhibida por el uso de inhibidores directos de la
prolongacin del PT y APTT por obstaculizar la sntesis de factores de coagulacin. trombina, por el exceso de heparina en la muestra, por LACs potentes, o por los
El factor V es baja en la enfermedad heptica, que le permite ser distinguida de la inhibidores no especficos de los sistemas de ensayo de TP y TTPA, tales como los
deficiencia de vitamina K. Con menos frecuencia, la deficiencia congnita de factor que se observan en asociacin con trastornos linfoproliferativos y trastornos de
VII se puede descubrir cuando las pruebas de TP y TTPA estn clasificadas como protenas monoclonales. se requiere correlacin clnica en el diagnstico y
pruebas preoperatorias de rutina. En raras ocasiones, la evaluacin de prolongacinevaluacin de la importancia hemosttica de estos tipos de inhibidores.
asintomtica de los resultados de PT en un diagnstico de deficiencias aisladas de
cualquiera de los factores X o V, ambos de los cuales son trastornos congnitos
raros. Estos trastornos congnitos deben distinguirse cuidadosamente de las
deficiencias adquiridas que se producen en pacientes con amiloidosis (deficiencia del
Tiempo de sangrado
factor X),
Originalmente introducido como una prueba de deteccin de trastornos de la coagulacin,
BT lleg a ser utilizado como una herramienta para la evaluacin preoperatoria de rutina
display de hgado
hemosttico, aunque los datos que demuestran su utilidad eran escasas. Se mide el tiempo
12

aliviar o enfermedades mieloproliferativas (deficiencia de factor V).
PT es yo NHIBITED
Cuando el PT prolongada se inhibe en lugar de corregirse mediante el estudio de
mezcla, inhibidores de PT es probable presentes. Cmo-
que tarda una incisin estandarizada en el aspecto volar del antebrazo de un paciente para
detener el sangrado, proporcionando as una estimacin de la integridad de vascular, las
plaquetas y la formacin de cogulos de fibrina. Una prolongada BT puede ser resultado de
varios factores, incluyendo

Mayo Clin Proc. Julio de 2007; 82 (7): 864-873 www.mayoclinicproceedings.com 871

Para uso personal. Masa reproducen solamente con el permiso de Mayo Clinic Proceedings.
PROLONGADA TP y TTPA

el rendimiento inadecuado de la prueba por un tcnico sin experiencia, el uso de la dicha consulta debe buscarse tambin para los pacientes que tienen sntomas clnicos
terapia antiplaquetaria, piel frgil, trastornos plaquetarios cuantitativos o cualitativos,de
o sangrado pero cuyas pruebas de deteccin iniciales sean normales o no diagnsticos.
un trastorno de la coagulacin tales como la enfermedad de von Willebrand. Estos Sin embargo, el diagnstico de la enfermedad heptica puede inducir la remisin a un
factores reducen la sensibilidad y especificidad de la prueba. Estas limitaciones especialista del hgado, y la posibilidad de una deficiencia de vitamina K provocara la
llevaron a un grupo de expertos para emitir una declaracin de consenso con las evaluacin de la ingesta nutricional, ingestin subrepticia de la warfarina, y la
siguientes conclusiones. consideracin de la intoxicacin brodifacum.
13

1. En ausencia de la historia clnica de una hemorragia

trastorno, el BT no es un predictor til de riesgo de hemorragia con los
CONCLUSIN
procedimientos quirrgicos.
2. normal BT no excluye la posibilidad de ex- Diversos trastornos dan como resultado la prolongacin del PT y APTT.
hemorragia excesiva con procedimientos invasivos. Algunos de estos trastornos aumentan el riesgo de sangrado y otros el
3. El tiempo de sangrado no se puede identificar con fiabilidad los pacientes extremada- riesgo de trombosis, pero, ms importante an, los trastornos seleccionados
planteado a la aspirina o frmacos antiinflamatorios no esteroideos. son de ninguna consecuencia hemosttico. La correlacin con la historia
Los esfuerzos de la Clnica Mayo para educar a los profesionales de la salud acerca de clnica y hemosttico del paciente es crtica, y pruebas de laboratorio debe
estas limitaciones conducido a una disminucin de ms de 80% en el uso de BT durante losllevarse a cabo sobre todo en la ausencia de una explicacin obvia para la
ltimos 3 aos y para su eventual interrupcin como una prueba de que se puede pedir. prol
ongation del PT o APTT.
Una historia personal y familiar detallada se debe obtener, una revisin de la En nuestra experiencia, el uso ptimo de un laboratorio se realiza mediante un enfoque
medicacin lleva a cabo, y un examen fsico completo a cabo la evaluacin de unde perfil, en el que las pruebas iniciales son seguidas por pruebas reflexivas si se justifica
paciente con un BT prolongado. Si ese tipo de evaluacin clnica aumenta la por los resultados preliminares. Los resultados de un perfil de tiempo de coagulacin
preocupacin de un trastorno de la coagulacin, la evaluacin diagnstica prolongado pueden ayudar a llegar a un diagnstico que facilite una evaluacin adicional
adicional debe consistir en pruebas de deteccin y pruebas de laboratorio para elen conjuncin con un hematlogo.
trastorno hemorrgico ms comn, la enfermedad de von Willebrand. rendimiento
rutina preoperatoria de la lengua azul deber ser desalentado.

Referencias

PURGA trastornos que no se detectar CON LAS 1. Mann KG. Bioqumica y fisiologa de la coagulacin de la sangre. thromb
Haemost. 1999; 82: 165-174.
PRUEBAS DE TP y TTPA 2. Davie EW, Fujikawa K, W. Kisiel La cascada de la coagulacin: iniciacin, mantenimiento y
regulacin. Bioqumica. 1991; 30: 10.363-10.370.
Debido a que las pruebas de TP y TTPA se ordenan comnmente en la evaluacin de los 3. Bajaj SP, Vigueta JH. Nuevos conocimientos sobre cmo los cogulos de sangre: implicaciones para el uso de APTT
y PT como pruebas de deteccin de la coagulacin y en el seguimiento de la terapia anticoagulante.
sntomas de sangrado, es importante reconocer trastornos de la coagulacin que no
Semin Thromb Hemost. 1999; 25: 407-418.
sern detectados por estos ensayos. Estos trastornos incluyen defectos plaquetarios 4. Shahangian S, Stankovic AK, Lubin IM, Handsfield JH, White MD. Los resultados de una encuesta de

cualitativos, que requieren pruebas de funcin plaquetaria especializada; enfermedad delos laboratorios de coagulacin hospital en los Estados Unidos,
2001. Arco Pathol Lab Med. 2005; 129: 47-60.
von Willebrand, lo que requiere ensayos para factor de von Willebrand; deficiencia de 5. Andrew M, P Vegh, Johnston M, J Bowker, Ofosu M, L. Mitchell la maduracin del sistema
factor XIII, que requiere la deteccin especializado factor XIII o ensayos funcionales; y lahemosttico durante la infancia. Sangre. 1992; 80: 1998-2005.
6. Adcock DM, Kressin DC, Marlar AR. Efecto de 3,2% frente a 3,8% de concentracin de citrato de sodio
deficiencia del inhibidor del activador del plasmingeno 1, que requiere ensayos en las pruebas de coagulacin de rutina. Am J Clin Pathol. 1997;
especficos. 107: 105-110.
7. Adcock DM, Kressin DC, Marlar AR. los requisitos de volumen de muestras mnimas para el control
rutinario de la coagulacin: la dependencia de la concentracin de citrato. Am J Clin Pathol. 1998; 109:
595-599.
8. Arkin CF, Adcock DM, Ernst DJ, et al, Comit Nacional de Normas de Laboratorio Clnico.
RAZONES PARA HEMATLOGO / Recogida, transporte y procesamiento de la sangre especificaciones
mens para los ensayos de coagulacin basado en plasma Prueba: Aprobado Guideline- cuarta edicin. Wayne,
CONSULTA COAGULATIONIST Pa: NCCLS; 2003. documento NCCLS H21-A4.
9. Adcock D, D Kressin, Marlar AR. El efecto de las variables de tiempo y temperatura en las pruebas de
mdicos de atencin primaria pueden acelerar la evaluacin de un tiempo de coagulacin de rutina. Coagul fibrinolisis de la sangre. 1998; 9: 463-470.
coagulacin prolongado ordenando el perfil prolongado tiempo de coagulacin. 10. Pruthi RK, Nichols WL. inhibidores del factor VIII autoinmunes. Curr Opin
Hematol. 1999; 6: 314-322.
Cuando es realizada por el Laboratorio de Coagulacin Especial Clnica Mayo, este 11. Miyakis S, MD, Lockshin Atsumi T, et al. declaracin de consenso internacional sobre una
perfil por lo general resulta en un diagnstico. El diagnstico de los trastornos actualizacin de los criterios de clasificacin para el sndrome anti-fosfo-lpidos definido (APS).
J Thromb Haemost. 2006; 4: 295-306.
congnitos de la coagulacin, como la hemofilia A o B, o trastornos de la coagulacin
12. Gertz MA, Kyle RA. amiloidosis sistmica primaria: un cebador de diagnstico.
adquiridos autoinmunes, tales como las causadas por el factor V o inhibidor VIII, un Mayo Clin Proc. 1989; 64: 1505-19.
13. Peterson P, Hayes TE, Arkin CF, et al. La prueba del tiempo de sangrado preoperatorio carece de beneficio
hematlogo / coagulationist debe ser consultado.
clnico: Colegio de Patlogos Americanos y de la Sociedad Americana de Patlogos Clnicos posicin artculo.
Arco Surg. 1998; 133: 134-139.

872 Mayo Clin Proc. Julio de 2007; 82 (7): 864-873 www.mayoclinicproceedings.com

Para uso personal. Masa reproducen solamente con el permiso de Mayo Clinic Proceedings.
 PROLONGADA TP y TTPA

Preguntas sobre prolongado PT, APTT, y BT en 4. Una mujer de 26 aos de edad, se evala que ha experimentado 4 abortos
espontneos consecutivos en los ltimos 2 aos. Ahora se presenta al
adultos
servicio de urgencias con inflamacin espontnea del dolor y en la
pierna derecha. La ecografa confirma la presencia de trombosis
1. Un hombre de 45 aos de edad con antecedentes de cardiopata congnita
profunda venosa femoral superficial derecha. Antes de la iniciacin del
ciantica ha tenido mltiples procedimientos quirrgicos correctivos
tratamiento con heparina, los datos iniciales de laboratorio muestran un
hemostticamente sin incidentes en el pasado. En la actualidad, se est
hemograma completo normal y PT. El APTT se prolong a 68 segundos
evaluando para la angiografa coronaria. Afirma que no tiene sntomas de
(rango de referencia, 23-33 segundos) y se inhibe cuando se llev a
sangrado, y el examen fsico no muestra moretones o petequias. l no est
cabo un estudio de mezcla con plasma normal. Cual
recibiendo medicamentos anticoagulantes. Los datos de laboratorio son los
siguientes:

uno
Prueba Resultado Rango de referencia de los siguientes es el ms probable razn por la
La hemoglobina (g / dL) 20.0 12,0-15,5 prolongacin del TTPA?
El hematocrito (%) 60.0 34,9-44,5 a. La presencia de ALC
PT (s) 18.0 8,4-12,0 segundo. La presencia de un inhibidor del factor VIII autoinmune
TTPA (s) 45.0 21,0-33,0 do. La deficiencia de un factor de coagulacin
Cual uno de los siguientes es el ms probable re. La deficiencia grave de factor VII
explicacin de la prolongacin del PT y APTT? mi. efecto de la heparina sobre el APTT

a. deficiencia de factores de coagulacin 5. Una mujer de 30 aos de edad, sin antecedentes personales o familiares de un
segundo. La presencia de un inhibidor de factor de coagulacin sangrado excesivo sangrado experiencias trastorno despus de una
do. efecto de artefactos debido al aumento de hematocrito extraccin dental. Ella est llevando un mximo de 6 comprimidos diarios de
re. La presencia de ALC ibuprofeno para el dolor. Los datos de laboratorio muestran un recuento
mi. Factor XIII deficiencia normal de glbulos completa y PT y un TTPA de 60 segundos (intervalo de
referencia, 23-33 segundos). Un estudio de mezcla con plasma normal
2. Un hombre de 68 aos de edad, debe ser evaluado antes de someterse a la
corrige el APTT, y ensayos de factor adicionales demuestran factores
reseccin de un agrandamiento de la prstata. Cual uno de los siguientes
normales VIII, IX, XI y XII, pero un factor de baja (2%; intervalo de referencia,
es el mejor evaluacin preoperatoria inicial de la hemostasia?
60% -160%). Cual uno de los siguientes es el ms probable explicacin de su
sangrado?
a. Solicitud de un recuento completo de clulas sanguneas
segundo. Solicitud de un hemograma completo y PT
do. Solicitud de un hemograma completo, PT y APTT
a. El uso excesivo de ibuprofeno
re. La obtencin de una historia personal y familiar detallada de los sntomas de
segundo. La deficiencia del factor XII
sangrado
do. La deficiencia de HMWK
mi. Ordenar una prueba de BT
re. La deficiencia de precalicrena
3. Un hombre de 18 aos de edad, se evala para el sangrado despus de la mi. LACA
extraccin de la muela del juicio. Nunca ha tenido una ciruga y no ha sido
circuncidado. Un to materno muri de complicaciones de sangrado
despus de la ciruga, y otro to materno se le ha dicho que tiene un
trastorno de la coagulacin. La madre de la paciente no tiene sntomas de
sangrado. Los valores de un hemograma completo y PT son normales,
pero el TTPA se prolonga en 45 segundos (intervalo de referencia, 23-33
segundos). Cual uno de las siguientes condiciones hace este paciente

ms probable tener?

a. enfermedad de von Willebrand

segundo. hemofilia A congnita
do. Congnita hemofilia C
re. La deficiencia congnita de factor XIII Respuestas correctas:
mi. La deficiencia congnita del factor VII 1. do, 2. re, 3. segundo, 4. un, 5. un

Mayo Clin Proc. Julio de 2007; 82 (7): 864-873 www.mayoclinicproceedings.com 873

Para uso personal. Masa reproducen solamente con el permiso de Mayo Clinic Proceedings.