Bioequivalencia de dos

formulaciones de
metformina, tabletas de
850 mg, en voluntarios
sanos colombianos*
FANNY CUESTA GONZLEZ 1 , GLORIA HOLGUN MARTNEZ 2 , ROSENDO
ARCHBOLD JOSEPH 3 , ADRIANA RUIZ CORREA 4 , MARGARITA MARA
RESTREPO GARAY 5 ,
LINA PEA ACEVEDO 6 , BLANCA MONTOYA BELTRN 7 , JUAN CARLOS ROS
TORO 8 , OMAR CORREA CANO 9

RESUMEN

I NTRODUCCIN:la metformina es un antihiperglicemiante til en el

manejo de la diabetes mellitus tipo II, del que se encuentran en
el mercado colombiano tanto el producto innovador como
diferentes formulaciones genricas. Para
garantizar la seguridad y eficacia de estas ltimas, es necesario
demostrar su bioequivalencia con respecto al producto innovador.

OBJETIVO: determinar si el producto Dimefor/Metformina MK es

bioequivalente con el producto Glucophage (referencia) cuando se
administran en dosis iguales a un grupo de voluntarios sanos.

* Grupo de Estudio e Investigaciones Biofarmacuticas

1
Ingeniera Qumica, Especialista en Farmacocintica.
2
Qumica Farmacutica, Especialista en Sistemas de Calidad.
3
Qumico Farmacutico, Magster en Educacin.
4
Qumica Farmacutica, Magster en Ciencias Bsicas Biomdicas, Doctora en
Ciencias Fa rma c u tica s.
5
Qumica Farmacutica, Magster en Ciencias Bsicas Biomdicas.
6
Mdica Cirujana, Toxicloga Clnica.
7
Bacteriloga y Laboratorista Clnica.
8
Mdico y Cirujano, estudiante de Maestra en Ciencias Bsicas Biomdicas.
9
Qumico Farmacutico. Especialista en Atencin Farmacutica, estudiante de
Maestra en Ciencias Farmacuticas.
Recibido: agosto 05 de 2005
Aceptado: agosto 23 de 2005

28
IATREIA / VOL 18/No.3 / SEPTIEMBRE /
2005 9
 MTODO: el estudio se realiz sobre parmetros farmacocinticos obtenidos
veinticuatro voluntarios que cumplieron de los perfi les plasmticos de los dos
con los requisitos de inclusin y productos, administrados por va oral,
decidieron participar espontneamente en voluntarios sanos. El parmetro
despus de ser informados sobre su farmacocintico que representa la
funcin en el estudio. Se utiliz un diseo magnitud de la absorcin es el rea bajo
aleatorio cruzado, en dos perodos, dos la curva (ABC), mientras que la velocidad
secuencias y doble ciego. Se ad- es caracterizada por la concentracin
plasmtica mxima (C )y max
ministr una dosis nica de 850 mg el tiempo en que se ). Cuando
de cada alcanza (T dos
max
producto y se tomaron muestras de productos son bioequivalentes se
sangre por un perodo de 24 horas. La espera que su
cuantificacin de la metformina se eficacia y seguridad sean esencialmente
realiz por HPLC (High Performance Liquid las mismas, puesto que sus
Chromatography). Para la determinacin concentraciones plasmticas a travs
estadstica de bioequivalencia se utiliz del tiempo sern semejantes.
la prueba de Schuirmann.
Las guas internacionales para
estudios de bioequivalencia exigen que,
R ESU LTADOS : los dos productos antes de su evaluacin, se establezca la
fueron bioequivalentes equivalencia farmacutica de las dos
con intervalos de confi anza contenidos formulaciones. Para ello, ambos
0-
entre 80.0% y 125.0% para ln ABC productos deben tener el mismo
ma
(84.6%-100.0%), ln C principio activo en cantidad semejante,
(89.1%-109.0%) e ln de manera que al comparar la cantidad
ABC0-Tmax (83.4%-101.4%) y entre 80.0% contenida en uno de ellos respecto al
y 120.0% otro la diferencia no debe ser mayor
de 5%; adems,
para ma
x
(85.1% y deben presentar igual forma de
T 109.8%). dosificacin para
ser utilizados por la misma va de
administracin.1 La metformina es un
frmaco antihiperglicemiante til en el
manejo de la diabetes mellitus tipo II, del
PALABRAS CLAVE que se pueden encontrar en el mercado
colombiano tanto el producto
innovador como diferentes
BIODISPONIBILIDAD La bioequivalencia es la comparacin
de la velocidad y la magnitud a la cual un
BIOEQUIVALENCIA
principio activo se absorbe a partir de
HPLC (CROMATOGRAFA LQUIDA DE ALTO una formulacin de referencia (el
DESEMPEO) producto innovador) y una formulacin
de prueba (producto genrico). Se evala
METFORMINA mediante el anlisis estadstico de

INTRODUCCIN
formulaciones genricas. Con el fin de
garantizar la calidad biofarmacutica
de estas ltimas, en cuanto a
seguridad y eficacia, es necesario
demostrar su bioequivalencia con
respecto al producto innovador.
Desde el punto de vista
farmacocintico, la absorcin de la
metformina administrada por va oral es
lenta e incompleta y ocurre
principalmente en el intestino delgado.
Se distribuye rpidamente a los tejidos
corporales perifricos y prcticamente no
se une a las protenas plasmticas. Tiene
una biodisponibilidad del 50 al 60% y la
Cmax se observa entre 2 y 4 horas despus
de la administracin. No es metabolizada
en el hgado o el tracto gastrointes- tinal,
por lo que se excreta inalterada a travs
del rin, con una vida media de
eliminacin que
flucta entre 1.5 y 4.5 h.2
Teniendo en cuenta lo anterior, el objetivo variacin de peso. Durante las
de este estudio es determinar si el determinaciones analticas, se
producto Dimefor/ Metformina MK es utilizaron los siguientes materiales:
bioequivalente con el producto estndar de metformina clorhidrato BP,
Glucophage (referencia) cuando

se lote 2 (European Pharmacopoeia,
administran en dosis iguales a un grupo Estrasburgo, Francia), hidrxido de
de voluntarios sanos, siguiendo las sodio y dihidrgeno fosfato de
recomendaciones dadas por el potasio, ambos grado
Instituto Nacional de Vigilancia de
Medicamentos y Alimentos (INVIMA), 3
la Administracin de Alimentos y
Drogas de los Estados Unidos 4 (FDA) y
la Farmacopea Americana (USP),1 para
este tipo de estudios.

MATERIALES Y MTODOS
Productos estudiados
Producto de prueba:
Dimefor /Metformina MK, tabletas de

850 mg elaborado por Tecnoqumicas

S. A. (Cali, Colombia), lote 3P3510 con
fecha de vencimiento octubre de 2005,
suministrado por el laboratorio
fabricante.

Producto de referencia: Glucophage,

tabletas de 850 mg elaborada por
Merck Sant (Lyon, Francia), lote
104031 con fecha de vencimiento
febrero del 2008, comprado por la
Universidad de Antioquia en una
farmacia.

Equivalencia farmacutica
La valoracin (contenido) del principio
activo en las formulaciones y el ensayo
de disolucin se determinaron siguiendo
los mtodos suministrados por
Tecnoqumicas S. A. Para la evaluacin de
la uniformidad de dosis se siguieron los
lineamientos dados para este ensayo en
la USP 28,1 utilizando el mtodo de

4
IATREIA / VOL 18/No.3 / SEPTIEMBRE /
2005
reactivo, marca Merck (Darmstadt,
Alemania), espectrofotmetro
ultravioleta Shimadzu, modelo 1601
(Kioto, Japn), equipo de disolucin
Hanson Research, modelo SR2
(California, EE.UU).
Bioequivalencia
Voluntarios sanos
El estudio se realiz sobre
veinticuatro sujetos, diecinueve
hombres y cinco mujeres, seleccionados
de la poblacin estudiantil de la
Universidad de Antioquia, con edades
comprendidas entre 18 y 25 aos
(21.7 1.6 aos). El peso corporal de
los voluntarios oscil entre 44.8-82.3
kg (61.8 8.9 kg.) y la estatura
entre 1.46 y 1.84 m (1.69
0.09 m).
El proceso de seleccin se inici con
aquellos sujetos, no fumadores, que
decidieron participar espontneamente
despus de ser informados sobre su
funcin en el estudio. A continuacin,
se escogieron los que tenan una relacin
talla-peso dentro de 15% del peso
ideal (Metropolitan Life Insurance
Company, 1983).5 A este grupo se le
practicaron exmenes fsicos,
mdicos y de laboratorio. Entre los
exmenes de laboratorio se evaluaron
las funciones hematopoytica, heptica
y renal, y se realizaron pruebas de VIH,
hepatitis B y de embarazo en las
mujeres. La muestra qued conformada
por voluntarios con resultados
negativos en las pruebas mencionadas y
que de acuerdo con la historia mdica,
los resultados del examen fsico y de los
exmenes de laboratorio estuvieran
dentro de los rangos normales
establecidos.
Dos semanas antes del inicio del estudio
y durante el transcurso del mismo, los
voluntarios dejaron de consumir
medicamentos con o sin prescripcin
mdica, incluidos los anticonceptivos
orales. Una semana antes suspendieron
el consumo de bebidas alcohlicas, al
igual que el de bebidas o alimentos que
contuvieran xantinas; esta
restriccin se

29
IATREIA / VOL 18/No.3 / SEPTIEMBRE /
2005 1
mantuvo hasta la toma de la ltima
muestra de sangre en cada perodo. La administracin de las dos
formulaciones a los voluntarios se llev a
El da del estudio, los voluntarios cabo de acuerdo con un diseo aleatorio
permanecieron en ayuno 12 horas antes cruzado, en dos perodos, dos secuencias
de la administracin de la formulacin. y doble ciego. En el perodo 1, doce
Una vez administrado el medicamento sujetos recibieron la formulacin de
desayunaron y siguieron ingiriendo prueba y los doce restantes la de
alimentos a los tiempos referencia; en el perodo 2, los
posadministracin, en horas, que se voluntarios recibieron la formulacin que
describen a continuacin: refrigerio, no tomaron en el primero. Entre ambos
2; almuerzo, 5; refrigerio, 8, y cena, perodos se dejaron transcurrir dos
11. semanas.

Preparacin de los voluntarios y

administracin de las formulaciones

El da del tratamiento, a las 6:00 a.

m, los voluntarios ingresaron a la
Clnica de la Corporacin para Estudios
en Salud (CES). Inicialmente, a cada
uno de ellos se le determinaron los
signos vitales y se le recolect una
muestra de orina, para verificar la
ausencia de alcohol y sustancias
sicoactivas; luego, se procedi a
insertarle un catter en una vena del
brazo y a tomar la primera muestra de
sangre (t=0); inmediatamente despus
ingiri la dosis del medicamento
correspondiente con 240 mL de agua.

Los sujetos permanecieron internados en

la Clnica hasta la toma de la ltima
muestra (24 h); durante este lapso de
tiempo se registraron los efectos
adversos observados por los
responsables del estudio o informados
por los voluntarios.

Diseo del estudio

El nmero de sujetos se calcul de
acuerdo con la ecuacin aplicada por
Zapater6 y la FDA7 para este tipo de
estudios, utilizando el promedio de los
coeficientes de variacin calculados
de datos publicados en la literatura
para este medica- mento, 8-10 un poder
estadstico del 80%, una magnitud
mnima de diferencia que se debe
detectar de 20%, un error de 0.2 y
un error de 0.05.
Toma y tratamiento de las muestras
Las muestras (10 mL) se recolectaron
en tubos con heparina (Becton
Dickinson Vacutainer, New Jersey,
EE.UU) a los siguientes tiempos, en
horas: 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5,
4.0, 5.0, 6.0, 8.0,
10.0, 12.0, 14.0 y 24.0.
Una vez obtenidas las muestras, se
centrifugaron (Indulap, Medelln,
Colombia), a 2.000 rpm durante 15
minutos, se separ el plasma y se lo
congel a 20C (Congelador Tecnifro, pH 7.5 (60:40 v/v) a un flujo de 1.5
Medelln, Colombia) hasta el da del
anlisis.
Tcnica analtica
La concentracin de metformina en las
muestras se determin teniendo en
cuenta la tcnica de extraccin
propuesta por Haley y col. 11 y las
condiciones cromatogrficas usadas por
Yuen y Peh,12 con algunas
modificaciones. El principio activo se
separ del plasma por extraccin lquido-
lquido con n-hexano, previa
precipitacin de las protenas con
acetonitrilo. La fase acuosa se sec, se
redisolvi en fase mvil y se inyect en
un cromatgrafo lquido (Agilent, modelo
HP 1100, California, EE.UU) con detector
ultravioleta con arreglo de diodos ( =
234 nm), controlado por el software
ChemStation. La separacin croma-
togrfica se realiz sobre una columna
C18, de 4.0 x 250 mm, con partculas de
5 m (Agilent, RP- Select B, California,
EE.UU), utilizando como fase mvil una
mezcla de acetonitrilo-buff er de
dihidrgeno fosfato de potasio 0.01M, a
mL/min. Los reactivos
utilizados fueron grado reactivo, formulaciones. Teniendo en cuenta el
exceptuando los solventes que se diseo utilizado, se realiz el anlisis
utilizaron en la fase mvil, que fueron de los datos transformados (Statistica
calidad HPLC (JT Beaker, New Jersey, 6.0, Statsoft Inc. 2001) y se
EEUU). comprobaron los supuestos para el
modelo del ANOVA en un diseo cruzado:
El mtodo se valid antes del estudio de efecto arrastre (carry-over) entre dos
acuerdo con los lineamientos de la FDA. 13 formulaciones; efecto de perodo y de
y los resultados mostraron que es formulaciones; variacin intersujetos;
especfico, preciso, exacto y li- neal en variacin intrasujetos, por medio de la
un rango de concentracin entre 62.5 prueba F ajustada de Pitman Morgan;
y normalidad de los residuos intersujetos e
2.000 ng/mL de metformina. intrasujetos, aplicando la prueba de
normalidad de Shapiro-Wilks;
Tratamiento de los datos independencia de los residuos, y
presencia de datos fuera de lo normal
El anlisis farmacocintico no (outliers).
compartimental de los datos se efectu
con el programa Microsoft Excel 2000 Para establecer la bioequivalencia se
(Microsoft Corporation, 1999) y los construyeron los intervalos de confianza
resultados se comprobaron con el del 90% con un nivel de significacin
programa PK solutions 2.0TM (Summit de 0.05, utilizando el enfoque propuesto
Research Services, 2004); para el anlisis por Schuirmann (prueba de hiptesis
solo se tuvieron en cuenta aquellos unilateral doble).14 Las formulaciones se
valores superiores al lmite de consideran bioequivalentes si los
cuantificacin del mtodo analtico (62.5 intervalos antes mencionados para el
ng/mL). Los parmetros cociente de las medias de los
farmacocinticos que se calcularon datos
fueron los
siguientes: la concentracin ) y transformados a logaritmos, y ln C
mxima (C el de ABC ,
max 0- max
tiempo necesario para ); del producto de prueba con respecto al
alcanzarla (T la producto
max
constante de eliminacin
e
(k ), por de referencia, estn incluidos en el
regresin lineal intervalo del 80.0% al 125.0%.
de los pares de valores terminales del
grfico semilogartmico de tica
concentracin plasmtica- tiempo; el
rea bajo la curva de tiempo cero al
ltimo tiempo de muestreo0-(ABC ), por el mtodo
de los trapecios; el rea bajo la curva El protocolo del estudio fue
de tiempo aprobado por el
cero a infinito 0- ), mediante la Comit de tica del Centro de
(ABC suma de Investigaciones
AB 0-
t y el valor resultante de Mdicas de la Facultad de Medicina
C dividir la de la

293
IATREIA / VOL 18/No.3 / SEPTIEMBRE /
2005
concentracin plasmtica encontrada en
Universidad de Antioquia (Medelln,
el ltimo
tiempo de muestreo por k ; el rea Colombia). Se realiz cumpliendo a
e
parcial bajo la cabalidad los principios de la
curva de tiempo cero a la ma de Declaracin15 de Helsinki y sus
mediana de T x l enmiendas, la
producto de referencia (ABC ), tambin por el
mtodo de los 0-
Tmax Resolucin N 008430/93 del Ministerio de
trapecios. Salud
de Colombia 16 y las Buenas Prcticas
Clnicas (BPC). 17 Todos los voluntarios
Anlisis estadstico
fi rmaron el consentimiento informado
antes del estudio y
Los datos transformados a logaritmos despus de recibir informacin sobre su
naturales, objetivo,
0- , 0- y ma ma
de Tmax x y los de x si las condiciones que deban cumplir, los
ABC T n posibles

transformar, se compararon riesgos y los beneficios que

estadsticamente para determinar la obtendran por su
bioequivalencia entre las dos participacin.

294
IATREIA / VOL 18/No.3 / SEPTIEMBRE /
2005
Resultados
Equivalencia farmacutica
En la tabla N 1 se presentan los
resultados de los ensayos de
equivalencia farmacutica, al igual que
los lmites (especificaciones) para cada
uno de ellos. Aunque el ensayo de
valoracin del principio activo muestra
que ambos productos contienen una
cantidad ligeramente superior a la
declarada por
los fabricantes, esta se encuentra dentro
de las especificaciones establecidas. La
diferencia en el contenido de principio
activo entre las dos formulaciones no
es superior al 5% (1.9%). Los ensayos de
disolucin y uniformidad de dosis
tambin se encuentran dentro de las
especifica- ciones, lo que demuestra
que los productos, adems de ser
equivalentes farmacuticos, cumplen
con las especificaciones de calidad
farmacotcnica.

Tabla N 1
RESULTADOS Y ESPECIFICACIONES DE LOS ENSAYOS DE EQUIVALENCIA
FARMACUTICA CON RELACIN A LA CANTIDAD DE PRINCIPIO ACTIVO DECLARADA
POR LOS FABRICANTES
(850 MG DE METFORMINA/TABLETA)

ENSAYO PRODUC ESPECIFICACIN

TO
De prueba De referencia
Valoracin 915.45 mg/tableta 899.30 mg/tableta 90.0%-110.0%
que corresponde que corresponde El producto de
al 107.7% al 105.8% prueba no difiere
del producto de
referencia en
Prueba de Porcentaje Porcentaje No menos del 70%
disolucin
(n=12) promedio
disuelto en 45 promedio
disuelto en 45 del
principio activo se
minutos =
93.20%. minutos =
99.5%. disuel-
ve en 45 minutos
(RSD =5.4%)* (RSD = 2.9%)
Uniformidad Promedio = Promedio = Ninguna de las
de dosis 101.0% 99.7% (RSD unidades
(n=10) (RSD = 4.5%) = 1.9%) ensayadas est
por
115.0%fuera del
RSD: mximo 6.0%
* RSD: desviacin estndar relativa (CV)

Bioequivalencia A pesar de que la toma de las muestras se

Las concentraciones plasmticas
medias de metformina obtenidas para
cada formulacin, en cada tiempo de
muestreo, se presentan en la tabla N 2.
realiz hasta las 24 horas, solo un
voluntario, quien ingiri el producto de
referencia, present un nivel
plasmtico (63.78 ng/mL) mayor que el formulaciones, se observa que la
lmite de cuantificacin del mtodo, en absorcin es semejante, lo que se
este tiempo de muestreo. Si se confirma con la similitud de los
comparan las concentraciones perfi les plasmticos que se presentan
plasmticas obtenidas para ambas en la Figura N 1.
 Tabla N 2
CONCENTRACIONES PLASMTICAS MEDIAS DE METFORMINA (NG/ML) Y SU
DESVIACIN ESTNDAR POR PRODUCTO, EN CADA TIEMPO DE MUESTREO

Tiempo (horas) Producto de prueba Producto de referencia

0.00 0.00 (0.00) 0.00 (0.00)
0.50 526.07 (241.01) 662.32 (376.27)
1.00 1034.05 (368.70) 1135.70 (480.91)
1.50 1244.13 (453.54) 1319.03 (444.28)
2.00 1309.17 (454.99) 1395.85 (438.77)
2.50 1443.52 (568.39) 1516.85 (532.33)
3.00 1379.75 (440.93) 1429.67 (484.17)
3.50 1280.197 (430.52) 1391.54 (479.93)
4.00 1114.06 (452.55) 1212.07 (445.59)
5.00 916.97 (305.88) 1057.11 (416.14)
6.00 736.85 (258.50) 790.08 (387.67)
8.00 401.80 (153.05) 460.76 (198.85)
10.00 268.17 (103.20) 288.26 (125.58)
12.00 154.65 (67.26) 183.38 (93.58)
14.00 118.56 (42.13) 134.73 (54.54)

Figura N 1
Concentracin plasmtica (ng/mL)

PERFILES PLASMTICOS MEDIOS OBTENIDOS DESPUS DE LA

ADMINISTRACIN ORAL DE LAS DOS FORMULACIONES DE METFORMINA EN
VOLUNTARIOS SANOS

2500
Prod prueba
Prod referencia
2000

1500

1000

500

0
0 5 10 15
Tiempo (horas)
En la tabla N 3 se renen los secuencia en la que los voluntarios
parmetros farmacocinticos obtenidos ingirieron las formulaciones. Los
para cada voluntario, por anlisis no resultados del anlisis de varianza de
compartimental de los datos cada uno de estos parmetros se
plasmticos. Se muestra presentan en la tabla N 4.
adicionalmente la

Tabla N 3
PARMETROS FARMACOCINTICOS a OBTENIDOS DEL ANLISIS NO
COMPARTIMENTAL DE LOS DATOS PLASMTICOS RESULTANTES DE LA
ADMINISTRACIN ORAL DE
LAS DOS FORMULACIONES DE METFORMINA

SU S PEROD PEROD
b
E ABC CO 1 T ABC ABC C O 2 T ABC
0- m ma 0- 0- m m 0-
a x Tma a ax Tm
1 P 1077 1334. 2.0 2260. 19179. 2985.1 3.0 425
2 -
R- 4.98
9293. 22
1457. 2.5 62
2441. 55
10228. 6
2062.6 3.0 1.43
263
3 P
R- 01
1159 84
1888. 3.0 47
1612. 75
11248. 6
1617.6 3.0 7.55
252
4 P
P- 9.98
1057 94
2354. 3.0 91
2934. 84
10454. 7
2062.5 2.5 4.66
329
5 R
R- 8.69
9968. 83
1478. 2.5 04
2040. 45
10572. 4
1879.7 1.5 0.88
305
6 P
P- 86
8716. 34
1670. 1.5 27
3014. 94
13705. 5
1971.0 2.0 7.18
371
7 R
P- 43
5523. 38
818.2 2.5 09
1025. 90
7810.5 7
1462.7 2.5 9.42
233
8 R
R- 38
6417. 4
987.8 3.5 33
1149. 2
7930.6 1
1635.8 2.0 8.54
251
9 P
P- 58
6817. 5
1324. 2.0 89
2348. 5
11179. 2
1997.9 1.5 6.47
335
10 R
R- 95
1540 42
2399. 2.5 93
4169. 50
10940. 9
2694.5 2.5 1.45
393
11 P
P- 3.90
9052. 72
1286. 3.0 63
2158. 33
14941. 6
2185.8 4.0 8.73
220
12 R
R- 02
1273 81
1818. 2.5 63
3087. 71
15237. 0
2763.7 2.5 3.99
366
13 P
R- 4.49
1155 45
1656. 3.5 19
2729. 03
13513. 3
2393.1 2.5 4.52
408
P 8.48 32 87 89 8 0.00
14 P- 1027 1689. 3.5 1655. 10143. 1783.1 3.5 207
15 R
P- 6.90
6708. 50
953.1 3.5 75
1058. 08
5321.1 8
1076.2 2.0 6.06
207
16 R
R- 10
6716. 3
993.6 2.5 92
1458. 1
7923.2 6
1393.7 3.0 9.51
173
17 P
R- 35
6398. 7
1175. 1.5 11
2383. 8
4870.2 8
926.03 1.0 1.71
187
18 P
R- 06
9379. 47
1460. 2.0 69
2716. 2
11049. 1631.9 2.5 2.62
233
19 P
R- 35
6684. 10
1128. 1.5 08
1899. 47
9401.0 3
1717.1 3.5 7.39
231
20 P
P- 33
9983. 63
1706. 3.0 09
1673. 7
9214.2 3
1130.0 3.0 5.10
166
21 R
P- 59
1014 52
1600. 1.5 99
2849. 3
11503. 1
2361.7 2.5 7.77
467
22 R
P- 9.10
5294. 82
1093. 2.0 05
1853. 24
6065.7 9
1151.9 2.0 4.05
227
23 R
R- 39
9191. 87
1592. 1.5 22
2841. 4
7882.1 1
1731.2 2.5 2.08
290
24 P
P- 29
5041. 25
895.1 1.0 35
1531. 9
6690.5 0
1235.9 2.0 4.85
249
R 36 4 01 8 1 5.68
a
Los parmetros farmacocinticos fueron calculados utilizando los tiempos reales de toma de muestra.
b
Sujeto. cSecuencia. dP:
Producto de prueba, R: Producto de referencia.
 Tabla N 4
RESULTADOS DEL ANOVA PARA LOS DATOS TRANSFORMADOS A LOGARITMO
NATURAL
0-
DEMAXABC 0-TMAX , C , ABC Y DE LOS DATOS SIN
TRANSFORMAR MAX DE T

FUENTE g. ABC C ABC T

0- M 0 -TMAX M
A A
DE l
VARIACI MC F b p M F b p MC F p MC F b p
N
a
Ca a
b
a

1. 1 0.0 0.3 0.5 0.0 0.4 0.5 0.0 0.3 0.5 0.0 0.0 0.
Formulaci 54 1 80 61 3 20 67 7 50 052 1 93
2. Sujetos 2 0.1 6.1 <0. 0.1 3.4 0.0 0.1 4.6 <0. 0.7 1.8 0.
2 74 4 00 44 8 03 81 7 00 041 3 08
3. 1 0.0 2.9 0.1 0.0 0.0 0.8 0.0 2.1 0.1 0.0 0.1 0.
Secuencia 83 6 00 02 6 00 84 7 50 469 2 73
13. Perodo 1 0.2 7.2 <0. 0.6 14. <0 0.8 22. <0. 0.1 0.3 0.
07 0 01 12 71 .00 72 48 00 302 4 57
12. Error 2 0.0 - - 0.0 - - 0.0 - - 0.3 - -
residual 2 28 41 38 840
a: media cuadrtica. b: valor F.

La evaluacin de los supuestos del En la tabla N 5 se renen las reacciones

modelo probabilstico mostr que adversas que fueron informadas por los
mientras no hubo efecto de arrastre voluntarios o detectadas por el personal
entre las dos formulaciones para mdico durante los dos perodos del
ninguno de los parmetros, s se
encontr efecto estudio. El efecto secundario ms
de perodo para todos ellos, excepto . comn fue la diarrea, la cual se present
para T
ma entre 2.5
El y 6 h despus de la administracin del
medicamento.
efecto perodo se manifest en parmetros. En cuanto a la presencia de
valores medios datos fuera de lo normal, el voluntario uno
mayores en el perodo 2 que en el present este
perodo 1. De otro lado, para la tipo de valores para los parmetros ABC 0-
variabilidad intersujetos se obtuvo una y Cmax; estos fueron mucho ms altos en
significancia alta (p<0.005), dando a el segundo perodo que en el primero
entender que la poblacin de la cual se (Tabla N 3).
eligieron los sujetos presenta una
variabilidad muy elevada. Para evaluar la
variacin intrasujeto fue necesario hacer
una correccin a la prueba ajustada de
Pitman-Mor- gan, debido al efecto
perodo encontrado. Los resultados
mostraron que esta fue similar para las
dos formulaciones en cada uno de los
parmetros medidos.

El anlisis de los residuos revel que

tanto los residuos intersujeto como los
intrasujeto fueron normales e
independientes con todos los
Todos los voluntarios concluyeron el slidas de administracin oral. En este
estudio. sentido, el cumpli- miento del ensayo de
disolucin garantiza que la formulacin
liberar el principio activo una vez

Equivalencia farmacutica DISCUSIN

ingerida, mientras que el ensayo de
uniformidad de dosis demuestra que
El estudio de equivalencia todas las tabletas del lote contienen la
farmacutica, adems de garantizar cantidad declarada de principio activo
que las formulaciones contienen el dentro de los lmites establecidos. Sin
mismo principio en concentraciones embargo, el hecho de que los dos
semejantes, muestra que ambas productos sean equivalentes
cumplen los criterios bsicos de farmacuticos no garantiza que sean
calidad establecidos para formas bioequiva- lentes.
 Tabla N 5
REACCIONES ADVERSAS, EN PORCENTAJE. EN PARNTESIS SE PRESENTA EL
NMERO DEL VOLUNTARIO QUE PRESENT LA REACCIN ADVERSA.
(N = 12 VOLUNTARIOS POR PRODUCTO EN CADA PERODO)

De De referencia
prueba
Perodo 1 Perodo Perodo Perodo
2 1 2
Diarrea 25.0 8.3 8.3 16.6
(6,14,24) (17) (17) (6,7)
Dolor abdominal leve 8.3 (14) 8.3 8.3 -
(17) (17)
Dolor abdominal tipo - - - 8.3
clico (14)
Epigastralgia - 8.3 - -
(19)
Nuseas - 8.3 - -
(19)
Cefalea leve - - - 8.3
(22)

Bioequivalencia 2414.35 ( 809.18) ng.h/mL y para el

producto de referencia de 2622.93 (
La absorcin del principio activo fue 911.68) ng.h/mL
rpida; a los 30 minutos se detectaron
niveles plasmticos importantes que La similitud de las formulaciones tambin
permanecieron hasta 14 horas se refleja en los perfiles farmacocinticos
despus de la administracin. Las (Figura N 1) y se confirma con el
Cmax medias fueron de 1631.08 ( anlisis estadstico (Tabla N 6)
535.70) ng/mL y 1643.42 ( 517.57)
ng/mL para el producto de prueba y de
referencia, respectivamente, en tanto
que los tiempos para alcanzarlas
fueron de 2.42 ( 0.75) h y 2.48 (
0.70) h. Ambos parmetros fueron muy
semejantes para las dos formulaciones.
Los valores de Tmax, adems, fueron
similares a los obtenidos por otros
autores.18,19

La extensin de la absorcin fue

similar: el ABC0- medio para el
producto de prueba fue de 9154.79 (
2617.86) ng.h/mL y para el de
referencia
10064.79 ( 3430.82) ng.h/mL y el
rea parcial media ABC0-Tmax para el
producto de prueba fue de
 que participaron en el estudio. Dicha
variabilidad es evidente en las barras de
que mostr que ambos productos no error de los perfiles plasmticos (Figura
solo son bioequivalentes con respecto N 1) y tambin ha sido encontrada por
a los parmetros obligatorios (ABC y C otros autores. 8,10 El nmero de sujetos
), sino tambin con respecto a T y necesario para llevar a cabo esta
ABC . Este ltimo, conocido como investigacin fue0- calculado teniendo en
exposicin temprana, es un cuenta esta consideracin.
max 0-
parmetro propuesto por la FDA4 que
proporciona una idea sobre el control de Tambin se encontraron diferencias
absorcin del frmaco. estadsticas entre los niveles
plasmticos obtenidos en el perodo 1
El anlisis de los supuestos del ANOVA y el perodo 2. Aunque el diseo
puso de manifiesto una gran estadstico corrige esta eventualidad,
variabilidad en la disposicin de este se han revisado todos los
frmaco por parte de los voluntarios procedimientos que se realizaron
con el fin de encontrar la causa de esta
situacin; sin embargo, no ha sido
posible establecerla.
En este estudio no se presentaron
reacciones adversas serias; los
eventos registrados se
relacionaron principalmente con
molestias gastrointestinales (Tabla N 5)
que se resolvieron espontneamente.
Estos efectos colaterales son bastante
comunes con este frmaco y han sido
descritos por otros investigadores.18

Tabla N 6
INTERVALOS DE CONFIANZA DEL 90% PARA LOS PARMETROS
FARMACOCINTICOS

PARMETROS INTERVALO ESPECIFICACI CONCLUSI

FARMACOCINTIC CALCULADO N FDA (%) N
OS %
ABC 84.6-100.0 80.0-125.0 Equivalente
0-

C 89.1-109.0 80.0-125.0 Equivalente

max

T 85.1-109.8 80.0-120.0 Equivalente

max

ABC 83.4-101.4 80.0-125.0 Equivalente

0-Tmax

CONCLUSIN AGRADECIMIENTOS
El anlisis estadstico de los
parmetros Este estudio fue patrocinado por
Tecnoqumicas
farmacocinticos , , , S. A., contrato 8716-002 de 2004. Los
max ma
y 0-Tmax

ABC
0- x
autores
ABC agradecen al profesor Abel Daz C., la
asesora
como resultado que las dos
formulaciones Con estos resultados es posible inferir que
sometidas al estudio son semejantes; por los dos productos ejercern un efecto
lo tanto, el producto de prueba, teraputico similar si se administran
comercializado y producido por indistintamente a un paciente
Tecnoqumicas S.A. como Dimefor y
determinado, pudiendo, el prescriptor,
Metformina MK, tabletas de 850 mg, con
nmero de lote 3P3510, es tener elementos slidos para decidir
bioequivalente al producto de referencia sobre la intercambiabilidad de estas
Glucophage, tabletas de 850 mg de formulaciones.
metformina, con nmero de lote
104031.
estadstica y al estudiante de Qumica S.A.y Merck.
Farmacutica Ivn Daro Gmez, la
colaboracin en la actividad clnica.

Los autores manifiestan no tener BIOEQUIVALENCE OF TWO

vnculos afectivos ni laborales con las METFORMIN FOR- MULATIONS: 850
empresas Lakor Farmacutica MG TABLETS IN HEALTHY COLOMBIAN
VOLUNTEERS

SUMMARY
INTRODUCTION: Metformin is an orally REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
active anti- diabetic agent used to treat
type II diabetes; it is found in the 1. US Pharmacopeia - National Formulary. The
Colombian market in both the inno- vator official compendia of standards.(USP 26 /
NF 21). Rockville: United States
brand and the generic formulations. The Pharmacopeial Convention Inc. 2003:
lat- ter have to prove some 2.334-2.342.
biopharmaceutical quality outcomes to
2 DUNN CJ, PETERS DJ. Metformin. A review of
guarantee interchangeable proprie- ties. its pharmacological properties and
therapeutic use in non-insulin-dependent
Objective: To determine whether the diabetes mellitus. Drugs 1995; 49: 721 -
749.
drug Dimefor/Metformina MK is
bioequivalent to the reference product 3. Instituto Nacional de Vigilancia de
Glucophage, when the prod- ucts are Medicamentos y Alimentos (INVIMA),
administrated, at the same dose, to a Colombia. Gua de biodisponibilidad y
group of healthy volunteers. bioequivalencia 1997. Acta 51.

METHOD: The study was made with 24 4. Food and Drug Administration. Guidance for
Indus- try. Bioavailability and
healthy vol- unteers who met the Bioequivalence Studies for Orally
inclusion criteria and spon- taneously Administered Drug Products General Con-
decided to participate after being thor- siderations. 2003 [fecha de acceso 15 de
mayo de 2003]. Disponible en:
oughly informed. We used a two- http://www.fda.gov/cder/guid-
sequence three- period randomized, ance/index.htm.
crossed and double-blind study. The 5. Metropolitan Life Insurance Company. Ideal
volunteers took an 850 mg dose of each height and weight tables, 1983 [Fecha de
medi- cine; then, blood samples were acceso 15 de mayo de 2001]. Disponible en
taken throughout 24 hours and the http://www.med.umich.edu/
1libr/primry/life15.htm
metformin quantification in plasma was
determined by High Performance Liq- uid 6. ZAPATER P, HORGA JF. Bioequivalencia y
Chromatography with UV detection genricos. Los estudios de
bioequivalencia I. Una aproximacin a sus
(HPLC/UV). For statistical analysis, bases tericas, diseo y realizacin. Rev
Schuirmanns test was used. Neurol 1999; 29: 1.235-1.246.

RESULTS: The study showed that both 7. Food and Drug Administration. Guidance for
Indus- try. Statistical Approaches
prepara- tions are bioequivalent;
to Establishing
confidence intervals for ln
AU 0- , ln ma , ln 0- and ma were Bioequivalence. 2001 [fecha de acceso
C C x AUC Tmax T x [84.6- 20 de junio
100.0%], [89.1-109.0%], [83.4 HPLC (HIGH PERFORMANCE LIQUID
01.4%] and
CHRO- MATOGRAPHY)
[85.1-109.8% ], respectively.
METFORMIN

KEY WORDS
BIOAVAILABILITY
BIOEQUIVALENCY
300
IATREIA / VOL 18/No.3 / SEPTIEMBRE /
2005
 de 2001]. Disponible en:
http://www.fda.gov/cder/ 9. YUEN KH, WONG JW, BILLA N, JULIANTO
guidance/index.htm. T, TOH WT. Bioequivalence of generic
metformin tablet prepa- ration. Int J Clin
8. CAILLE G, LACASSE Y, RAYMOND M, Pharmacol Ther 1999; 37: 319- 322.
LANDRIAULT H, PRERROTA M, PICIRILLI G,
et al. Bioavailability of metformin in tablet 10. NAJIB N, IDKAIDEK N, BESHTAWI M, BADER
form using a new high pressure liquid M, ADMOUR I, ALAM SM, et al.
chromatography assay method. Biopharm Bioequivalence evalua-
Drug Dispos 1993; 14: 257-263.

30
IATREIA / VOL 18/No.3 / SEPTIEMBRE /
2005 1
 tion of two brands of metformin 500 mg 15. World Medical Association (WMA).
tablets (Dialon and Glucophage) in Declaration of Helsinki. Edinburgh: Ethical
healthy human volun- teers. Biopharm Drug principles for medical research involving
Dispos 2002; 23: 301-306. human subjects; October 2000.

11. HALE TW, KRISTENSEN JH, HACKETT 16. Ministerio de Salud de Colombia.
LP, KOHAN R, ILETT KF. Transfer of Resolucin N 008430 de 1993. Bogot:
metformin into human milk. Diabetologia Ministerio de Salud de Colombia; 1993.
2002; 45: 1.509-1.514.
17. Organizacin Panamericana de la
Salud - Organizacin Mundial de la Salud
12. YUEN KH, PEH KK. Simple high-performance
OPS/OMS. Normas ticas Internacionales
liquid chromatographic method for the para las Investigaciones Biomdicas con
determination of metformin in human Sujetos Humanos. Ginebra: OPS/
plasma. J Chromatogr B 1998; 710: 243- OMS;1996.
246.
18. CHEN CL, YU LX, LEE HL, YANG CY, LUE
13. Food and Drug Administration. Guidance for CS, CHOU CH. Biowaiver extension
Indus- try. Bioanalytical Method Validation potential to BCS class III high solubility-
[fecha de acceso low permeability drugs: bridging
20 de junio de 2001]. Disponible en evidence for metformin immediate-release
http:// tablet. Eur J Pharm Sci 2004; 22: 297-304.
www.fda.gov/cder/guidance/indewx.htm.
19. MARATHE PH, ARNOLD ME, MEEKER J,
GREENE DS, BARBHAIYA RH.
14. SCHUIRMANN DJ. A comparison of the two- Pharmacokinetics and bioavailability of a
one side test procedures and the power metformin/glyburide tablet admin- istered
approach for assess- ing the equivalence alone and with food. J Clin Pharmacol 2000;
of average bioavailability. J Pharmacokinet 40: 1494-1502.
Biopharm 1987; 15: 687-681.