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INDICE
Lmina 1 Agentes injuriantes.
Lmina 2 Inmunidad en sentido amplio.
Lmina 3 Sistema complemento.
Lmina 4 Concepto de inflamacin.
Lmina 5 Inflamaciones exudativas y productivas.
Lmina 6 Fagocitosis.
Lmina 7 Caractersticas de la inmunidad adaptativa.
Lmina 8 Antgenos.
Lmina 9 Individualidad macromolecular : Molcula MHC I.
Lmina 10a
Protagonistas de la respuesta inmune adaptativa.
Lmina 10b
Lmina 11 Maduracin y seleccin del repertorio idiotpico de linfocitos T en el timo.
Lmina 12 Maduracin de linfocitos B.
Lmina 13 Organos linfoides centrales y perifricos.
Lmina 14 Etapas de la respuesta inmune adaptativa.
Lmina 15 Molculas que participan en el reconocimiento antignico.
Lmina 16 Teora de la seleccin clonal.
Lamina 17 Presentacin de antgeno a linfocitos T CD4+.
Lmina 18 Presentacin de antgeno a linfocitos T CD8+.
Lmina 19 El linfocito T CD4+ en la respuesta inmune.
Lmina 20 Tipos de respuesta efectora.
Lamina 21 Clases de inmunoglobulinas y sus funciones.
Lmina 22 Respuesta B primaria y secundaria.
Lmina 23 Respuesta humoral a antgenos timodependientes y timoindependientes.
Lmina 24 Mecanismos semiespecficos de estimulacin linfocitaria.
Lmina 25 Virus Epstein Barr.
Lmina 26 Regulacin de la respuesta inmune.
Lmina 27 Respuesta inmune frente a bacterias extracelulares.
Lmina 28 Respuesta inmune frente a bacterias introcelulares.
Lmina 29 Respuesta inmune frente a parsitos helmintos.
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Lmina 30 Respuesta inmune frente a virus.
Lmina 31 Respuesta inmune frente a clulas cancerosas.
Lmina 32 Concepto de Inmunopatologa.
Lmina 33a
Mecanismos de dao inmunolgico.
Lmina 33b
Lmina 34 Mecanismo de dao inmunolgico tipo I o anafilctico reagnico.
Lmina 35a
Concepto de Atopia.
Lmina 35b
Lmina 36 Regulacin de la sntesis de IgE.
Lmina 37 Liberacin de mediadores por la clula cebada.
Lmina 38a
Reaccin anafilctica Inmediata y Tarda.
Lmina 38b
Lmina 39 Regulacin de la clula cebada.
Lmina 40a
Mecanismo de dao tipo II o citotxico.
Lmina 40b
Lmina 41a
Mecanismo de dao tipo III o por Complejos Inmunes.
Lmina 41b
Lmina 42 Mecanismo de dao tipo IV o Celular.
Lmina 43a
Respuesta Inmune: tolerancia e inmunogenicidad.
Lmina 43b
Lmina 44a
Prdida de tolerancia a antgenos propios.
Lmina 44b
Lmina 45a
Autoinmunidad.
Lmina 45b
Lmina 46a
Inmunodeficiencias primarias.
Lmina 46b
Lmina 47a
Inmunodeficiencias secundarias.
Lmina 47b
Lmina 48 Neoplasias que afectan al Sistema Inmune.

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 Introduccin
La inmunologa, originada en tiempos remotos a partir
del convencimiento de la existencia de seres
diminutos capaces de producir enfermedad, ha
experimentado un desarrollo formidable. Tal es as, que
no existe prcticamente campo en la medicina o
disciplinas afines en que este ausente. En ella confluyen
conocimientos pertenecientes a la biologa, la gentica,
la bioqumica, la fisiologa y la clnica que le otorgan un
carcter multifactico de gran inters.
La inmunologa nos explica nuestra persistencia y
existencia como especie y como individuos al involucrar
a los mecanismos responsables de la mantencin de la
homeostasis macromolecular y aquellos de defensa
frente a la agresin al medioambiente. Los procesos
inmunolgicos nos permiten responder frente a
bacterias, hongos, virus y parsitos, frente al
surgimiento de clulas cancerosas y en general frente a
cualquier elemento o condicin que implique una
alteracin de nuestra individualidad biolgica.
La respuesta inmunolgica nos asombra con su
diversidad, con su capacidad de responder mediante
estructuras preformadas frente a una cantidad casi
infinita de estmulos moleculares distintos. La
especificidad exquisita de esta respuesta es reflejote
mecanismos genticos nicos y de extraordinaria
complejidad.
La inmunologa es tambin un ejemplo de la perfeccin
de los sistemas de comunicacin en los procesos
vitales; clulas y molculas llevan y reciben que les
permiten actuar armnica y coherentemente con un fin
comn, eliminar lo que ha sido alterado o esta
alterando el yo biolgico
La respuesta inmunolgica puede ser tambin
responsable de diversas patologas que afectan al ser
humano. En la hipersensibilidad el sistema inmunolgico
produce dao a estructuras propias al responder frente
a elementos exgenos, en la autoinmunidad, desconoce
lo propio como tal y origina respuestas deletreas
para el organismo
Ademas la respuesta inmune puede ser objeto de
enfermedad, tal como ocurre en las inmunodeficiencias,
padeciendo el individuo de las consecuencias de la
ausencia de mecanismos de defensa frente a los
diversos microorganismos existentes.. asimismo, las
celulas pertenecientes al sistema inmune pueden sufrir
transformacin maligna originando diversas neoplacias.
En la inmunologa se expresa la perfeccin de lo vivo y
la belleza intrnseca de todo aquello que pertenece a la
naturaleza.
En los inicios de la investigacin cientfica moderna, los
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fenmenos eran observados en arcaicos microscopios y
dibujados cuidadosamente en laminas que hoy da
podemos admirar. As se describi la fagocitosis, los
elementos de la inflamacin y su dinmica, los tejidos y
sus componentes. Los dibujos otorgaban movimiento y
dinamismo a los elementos representados. Hoy da, la
rapidez del avance cientfico y la necesidad de aprender
mucho en muy poco tiempo, han conducido a una
simplificacin grafica que ha llevado a representar
elementos biolgicos como figuras geomtricas que se
apartan de la realidad.En este atlas de inmunologa se
ha pretendido pasar de la fra tecla de un computador a
la mano con una pluma.
El libro se estructura en sesenta y una lminas
acompaadas de un texto explicativo. Su objetivo es
introducir a los lectores en el estudio de la inmunologa,
otorgar una visin actualizada de la inmunidad natural y
adaptativa, de la inmunidad protectora y de la
inmunopatologa y sobre todo a motivarlos a su
profundizacin a travs de su representacin grfica
particular
Esta obra se basa en el convencimiento de que la
ciencia y el arte, al compartir la creatividad, no son
entidades antagnicas y deben ir en la misma direccin.
Ambas buscan la verdad, ambas comparten la belleza.

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 Agentes injuriantes capacidad de provocar dao tisular. El polen y otros
componentes del medio ambiente aparentemente
inocuos, pueden producir en determinados individuos,
una serie de patologas denominadas genricamente
hipersensibilidad o alergia. En el organismo pueden
surgir clulas cancerosas, las cuales a travs de una
proliferacin desmedida y de la colonizacin de rganos
y tejidos, suelen conducir al individuo a la muerte.
El ser humano cuenta con una serie de mecanismos
defensivos que le permiten enfrentar la agresin de
estos agentes injuriantes. Estos mecanismos
comprenden respuestas inespecficas y especficas que
pertenecen a la inmunidad en sentido amplio.

El ser humano se encuentra constantemente enfrentado

a la accin de una serie de agentes injuriantes
provenientes del medio ambiente tales como parsitos
(1), bacterias (2), hongos (3) y virus (4).
Otros agentes no patgenos tales como el polen de
diversas plantas (5), pueden ser considerados como
agentes injuriantes en determinadas circunstancias.
Finalmente, sus clulas pueden sufrir un proceso de
transformacin maligna, originando clulas cancerosas
de gran agresividad (6).
Los agentes injuriantes alteran la constancia
macromolecular del individuo a travs de diversos
mecanismos de agresin. En el caso de
microorganismos su rpida multiplicacin, la liberacin
de toxinas y de enzimas proteolticas contribuyen a su
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 Inmunidad en sentido amplio
La inmunidad en sentido amplio comprende un conjunto
de mecanismos inespecficos y especficos
estrechamente relacionados, que impiden el ingreso y la
permanencia de agentes injuriantes en el organismo.
Los principales mecanismos inespecificos son la barrera
muco-cutnea (A), el sistema complemento (B) y la
inflamacin (C). Los mecanismos especficos
corresponden a la respuesta inmune adaptativa (D).
A. La piel (1) y las mucosas (2) son barreras fsicas
eficientes en impedir el ingreso de agentes injuriantes.
Ambas presentan integracin con otros mecanismos
inespecficos y especficos de la inmunidad. As, en la
dermis se encuentran todos los elementos que permiten
la activacin del complemento y la respuesta
inflamatoria. En la epidermis existen clulas
presentadoras de antgeno (clulas de Langerhans) y
linfocitos capaces de iniciar una respuesta especfica.
Las mucosas del tracto respiratorio tienen cilios que
impulsan partculas y mucus hacia el exterior, los que
sern eliminados por la tos y el estornudo. Asimismo
clulas especializadas secretan mucus que provee una
barrera mecnica y qumica que impide la unin de
microorganismos y otras partculas a la superficie
celular. Al ser hidroflico, el mucus permite la difusin
de enzimas antimicrobianas tales como lisozima y
peroxidasa. La presencia de IgA permite la
neutralizacin especfica de diversos antgenos.
En otras mucosas, tales como las que cubren el sistema
digestivo y genito urinario tienen tambin importancia
el pH bajo y la presencia de bacterias comensales. El
tejido conectivo vascularizado y los acmulos linfoides
en la submucosa permiten la puesta en marcha de los
otros mecanismos defensivos a los que se ha hecho
referencia, la inflamacin y la respuesta inmune
adaptativa..
B. La activacin del sistema del complemento por va
clsica o alterna es un importante mecanismo
constitutivo de defensa. A travs de sus mltiples
efectos biolgicos, el sistema complemento est
estrechamente relacionado con la inflamacin y la
respuesta inmune adaptativa. Los productos que surgen
a raz de su activacin en cascada, promueven la
respuesta inflamatoria (3), facilitan y aumentan la
eficiencia de la fagocitosis (4), producen sustancias
quimiotcticas (5), estimulan la secresin de citoquinas
por macrfagos (6) y lisan bacterias (7).
C. La inflamacin consiste bsicamente en diversos
cambios que afectan a la microcirculacin y que
permiten la salida de fagocitos desde el interior de los
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vasos y su posterior contacto con el agente injuriante.
Polimorfonucleares neutrfilos y macrfagos derivados
de monocitos presentan eficaces mecanismos
bactericidas que contribuyen a eliminar agentes
patgenos y tejido injuriado (8). La inflamacin
contribuye a la induccin de respuestas inmunes
adaptativas al facilitar la presentacin de antgeno por
macrfagos (9).
D. La respuesta inmune adaptativa es especfica (10),
se traduce en la sntesis y secresin de anticuerpos que
neutralizan toxinas (11), opsonizan bacterias (12) y
activan el complemento. Tambin se expresa como
citotoxicidad directa o liberacin de citoquinas
linfocitarias proinflamatorias (13).

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 Sistema Complemento
El Sistema Complemento est formado por un conjunto
de protenas sricas que se activan en cascada y por
protenas reguladoras. La activacin puede iniciarse a
travs de complejos antgeno-anticuerpo en la va
clsica y por accin de componentes bacterianos y
diversas enzimas en la va alterna. Ambas vas
convergen a nivel de C3 para originando el mismo
producto final.
La va clsica (figura central) se inicia cuando C1q se
une a fragmento Fc de dos molculas de
inmunoglobulinas unidas al antgeno presente en una
membrana (1). Se produce la fragmentacin de C1r y
se activa C1s el cual fragmenta C4 y C2 originando
C4b2b unido a membrana (2). C4a, que tiene actividad
de anafilatoxina (induce liberacin de mediadores en
clulas cebadas y basfilos), y C2a difunden al fludo. El
complejo bimolecular C4b2b es una C3 convertasa, esto
es, rompe mltiples molculas de C3 originando C3b
que se une al complejo C4b2b para formar la C5
convertasa (3) y C3a que es una anafilatoxina. C3b
cumple tambin la importante funcin de opsonina, ya
que al unirse a la membrana, confiere mayor eficacia a
la fagocitosis.
La C5 convertasa formada por C4b2b3b escinde la
molcula C5 en los fragmentos C5b y C5a. C5a es
anafilotoxina y C5b es una protena de anclaje para C6.
Posteriormente se unen a ellas C7 y C8 formando un
complejo estable asociado a membrana que une a C9
(4). Este ltimo se polimeriza formando junto con C5b,
C6, C7 y C8 el complejo de ataque a membrana
responsable de la lisis celular (5).
En el sistema Complemento participan adems de las
protenas nombradas, inhibidores especficos e
inespecficos y reguladores tanto solubles como
constitutivos de membrana.
Las principales funciones biolgicas del Sistema
Complemento incluyen la opsonizacin (A), la
quimiotaxis (B), la lisis celular y bacteriana (C) y la
funcin de anafilatoxina (D). Adems participa en la
eliminacin de complejos inmunes.
A. Opsonizacin: el factor C3b se une covalentemente a
la superficie de bacterias o clulas constituyndose en
un ligando para un receptor especfico ubicado en la
membrana de polimorfonucleares y macrfagos entre
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otros. De esta manera, la bacteria queda anclada a la endoteliales se contraen por accin directa de las
superficie celular facilitando la formacin del fagosoma anafilatoxinas.
y estimulando el estallido metablico que lleva a la
produccin de radicales libres derivados del oxgeno.
Existen cuatro receptores para fragmentos de C3b en
los leucocitos, CR1, CR2, CR3 y CR4, cuya deficiencia
determina una mayor susceptibilidad a padecer
infecciones recurrentes.

B. Quimiotaxis: el fragmento C5a, en conjunto con

leucotrienos y citoquinas ( IL-8 ) ejercen atraccin
sobre leucocitos y monocitos guiando su migracin
hacia el lugar donde se encuentra el agente injuriante.
Adems, al interactuar con receptores especficos en los
fagocitos aumentan su motilidad y generan mecanismos
bactericidas oxgeno-dependientes al activar su
metabolismo oxidativo.

C. Lisis: el complejo de ataque a membrana se

introduce en la membrana de bacterias, clulas y
algunos virus produciendo alteraciones de
permeabilidad que conducen a su muerte.

D. Anafilatoxina: C3a, C4a y C5a inducen la liberacin

de mediadores inflamatorios en diversas clulas los que
producen el aumento de la permeabilidad vascular
caracterstico de la anafilaxia. Las clulas cebadas,
basfilos, clulas musculares lisas y linfocitos expresan
receptores para C3a y C4a. Las clulas cebadas,
basfilos, neutrfilos, monocitos/macrfagos y
endotelios poseen receptores para C5a. Las clulas
cebadas y basfilos son estimuladas a liberar
mediadores qumicos especialemente histamina la que
produce aumento de la permeabilidad vascular y
contraccin del msculo liso. Las clulas musculares y
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 Concepto de Inflamacin
La inflamacin es una reaccin local del tejido
vascularizado frente a un agente injuriante que provoca
dao tisular. Los componentes de la respuesta
inflamatoria son la microcirculacin, las clulas
sanguneas, el plasma y clulas del tejido conectivo. Su
misin es localizar, eliminar o en su defecto aislar al
agente injuriante y tejido daado, permitiendo la
posterior reparacin por mecanismos regenerativos o
cicatrizales.
En la inflamacion aguda, al producirse dao tisular, la
microcirculacin (A) sufre una serie de cambios que
incluyen vasodilatacin y apertura de capilares no
funcionantes (B). Esta vasodilatacin tiene como
consecuencia un aumento del aporte sanguneo o
hiperemia que se traduce en los signos rubor y calor.
Adems se produce una disminucin de la velocidad
sangunea la que invierte el flujo axial normal de la
sangre permitiendo el acercamiento de los leucocitos a
las clulas endoteliales (1).
El aumento en la presin hidrosttica intravascular y el
aumento de la permeabilidad vascular venular permiten
la salida de plasma y clulas al intersticio (2). Las
clulas migran hacia el agente injuriante atradas por
factores quimiotcticos de origen endgeno o
bacteriano. Los polimorfonucleares neutrfilos (3) y
macrfagos (4) fagocitan al agente injuriante, labor que
aumenta en eficiencia debido a la presencia de
opsoninas que recubren a las partculas que van a ser
fagocitadas. Los cambios descritos son consecuencia de
la accin de mediadores qumicos de la inflamacin.
Estos pueden tener su origen en clulas cebadas (5),
macrfagos (4) y clulas endoteliales (6) entre otros.
Los mediadores de origen plasmtico inician su
activacin a raz del contacto del factor XII de la
coagulacin con membrana basal y colgeno debido al
dao tisular y al aumento de la permeabilidad venular.
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 Inflamaciones exudativas y qumicos liberados por clulas cebadas (4) y molculas
de adhesin celular presentes en clulas endoteliales
productivas (11). Clulas y plasma configuran el exudado
inflamatorio. La inflamacin puede ser de carcter
exudativo (5) cuando las clulas que predominan son
los polimorfonucleares neutrfilos o bien de tipo
productivo (6) donde las clulas que participan son
principalmente macrfagos y linfocitos (7).
Cuando el agente injuriante persiste al no poder ser
eliminado por macrfagos, se pueden formar clulas
gigantes (8) que tienden a aislarlo del resto del
organismo. Estas clulas en conjunto con clulas
epitelioideas (9), linfocitos y fibroblastos (12), forman
una estructura denominada granuloma. La inflamacin
facilita el surgimiento de respuestas especficas ya que
los macrfagos que en ellas participan, son clulas
presentadoras de antgeno que interactan con
linfocitos T (10) en la generacin de respuestas
inmunes adaptativas.

La inflamacin consiste bsicamente en todos aquellos

mecanismos que facilitan y permiten la eliminacin de
agentes injuriantes especialmente por fagocitosis. Las
principales clulas fagocticas: polimorfonucleares
neutrfilos (1) y macrfagos (2), provienen de la
sangre. Un elemento central en la inflamacin es por lo
tanto, la microcirculacin (3). Por accin de mediadores
qumicos originados en el agente injuriante y
principalmente en el husped, se produce vasodilatacin
y aumento en la permeabilidad venular, permitiendo la
salida de fagocitos y plasma al intersticio. Tienen
especial relevancia en este proceso, mediadores
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 Fagocitosis
La fagocitosis es un mecanismo bsico de defensa
presente en la mayora de las especies. En los
mamferos est a cargo de clulas especializadas,
principalmente los polimorfonucleares neutrfilos y los
macrfagos. Los primeros son clulas sanguneas
circulantes que se ponen en contacto con el material a
fagocitar a travs de la respuesta inflamatoria. Los
macrfagos provienen de monocitos circulantes o bien
estn distribuidos estratgicamente en los tejidos.
Ambos presentan diferencias en su poder fagoctico.
Los polimorfonucleares neutrfilos son especialmente
efectivos durante el inicio de infecciones por bacterias
extracelulares gram positivas y gram negativas. Los
macrfagos participan en etapas ms tardas de la
inflamacin fagocitando bacterias y restos celulares.
Son importantes en la defensa ante bacterias
intracelulares y generalmente actan en concomitancia
con respuestas inmunes adaptativas.
La fagocitosis por polimorfonucleares neutrfilos se
inicia a raiz del contacto de esta clula con factores
quimiotcticos endgenos o elaborados por
microorganismos (N-formilpptidos)(1). Esta unin
permite la migracin direccional del fagocito hacia el
agente injuriante y activa el metabolismo oxidativo
celular. El reconocimiento y contacto con material a ser
fagocitado est mediado por opsoninas que pueden ser
anticuerpos o el fragmento C3b del complemento (2).
La unin de la opsonina con la membrana celular gatilla
la formacin de vacuolas fagocticas y activa la enzima
NADPH oxidasa la cual comienza a generar radicales
libres tales como anin superxido, ion hidroxilo y
perxido de hidrgeno. Esto sucede cuando se est
formando el fagosoma (3). Posteriormente, se produce
la fusin del fagosoma con lisosomas celulares
constituyndose el fagolisosoma (4). Al vertir su
contenido al fagosoma, estos organelos aportan
mieloperoxidasa que genera hipoclorito o hipoyodito a
partir del perxido de hidrgeno. El anin superxido, el
ion hidroxilo, el perxido de hidrgeno y el hipoclorito
son parte de los mecanismos bactericidas oxgeno-
dependientes. Actan sobre la membrana bacteriana
produciendo peroxidacin de lpidos, rompimiento de
protenas de membrana y de uniones disulfuro entre
ellas y formacin de uniones cruzadas entre lpidos.
Los grnulos especficos y azurfilos de los
polimorfonucleares aportan tambin diversas protenas
con capacidad bacteriosttica y bactericida. Entre las
primeras se encuentran la lisozima que ataca la
murena de la pared bacteriana y la lactoferrina que
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priva a las bacterias de un elemento esencial para su
vida cual es el fierro. Los grnulos azurfilos aportan las
protenas catinicas microbicidas CAP 57 y CAP 37 que
rompen la membrana externa de bacterias gram-
negativas. Adems, vierten al fagosoma las enzimas
proteolticas catepsina G y elastasa as como la
lisozima. Este grupo de elementos microbicidas
conforman los mecanismos bactericidas oxgeno-
independientes. Finalmente, las enzimas hidrolticas de
los lisosomas digieren a los microrganismos muertos
(5). Durante la fagocitosis se produce frecuentemente
liberacin de enzimas lisosmicas (6) tales como las
proteasas neutras las que contribuyen a la fluidificacin
de la matriz extracelular. Asimismo aporta mediadores
qumicos de la inflamacin tales como las protenas
catinicas. Estos mediadores aumentan la
permeabilidad vascular en forma directa o induciendo la
liberacin de histamina en la clula cebada. Tambin
son quimiotcticos para monocitos e inhiben el
movimiento de otros neutrfilos y eosinfilos.
La fagocitosis por macrfagos es similar a la descrita
para polimorfonucleares neutrfilos difiriendo de esta en
que carecen de mieloperoxidasa. A diferencia de los
polimorfonucleares, los macrfagos cumplen una labor
fundamental en la respuesta inmune adaptativa al ser
clulas presentadoras de antgeno.

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 Caractersticas de la inmunidad antignicos (centro). Tal es as, que el sistema inmune
puede discriminar entre alrededor de 109
adaptativa determinantes antignicos diferentes (circulo derecha).
La especificidad se pone de manifiesto cuando los
epitopos son reconocidos por linfocitos T y B durante la
inducccin y durante la fase efectora de la respuesta
inmune.
A travs del reconocimiento especfico, el sistema
inmune discrimina entre antgenos propios y no propios,
manteniendo de esta manera la constancia
macromolecular del individuo.
La respuesta inmune adaptativa presenta memoria, vale
decir, ante un segundo o posterior contacto con un
mismo antgeno, el individuo responde de una manera
ms rpida, vigorosa y con mayor afinidad por el
antgeno que en la primera ocasin.
El sistema inmune responde frente a diversos antgenos
mediante una gran variedad de mecanismos diferentes
lo que le confiere la heterogeneidad que lo caracteriza.
Finalmente, la respuesta inmune es autorregulada
permitiendo que su intensidad y modalidad sea acorde
La respuesta inmune adaptativa est a cargo de un al estmulo antignico que la inici.
sistema especializado de clulas, el sistema
linfoepitelial y linforeticular, que conforman rganos
linfoides centrales y perifricos respectivamente. La
inmunocompetencia aparece tardamente en la
ontogenia y filogenia.
Las principales caractersticas de la respuesta inmune
adaptativa son la especificidad (A) y la memoria
inmunolgica (B). La especificidad se basa en la
existencia de un amplio repertorio de receptores
presentes en linfocitos (circulo izquierda) los que son
capaces de reconocer particularmente regiones
moleculares de estructuras propias y ajenas
denominadas genricamente epitopos o determinantes
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 Antgenos
Clsicamente se ha definido antgeno como toda
sustancia capaz de unirse especficamente a un
anticuerpo. En la naturaleza existe una gran variedad
de molculas que son antignicas, incluyendo molculas
simples tales como algunos carbohidratos, lpidos y
hormonas y macromolculas complejas tales como
carbohidratos complejos, fosfolpidos, cidos nuclicos y
protenas. Las macromolculas complejas son capaces
de generar una respuesta inmune por lo que se
denominan inmungenos. Las molculas simples o
haptenos pueden generar respuestas inmunes siempre
que se unan a macromolculas complejas durante la
inmunizacin.
La zona de las macromolculas antignicas que se une
especficamente a anticuerpos se denomina
determinante antignico o epitopo.
Los microorganismos y otras estructuras complejas
presentes en el medio ambiente son consideradas desde
el punto de vista de su antigenicidad como mosaicos
antignicos (a). Los componentes de membrana, cilios,
organelos y otras estructuras (b), son de diversa
naturaleza qumica y constituyen macromolculas con
mltiples epitopos. Cada epitopo es capaz de generar
una respuesta inmune especfica. En esta respuesta, los
linfocitos T reconocen secuencias peptdicas (c) con
restriccin gentica MHC clase I o II. Los linfocitos B
reconocen directamente una conformacin en las
molculas inmunognicas (d).
De acuerdo al tipo de respuesta que los antgenos
provocan se consideran las categorias de inmungeno y
tolergeno. Los primeros dan origen a una respuesta
efectora consistente en clulas y molculas capaces de
neutralizar o eliminar al antgeno. Los tolerogenos, al
interactuar especificamente con las clulas del sistema
inmune, originan una respuesta de memoria negativa,
vale decir, ante un posterior contacto con el mismo
antgeno en calidad de inmungeno, no hay respuesta
efectora.
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 Individualidad macromolecular:
molcula MHC clase I
El sistema inmune adaptativo reconoce "lo propio" y lo
discrimina de "lo propio alterado". Esta alteracin de lo
propio puede ser debida a la intromisin de elementos
exgenos o por cambios de origen endgeno. Cmo se
puede definir "lo propio"? Desde un punto de vista
gentico, los individuos de una misma especie
comparten una estructura molecular bsica al codificar
el DNA una gran variedad de protenas estructurales,
reguladoras y enzimticas. Alrededor de 110000
protenas diferentes dan cuenta en el ser humano de la
gran diversidad y complejidad de su estructura y
funcin. Cualquier cambio que comprometa en forma
importante esta estructura y funcin puede conducir a
la enfermedad.
La mayora de las protenas no presentan variacin en
su secuencia aminoacdica entre un individuo y otro,
existiendo a lo largo de la evolucin una tendencia a
mantener una determianda conformacin estructural.
Sin embargo, un cierto porcentaje de estas
macromolculas son codificadas por genes polimrficos
en la poblacin, vale decir, presentan diferencias entre
individuos de una misma especie. Tal polimorfismo
gentico confiere al individuo una identidad
macromolecular que hace imposible que sea idntico a
otro en cuanto a su constitucin gentica (salvo cuando
se trata de gemelos univitelinos).
La variabilidad gentica debida a la existencia de genes
polimrficos es una caracterstica fundamental de las
especies ya que les permite un mayor poder de
adaptacin a cambios que surgen en el medio ambiente.
En este contexto, es de gran importancia que cada
individuo mantenga su identidad macromolecular
inalterada mediante un sistema capaz de reconocer y
eliminar aquello que ha cambiado. La identidad
macromolecular radica principalmente en molculas
codificadas en los genes del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) que se expresan en la
membrana de todas las clulas nucleadas (clase I) o de
algunas clulas que participan en la respuesta inmune
(clase II).
Las molculas codificadas por MHC (figura) son
protenas globulares que presentan una zona
hipervariable que conforma un bolsillo (centro ms
oscuro de la figura)) donde se inserta el pptido
antignico. Estas molculas estn permanentemente
presentando pptidos propios o ajenos a linfocitos T los
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que reconocen la conformacin del complejo formado
por MHC propio y el pptido antignico, vale decir,
reconocen "lo propio alterado".
El gran polimorfismo del MHC, especialmente aquel que
se expresa en la regin hipervariable o bolsillo, otorga
al individuo la capacidad de presentar una gran
variedad de peptidos diferentes a su sistema inmune.

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Protagonistas de la respuesta inmune
adaptativa
Los principales protagonistas de la respuesta inmune
adaptativa son el antgeno, los linfocitos, los
anticuerpos, las clulas accesorias, el sistema
complemento y las citoquinas.
La variedad de antgenos posibles es casi infinita.
Cualquier molcula capaz de originar una respuesta
inmune adaptativa es un antgeno (1) . La mayora de
los antgenos a los que el ser humano se ve enfrentado
pertenece a la categora de mosaico antignico, esto es
a estructuras complejas tales como microorganismos,
clulas alognicas y protenas heterlogas que
presentan mltiples antgenos y una gran cantidad de
determinantes antignicos.
Los receptores de linfocitos T y B y las
inmunoglobulinas originadas en estos ltimos son los
nicos componentes del sistema inmune con capacidad
de reconocer especficamente al antgeno.
Los linfocitos T maduran en el timo donde se diferencian
constituyendo clones y subpoblaciones. Un clon est
formado por todos aquellos linfocitos que comparten
una misma especificidad la cual radica en receptores de
superficie denominados TCR. Las subpoblaciones
linfocitarias se distinguen entre s por la funcin que
ejercen durante la respuesta inmune. Las distintas
subpoblaciones presentan diferentes molculas de
superficie denominadas marcadores CD. As, los
linfocitos T CD4+ (2) ejercen la funcin de
cooperadores (3) o bien son liberadores de sustancias
solubles denominadas linfoquinas (4) que interactan
con las clulas accesorias. Los linfocitos T CD8+ ejrcen
la funcin citotxica (5) o supresora (6).
Los linfocitos B (7) inician su maduracin en la mdula
sea, conformando clones que salen a la periferia con
receptores especficos para antgeno que corresponden
a inmunoglobulina M unida a membrana. A raz de su
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contacto con este, los linfocitos B sufren cambios
isotpicos que los llevan a sintetizar las otras clases de
inmunoglobulinas (8), las que secretan luego de
diferenciarse a clulas plasmticas (9). De este modo,
los linfocitos B conforman subpoblaciones capaces de
responder con una de cinco clases de inmunoglobulinas
de una determinada especificidad: IgM, IgG, IgA, IgD e
IgE . Las inmunoglobulinas neutralizan al antgeno y
activan al complemento durante la respuesta efectora.
Los linfocitos T CD4+ reconocen a los determinantes
antignicos en el contexto de molculas MHC clase II en
la membrana de las clulas presentadoras de antgeno
(10). Los linfocitos T CD8+ reconocen al antgeno
presentado por molculas MHC clase I ubicadas en la
superficie de cualquier clula nucleada. Los linfocitos B
lo hacen directamente a travs de su receptor idiotpico.
Durante la respuesta inmune, se produce una serie de
interacciones entre las clulas linfoides y no linfoides
que en ella participan.
Otro tipo de linfocitos que participan en la respuesta
inmune son los linfocitos grandes granulares (11) los
cuales no son T ni B ni tienen marcadores CD 4 u 8.
Estos linfocitos son tambin denominados NK (clulas
asesinas naturales o natural killer) debido a su
capacidad de lisar clulas ya sea directamente o a
travs de la unin de sus receptores al fragmento Fc de
inmunoglobulinas que cubren a la clula a ser
eliminada. Los linfocitos grandes granulares son de gran
importancia en el fenmeno llamado "vigilancia
inmunologica" al ser los encargados de lisar clulas que
presentan neoantigenicidad, especialmente clulas
cancerosas.
Las clulas accesorias participan en la induccin de la
respuesta presentando al antgeno y en su fase
efectora, amplificando la labor de los linfocitos y
eliminando al antgeno por fagocitosis. Este ltimo
mecanismo es inespecfico, ya que no discrimina entre
distintos antgenos. Sin embargo,su eficiencia aumenta
grandemente al reconocer el fragmento Fc de
inmunoglobulinas que recubren al antgeno. Las clulas
accesorias ms importantes son las clulas
presentadoras de antgeno (12), que corresponden a
macrfagos, clulas dendrticas, clulas interdigitantes,
clulas de Langerhans y clulas endoteliales entre otras.
Estas clulas estn ampliamente distribuidas en el
organismo especialmente en los rganos linfoides
perifricos, ganglios y bazo, donde captan, procesan y
presentan a los determinantes antignicos a los
linfocitos T. Especial importancia tienen las clulas de
Langerhans, ubicadas en la epidermis, que presentan
antgenos que ingresan por esa va y los macrfagos
ubicados en las mucosas. Estas clulas forman parte del
sistema linfoide asociado a piel (SALT) y a mucosas
(MALT) respectivamente. Las clulas endoteliales han
surgido ltimamente como importantes participantes en
la respuesta inmune al tener capacidad de presentar
antgenos, de secretar citoquinas y de exponer
molculas de adhesin celular que otorgan
direccionalidad a la migracin y ubicacin de las clulas
en los lugares donde son requeridas (16).
Finalmente, los polimorfonucleares (13) neutrfilos,
basfilos y eosinfilos juegan un papel importante en la
respuesta inmune. Los primeros presentan un gran
poder fagoctico especialmente cuando las partculas a
fagocitar estn opsonizadas con inmunoglobulinas o
complemento. Los basfilos secretan mediadores
qumicos de la inflamacin y los eosinfilos participan
especialmente en la respuesta inmune frente a
parsitos y en reacciones alrgicas.
Una caracterstica importante de las clulas que
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participan en la respuesta inmune es su recirculacin, la
cual aumenta grandemente la probabilidad de
encuentro entre el antgeno y los linfocitos especficos
para l.
El sistema del complemento (14) es el gran amplificador
de la respuesta inmune mediada por anticuerpos. Est
constituido por una serie de proteinas plasmticas, 11
de las cuales participan en una reaccin en cascada que
conduce a la formacin de un complejo multimolecular
capaz de lisar bacterias y clulas y a la generacin de
fragmentos con actividad flogstica. Tambin incluye
protenas reguladoras del sistema
No se puede dejar de nombrar como protagonistas de la
respuesta inmune a la gran cantidad de citoquinas (15)
que en ella participan. Estas son molculas
biolgicament activas liberadas por diversas clulas e
involucradas en la comunicacin intercelular, llevando
mensajes que comandan las funciones requeridas para
un funcionamiento armnico y efectivo de los
componentes del sistema inmune. Adems, algunas
citoquinas son responsables de efectos sistmicos de la
respuesta inmune e inflamacin.

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Maduracin y seleccin del repertorio
idiotpico de linfocitos T.
El sistema inmune posee la potencialidad de reconocer
en forma especfica a una gran cantidad de
determinantes antgnicos distintos. Estas mltiples
especificidades se conocen como repertorio idiotpico y
radican en la zona variable de los receptores para
antgeno presentes en los linfocitos. Cada linfocito en
particular tiene receptores capaces de reconocer una
sla especificidad o sea una sola conformacin
molecular determinada.
La gran diversidad que caracteriza y hace eficiente a la
inmunidad adaptativa surge durante la maduracin de
linfocitos T en el timo y de linfocitos B en mdula osea a
travs de un proceso denominado "educacin
linfocitaria".
Los linfocitos T proliferan, se diferencian y adquieren
inmunocompetencia en el timo a partir de clulas madre
originadas en el saco vitelino y provenientes de mdula
sea. La especificidad de los distintos receptores para
antgeno (TCR) surge por recombinaciones al azar de
los genes que codifican sus cadenas constituyentes.
Adems, en el timo se diferencian dos grandes
subpoblaciones linfocitarias, CD8 y CD4, las que
cumplirn papeles distintos en la respuesta inmune
adaptativa.
Durante la maduracin de linfocitos T, las clulas en
desarrollo interactan estrechamente con clulas del
estroma tmico y sus productos solubles. Las clulas del
estroma tmico forman microambientes que influyen en
la expresin de diversas molculas que denotan el
estado de diferenciacin linfocitaria. El estroma incluye
un epitelio subcapsular, un epitelio cortical y un epitelio
medular. En la regin corticomedular existen clulas
interdigitantes y macrfagos. Las clulas del estroma
tmico expresan molculas codificadas por MHC clase I y
II.
Los linfocitos inmaduros, al ir migrando desde la corteza
hacia la mdula, van contactando estas molculas MHC-
Ag mediante su TCR. A raz de este contacto y por
influencia de hormonas tmicas, se produce la seleccin
de especificidades que conformarn el repertorio
idiotpico del individuo.
Este repertorio incluye poblaciones de linfocitos T con
TCR alfa/beta y marcador CD8+, T con TCR alfa/beta y
marcador CD4+ y T con TCR gamma/delta con
especificidades para una gran cantidad de
determinantes antignicos ( 109 ). En condiciones
normales, este repertorio est mayoritariamente
formado por linfocitos que reconocen MHC propio con
pptido ajeno lo que asegura en parte, una tolerancia a
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antgenos propios de la funcin citotxica y supresora. Si son CD4(+)
La seleccin del repertorio idiotpico se basa en el reconocern antgeno en molculas MHC clase II y
contacto de los TCR ubicados en la membrana de los sern cooperadores o liberadores de linfoquinas.
linfocitos con molculas MHC clase I y II expresadas en
las clulas del estroma tmico que estn presentando
constantemente antgenos propios (1 y 2 en la figura).
Los linfocitos que han iniciado su maduracin en la
corteza tmica van adquiriendo sucesivamente diversos
marcadores CD adems de los TCR con las distintas
especificidades. Inicialmente son CD8(-)CD4(-)TCR(-),
luego son CD4(+)CD8(+)TCR(+) (a) etapa en la cual se
produce la primera seleccin negativa ya que aquellos
que no presentan un TCR con alta afinidad por MHC
propio (b) sufrirn muerte por apoptosis (f). Aquellos
linfocitos que contactan MHC propio con alta afinidad se
seleccionan positivamente y siguen su proceso de
maduracin.
Como las especificidades han surgido al azar la
poblacion linfocitaria incluir linfocitos que reconocen
antgenos propios con alta afinidad. En un segundo
proceso de seleccin negativa, mueren (i) los linfocitos
que contactan con alta afinidad a antgenos propios en
MHC propio (e) y sobreviven aquellos que reconocen
MHC-Antgeno propio con mediana y baja afinidad (c y
d).
La seleccin de marcadores CD se produce por
descarte.Tal es asi que si el linfocito ha sido
seleccionado positivamente al reconocer MHC clase I
(c), pierde la molcula CD4 y queda como CD8(+) (g).
Si ha contactado con MHC clase II, pierde la molcula
CD8 y queda como CD4(+) (h).
Los linfocitos seleccionados salen a la periferia y sern
los encargados de reconocer MHC propio alterado por
antgeno ajeno. Si son CD8(+) reconocern antgeno en
el contexto de molculas clase I y sern responsables
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 Maduracin de linfocitos B.
Los linfocitos B inician su maduracin en la mdula sea
y la concluyen en el tejido linfoide perifrico. Durante
este proceso los linfocitos van adquiriendo receptores
para antgeno que son inmunoglobulinas formadas por
cadenas pesadas y livianas.
La gran diversidad de especificidades para antgeno
surge a raz de cambios en los genes que codifican
estas molculas. Como se sabe, la inmunoglobulinas
rompen el dogma de la biologa molecular "un gen, una
protena" al estar codificadas en muchos segmentos
gnicos. Estos incluyen mltiples genes variables (V),
de unin (J) y de diversidad (D) que codifican la regin
variable de cadenas pesadas y livianas (slo V y J).
Adems participan los genes mu, delta, gamma, alfa y
epsilon que codifican la regin constante de cadenas
pesadas y los genes kappa y lamda que codifican la
regin constante de cadenas livianas. Primero ocurre
una recombinacin somtica al azar de los segmentos
gnicos V y J en cadenas livianas y de los segmentos V,
J y D en las cadenas pesadas. Adems se producen
mutaciones que aumentan la diversidad.
Posteriormente, las regines variables se agregan a las
regiones constantes para generar un mRNA que es
traducido a cadenas pesadas o livianas.
La expresin de estas cadenas en citoplasma o
membrana de los linfocitos B determina su estado de
diferenciacin y su capacidad de responder a antgeno.
La clula madre (1) da origen a linfocitos denominados
pre-B (2) los que presentan cadenas pesadas mu con
regiones constantes y variables en el citoplasma y por
lo tanto no responden a antgeno. Posteriormente, estas
clulas comienzan a sintetizar cadenas livianas kappa o
lambda que se asocian con las cadenas mu para ser
expresadas en la membrana citoplasmtica como
receptor idiotpico y se denominan linfocitos B
inmaduros (3). En esta etapa se puede inducir un
estado de tolerancia inmunolgica (4) cuando estos
linfocitos contactan un antgeno. Adems, en esta fase
de su maduracin se determina la regin variable de la
inmunoglobulina que sintetizar en el futuro ese
linfocito B particular. En otras palabras, adquiere su
especificidad. Estos linfocitos salen a la periferia y
continan su maduracin al iniciar la sntesis de
cadenas delta originanado linfocitos B maduros (5) los
que expresan IgM e IgD de la misma especificidad en su
membrana. Estos linfocitos son inmunocompetentes de
manera que al contactar antgeno proliferan
activamente amplificando el clon correspondiente.
Luego se diferencian a clulas plasmticas las que
secretan grandes cantidades de inmunoglobulinas.
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Algunas clulas B activadas sufren variacin isotpica
expresando otras clases de cadenas pesadas tales como
gamma, alfa o epsilon antes de diferenciarse a clulas
plasmticas. Tambin pueden sufrir aumento en la
afinidad por el antgeno que las activ. Otros linfocitos B
activados, quedan como clulas de memoria despus de
la estimulacin antignica (6). Se ha postulado que los
linfocitos B maduros que no contactan antgeno en un
plazo determinado, mueren espontneamente (7), lo
que significa que el pool de clulas B sufre
permanentemente un activo recambio.

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 rganos Linfoides Centrales y
Perifricos:
Las caractersticas histolgicas de los rganos centrales
y perifricos del sistema inmune aumenta la
probabilidad de encuentro entre epitopo y linfocitos con
receptores especficos para l. Estos rganos estn
formados por una intrincada red de clulas de origen
epitelial o reticular, macrfagos y clulas dendrticas.
estas ltimas tienen la capacidad de presentar
antgenos en su superficie, con o sin participacin de
molculas codificadas por MHC. Los linfocitos circulan a
travs de esta red celular, teniendo oportunidad de
contactar al epitopo que corresponde a su receptor
idiotpico (figura).
En los rganos linfoides centrales, timo y mdula osea,
se produce la maduracin y diferenciacin de las clulas
linfoides encargadas de la respuesta inmune adaptativa.
Durante la maduracin los linfocitos adquieren su
especificidad idiotpica y sus caractersticas funcionales.
Los linfocitos que maduran en el timo se denominan
linfocitos T y pueden pertenecer a dos grandes
subpoblaciones, los T CD4+ y los T CD8+. Son los
encargados de la respuesta celular. En mdula sea
maduran los linfocitos B que son responsables de la
respuesta humoral o de anticuerpos.
Los rganos linfoides perifricos incluyen a los
numerosos ganglios linfticos distribuidos por todo el
organismo, al bazo y a los tejidos linfoides asociados a
piel (SALT) y a mucosas (MALT).
La recirculacin linfocitaria entre estos rganos a traves
de la circulacin sangunea y linftica es permanente, si
bien existen reas en donde predominan linfocitos T o
B. Los linfocitos suelen ingresar desde la sangre a los
ganglios linfticos a traves de las vnulas de endotelio
alto. Estas venulas postcapilares especiales surgen a
raz de la estimulacin por citoquinas producidas por
linfocitos T activados por antigeno. Expresan molculas
denominadas adresinas cuyos ligandos corresponden a
receptores de "hogar" ( homing receptors) presentes en
los linfocitos. Los mas importantes son el antgeno MEL
14, preferentemente ubicado en linfocitos vrgenes y
que determina su ingreso a ganglios linfticos. El
antigeno VLA-4 presente en linfocitos, especialmente de
memoria, pertenece a la familia de las integrinas y
facilita el ingreso de las clulas a las placas de Peyer.
Adems, la molcula CD44, que no es exclusiva de
linfocitos, permite el ingreso a travs de las venulas de
endotelio alto ubicadas tanto en ganglios como en las
Placas de Peyer. Existen otras molculas de adhesin
importantes en la recirculacin que no son especificas
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para determinados sitios anatmicos. Entre ellas, la
ms importante es el LFA-1 que se une especifcamente
a dos protenas llamadas molculas de adhesin
intercelular (ICAM-1 y 2) ubicadas en clulas
endoteliales y otras clulas. Estas molculas juegan un
papel importante en otros procesos tales como
reconocimiento del antgeno y lisis por linfocitos TCD8+.
Los linfocitos ubicados en rganos perifricos y aquellos
recirculando por los tejidos, pueden tomar contacto con
el determinante antignico correspondiente iniciando la
respuesta inmune adaptativa.

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 Etapas de la respuesta inmune directamente. En la segunda etapa (b), los linfocitos
que se han activado a raz del reconocimiento del
adaptativa antigeno y que han recibido el estmulo de la
interleuquina 1 (IL-1) secretada por la clula
presentadora de antgeno (CPA), liberan interleuquina 2
(IL-2). Esta citoquina interacta con receptores
especficos que han surgido en la membrana de ese u
otros linfocitos activados. El hecho de que los
receptores para IL-2 se expresen slo en aquellos
linfocitos que han sido estimulados por antgeno, evita
una proliferacion desmedida de linfocitos por accin de
este poderoso factor de crecimiento. De esta menera,
se asegura que la expansin clonal se limite slo a
linfocitos que estn respondiendo a un estmulo
antignico.
A raz de esta cooperacin se produce la expansin de
los clones linfocitarios especficos para el o los
antgenos que originaron la respuesta (c). Durante esta
etapa los linfocitos proliferan activamente y
posteriormente se diferencian a clulas efectoras. Las
respuestas efectoras (d) presentan bsicamente tres
La respuesta inmune adaptativa presenta diversas modalidades las que se producen generalmente en
etapas que pueden ser sistematizadas como induccin forma simultnea con predominio de una u otra. La
(a), activacin y cooperacin celular (b), expansin respuesta humoral (1) est a cargo de
clonal (c) y respuesta efectora (d). En la mayora de los inmunoglobulinas o anticuerpos y tiene como
casos, se generan clulas de memoria (e) responsables mecanismo amplificador principal al sistema del
de respuestas secundarias ante un segundo o posterior complemento, y a travs de l, a una reaccin
contacto con el mismo antgeno (memoria inflamatoria exudativa. La respuesta celular tipo
inmunolgica). hipersensibilidad retardada (2) est mediada por
Durante la induccin de la respuesta inmune (a), los linfoquinas secretadas por linfocitos T CD4+ o TDTH que
linfocitos reconocen especficamente a los interactan con macrfagos y otras clulas originando
determinantes antignicos o epitopos que son inflamacines productivas. Finalmente, los linfocitos T
presentados a ellos en el contexto de molculas CD8+ o TC (3) ejercen citotoxicidad directa sobre
codificadas por el complejo mayor de clulas nucleadas alteradas.
histocompatibilidad MHC clase I o II o bien
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 Molculas que participan en el contactado antgeno previamente, se expresan la IgM y
la IgD y finalmente en linfocitos B de memoria se puede
reconocimiento del antgeno expresar cualquier isotipo de inmunoglobulina.
Los linfocitos T reconocen antgeno con restriccin
gentica, esto es, slo son activados si el pptido
antignico les es presentado por molculas codificadas
por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).
El MHC es una regin gnica ubicada en el cromosonma
6 humano que codifica para molculas clase I y clase II
y para algunos factores del complemento, citoquinas y
ciertas protenas de shock trmico.
En el reconocimiento por linfocitos T CD8+ (b) se
requiere de la presencia de molculas MHC clase I (1).
Los linfocitos T CD4+ (c) reconocen antigeno en el
contexto de molculas MHC clase II (2). Los linfocitos
reconocen al complejo formado por estas molculas
MHC y el pptido antignico mediante sus receptores
idiotpicos TCR (3 y 4).
Los productos MHC clase I son glicoprotenas de
membrana que forman un complejo no covalente con
un polipptido no polimrfico denominado beta 2
La fase de induccin de la respuesta inmune se inicia microglobulina que est codificado en otro gen. Los
con el reconocimiento antignico durante el cual las productos clase II tienen dos cadenas polimrficas: alfa
clulas del sistema inmune contactan especficamente a y beta. Las estructuras tridimensionales de ambos
los epitopos o determinantes antignicos a travs de los productos son similares y pueden ser divididas en
receptores idiotpicos ubicados en su membrana. cuatro regiones:
Las molculas que participan en el reconocimiento son a) regin ligante de antgeno la que es aminoterminal,
diferentes segn se trate de linfocitos B o linfocitos T. extracelular y muy polimrfica: alfa 1 y beta 1
Los linfocitos B reconocen directamente a los epitopos b) regin similar a inmunoglobulina que es extracelular
mediante receptores de membrana formados por y no polimrfica: alfa 2 y beta 2
cadenas de inmunoglobulinas (a) El isotipo de estas c) regin de transmembrana y
inmunoglobulinas depende del estado de maduracin d) regin citoplasmtica.
linfocitaria. En linfocitos B inmaduros se expresa la IgM, La zona de los productos clase I y II que une antgeno
en linfocitos maduros virgenes o sea que no han presenta una regin hipervariable la que a travs de
mltiples plegamientos forma una concavidad que
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puede acomodar un pptido de 10 a 20 aminocidos.
Esta regin ha sido denominada bolsillo o hendidura.
Las molculas codificadas por el MHC son
extraordinariamente polimrficas contando con ms de
40 alelos para cada gen individual. La organizacin de
este complejo permite que un individuo heterocigoto
exprese 6 alelos polimrficos de molculas clase I por
clula. En cuanto a las molculas clase II, los individuos
pueden expresar 10 a 20 productos gnicos diferentes
por clula. Estas caractersticas otorgan al sistema la
posibilidad de presentar una gran variedad de pptidos
a los linfocitos T.
Los receptores TCR presentes en linfocitos T CD8+ y T
CD4+ son heterodmeros compuestos por dos cadenas
polipeptdicas denominadas alfa y beta. Una pequea
poblacin de linfocitos T presenta un heterodmero
formado por cadenas gamma y delta. Estas cadenas
tienen gran similitud con las cadenas de
inmunoglobulinas al presentar una regin variable y una
constante. Ambas cadenas estn unidas por puentes
disulfuro. El TCR tiene una regin extracelular que
reconoce al pptido antignico formando complejo con
la molcula MHC, una regin de transmembrana y una
porcin citoplasmtica.
El reconocimiento diferencial de MHC clase I y II por
linfocitos T CD8+ y T CD4+ respectivamente no
depende del TCR sino de la presencia de molculas CD8
y CD4 en su membrana. La expresin de molculas TCR
y la funcin activadora de linfocitos requiere de un
conjunto de molculas adyacentes que forman el
complejo CD3 y de molculas de adhesin celular.

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 Teora de la seleccin clonal
Esta teora, postulada por Jerne, Talmage y Burnet,
establece que el antgeno, al ingresar al organismo,
selecciona a un clon linfocitario preexistente y especfico
para l induciendo su expansin. Las clulas
pertenecientes a este clon comparten la especificidad,
sin embargo presentan variedad funcional participando
en las diferentes modalidades de las respuestas
efectoras humorales y celulares.
Si se analiza el conjunto de linfocitos de un individuo en
cuanto a su especificidad, se observa que est formado
por mltiples clones derivados cada uno de ellos de un
linfocito con una sola especificidad. Los linfocitos de un
clon particular (clulas oscuras en la figura) tienen la
potencialidad de reconocer y responder a un
determinado epitopo o determinante antigenico. La
diversidad idiotpica surge a raz de recombinaciones al
azar de los genes que codifican los receptores para
antgeno ubicados en linfocitos T y B.
Presentacin de antgeno a linfocitos
T CD4+.
Los linfocitos T CD4+ reconocen antgenos que son
procesados y presentados por clulas especializadas en
esta funcin. Los fagocitos mononucleares, los linfocitos
B, las clulas dendrticas, las clulas de Langerhans de
la piel y las clulas endoteliales son clulas
presentadoras de antgeno (CPA). Estas clulas
fagocitan o incorporan antgenos extracelulares,
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principalmente microorganismos y antgenos proticos As, se ha sugerido que su presencia en el bolsillo del
solubles. En este proceso pueden intervenir opsoninas MHC clase II impide la unin prematura de pptidos
tales como inmunoglobulinas o factores del antignicos a l. Otros autores sugieren que la cadena
complemento que le confieren un cierto grado de invariante sirve para fijar la molcula MHC II al
especificidad a la fagocitosis y endocitosis (1). En el endosoma permitiendo que se una adecuadamente el
caso de presentacin de antgenos por linfocitos B, la pptido antignico.
incorporacin del material antignico se produce a El complejo MHC-pptido es reconocido especficamente
travs de su receptor idiotpico. por el receptor idiotpico de linfocitos T CD4+ (8)
El material antignico es procesado en el interior de recibiendo estos una seal de activacin. Participan
fagosomas o endosomas acdicos con la participacin de adems en esta activacin seales coestimuladoras por
proteasas provenientes de lisosomas o presentes en parte de la CPA a travs de la accin de las
endosomas respectivamente (2). Estas enzimas interleuquinas 1 y 6. En la presentacin de antgeno a
degradan parcialmente al antgeno, dejando pptidos de linfocitos T CD4+ participan tambin las molculas que
10 a 20 aminocidos. Estos pptidos antignicos se conforman el complejo CD3 el cual est unido al TCR en
asocian con molculas MHC clase II cuyo origen es linfocitos y est encargado de la transduccin de la
controvertido. Algunos autores postulan que provienen seal de activacin durante el reconocimiento
de un reciclaje de molculas ubicadas en la cara externa antignico. Adems, otras molculas accesorias (CD-4,
de la membrana celular. Otros, plantean que son LFA-1 y CD2) se unen a ligandos presentes en la CPA
sintetizadas de novo en el retculo endoplsmico estabilizando la unin TCR-complejo MHC-pptido.
almacenndose en una vescula an no claramente
identificada (3). En todo caso, pptidos y molculas
MHC II se encuentran en el endosoma (4), donde se
unen no covalentemente (5). Luego viajan hacia su
ubicacin definitiva en la membrana celular (6). Se ha
postulado que la unin del pptido antignico a la
molcula MHC impide que siga siendo degradado por
proteasas (7).
Ultimamente se ha descrito la participacin en este
proceso de una cadena polipeptdica no polimrfica
denominada cadena invariante (Ii) . Esta cadena, se
unira a la molcula MHC recin sintetizada en la
membrana del retculo endoplsmico y sera eliminada
proteolticamente antes de que el MHC una al pptido
antignico y se exprese en la membrana. Se ha
atribuido diferentes funciones a esta cadena invariante.
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Presentacin de antgeno a linfocitos la sntesis de las protenas virales, antgenos tumorales
u otros. Estos son procesados por proteasas ubicadas
T CD8+. en un compartimento celular an no identificado (3).
Los pptidos resultantes son transportados al retculo
endoplsmico rugoso donde se asocian a molculas
MHC clase I sintetizadas en ese lugar. El complejo MHC-
pptido viaja en el interior de una vescula exoctica (4)
hasta la membrana celular donde ser reconocido por
linfocitos T CD8+ especficos para l (5).
Este contacto los hace ser respondedores a las
citoquinas IL-2, IFN-gamma e IL-6 provenientes de
linfocitos T CD4+. Al recibir estas seales, el linfocito T
CD8+ se diferencia a linfocito T citotxico, capaz de
lisar clulas que presenten al antgeno correspondiente
en su membrana.

Cualquier clula nucleada puede presentar antgeno a

linfocitos T CD8+. Estos linfocitos presentan restriccin
gentica clase I, vale decir, slo reconocen pptidos
antignicos en el contexto de estas molculas. Ms an,
los linfocitos T CD8+ reconocen antgenos endgenos o
sea antgenos que han sido sintetizados por la clula
que los presenta. Entre ellos, los de mayor importancia
son los antgenos presentes en clulas infectadas por
virus y los neoantgenos propios de las clulas
cancerosas.
En el ncleo de estas clulas se encuentran los genes
que codifican a las protenas antignicas (1) y a las
molculas MHC clase I (2). En el citoplasma se produce
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 El linfocito T CD4+ en la respuesta
inmune adaptativa
En la fase de activacin es fundamental la interaccin
celular a travs de contactos directos y de citoquinas.
Los linfocitos T CD4+ cumplen un papel central en esta
fase de la respuesta inmune, participando adems en
las otras etapas. La respuesta inmune frente a
antgenos T dependientes se inicia cuando linfocitos T
CD4+ reconocen al pptido antignico presentado en
mleculas codificadas por el MHC clase II, por
macrfagos y otras clulas presentadoras de antgeno
(CPA) (1). Las CPA, liberan adems seales activadoras
a los linfocitos T CD4+ a travs de la liberacin de
interleuquina 1 (IL-1). Las seales provenientes del
contacto con el antgeno y con la IL-1, determinan que
el linfocito T CD4+ exprese receptores para IL-2 y
secrete esta interleuquina.
A raz de esta estimulacin autocrina o paracrina, los
linfocitos T CD4+ proliferan y aumentan la secresin de
diversas interleuquinas encargadas de cooperar con
respuestas efectoras T CD4+, T CD8+ y B. La respuesta
inicial a este estmulo consiste bsicamente en una
activa proliferacin (expansin clonal) y posterior
diferenciacin a clulas efectoras. Los linfocitos T CD4+
estimulan a otros linfocitos T CD4+ (2) a liberar
linfoquinas (lq) responsables de la respuesta celular tipo
hipersensibilidad retardada en la que participan
macrfagos. Tambin secretan interleuquinas que
estimulan a aquellos linfocitos T CD8+ citotxicos que
han recibido estmulo antignico de clulas nucleadas a
travs de MHC clase I (3).
Finalmente, los linfocitos B (4) que han recibido
directamente el estmulo antignico a travs del
reconocimiento de la conformacin de la molcula
antignica, reciben seales que los llevarn a proliferar,
diferenciarse a clulas plasmticas y a elaborar
respuestas humorales mediante la sntesis de
inmunoglobulinas o anticuerpos (ac) de distintas clases.
Las interleuquinas 2, 5 y 6 secretadas por los linfocitos
T CD4+ inducen proliferacin de linfocitos B activados
por antgeno. Las interleuquinas 4, 5 y 2 estimulan la
diferenciacin hacia clula plasmtica secretora de IgM.
Las interleuquinas 2, 4 y 6 y el interfern gamma (IFN-
) participan en la variacin isotpica hacia la sntesis de
IgG, las interleuquinas 5 y 2 y el factor de crecimiento
transformante beta (TGF-) lo hacen hacia la sntesis de
IgA y la interleuquina 4 estimula la variacin isotpica
hacia la sntesis de IgE.
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 Tipos de Respuesta Inmune Efectora
La respuesta inmune adaptativa presenta cuatro
mecanismos bsicos en su fase efectora: la respuesta
humoral clsica (A), la respuesta humoral mediada por
IgE (B), la respuesta celular citotxica (C) y la
respuesta celular tipo hipersensibilidad retardada (D).
La respuesta humoral (A) se origina a raz de la
activacin de linfocitos B los que proliferan y se
diferencian a clulas plasmticas. Estas secretan cuatro
clases distintas de inmunoglobulinas, IgM, IgG, IgA e
IgE, las que participan directa o indirectamentemente
en la eliminacin o neutralizacin de antgenos. La
inmunoglobulina restante, IgD, est presente en
membrana de los linfocitos B y tiene un papel
importante en la inducccin de la respuesta inmune
pero al parecer no participa en respuestas efectoras.
Entre las funciones de las inmunoglobulinas en la fase
efectora de la respuesta inmune se destaca la
neutralizacin de toxinas, virus, bacterias etc.
impidiendo su unin a clulas u otras estructuras. Las
inmunoglobulinas de las clases M y G pueden activar al
complemento por va clsica amplificando la respuesta
humoral. El complemento genera diversos compuestos
intermedios proflogsticos que atraen
polimorfonucleares neutrfilos al sitio de la injuria y
promueven la eliminacin de la noxa por fagocitosis.
Adems, el complemento puede producir lisis celular o
bacteriana. Otra funcin importante efectuada por
algunas inmunoglobulinas es la opsonizacin de
bacterias u otras estructuras, lo que le confiere un
cierto grado de especificidad a la fagocitosis por
polimorfonucleares neutrfilos y macrfagos.
La respuesta humoral mediada por IgE (B) es
especialmente importante en la eliminacin de
parsitos. Esta inmunoglobulina se une por su
fragmento Fc a receptores especficos ubicados en
clulas cebadas y basfilos. Cuando la IgE une antgeno
por el fragmento Fab, se produce la liberacin de
mediadores qumicos de la inflamacin que se
encuentran almacenados en los grnulos de estas
clulas. Adems se estimula la sntesis de mediadores
derivados del cido araquidnico, los leucotrienos y las
prostaglandinas y de citoquinas. La presencia de estos
mediadores se traduce en una respuesta inflamatoria
tendiente a eliminar al agente injuriante. Tambin
participan eosinfilos con un mecanismo ADCC mediado
por IgE.
En la respuesta celular citotxica (C), linfocitos T CD8+
activados producen la lisis de las clulas que poseen el
antgeno que los ha estimulado. Estas pueden
corresponder a clulas infectadas por virus, clulas
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cancerosas y clulas alognicas entre otras. Los
linfocitos T CD8+ citotxicos contactan a la clula
blanco y liberan diversas molculas txicas contenidas
en sus grnulos citoplasmticos. Entre ellas est la
perforina que tiene la propiedad de formar poros en la
membrana de la clula blanco produciendo su lisis
osmtica, y las serina-esterasas que daan la
membrana. Adems, libera linfotoxina (LT) que mata a
la clula blanco activando enzimas que fragmentan el
DNA y conducen a la apoptosis celular.
La respuesta efectora celular tipo hipersensibilidad
retardada (D) est mediada por diversas linfoquinas
liberadas al medio por linfocitos T CD4+ activados y
diferenciados. Ellas activan principalmente a monocitos
y macrfagos que son en realidad las principales clulas
efectoras de la respuesta. Este tipo de respuesta, es
especialmente importante en infecciones por
microrganismos intracelulares y se traduce en la
formacin de infiltrados inflamatorios productivos
difusos o granulomatosos.
Entre las linfoquinas ms importantes se encuentran la
interleuquina 2 que estimula tanto la proliferacin de
linfocitos TCD4+ como la secresin de otras citoquinas
tales como interleuquina 2, interferon gamma, factor de
necrosis tumoral y linfotoxinas. El interefern gamma
acta sobre clulas presentadoras de antgeno,
aumentando la expresin de molculas MHC clase II.
Adems, al igual que el factor de necrosis tumoral y la
linfotoxina, acta sobre clulas endoteliales
aumentando su capacidad de adherir leucocitos y
facilitando la formacin de un infiltrado inflamatorio. El
interfern gamma es el principal activador de monocitos
y macrfagos, los que aumentan su poder fagoctico, su
capacidad bactericida y su secrecin de citoquinas.

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 Clases de inmunoglobulinas y sus
funciones
La respuesta efectora humoral est a cargo de las
inmunoglobulinas o anticuerpos que son molculas
secretadas por clulas plasmticas. Existen cinco clases
de inmunoglobulinas: IgM, IgG, IgA, IgE e IgD,
formadas por una unidad bsica compuesta de dos
cadenas polipetdicas globulares pesadas y dos cadenas
livianas unidas entre s por puentes disulfuro (A).
Ambas cadenas presentan una zona constante (c) y una
zona variable (v). En esta ltima, se encuentra una
zona hipervariable formada por 10 a 15 aminocidos
que conforman el receptor idiotpico (r) responsable de
la unin con el epitopo presente en el antgeno.
Al ser sometida a digestin por papana (flecha), esta
molcula genera dos fragmentos, el fragmento Fab
responsable de la unin con antgeno y el fragmento Fc
que determina diversas funciones biolgicas en las
diferentes inmunoglobulinas. El fragmento Fab est
formado por una regin constante y una regin variable
de una cadena pesada y de una cadena liviana. El
fragmento Fc est formado slo por regiones constantes
de cadenas pesadas.
Las clases de inmunoglobulinas estn determinadas por
los diferentes isotipos de las cadenas pesadas. Estas
pueden ser mu, gamma, alfa, delta o epsilon. Las
cadenas livianas pueden ser kappa o bien lambda. Las
distintas clases de inmunoglobulinas presentan diversas
funciones biolgicas.
La IgM (1) est formada por cinco unidades bsicas de
inmunoglobulina unidas entre si por una pieza J y se
encuentra presente en el plasma. Tiene diez sitios de
unin con antgeno y es secretada principalmente en
respuestas humorales primarias timodependientes y en
respuestas timoindependientes. Es de baja afinidad
pero presenta gran avidez por antgenos multivalentes
especialmente bacterianos. Es una potente fijadora del
complemento, al presentar cinco fragmentos Fc que
unen al factor del complemento C1q. La IgM se
encuentra tambin en la membrana de linfocitos B en
forma de monmero, constituyendo los receptores
idiotpicos de estas clulas.
La IgG (2) es la inmunoglobulina ms abundante en el
plasma, es monomrica y es producida en grandes
cantidades durante respuestas secundarias a antgenos
timodependientes. Sus principales funciones biolgicas
incluyen fijacin del complemento, unin a receptores
para Fc en clulas fagocticas al opsonizar partculas
durante la fogocitosis y unin a receptores en clulas
NK durante la citotoxicidad mediada por anticuerpos
(ADCC). Esta inmunoglobulina atraviesa la placenta
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confiriendo proteccin al feto durante el embarazo.
La IgA (3) se encuentra en lgrimas, leche, saliva y
mucosa de los tractos intestinal y digestivo. Est
formada por dos unidades bsicas unidas por una pieza
secretora sintetizada por las clulas epiteliales de las
mucosas. Esta pieza secretora es un polipptido
responsable del trasporte de la IgA a travs del epitelio.
Ademas la proteje de la accin de enzimas proteolticas
presentes en las secresiones. Es sintetizada en grandes
cantidades por acmulos linfoides y placas de Peyer del
intestino. No fija complemento ni es opsonina, sin
embargo su importancia es enorme al impedir el ingreso
de microorganismos y macromolculas al organismo.
La IgE (4) se encuentra en muy bajas concentraciones
en el suero de personas normales, y en mayores
concentraciones en individuos atpicos. En estos
ltimos es responsable de los cuadros de
hipersensibilidad mediada por un mecanismo de dao
inmunolgico tipo I de la clasificacin de Gell y Coombs.
El fragmento Fc de estas inmunoglobulinas presenta
gran afinidad por receptores para Fc epsilon en clulas
cebadas y basfilos. Al estar ubicada en su superficie y
recibir el estmulo antignico, la IgE induce su
degranulacin iniciando un proceso inflamatorio y
produciendo la contraccin del msculo liso. En
condiciones normales, esta inmunoglobulina interviene
en la respuesta inmune protectora contra parsitos
especialmente helmintos.
La IgD es una inmunoglobulina unida a membrana de
los linfocitos B. Su presencia en conjunto con IgM
confiere inmunocompetencia a estos linfocitos. Est
practicamente ausente en el suero.

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 Respuesta inmune humoral primaria (TNF), interluequinas 1 y 6, citoquinas que estimulan a
los linfocitos B a proliferar y diferenciarse a clulas
y secundaria plasmticas. Estas secretan IgM de baja afinidad. La
respuesta primaria deja clulas B de memoria.
En la respuesta secundaria, los linfocitos B de memoria
reconocen al epitopo y expresan receptores para un
conjunto de citoquinas responsables de una respuesta
que presenta predominio de IgG, que es ms vigorosa y
de mayor afinidad. En esta respuesta es de crucial
importancia la presencia de linfocitos T CD4+ que han
reconocido al antgeno y que a travs de la liberacin de
citoquinas influyen en estos cambios cualitativos de la
respuesta. Los efectos de estas citoquinas se resumen
como proliferacin linfocitaria, diferenciacin a clulas
plasmticas, variacin de isotipo y aumento de afinidad.
Esta respuesta deja clulas B y T CD4+ de memoria.

La respuesta inmune humoral primaria a antgenos

timodependientes difiere cualitativa y cuantitativamente
de una respuesta secundaria. Asimismo, los
mecanismos de induccin de las respuestas presentan
algunas diferencias. En ambas se requiere sin embargo
de dos seales, una que proviene de la estimulacin del
receptor idiotpico por parte del complejo MHC II-
epitopo y la otra est mediada por citoquinas
provenientes de macrfagos y linfocitos T CD4+.
En la respuesta primaria (A), el linfocito B reconoce la
conformacin del epitopo, lo que lo hace expresar en su
superficie receptores para citoquinas. Los macrfagos y
linfocitos T CD4+ liberan factor de necrosis tumoral
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 Respuesta humoral a antgenos
timodependientes y
timoindependientes
Los linfocitos B pueden ser activados por antgenos
timodependientes o timoindependientes. La respuesta
timodependiente (A) requiere de la cooperacin de
linfocitos T CD4+ los que liberan citoquinas que inducen
proliferacin y diferenciacin en linfocitos B que han
contactado antgenos proteicos a travs de su receptor
idiotpico. El contacto con el antgeno inicia el trnsito
de los linfocitos B desde el reposo proliferativo (G0)
hacia la etapa G1 del ciclo celular. Luego, la IL-1,la IL-4
y la IL-5 estimulan su proliferacin y finalmente las
interleuquinas 4, 5 y 2 inducen la diferenciacin y
secrecin de anticuerpos especialmente IgM.
La respuesta humoral a antgenos proteicos se
caracteriza adems de ser timodependiente, por
presentar variacin isotpica, maduracin de afinidad y
por dejar memoria inmunolgica. Todos estos
fenmenos requieren tambin de la participacin de
citoquinas derivadas de linfocitos T. La maduracin de
afinidad y la generacin de memoria tambin dependen
de la actividad T CD4+, sin embargo la naturaleza de
los estmulos involucrados, no est clara an. La
respuesta humoral a antgenos proteicos es por lo tanto
dependiente de linfocitos T y en su naturaleza influyen
en gran medida la cantidad relativa de citoquinas
presentes en el microambiente en la cual se est
produciendo.
La respuesta inmune humoral puede tambin ser
independiente de la presencia de celulas T
cooperadoras. Los antgenos timoindependientes se
localizan frecuentemente en la superficie de macrfagos
de la zona marginal de ganglios linfticos y bazo donde
son reconocidos por linfocitos B sin la intervencin de
procesamiento ni restriccin gentica. De acuerdo a la
naturaleza de los antgenos que las provocan y a ciertas
peculiaridades, las respuestas timo-independientes se
subdividen en dos grupos.
En el primero (B), participan antgenos lipoproticos
constituyentes de la pared celular de diversas bacterias
gram negativas (endotoxinas) las que son capaces de
estimular gran cantidad de linfocitos B en forma directa
e independiente del receptor idiotpico. Estas respuestas
son de induccin rpida, de carcter transitorio y no
dejan memoria. Tampoco presentan maduracin de
afinidad ni variacin de isotipo. Las inmunoglobulinas
predominantes son la IgM y la IgG3.
El segundo tipo de respuesta timoindependiente (C), se
produce ante la presencia de antgenos de epitopos
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repetitivos tales como polisacridos y dextranos. A
diferencia de la respuesta anterior, la activacin es
especfica y requiere de pequeas cantidades de
citoquinas cuya naturaleza es an desconocida. La
activacin de linfocitos B es consecuencia del contacto
de estos antgenos no procesados con receptores
idiotpicos de membrana y se traduce en proliferacin y
secrecin de IgM de baja afinidad. Esta respuesta
carece de variacin isotpica y no deja memoria.

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 Mecanismos semiespecficos de
estimulacin linfocitaria
La estimulacin clsica de linfocitos en la respuesta
inmune adaptativa es a travs de la unin especfica cantidad de citoquinas, especialmente Factor de
del epitopo antignico con el receptor idiotpico
respectivo. Este contacto puede requerir o no de la
presencia de moleculas MHC.
Existen sin embargo algunas excepciones en las cuales
la estimulacin linfocitaria presenta un nivel de
especificidad menos restringido, de manera que ante un
estmulo antignico determinado reaccionan poblaciones
de linfocitos de diversas especificidades. Destacan la
activacin de linfocitos TCD4+ por superantgenos (A),
la estimulacin policlonal de linfocitos B por
lipopolisacridos bacterianos (B) y la estimulacin de
linfocitos con TCR gamma delta (C).
A. Estimulacin por superantgenos:
Algunas toxinas bacterianas y ciertos antgenos
endgenos (ej:MLS en ratn) estimulan particularmente
a linfocitos T CD4+ que expresan un conjunto o familia
de genes V beta en el TCR . Estas toxinas han sido
llamadas superantgenos. Esta activacin es
dependiente de la presencia de MHC clase II, sin
embargo es independiente de la zona hipervariable de
la molcula y su contenido peptdico. Los
superantgenos no requieren de procesamiento,
unindose directamente a la zona Vbeta del MHC y a
una zona lateral del TCR de linfocitos TCD4+. Los
superantgenos no discriminan entre distintos alelos del
MHC de manera que el polimorfismo de esta molcula
no influye en la respuesta. Tampoco requieren de la
cooperacin de otros linfocitos T. Se trata de una
situacin de semiespecificidad ya que est limitado a
ciertos alelos V beta. De esta manera, al tender los
superantgenos una especie de puente entre MHC y
TCR, invocan a un grupo de linfocitos T de diferentes
especificidades. Estos linfocitos activados producen gran
Necrosis Tumoral (TNF), las que originan un cuadro
clnico caracterizado por fiebre, coagulacin
intravascular diseminada y shock cardiovascular.
Tambin estimulan macrfagos a secretar citoquinas.
Sin embargo, no tienen relacin con respuestas
inmunes humorales.
Los superantigenos incluyen cinco grupos distintos de
enterotoxinas estafiloccicas que son causa del
envenenamiento por alimentos en humanos a travs de
este mecanismo. Otras toxinas relacionadas con este
tipo de respuesta son la TSST del sindrome shock
txico, las exotoxinas pirgenas de estreptococo y
exotoxinas de micoplasmas. Todas ellas aun en
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concentraciones muy bajas, son capaces de estimular a
uno de cada cinco linfocitos T.
El mecanismo de estimulacin por superantgenos
endgenos (por ejemplo Mls del ratn) est siendo
intensamente investigado en relacin a delecin clonal y
tolerancia a antgenos propios.

B. Activacin policlonal de linfocitos B.

Algunas bacterias gram negativas presentan en su
superficie lipopolisacridos (endotoxinas) capaces de
estimular a linfocitos B en forma independiente de su
especificidad idiotpica.
Estas endotoxinas, cuando estn en dosis altas, se unen
a la membrana de linfocitos B en una estructura an no
identificada estimulando su activa proliferacin sin
necesidad de la participacin de citoquinas. Los
activadores policlonales de celulas B pertenecen por lo
tanto a la categora de antgenos T independientes. La
respuesta policlonal se manifiesta como la secresin de
grandes cantidades de IgM e IgG3 sin presentar otra
variacin de isotipo, maduracin de afinidad ni
generacin de memoria, como ocurre en las respuestas
T dependientes. La presencia de IgG3 sugiere la
participacin de linfocitos T los que seran estimulados
por el componente lipdico de los LPS. Estos mismos
antgenos en dosis bajas estimulan especficamente a
linfocitos B por lo que son considerados antgenos y no
mitgenos.

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 Virus Epstein Barr
Otro activador policlonal de clulas B es el Virus Epstein
Barr que se une al receptor para complemento CR2 en
linfocitos B.
C. Linfocitos gamma-delta. Micobacterias y protenas de
shock trmico (PST) tienen la capacidad de estimular a
una poblacin particular de linfocitos T que expresan un
TCR formado por cadenas gamma y delta. Estos
linfocitos dan cuenta de un 10% de la poblacin total de
clulas T, la mayora son dobles negativos CD4-CD8- y
se ubican preferentemente en epitelios intestinal,
epidrmico, uterino y lingual. La respuesta de estos
linfocitos a micobacterias no presenta aparentemente
restriccin gentica MHC clase I ni II. Las protenas de
shock trmico que activan a estos linfocitos son
molculas muy conservadas en la evolucin, estn
presentes en la mayora de los procariontes y
eucariontes y presentan homologa con protenas de
micobacterias. Algunas son codificadas por genes de la
regin III del complejo mayor de histocompatibilidad,
regin que codifica tambin a diversos factores del
complemento y al factor de necrosis tumoral. La
expresin de PST es inducida por exposicin a diversos
estados de stress, incluyendo calor, contacto con
radicales libres y deprivacin de oxgeno. Es interesante
el hecho de que bacterias sometidas a estados de
anoxia o radicales libres pueden secretar estas
protenas durante estados infecciosos. La respuesta
efectora sera fundamentalmente citotxica si bien se
ha postulado tambin una respuesta mediada por
linfoquinas.
Las caractersticas peculiares de esta respuesta ha
llevado a diversos autores a postular que la reaccin de
los linfocitos gamma delta a estas protenas de shock
trmico constituye un mecanismo primitivo de
respuesta a infecciones bacterianas.
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 Regulacin de la respuesta inmune
La regulacin de la respuesta inmune adaptativa es de
alta complejidad e involucra aspectos relacionados con
el antgeno (Ag), con la diversidad funcional de
poblaciones y subpoblaciones linfocitarias y sus
productos, con la presencia y accin de citoquinas y con
la efectividad de clulas accesorias entre otros.
La naturaleza del estmulo antignico incluyendo su
composicin qumica, su dosis, su va de ingreso al
organismo y su presentacin, influye en aspectos
caulitativos y cuantitativos de la respuesta inmune.
1. La estimulacin de linfocitos T CD4+ es crucial en la
regulacin de la respuesta ya que esta clula al
activarse (T4a) y diferenciarse a linfocito T cooperador
(T4h), se relaciona a travs de la secresin de diversas
citoquinas con los linfocitos T CD4+ liberadores de
linfoquinas (T4d), con los linfocitos TCD8+ supresores
(T8s) y con los linfocitos TCD8+ citotxicos (T8c).
Asimismo, estimula a los linfocitos B en sus respuestas
a antgenos timodependientes. Es por lo tanto una
clula que determina en gran parte la intensidad de las
respuesta al interactuar con todas las clulas efectoras
de ella.
2. Los linfocitos T4d regulan la respuesta inmune
actuando principalmente a nivel de clulas accesorias,
tales como macrfagos, monocitos y clulas
endoteliales entre otras. As, mediante la liberacin de
citoquinas, estimulan la expresin de molculas
codificadas por MHC en clulas presentadoras de
antgeno, activan clulas NK, inducen la transformacin
de monocitos a macrfagos y estimulan la liberacin de
citoquinas por parte de estos. Como resultado de estas
acciones, disminuye el estmulo antignico al ser
eliminado por fagocitosis o lisis.
3. La estimulacin de linfocitos T8c contribuye tambin
a la eliminacin del antgeno cuando este es expresado
en el contexto de MHC clase I en diversas clulas
nucleadas.
4. La respuesta humoral mediada por anticuerpos
regula la respuesta de diversas maneras. La accin
directa de inmunoglobulinas sobre el antgeno, los
mecanismos de amplificacin que operan en la
respuesta a travs de la activacin del complemento, la
fagocitosis por polimorfonucleares neutrfilos o la
actividad ADCC de clulas NK, dismunuyen tambin el
estmulo antignico.
5. A su vez, la cantidad de inmunoglobulinas es
regulada por la red idiotipo-antiidiotipo en la cual
participan anticuerpos especficos para la zona
hipervariable de los anticuerpos inducidos por la
respuesta y de los receptores respectivos..
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6. Los linfocitos T8s inhiben a linfocitos T4a y T4h por
un mecanismo an no bien establecido. Se ha postulado
que tambin inhiben la actividad de linfocitos T8c.
Al ir desapareciendo el antgeno por los mecanismos
efectores mencionados, disminuye la activacin de
linfocitos TCD4+ y por lo tanto, la respuesta pierde
paulatinamente su vigor y tiende a desaparecer. Queda
sin embargo, memoria inmunolgica a cargo de
linfocitos T y B los que respondern con mayor
eficiencia al recibir nuevamente al mismo antgeno.

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Respuesta inmune frente a bacterias estimulando a diversas clulas del husped a producir
citoquinas y otros mediadores responsables de dao
extracelulares tisular. En concentraciones bajas, las endotoxinas
actan principalmente sobre macrfagos,
polimorfonucleares neutrfilos, linfocitos B y
complemento. Los primeros producen IL-1 y TNF que
median la respuesta febril. En concentraciones altas,
estos componentes bacterianos son responsables de
una condicin letal conocida como shock endotxico
caracterizado por hipotensin y coagulacin
intravascular diseminada.
La respuesta del husped ante la presencia de estos
microorganismos comprende mecanismos inespecficos
y especficos. Algunos de ellos son comunes para ambos
tipos de bacterias (2), otros en cambio son respuestas
particulares ante bacterias gram(+) (1) y gram(-) (3).
Los mecanismos inespecficos comunes para ambos
tipos de bacterias comprenden bsicamente la
fagocitosis por PMNn (a) y macrfagos (b), la activacin
del complemento por va alterna (c) y la estimulacin de
liberacin de citoquinas por macrfagos y clulas
endoteliales (d). Las respuesta especfica ms
Las bacterias extracelulares gram(+) (A) y gram(-) (B) importante es la humoral (e). La inmunidad celular (f)
producen enfermedad travs de toxinas y de la contribuye mediante la cooperacin de linfocitos T
induccin de respuestas inflamatorias que se CD4+ a la respuesta humoral y la liberacin de
acompaan de gran dao tisular y efectos sistmicos. linfoquinas.
Las toxinas pertenecen a dos categoras: las exotoxinas a. La fagocitosis es uno de los mecanismos ms
y las endotoxinas. efectivos en la eliminacin de bacterias extracelulares.
Las exotoxinas son liberadas al medio extracelular La presencia de opsoninas derivadas de la activacin del
principalmente por bacterias gram(+) produciendo complemento por va clsica o alterna y de anticuerpos
efectos tales como citotoxicidad, dao a membranas, que reconocen antgenos de la pared bacteriana,
disminucin de la sntesis protica, aumento de cAMP y permite aumentar la eficacia de este proceso. La
fiebre. capacidad de las diferente bacterias de sobrepasar estos
Las endotoxinas o lipopolisacridos presentes en mecanismos determina en gran parte su virulencia.
bacterias gram(-) producen efectos deletreos b. Las bacterias gram(+) poseen un peptidoglicano de
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membrana que promueve la formacin de la C3 Adems de estos mecanismos generales, algunas
convertasa iniciando la activacin del complemento por bacterias gram(+) (1) liberan toxinas que estimulan
va alterna. Los lipolisacridos de bacterias gram(-) gran cantidad de linfocitos T al tener la propiedad de ser
pueden activar el sistema a partir de C1q o de C3 al superantgenos. Estos antgenos tienen la particularidad
poseer receptores para estos componentes del de unirse a todos los linfocitos T que expresan una
complemento. La activacin del complemento aporta familia particular de genes V en su TCR y al MHC clase
opsoninas, factores quimiotcticos, anafilatoxinas y II que est presentando al antgeno. Los linfocitos T as
complejo de ataque a membrana los que hacen ms estimulados producen grandes cantidades de citoquinas.
efectiva la respuesta inflamatoria y conducen a la lisis Las bacterias gram(-) (3) tienen la particularidad de
bacteriana. generar respuestas policlonales en linfocitos B, con la
c. Las citoquinas ms importantes que participan en produccin de inmunoglobulinas de diferentes
estas respuestas son las interleuquinas 1, 6 y 8 y el especificidades.
factor de necrosis tumoral TNF que estimulan la
inflamacin y participan en la induccin y fase efectora
de respuestas inmunes adaptativas. Adems producen
efectos sistmicos tales como fiebre y secresin de
protenas de fase aguda. Estas citoquinas pueden sin
embargo producir gran dao al husped cuando se
liberan masivamente en el shock sptico o endotxico.
e. La respuesta humoral puede ser inducida
directamente por polisacridos componentes de la
membrana bacteriana originando grandes cantidades de
IgM. Si existen citoquinas en el medio, se produce la
variacin isotpica hacia otras clases de
inmunoglobulinas. Los anticuerpos participan en la
respuesta opsonizando bacterias, neutralizando sus
toxinas y activando el complemento.
f. La respuesta celular se origina en la presentacin de
pptidos antignicos bacterianos por macrfagos y
linfocitos B a linfocitos TCD4+ los cuales colaboran con
respuestas humorales liberando interleuquinas 2, 5 y 6.
Tambin participan en la respuesta efectora celular
liberando linfoquinas que estimulan macrfagos y
aumentan la produccin de leucocitos en mdula osea
entre otros.
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Respuesta inmune frente a bacterias
intracelulares
Algunas bacterias son resistentes a los mecanismos
bactericidas de fagocitos al presentar una pared crea
que impide su accin. As, ellas bacterias pueden
sobrevivir y permanecer en el interior de dichas celulas,
especialmente de macrfagos, durante largo tiempo.
Las micobacterias y la listeria monocitogena pertenecen
a esta categora de bacterias intracelulares.
Como es de esperar, los mecanismos inespecficos de
defensa, fagocitosis y complemento y la respuesta
inmune humoral son bastante ineficaces en la
eliminacin de estos microorganismos. La respuesta T o
celular en sus versiones citotxica y de tipo
hipersensibilidad retardada son las encargadas de
combatir a las bacterias intracelulares. Sin embargo en
muchas ocasiones estas respuestas producen gran dao
al organismo.
Los antgenos proticos bacterianos son presentados a
linfocitos T CD4+ en MHC II de macrfagos (1) y a
linfocitos T CD8+ en MHC I de clulas nucleadas
infectadas (2). Los linfocitos T CD4+ se ativan y luego
de proliferar, secretan citoquinas especialmente
interfern gamma (IFN). Estas citoquinas atraen y
activan macrfagos estimulando su poder fagoctico y
microbicida. Tambin contribuyen a estimular la
produccin de anticuerpos. Esta respuesta se manifiesta
como una inflamacin productiva difusa y puede
erradicar completamente a los agentes infecciosos. Sin
embargo, cuando las bacterias persisten debido a su
resistencia a los mecanismos bactericidas, las citoquinas
atraen ms macrfagos originando granulomas (3) que
intentan localizar la infeccin impidiendo su
diseminacin. Los granulomas estn constituidos de
clulas gigantes multinucleadas (4) que contienen
micobacterias en su interior, rodeadas de clulas
epitelioideas (5), linfocitos y fibroblastos. Las clulas
gigantes se forman por fusin y multiplicacin de
macrfagos y las clulas epitelioideas son macrfagos
atpicos. El portador de estas estructuras suele
desarrollar hipersensibilidad retardada que se
manifiesta como una respuesta ms vigorosa que
conduce a necrosis y fibrosis del granuloma. De esta
manera, la respuesta del husped es la principal causa
de dao tisular y efectos sistmicos propios de la
enfermedad.
El papel que juegan los linfocitos T CD8+ citotxicos no
est claro. Se ha postulado que lisan clulas infectadas
que estn permanentemente presentando antgenos.
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Respuesta inmune frente a parsitos
helmintos:
Algunos parsitos tales como los helmintos provocan en
el husped una respuesta inmune particular y distinta a
las respuestas celular y humoral clsicas. Esta
respuesta esta mediada por IgE, clulas cebadas y
eosinfilos.
Los helmintos poseen antgenos que estimulan
preferentemente a linfocitos T CD4+ que secretan las
interleuquinas 4 y 5. Estos linfocitos perteneceran al
subgrupo de linfocitos cooperadores Th-2 descritos en el
ratn. La IL-4 acta sobre linfocitos B produciendo la
variacin de isotipo desde IgM a IgE (A). La IL-5 atrae
gran cantidad de eosinofilos al lugar donde se encuentra
el parsito. La IgE opsoniza al parsito y los eosinfilos
se unen a esta inmunoglobulina a travs de sus
receptores para Fc epsilon (1). Mediante un mecanismo
ADCC y liberando el contenido de sus grnulos en la
superficie del helminto, los eosinfilos son capaces de
producir la lisis parasitaria. La protena bsica mayor
presente en los grnulos del eosinfilo es ms txica
para estos organismos que los radicales libres y
enzimas proteolticas liberadas por polimorfonucleares
neutrfilos y macrfagos.
Las clulas cebadas colaboran en esta respuesta al ser
inducidas a secretar mediadores por la accin de IgE
unida a su superficie a travs del fragmento Fc y a
antgenos parasitarios a travs de la regin Fab (2).
Entre estos mediadores son importantes la histamina
que produce vasodilatacin y aumenta la permeabilidad
vascular, los factores quimiotcticos que atraen
eosinfilos, neutrfilos, monocitos y basfilos, los
leucotrienos que aumentan la secresin de mucus y la
histamina y prostaglandina D2 que producen
contraccin del musculo liso. Sus efectos contribuyen a
producir dao al parsito y a expulsarlos cuando se
encuentran en zonas tales como el lumen intestinal.
Adems de esta respuesta, el husped utiliza al sistema
complemento, a anticuerpos de otros isotipos y a la
accin de PMNn y macrfagos en la eliminacin de
helmintos.
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 Respuesta inmune frente a virus:
Los virus son parsitos intracelulares obligados,
requiriendo de la maquinaria metablica de una clula
para replicarse. Su estructura bsica incluye un cido
nucleico, que puede ser DNA o bien RNA, rodeado por
una envoltura protica o cpsula que le permite
ingresar a las clulas. Una infeccin viral comprende
una etapa extracelular y una etapa intracelular, por lo
tanto la respuesta inmune puede interferir con ellos en
estos dos niveles.
Los virus ingresan al organismo por diversas vas
incluyendo la respiratoria, la gastrointestinal, la
transcutnea la genitourinaria y la rectal. Luego de
ingresar, se produce una etapa de replicacin primaria
para luego diseminarse e introducirse en su tejido
blanco final. Las infecciones virales pueden ser lticas,
latentes o persistentes. La respuesta inmune adquiere
caractersticas y efectividad diferentes de acuerdo a la
va de ingreso del virus y al tipo de infeccin que
provoca.
La respuesta inmune en sentido amplio frente a estos
microorganismos comprende mecanismos inespecficos
y especficos con caractersticas y efectividad
particulares que dependen de la naturaleza de cada
virus. Entre los mecanismos inespecficos, los de mayor
relevancia incluyen la produccin de interfern tipo I, la
presencia de clulas NK y la activacin del
complemento. La respuesta inmune adaptativa antiviral
incluye mecanismos efectores humorales y celulares,
siendo estos ltimos los ms eficaces.
El organismo cuenta con una serie de elementos para
impedir o dificultar el ingreso de virus al organismo. As
por ejemplo, en la va respiratoria, los virus deben
sobrepasar el efecto neutralizante de IgA secretora, la
accin ltica de clulas NK y la funcin fagoctica de
macrfagos. En el sistema gastrointestinal existen una
serie de elementos que limitan la persitencia e ingreso
de partculas virales. Entre ellos tienen importancia el
pH cido gstrico, las sales biliares, enzimas
proteolticas e IgA secretora. En la piel, el estrato
crneo constituye una barrera fsica que es sobrepasada
cuando los virus ingresan mediante picaduras de
insectos, mordida de animales o bien por el uso de
jeringas contaminadas. La transmisin sexual ha
adquirido especial importancia a raz del SIDA. En este
caso, la mucosa y la IgA se oponen al ingreso del virus
HIV.
Si los virus logran sobrepasar estas barreras, se ven
enfrentados a diversas modalidades de la respuesta
inmunolgica cuya eficiencia depender de la etapa del
ciclo infectivo viral en que acten.
En una fase precoz de la infeccin tiene importancia la
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actividad ltica de las clulas NK las que lisan clulas Finalmente, durante la infeccin viral se induce la
infectadas por virus ya sea directamente o bien a travs sntesis de protenas llamadas interfern en las clulas
del mecanismo ADCC y la activacin del complemento del husped. El interfern es liberado al extracelular y
por via alterna. acta sobre clulas vecinas unindose a un receptor e
Ms adelante, los virus, al ser en general muy induciendo la sntesis de una protena kinasa que
inmunognicos, estimulan respuestas T y B. Los fosforila un factor de iniciacin de la sntesis protica.
linfocitos T CD4+ reconocen pptidos virales en el Mediante este mecanismo, se interfiere con la sntesis
contexto de molculas MHC clase II en clulas de protenas virales. Adems el interfern activa a
presentadoras de antgeno ejerciendo su funcin endonucleasas que degradan el mRNA viral y estimulan
cooperadora con respuestas de linfocitos B y T CD8+. a otras clulas que participan en la respuesta inmune
La respuesta celular en su modalidad citotxica es la tales como celulas NK y linfocitos T citotxicos.
ms efectiva ya que los linfocitos T CD8+ activados, al
reconocer pptidos antignicos de origen viral en
molculas MHC clase I en clulas infectadas por virus,
son capaces de lisarlas (1).
Los anticuerpos (2) cumplen un papel relativamente
pobre en las infecciones virales agudas, sin embargo
son importantes en la prevencin de reinfecciones. Los
anticuerpos, al unirse a epitopos presentes en protenas
ubicadas en la superficie de la partcula viral
(anticuerpos neutralizantes), pueden reducir su
infectividad. Esto lo logran inhibiendo diversas etapas
del ciclo reproductivo viral tales como unin a la
membrana celular y penetracin a la clula. Adems
pueden producir agregados de viriones, acelerar su
degradacin en vesculas y facilitar su fagocitosis al
opsonizarlos.
La activacin del complemento (3) es otro mecanismo
defensivo antiviral. Este sistema puede ser activado por
va clsica y alterna, conduciendo a la opsonizacin por
C3b y a la lisis de virus con cpsula o de clulas
infectadas por virus. Su eficacia en el hombre es sin
embargo relativa, ya que pacientes deficientes en
factores del complemento, no presentan una mayor
incidencia ni gravedad en infecciones de este tipo.
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 Respuesta inmune frente a clulas
cancerosas
Las clulas cancerosas presentan una neoantigenicidad
al exponer en su membrana antgenos diferentes a los
propios. De esta manera, desde un punto de vista de la
inmunidad adaptativa, equivalen a un trasplante
alognico. Los antgenos tumorales que provocan un
rechazo inmunolgico se denominan TSTA e incluyen
protenas tumorales que son presentadas por molculas
MHC clase I presentes en las clulas cancerosas.
Los antgenos de neoplasias malignas originan
respuestas humorales y celulares. Se ha detectado la
presencia de anticuerpos contra estos antgenos en el
suero de pacientes cancerosos. Su papel en el rechazo
inmunolgico del tumor, es sin embargo, controvertido.
En experimentos in vitro, estos anticuerpos hacen
posible la activacin del complemento y tambin el
mecanismo ADCC (citotoxicidad mediada por
anticuerpos) por parte de clulas NK.
Los linfocitos T CD8+ citotxicos (1) parecen ser ms
efectivos que los anticuerpos en el rechazo
inmunolgico de clulas cancerosas. La especificidad de
estos linfocitos a un determinado tumor no est bien
clara ya que pueden reaccionar tambin con otras
neoplasias malignas que no presentan la misma
antigenicidad.
Las clulas " Natural Killer" o NK (2) parecen ser las
clulas efectoras ms importantes en la vigilancia
inmunolgica y en la respuesta inmune efectora a
clulas cancerosas. En el primer caso, las clulas NK
detectan la presencia de clulas malignas en forma
precoz, eliminndolas por un mecanismo citotxico
antes de que constituyan una neoplasias clnicamente
detectables. Si las clulas cancerosas han sobrepasado
este rechazo inmunolgico y han conformado un tumor,
las clulas NK pueden ejercer citotoxicidad directa de
una manera similar a la de los linfocitos T citotxicos o
bien, en conjunto con anticuerpos, pueden lisar clulas
cancerosas por el mecanismo ADCC. En esta respuesta
es de vital importancia la presencia de citoquinas que
activan la capacidad tumoricida de clulas NK. Entre
estas, se cuentan los interferones, el factor de necrosis
tumoral y la interleuquina 2.
Finalmente, los macrfagos (3) pueden participar en la
respuesta frente a clulas cancerosas a travs del
mecanismo ADCC y de la liberacin de enzimas
lisosmicas y radicales libres. Tambin se ha descrito la
participacin de oxido nitroso (NO). Sin embargo, la
citoquina ms importante en la reaccin de macrfagos
ante clulas cancerosas, es el factor de necrosis tumoral
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(TNF) cuya unin a la superficie celular se manifiesta
como toxicidad a travs de la generacin de radicales
libres en ella. Adems, el TNF produce alteraciones en
la circulacin sangunea las que se traduciran en
trombosis y necrosis isqumica del tumor.
A pesar de la existencia de todos estos mecanismos
inespecficos y especficos, las neoplasias malignas, una
vez alcanzado un tamao crtico, no son posibles de ser
eliminadas por medios inmunolgicos.

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 Concepto de Inmunopatologa
genricamente Inmunodeficiencias (3), la respuesta de
inmunidad adaptativa puede estar alterada en sus
componentes y/o funciones. En estos casos, los
pacientes sufren de infecciones recurrentes y/o
neoplasias malignas que surgen de la incapacidad de
sus distintos componentes de detectar y/o eliminar
microorganismos o bien clulas propias alteradas.
Finalmente, las clulas del sistema inmune, tanto
especficas (linfocitos) como accesorias (monocitos,
granulocitos), pueden sufrir procesos neoplsicos (4),
originando Linfomas, Leucemias y Mielomas
principalmente. Inmunodeficiencias y neoplasias
producen alteraciones en la respuesta de inmunidad
adaptativa. Sin embargo, en el caso de las neoplasias,
las principales consecuencias para el husped son
aquellas inherentes a los procesos malignos.

El sistema de la inmunidad adaptativa mantiene la

constancia macromolecular detectando y eliminando
agentes injuriantes exgenos y componentes propios
alterados.
Los mecanismos involucrados en las respuestas
celulares y humorales pueden sin embargo, bajo ciertas
circunstancias, ser responsables de dao tisular y
disfuncin orgnica. Tal es as, que las respuestas
inmunes adaptativas, pueden producir, a travs de
distintos Mecanismos de Dao Inmunolgico,
Hipersensibilidad (1) y Autoinmunidad (2). En estos
casos, el dao tisular es consecuencia de una respuesta
inmune frente a antgenos ajenos o propios
respectivamente.
Alternativamente, en condiciones denominadas
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Mecanismos de dao inmunolgico
A principios del siglo XX, se haba apreciado la
importancia de los anticuerpos en las respuestas
inmunes protectoras, habindose descrito sus
propiedades de opsonina, aglutinina, precipitina, etc. Se
haba comprobado tambin, que una segunda
exposicin al antgeno en un animal previamente
inmunizado con l, se traduca en una respuesta de
anticuerpos ms vigorosa. Gradualmente se lleg al
convencimiento que estos anticuerpos podan
eventualmente producir efectos deletreos al
organismo, al participar en reacciones conocidas hoy
como Hipersensibilidad. En 1902, Richet y Portier
hablaron de "anafilaxis" para referirse a un frecuente
estado de shock inducido en perros que haban sido
inmunizados con pequeas dosis de antgeno de toxina
de tentculos de Actinaria.
Poco despus, en 1906, von Pirquet propuso el trmino
"alergia" para referirse a fenmenos contrarios al rol
protector de la respuesta de inmunidad adaptativa, los
que se manifiestan como dao tisular. Un ejemplo de
estos fenmenos es la anafilaxia, otro es la respuesta a
la inyeccin de tuberculina en la piel de un individuo
que tiene o ha tenido tuberculosis.
Posteriormente se inici el estudio de una serie de
condiciones que afectan al hombre en las que el
Sistema Inmune participa produciendo dao tisular
(figura central). Se describi la hipersensibilidad
inmediata y retardada, de acuerdo al tiempo que
transcurre entre la aplicacin del antgeno y la aparicin
de las manifestaciones clnicas. Utilizando animales
experimentales se lleg al convencimiento de que la
hipersensibilidad inmediata est mediada por
anticuerpos y que puede ser transferida de un animal
sensibilizado a uno normal mediante el traspaso de
suero. En cambio, en la hipersensibilidad retardada,
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participan clulas linfoides y slo puede ser transferida
a un animal sano al inyectar linfocitos de un animal
sensibilizado. En 1963, Gell y Coombs publicaron una
clasificacin de las reacciones alrgicas "responsables
de hipersensibilidad clinica y enfermedad" basada en los
mecanismos involucrados en el dao tisular observado.
Enfatizaron en la necesidad de demostrar la
participacin directa de la respuesta inmune en el dao
para calificar una entidad clnica como Hipersensibilidad
o Alergia.
Estos autores utilizaron el trmino alergia para referirse
a un estado especficamente alterado de un husped, a
raz de la exposicin a un alergeno. Describieron cuatro
vas o tipos principales de reacciones " por las cuales el
individuo o animal sensibilizado por una experiencia
previa con el antgeno, puede reaccionar y, si la
reaccin es suficientemente intensa, sufrir dao como
resultado del estado alrgico ". Los cuatro mecanismos
bsicos de dao inmunolgico descritos por estos
autores son: tipo I o anafilctico-reagnico, tipo II o
citotxico, tipo III o por complejos inmunes y tipo IV o
celular. Posteriormente se vi que estos mecanismos de
dao, especialmente los tres ltimos operan en el dao
tisular observado en enfermedades autoinmunitarias.
El mecanismo de dao tipo I est mediado por IgE y
clulas cebadas y es consecuencia de la exposicin a
antgenos comunmente llamados alergenos. Las clulas
cebadas liberan mediadores qumicos que alteran la
microcirculacin y producen fenmenos inflamatorios
(1).
En el mecanismo tipo II participan como elementos
responsables del dao, la IgG y la IgM las que, al
activar
al sistema complemento, producen lisis celular e
inflamacin. Este tipo de mecanismo de dao puede
tambin ocurrir sin la participacin del sistema
complemento en cuyo caso se produce acortamiento de
la vida media celular por opsonizacin mediante
inmunoglobulinas o bien estimulacin o inhibicin de
determinadas funciones celulares por anticuerpos (2).
El mecanismo de dao tipo III involucra necesariamente
al sistema complemento, el cual es activado in situ por
complejos antgeno- anticuerpo en el interior de
pequeos vasos, produciendo en ellos inflamaciones
exudativas (vasculitis) (3).
En el mecanismo de dao tipo IV, el antgeno est unido
o forma parte de membranas celulares, determinando
una respuesta citoltica por parte de linfocitos T CD8+ o
bien inflamacin productiva a raz de la liberacin de
linfoquinas por los linfocitos TCD4+ (4).
La hipersensibilidad y la autoinmunidad presentan como
factor comn, dao tisular provocado por una respuesta
inmune adaptativa.
Es necesario hacer una distincin entre estas patologas
y el dao tisular que suele producirse en el trascurso de
respuestas protectoras frente a diversos
microorganismos, parsitos y virus. La persistencia de
un agente injuriante o respuestas inmunes e
inflamatorias exacerbadas, con gran liberacin de
mediadores qumicos y citoquinas, pueden conducir a
un dao tisular secundario cuyo origen difiere de aquel
encontrado en hipersensibilidad o autoinmunidad. Por
otra parte, algunas respuestas autoinmunes no se
manifiestan como dao tisular.
Al observar la sintomatologa y evolucin clnica de
diversos pacientes afectados por hipersensibilidad o
autoinmunidad y al averiguar a travs de diversos
mtodos cul es la patogenia de su enfermedad, se
puede dilucidar el mecanismo inmunolgico
responsable. En trminos de frecuencia, la mayora de
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los casos de hipersensibilidad son consecuencia de los considerar el papel que juega el azar en este tipo de
mecanismos de dao tipos I y IV mientras que en reacciones. Una excepcin a esto es la hipersensibilidad
autoinmunidad participan fundamentalmente los mediada por un mecanismo de dao tipo I, en la cual
mecanismos de dao tipos II y III. Sin embargo, en existe generalmente una sntesis exagerada de
muchas ocaciones ocurre que la patogenia responsable inmunoglobulina E ante la presencia de antgenos
del dao no corresponde estrictamente a uno de los generalmente inocuos para la gran mayora de los
mecanismos de dao descritos por Gell y Coombs, sino individuos.
a una combinacin de ellos. Por otra parte, a medida En la autoinmunidad, el sistema inmune pierde su
que se avanza en el conocimiento de la inmunologa, se estado de tolerancia a antgenos propios y elabora
ha postulado la participacin de elementos que no respuestas efectoras frente a ellos las que pueden
fueron conocidos en la poca en la que estos autores cumplir un papel fisiolgico o bien producir dao tisular.
plantearon su clasificacin. No obstante, el anlisis de
los mecanismos de dao inmunolgico de acuerdo a la
clasificacin de estos autores, es de gran valor
didctico.
En la hipersensibilidad, la respuesta inmune produce
fenmenos inflamatorios u otras manifestaciones
mrbidas a raz de la exposicin del individuo afectado a
antgenos exgenos. El trmino hipersensibilidad ha
sido histricamente utilizado como sinnimo de
respuesta inmune exagerada frente a antgenos que en
condiciones normales deberan producir una respuesta
protectora adecuada. Sin embargo, esta definicin
merece reparos, ya que en hipersensibilidad, no
siempre existe una respuesta anmala en cuanto a
intensidad. As, en la hipersensibilidad mediada por
mecanismos de dao inmunolgico tipos II, III y IV las
caractersticas cualitativas y cuantitativas de la
respuesta suelen ser normales, sin embargo hay dao a
estructuras propias. Diversas circunstancias, ligadas a
la presentacin del antgeno, a su naturaleza qumica y
a la secuencia de eventos que ocurre durante la
respuesta, conducen a que se produzca un dao tisular
cuando el sistema inmune intenta eliminar al antgeno.
De manera que en estos casos, parece necesario
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Mecanismo de dao inmunolgico
tipo I o anafilctico reagnico
En el mecanismo de dao anafilctico reagnico
participan principalmente la inmunoglobulina E y la
clula cebada con sus mediadores. Este mecanismo de
dao es responsable de la mayora de los cuadros de
hipersensibilidad que afectan a la poblacin, sin
embargo no parece tener relevancia en la patogenia de
enfermedades autoinmunitarias.
La respuesta humoral mediada por IgE tiene su origen
evolutivo en la inmunidad protectora frente a parsitos
(ver lmina 28). Este mismo tipo de respuesta puede
ser gatillado en presencia de ciertos antgenos llamados
alergenos en individuos atpicos.
Los alergenos son antgenos de origen vegetal, animal,
alimentario o medicamentoso que producen una
reaccin anafilctica en individuos atpicos.
Los atpicos presentan una predisposicin gentica a
responder con el mecanismo de dao tipo I, frente a los
alergenos. Sin embargo, individuos sin este trasfondo
gentico pueden tambin desarrollar este tipo de
hipersensibilidad, especialmente urticaria y anafilaxis.
Por lo tanto, se ha aplicado la denominacion ms amplia
de "enfermedades de hiperesensibilidad de tipo
inmediato" a estas patologas que incluyen condiciones
tales como asma bronquial alrgica, rinitis alrgica,
urticaria, dermatitis excematosa o atpica y shock
anafilctico. El cuadro clnico que se produce depende
en gran medida de la va de acceso del alergeno al
organismo, de la naturaleza de este y del grado de
sensibilizacin del individuo.
El mecanismo de dao tipo I se inicia con una primera
exposicin al alergeno que induce la sntesis de grandes
cantidades de IgE. Esta inmunoglobulina, por su
propiedad homocitotrpica, se une a clulas cebadas y
basfilos a travs de receptores de membrana para su
fragmento Fc. Los receptores para Fc epsilon de la
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clula cebada ( FCeR ) son de alta afinidad y captan IgE
an cuando su concentracin no sea muy alta. A raz de
esta unin, el individuo queda sensibilizado sin
presentar an manifestacin clnica alguna. Un segundo
o posterior contacto con el alergeno se traduce en su
unin al fragmento Fab de la IgE depositada en la
membrana de la clula cebada. Cuando la relacin Ag-
IgE es de 3:2, se produce un cambio conformacional del
receptor, que se traduce en seales que llevan a la
degranulacin de la clula cebada. Como se sabe, las
clulas cebadas se encuentran en abundancia en las
cercanas de los vasos que conforman la
microcirculacin. Estos vasos, la musculatura lisa y los
epitelios de las mucosas, son blanco de la accin de los
mediadores qumicos de la inflamacin almacenados en
sus grnulos o bien sintetizados durante el proceso. Las
consecuencias son bsicamente un aumento de la
permeabilidad vascular, formacin de exudado
inflamatorio, contraccin de la musculatura lisa y
aumento de la secresin de mucus.

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Concepto de Atopia El trmino atopia fu acuado por Coca en 1923 para
referirse al estado de hipersensibilidad anmala que
presentan ciertos individuos ante la presencia de
sustancias o condiciones que para el resto de la
poblacin son inocuas (1).
Un 65-80% de los enfermos con asma bronquial
alrgica y rinitis alrgica presentan antecedentes
familiares de atopia. Los miembros de una familia de
atpicos pueden presentar distintos cuadros clnicos, sin
embargo, en todos ellos se detecta niveles elevados de
IgE. El modo de herencia de esta condicin es
polignica multifactorial
La condicin de atopia est principalmente ligada a la
presencia de ciertos alelos especialmente del sistema
MHC (a) y a una sntesis exagerada de IgE (b). Los
atpicos se caracterizan por responder a antgenos
denominados alergenos (c) dando origen a diversas
manifestaciones clnicas (d).

a) Influencia gentica: se ha descrito la participacion de

diversos sistemas genticos independientes
relacionados con atopia:
a.1) Asociacin con ciertos alelos MHC clase I: el
haplotipo HLA-A1 B8 es ms frecuente en enfermos con
dermatitis atpica complicada con rinitis y asma y el
haplotipo HLA-A3 B7 lo es en individuos con rinitis
polnica asociada con asma bronquial.
a.2) Asociacin a la presencia de ciertos alelos MHC
clase II que tendran una mayor tendencia a presentar
antgenos que no son
normalmente presentados al sistema inmune en todos
los individuos.
a.3) Influencia gentica sobre aspectos cuali y
cuantitativos de linfocitos TCD4+ que regulan la sntesis
de IgE.
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b) Sintesis de IgE: la definicin de atopia y las
caractersticas del mecanismo de dao tipo I suponen
una mayor produccin de IgE, cuya sntesis est
regulada por linfocitos T CD4+ y tambin por clulas
cebadas a travs de la secresin de diversas citoquinas.
Cabe hacer notar sin embargo, que el valor clnico de la
determinacin de IgE srica total es limitada ya que no
siempre est aumentada en los distintos cuadros
clnicos mediados por este mecanismo de dao. As, por
ejemplo, sus niveles sricos estn elevados en slo un
30 a 40% de los pacientes con rinitis alrgica y en un
60% de los pacientes con asma bronquial alrgica. Ms
an, existen condiciones no alrgicas en las que se
encuentran aumentados los niveles sricos de IgE. Por
lo tanto, los test de mayor valor diagnstico son
aquellos en que se mide la reaccin cutnea a
alergenos, la cual, indirectamente est detectando IgE
especfica a los antgenos a los que el individuo est
sensibilizado. Una reaccin cutnea negativa indica que
la patologa no es de origen alrgico.
c) Alergenos: existe una gran diversidad de molculas y
estructuras capaces de originar una respuesta
anafilctica. La va de ingreso de los alergenos es
crucial en cuanto al cuadro clnico que provocan. Los
alergenos que ingresan por inhalacin se relacionan con
enfermedades respiratorias tales como rinitis alrgica y
asma bronquial alrgica. Derivan de fuentes naturales
orgnicas, siendo los ms importantes el polvo de
habitaciones (caro dermatofagoides), el polen, las
esporas de moho, algunos hongos, las fecas de insectos
y la caspa y saliva de diversos animales (perro, gato,
cerdo, caballo, etc). Tambin se incluyen en este grupo,
sustancias qumicas e irritantes contaminantes. La
forma, el tamao y el peso de estas partculas es muy
variable ( 2 a 60 m ) y los antgenos que originan la
respuesta son generalmente protenas de 10000 a
40000 dalton o bien haptenos. No se conoce an qu
caracterstica fisicoqumica particular le confiere la
calidad de alergenos a estas sustancias. Su mayor o
menor poder de penetracin a las vas aereas determina
en parte, el sitio anatmico afectado.
Los alergenos que ingresan por ingestin estn
presentes en algunos alimentos tales como leche de
vaca, chocolate, clara de huevo, man, pltano, poroto
de soya, pescados, camarones y mariscos. Tambin son
alergenos diversos aditivos y colorantes presentes en
los alimentos elaborados. La mayora son termolbiles y
resistentes a la proteolisis. En este caso, los antgenos
son principalmente glicoprotenas entre 10000 y 40000
d.
La piel es una importante va de ingreso de alergenos
presentes en diversos frmacos. De hecho, la aplicacin
tpica es la ms efectiva ruta de sensibilizacin a
frmacos, sin embargo, la reaccin anafilctica puede
ocurrir a raz de la anministracin del frmaco por
cualesquier va y las manifestaciones clnicas pueden
ser diversas, no afectando necesariamente la piel. Los
antgenos de frmacos que provocan reacciones tipo I
tienen un peso molecular inferior a 1000 d, de manera
que la mayora produce sensibilizacin en calidad de
hapteno, esto es unindose a protenas o estructuras
tisulares del individuo. Cabe hacer notar, que los
medicamentos aplicados por la va cutnea pueden
tambin dar origen a mecanismos de dao II, III y IV.
Entre los alergenos que ingresan por va parenteral se
cuentan el veneno de insectos especialmente de
himenpteros (abeja, avispa, abejorro y algunos tipos
de hormigas), medicamentos (antibiticos y
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sulfonamidas) y sustancias biolgicas (suero heterlogo,
gamma globulina y hormonas).
d) Cuadro clnico: el rgano o sistema afectado depende
principalmente de la va de ingreso del alergeno, de su
naturaleza y del grado de sensibilizacin del individuo.
Las enfermedades alrgicas por alergenos inhalados
pueden ser episdicas, estacionales o permanentes,
dependiendo de la naturaleza de la interaccin del
individuo con el alergeno.
Las primeras pueden ser provocadas por fertilizantes,
insecticidas, fecas de insectos, polvos dentales, laca
para el pelo, etc., cuando son utilizadas slo
ocacionalmente. La alergia estacional se debe
fundamentalmente al polen proveniente de diversas
plantas que florecen en determinadas pocas, al trabajo
en el campo, etc. Los estados permanentes se producen
ante alergenos constantemente presentes en el medio
ambiente e incluyen caros presentes en el polvo de
habitaciones, baratas, hongos, mohos, fibras de lana,
caspa, orina o saliva de animales.
El principal cuadro clnico que afecta a la va aerea
superior es la rinitis alrgica. Las manifestaciones
consisten bsicamente en estornudos, prurito y
congestin nasal. Los cornetes nasales se ven plidos,
azulosos y edematosos cubiertos con secresin clara y
delgada. La membrana nasal puede presentarse
hinchada con presencia de mucus claro que puede
obstruir la va aerea y en ocaciones conducir a sinusitis.
La reaccin puede involucrar manifestaciones oculares
tales como lagrimeo y edema en la conjuntiva. En los
odos puede acumularse lquido dificultndose la
audicin.
Los sntomas se exacerban en presencia de diversos
irritantes inespecficos tales como humo de cigarrillo,
olores fuertes, contaminacin ambiental y cambios
climticos. La reaccin anafilctica puede complicarse
con infecciones que suelen conducir a sinusitis, otitis,
faringitis o bronquitis.
El asma bronquial alrgico afecta a la va aerea inferior.
Consiste en una obstruccin incompleta y recurrente del
rbol bronquial que produce dificultad respiratoria,
apnea y a veces tos con esputos. La obstruccin es
reversible en forma espontnea o bien como respuesta
a medicamentos y se debe a contraccin del msculo
liso bronquial (broncoespasmos), edema mucoso,
inflamacin y secrecin de mucus viscoso.
Se produce un aumento en la resistencia de las vas
respiratorias lo que hace difcil la salida del aire
inspirado desde el pulmn, llevando a una reduccin del
volumen expiratorio forzado y del flujo aereo. Las
alteraciones en la perfusin alveolar crea una sensacin
de dificultad respiratoria y genera alteraciones en la
ventilacin y perfusin alveolar producindose
hipoxemia.
Las alteraciones comprometen las vas aereas
(bronquios y especialmente bronquolos) pero no los
alveolos. En la va respiratoria se observan alteraciones
histopatolgicas tales como prdida de epitelio,
hiperplasia de las clulas caliciformes, engrosamiento
de la membrana basal por depsito de colgeno e
infiltracin de la lmina propia con eosinfilos y
neutrfilos. Adems se observa hiperplasia y
contraccin del msculo liso, hiperplasia de las
glndulas submucosas con incremento en su funcin
secretora y aumento en el nmero de clulas cebadas.
El cuadro clnico que afecta con mayor frecuencia al
tracto gastrointestinal es la hipersensibilidad a
alimentos.
La ingestin de alimentos alergnicos produce una
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variedad de cuadros clnicos dependiendo del sitio y
grado de degranulacin de las clulas cebadas. Las
manifestaciones gastrointestinales inmediatas consisten
en espasmos, hinchazn, vmitos y diarrea.
En el sindrome alrgico oral se observa comezn,
prurito, angioedema en los labios y ocacionalmente
obstruccion laringea, rubor facial, ampollas en la
mucosa oral y ronquera.
Si el alergeno pasa a la circulacin sangunea o linftica
se pueden producir manifestaciones en otros sitios tales
como urticaria y angioedema en piel, asma en pulmn,
rinorrea en nariz y conjuntivitis en los ojos. Tambin se
puede desarrollar anafilaxia sistmica en la que se
observa hinchazn y picazn de la lengua, paladar,
faringe y laringe, dificultad respiratoria y cianosis, dolor
de pecho, urticaria, angioedema, dolor abdominal,
vmitos, diarrea, hipotensin y shock.
El ingreso de alergenos por va parenteral suele
traducirse en shock anafilctico cuyas caractersticas
son relativamente constantes en una misma persona
pero suelen ser variables en distintos individuos. Se
inicia segundos o minutos despus del contacto con el
antgeno e incluye manifestaciones tales como prurito,
rubor, urticaria y angioedema en piel; hipotensin y
taquicardia en el sistema cardiovascular;
broncoespasmos, edema larngeo, disnea en el sistema
respitatorio; espasmos, emesis y diarrea en el sistema
gastrointestinal y espasmos uterinos. Finalmente puede
sobrevenir un estado de shock.
Como se ha dicho, este cuadro clnico se puede originar
tambin cuando el antgeno ingresa por otras vas.
Otros aspectos que han sido relacionados con la
condicin atpica se refieren a la facilidad de
penetracin del alergeno a travs de las mucosas. As,
se ha descrito en nios que desarrollan alergia un dficit
de IgA secretora durante sus primeros tres meses de
vida. Asimismo, pacientes con deficiencia selectiva de
IgA, con colitis ulcerosa o enteritis regional presentan
con frecuencia anticuerpos para protenas de leche de
vaca, lo que indica que hubo traspaso de ellas a travs
de la mucosa intestinal.
Finalmente, se ha postulado que las clulas cebadas y
basfilos de los atpicos presentaran un mayor
susceptibilidad a la degranulacin que aquellos de
individuos normales. Se ha relacionado este hecho con
la influencia que tiene en sistema nervioso autnomo
sobre este proceso. En los pacientes asmticos la
respuesta exagerada frente a alergenos ambientales se
denomina "hiperreactividad bronquial" y est tambin
asociada a factores emocionales, temperaturas fras,
ejercicio fsico, tos, risa, etc. Los determinantes de esta
hiperreactividad bronquial incluyen anormalidades en el
sistema nervioso autnomo, aumento de la respuesta a
estmulos sensoriales debido a alteraciones en los
neuropptidos y citoquinas, dao epitelial, alteraciones
en la respuesta del msculo liso e inflamacin de las
mucosas.
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 Regulacin de la sntesis de IgE
En la respuesta inmune frente a alergenos en los
individuos atpicos es importante la variacin isotpica
desde la expresin de IgM a la expresin de IgE. La
variacin isotpica se puede producir por
recombinaciones gnicas que involucran la delecin
ordenada de genes de cadena pesada o por
reordenamiento a nivel del RNA. La variacin isotpica
est regulada por una serie de citoquinas secretadas
por linfocitos T CD4+ activados especficamente por el
alergeno. As, la interleuquina 4 (IL-4) es responsable
de la variacin isotpica de las celulas B desde la
expresin de cadenas mu a la expresin de cadenas
epsilone.
La variacin isotpica de cadenas de inmunoglobulinas
requiere adems de la presencia de seales
coestimuladoras por parte de linfocitos TCD4+. La
naturaleza de estas seales es desconocida sin embargo
se ha observado que se requiere de interacciones
directas entre clulas TCD4+ y clulas B (1). Esta
interaccin estara mediada por factor de necrosis
tumoral (TNF) ligado a membrana. Interviene tambin
el receptor idiotpico de celulas T (TCR) y molculas
codificadas por MHC clase II. Adems deben estar
presentes algunas molculas de adhesin celular tales
como CD-2, CD-4 y LFA-1. El cambio isotpico es
gradual y va desde IgM a IgG4 y de esta a IgE.
Otras citoquinas tales como el interfern gamma (IFN
) e interfern alfa (IFN), el factor de crecimiento
transformante beta (TGF ) y la interleuquina 10 (IL-
10) antagonizan la accin de la IL-4 inhibiendo la
variacin isotpica. Adems la interleuquina 6 (IL-6)
estimula la produccin de IgE dependiente de IL-4. Se
ha sugerido que los atpicos tendran un mayor nmero
de linfocitos liberadores de interleuqina 4 y 5 y muy
bajos niveles de produccin de interfern gamma.
Adems, las clulas cebadas y basfilos activados por el
alergeno y bajo la influencia del linfocito CD4+
sintetizan y secretan citoquinas, las cuales son
importantes en la mantencin de la respuesta
anafilctica. As, la clula cebada secreta las
interleuquinas 4, 5 y 6 las que aumentan an ms la
sntesis de IgE. Tambin liberan interleuquina 4, factor
de necrosis tumoral alfa y factor estimulador de
colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) que
estimulan, en mdula sea, la proliferacin y
diferenciacin de clulas cebadas y granulocitos.
La intervencin de las citoquinas en el mecanismo de
dao tipo I y en otras patologas adquiere cada da
mayor importancia ya que se prevee para el futuro su
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utilizacin o la de sus antagonistas en el tratamiento de
estas afecciones.

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 Liberacin de mediadores por la mensajeros fosfatidilinositol trifosfato (IP-3),
diacilglicerol (DAG) y Calcio (Ca++). El IP-3 produce la
clula cebada liberacin de Ca++ intracelular desde el retculo
endoplsmico y el DAG activa la enzima protenaquinasa
C (Pkc). El Ca++ en conjunto con la calmodulina, activa
protenas responsables de modificaciones del
citoesqueleto producindose la exocitosis de los
grnulos. De esta manera se liberan los mediadores
preformados hitamina, heparina, triptasa, factor
quimiotctico de eosinfilos (ECF-A) y de neutrfilos
(NCF). Adems, el Ca++ activa la fosfolipasa A2 la cual
inicia la secuencia de reacciones que conducen a la
sntesis de leucotrienos, prostaglandinas y factor
activador de plaquetas (PAF).

El conocimiento de los mecanismos moleculares

involucrados en la liberacin de mediadores por parte
de las clulas cebadas es de gran importancia, ya que
en ellos se basa en parte el tratamiento actual y futuro
de estas afecciones. La activacin de la clula cebada se
produce cuando la IgE unida por su fragmento Fc al
receptor FceR se une especficamente al antgeno en el
fragmento Fab.
El receptor est formado por cuatro cadenas
polipeptdicas, una alfa, una beta y dos gamma. La
primera es codificada por genes de la superfamilia de
inmunoglobulinas y une al fragmento Fc de la IgE, las
restantes se encargan de la transduccin de la seal de
activacin a travs de la protena G hacia los segundos
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Reaccin anafilctica Inmediata y
Tarda
La liberacin secuencial de los mediadores liberados por
la clula cebada determinan las fases inmediata (a) y
tarda (b) de la reaccin anafilctica. La fase inmediata
es responsabilidad de la histamina y otros mediadores
preformados tales como heparina, proteasas, factor
quimiotctico para eosinfilos ( ECF ) y factor activador
de plaquetas ( PAF ). Sus principales efectos son la
vasodilatacin, aumento de la permeabilidad y
contraccin del msculo liso. La histamina es el
mediador de mayor importancia en esta fase. Existen
tres receptores para histamina en la membrana de las
clulas blanco : H1, H2 y H3. La histamina al actuar
directamente sobre receptores H1 produce los siguentes
efectos: contraccin muscular, aumento de la
permeabilidad vascular, prurito, estimulacin de
receptores sensoriales, generacin de prostaglandinas y
aumento del cGMP. Tambin inicia reacciones
parasimpticas reflejas mediadas por el vago y la
descarga de neuropptidos.
La estimulacin de receptores H2 produce secrecin de
cido en la mucosa gstrica, aumento de cAMP,
inhibicin de la liberacin de histamina en basfilos,
inhibicin de la liberacin de linfoquinas y de enzimas
lisosmicas y reduccin de la citotoxicidad mediada por
clulas T.
La estimulacin de receptores H3 determina inhibicin
de la sntesis de histamina y reduccin en la liberacin
de neuropptidos. Finalmente, la estimulacin
simultnea de receptores H1 y H2 conduce a
vasodilatacin, hipotensin, rubor y cefalea. Las
caracteristicas del cuadro clnico observado en el
paciente dependen del balance de la estimulacin de
estos tres tipos de receptores.
Posteriomente, 4 a 48 horas despus del contacto con
el alergeno se inicia la fase tarda en la que existe una
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gran afluencia de clulas inflamatorias, especialmente
PMN eosinfilos, neutrfilos y basfilos y depsitos de cuadro clnico provocado por este mecanismo de dao
fibrina. La fase tarda surge despus de la sntesis y
liberacin de mediadores derivados del cido
araquidnico especialmente prostaglandinas (PGs) y
leucotrienos LT C4, D4 y E4 (antes denominados
Sustancia de Reaccin Lenta de la Anafilaxia). Las
prostaglandinas tienen acciones antagnicas
dependiendo de su estructura. As por ejemplo, las
prostaglandinas PGF2, PGD2 y PGG2 y el tromboxano
A2 producen obstruccin bronquial en cambio las PGE2
y PGI2 son broncodilatadoras. Los leucotrienos son
importante por su responsabilidad en la mantencin del
broncoespasmo.
En la fase tarda intervienen tambin citoquinas
sintetizadas por linfocitos y macrfagos (c) que
determinan la secuencia en la afluencia de las clulas
inflamatorias a la zona. Las ms importantes son el
Factor de Necrosis Tumoral-alfa (TNF-), las
interleuquinas IL-1, IL-4, IL-5 e IL-6 y varios factores
estimuladores de colonias ( CSF ). El TNF-alfa es
liberado muy precozmente y en conjunto con las
interleuquinas tiene adems un papel importante en la
regulacin de la sntesis de IgE. Los CSF actan a nivel
de mdula sea estimulando la hematopoyesis, que
aporta clulas inflamatorias al proceso.
En pacientes continuamente expuestos al alergeno
suele producirse adems una fase crnica de
prolongada duracin (1-2 das) que se caracteriza por
infiltracin de macrfagos, fibroblastos y basfilos y por
destruccin tisular. La fase crnica se caracteriza por la
infiltracin del tejido afectado por diversas clulas
sanguneas (basfilos, eosinfilos, linfocitos T y
monocitos) que son atradas al lugar por clulas
cebadas activadas.
Entre los factores que influyen en las caractersticas del
se cuentan, la va de ingreso del antgeno, el sistema
nervioso autnomo, la cantidad de clulas cebadas del
tejido afectado y su fenotipo y la sensibilidad de los
tejidos a la accin de mediadores.
Los rganos y sistemas ms afectados son la piel, vas
respiratorias y tracto digestivo.
En la piel ,la reaccin temprana se caracteriza por
eritema, edema y urticaria y la reaccin tarda se
expresa como induracin con un infiltrado de clulas
inflamatorias. En las vas aereas se observa una
abundante secresin serosa a nivel nasal en la rinitis
alrgica y un aumento de la secresin de mucus,
inflamacin y broncoespasmos en el asma bronquial
alrgico. En el sistema digestivo la reaccin anafilctica
se manifiesta como aumento del peristaltismo, edema,
diarrea, vmitos y fiebre. Las manifestaciones
sistmicas de este cuadro, observadas en el shock
anafilctico son vasodilatacin y exudacin en la
microcirculacin de todo el organismo. Se produce en
consecuencia un shock hipovolmico, y si no se trata
oportunamente, puede conducir a la muerte.
Las caractersticas de las fases descritas se reflejan en
el cuadro clnico que presenta el paciente. As, el
mecanismo de dao tipo I comprende una etapa
asintomtica y una etapa sintomtica. Esta ltima
puede presentar tres fases diferentes en cuanto al
tiempo de aparicin y a sus caractersticas, las fases
inmediata, tarda y crnica.
La etapa asintomtica o de sensibilizacin se produce a
raz del encuentro del alergeno con las clulas que
normalmente participan en la induccin de la respuesta
inmune, esto es, clulas presentadoras de antigeno
(CPA), linfocitos T y linfocitos B. Al ser los alergenos de
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naturaleza fundamentalmente protica, la respuesta
que evocan es T dependiente.
Esta etapa presenta algunas caractersticas particulares
dependiendo de la naturaleza del alergeno y de su va
de ingreso al organismo. Cuando ella ocurre en
mucosas ( respiratoria o gastrointestinal) o en piel, la
sensibilizacin puede producirse in situ o en ganglios
linfticos cercanos. Si ingresa por va parenteral, la
sensibilizacin puede ocurrir en el bazo o ganglios
linfticos. En cualquier caso, el antgeno es reconocido
directamente por linfocitos B y por linfocitos TCD4+
cooperadores luego de ser captado y procesado por
macrfagos que le presentan sus determinantes
antignicos. Se origina una respuesta humoral con
predominio de clulas plasmticas productoras de IgE.
Este hecho caracteriza a la reaccin anafilctica, ya que
en condiciones normales, las inmunoglobulinas que
predominan en la respuesta humoral primaria son la
IgM y la IgG.
La inmunoglobulina E, debido a su propiedad
homocitotrpica, se une a receptores de membrana
para su fragmento Fc ubicados principalmente en
clulas cebadas y basfilos, persistiendo en la superficie
de estas clulas por largo tiempo. Se supone que una
vez iniciada la produccin de IgE, ella contina por
meses y an aos, perpetuando la ocupacin de
receptores en clulas cebadas y basfilos. Asi, an
cuando el individuo no ha presentado ningun sntoma,
ha quedado sensibilizado al alergeno que provoc la
respuesta inmune.
La etapa sintomtica se inicia debido a un nuevo
contacto con el alergeno que sensibiliz al individuo.
Sus caractersticas e intensidad dependen en parte de la
cantidad y ubicacin anatmica de las clulas cebadas y
basfilos con IgE en su superficie .
La estimulacin de las clulas cebadas por el alergeno
gatilla la liberacin de prostaglandinas, leucotrienos,
PAF y probablemente otras citoquinas que penetran en
la microcirculacin local aumentando la expresin de
molculas de adhesin celular en leucocitos circulantes
y en clulas endoteliales. Los leucocitos se adhieren a la
pered del vaso y salen por diapedesis al tejido
circundante.
La accin de citoquinas controla la migracin y
sobrevida de los leucocitos. Asi, las IL-3 y 5 secretadas
por linfocitos T y el GM-CSF facilitan la migracin de
eosinfilos y basfilos y aumentan su sobrevida. Las
clulas de este infiltrado exacerban los sntomas
tempranos y producen dao tisular. Por ejemplo, los
basfilos liberan histamina y mediadores derivados del
cido araquidnico y los eosinfilos secretan protenas
txicas tales como la protena bsica mayor. Las celulas
cebadas y leucocitos liberan radicales derivados del
oxgeno tales como anin superxido, hidroxilo y
perxido de hidrgeno que participan en el dao tisular.
La presencia de estas clulas, especialmente de los
eosinfilos tienen valor diagnstico en relacin a
afecciones de origen alrgico ya que no son abundantes
en inflamaciones de otro origen salvo en las
parasitarias.
Adems, las clulas cebadas y basfilos activados por el
alergeno y bajo la influencia del linfocito CD4+
sintetizan y secretan citoquinas, las cuales son
importantes en la mantencin de la respuesta
anafilctica. As, la clula cebada secreta IL-4, IL-5 e
IL-6 las que aumentan an ms la sntesis de IgE.
Tambin liberan IL-4, factor de necrosis tumoral-alfa y
GM-CSF que estimulan, en mdula sea, la proliferacin
y diferenciacin de clulas cebadas y granulocitos.
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 Regulacin de la clula cebada
Las clulas cebadas se encuentran en el tejido conectivo
laxo de todos los rganos, principalmente cerca de la
microcirculacion, de terminaciones nerviosas y de vasos
linfticos. En la mucosa nasal, estas clulas se
encuentran cerca de la superficie, en los pulmones
estn por debajo de la membrana basal de los
bronquios, cerca de los vasos sanguneos en la
submucosa, adyacentes a las glndulas submucosas, a
las fibras musculares y en los septos interalveolares.
Despus de la exposicin al alergeno, se puede
encontrar clulas cebadas en el epitelio bronquial. Su
concentracin es de alrededor de 20 000 por mm3 y
dan cuenta del 1 a 2 % del total de las clulas
alveolares. En la mucosa nasal hay alrededor de 5000
por mm3.
Existen dos fenotipos diferentes de clulas cebadas en
el ratn y aparentemente en el hombre. La celula
cebada de mucosas (MMC) y la clula cebada propia del
tejido conectivo (CTMC). La primera es de vida media
ms corta, tiene ms receptores para Fc de IgE,
contiene menos histamina y produce ms leucotrienos
que prostaglandinas. La CTMC, es de mayor tamao,
libera mayor cantidad de histamina, tiene menor
cantidad de receptores para Fc y sintetiza ms
prostaglandinas que leucotrienos. La importancia de la
existencia de ambos fenotipos es que responden de
manera diferente a los frmacos que inhiben la
liberacin de histamina. As, el cromoglicato de sodio y
la teofilina inhiben la liberacin de histamina en CTMC y
no en MMC.
La actividad de las clulas cebadas, elementos
fundamentales de la reaccin anafilctica, est regulada
por mltiples mecanismos. Los linfocitos T CD4+, a
travs de la IL-4 regulan la liberacin de mediadores
quimicos. Las clulas cebadas activadas liberan PAF que
activa a las plaquetas y el ECF que atrae eosinfilos.
Adems, secreta las interleuquinas 4, 5 y 6 que influyen
en linfocitos B inducindolos a sintetizar IgE.
El proceso de degranulacin de las clulas cebadas est
tambin ligado a los receptores adrenrgicos alfa y beta
y a los receptores colinrgicos gamma ubicados en su
membrana de manera que la intensidad de la reaccin
est regulada por los agonistas de los sistemas
simptico y parasimptico. Estos receptores utilizan
como segundos mensajeros al cAMP y cGMP
respectivamente. La estimulacin diferencial de estos
receptores por frmacos es la base del tratamiento
actual de estas afecciones, ya que adems de estar
presentes en la clula cebada, regulan la intensidad de
la respuesta a los mediadores qumicos de los tejidos
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blanco, microcirculacin y msculo liso. La presencia de
estos receptores da cuenta de la regulacin de la
intensidad de la sintomatologa clnica por el sistema
nervioso autnomo.
Ultimamente se ha descrito la participacin de los
neuropptidos sensoriales sustancia P y pptido
liberador de gastrina en la respuesta vascular y
secretora.
En asmticos se ha descrito un desbalance en el
sistema nervioso autnomo con una respuesta beta-
adrenrgica dbil y un aumento de la capacidad de
respuesta de los sistemas alfa-adrenrgico y
colinrgico. Ultimamente se ha descrito una reduccin
en el pptido intestinal vasoactivo (VIP) broncodilatador
en las vas aereas y un aumento en el pptido
broncoobstructor denominado sustancia P. Esto indica
que los asmticos tienen reducida su capacidad
inherente de mantener las vas aereas abiertas.

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Mecanismo de dao tipo II o Este mecanismo de dao es responsable de algunos
cuadros de hipersensibilidad. Sin embargo, su
citotxico participacin es ms importante en autoinmunidad.
Los antgenos involucrados en hipersensibilidad son
sustancias exgenas solubles o de origen bacteriano
que se unen a a protenas de membranas celulares o
basales. Tambin pueden ser antgenos que conforman
los grupos sanguneos en glbulos rojos como ocurre en
las reacciones post-transfusionales y en la enfermedad
hemoltica del recin nacido. En autoinmunidad, los
antgenos son componentes propios o endgenos que
forman parte de membranas. Finalmente, el dao
mediado por este mecanismo puede surgir a raz de
reacciones cruzadas entre antgenos propios y
bacterianos.
Las inmunoglobulinas que participan son la IgG y la IgM
producto de respuestas primarias o secundarias ante la
presencia de los antgenos mencionados. En algunos
casos hay tambin participacion del complemento.
El mecanismo de dao tipo II se presenta en cuatro
modalidades:

a. Lisis por complemento.

El antgeno o hapteno unido a membrana o formando
parte de sta, origina una respuesta humoral tradicional
de IgG e IgM. Estos anticuerpos se unen al antgeno en
la membrana celular y activan al complemento por va
clsica. Se produce la lisis osmtica de la clula cuando
la activacin llega hasta la formacin del Complejo de
Ataque a Membrana (MAC).
Ejemplos en hipersensibilidad: anemia hemoltica
postransfusional por incompatibilidad ABO y algunos
tipos de hipersensibilidad a drogas. La primera, aunque
no es frecuente, es de graves consecuencias. La
hemlisis es intravascular, originando hipotensin,
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hemoglobinuria o hemorragia difusa. Se puede llegar a
un estado de shock, coagulacin vascular diseminada,
insuficiencia renal y a veces, la muerte.
La anemia hemoltica inducida por penicilina es un
ejemplo de este mecanismo de dao. Se requiere de
altos ttulos de IgG dirigido contra el determinante
antignico de la droga unido a la membrana celular de
los glbulos rojos. La hemlisis se inicia generalmente 7
das despus de la primera exposicin a la droga o Eritematoso Sistmico, donde los autoanticuerpos son
despus de un tiempo menor en individuos previamente
sensibilizados a ella. Otras drogas tales como la quinina,
quinidina y nitrofurantona inducen anticuerpos IgG que
se unen a antgenos de ciertos grupos sanguneos tales
como los sistemas Rh, Kidd, Kell y a algunas protenas
de membrana de plaquetas originando
trombocitopenia.
Ejemplos en autoinmunidad: neutropenia en el Lupus
Eritematoso Sistmico (LES) en la cual se producen
auto-anticuerpos contra estructuras de membrana de
leucocitos.
b. Opsonizacin por anticuerpos o complemento.
Las inmunoglobulinas y fragmentos C3b unidos a
membrana, producen la opsonizacin de la clula, la
cual es fagocitada por macrfagos en bazo, ganglios
linfticos e hgado. Se produce de esta manera un
acortamiento de la vida media de las clulas afectadas.
Ejemplos de hipersensibilidad: algunos tipos de
anemias, leucopenias y trombocitopenias inducidas por
drogas y anemia hemoltica del recin nacido por
incompatibilidad Rh y ABO. La anemia hemoltica del
recin nacido por incompatibilidad Rh se debe a la
accin de anticuerpos maternos IgG anti D que
atraviesan la placenta unindose a los glbulos rojos del
feto, los que son eliminados en el bazo. La anemia
hemoltica del recin nacido por incompatibilidad ABO
es ms frecuente en madres de grupo 0 con hijos grupo
A ya que estas poseen isoaglutininas IgG naturales. Sin
embargo, dado que los antgenos A y B del feto no
estn bien desarrollados, las manifestaciones no suelen
revestir mayor gravedad.
Ejemplos en autoinmunidad: anemia hemoltica
autoinmune presente en enfermos con Lupus
IgG anti grupo sanguneo Rh llamados anticuerpos
calientes ya que interactan con los eritrocitos del
paciente a la temperatura corporal.
c. Inflamacin en membranas basales.
Cuando el antgeno se une o forma parte de
membranas basales, la activacin de la va clsica del
complemento por las inmunoglobulinas unidas a ellos,
se traduce en una inflamacin exudativa principalmente
por accin de las anafilatoxinas C3a y C5a. Estas
molculas inducen la degranulacin de clulas cebadas
y basfilos liberndose mediadores qumicos de la
inflamacin tales como histamina, leucotrienos y
prostaglandinas. Una biopsia del tejido afectado
incubada con anticuerpos anti-IgG o IgM fluorescentes,
muestra un patrn contnuo de fluorescencia.
So es frecuente encontrar cuadros de hipersensibilidad
mediados por esta variedad de mecanismo de dao tipo
II. Como ejemplo en autoinmunidad cabe mencionar al
Sindrome de Goodpasture que se produce a raz de la
presencia de autoanticuerpos anti-membrana basal
glomerular y pulmonar (IgG anti MBG). Su etiologa es
desconocida, sin embargo se ha descrito asociaciones
con terapia con penicilamina, infeccin por el virus A2
de la influenza y exposicin a solventes orgnicos. La
biopsia renal y pulmonar muestra tincin fluorescente
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continua cuando se incuba el tejido con anticuerpos anti
IgG y anti-complemento. La mayora de los pacientes
son hombres jvenes, los que presentan neumona
hemorrgica y nefritis. Generalmente se inicia con
hemoptisis, tos y disnea y contina al cabo de unas
semanas con nefritis productiva y muerte.

d. Estimulacin o interferencia con receptores.

En algunas afecciones autoinmunes, se producen
anticuerpos anti-receptores de membrana. Estos
anticuerpos pueden estimular receptores mimetizando
la accin de la hormona (ejemplo: Enfermedad de
Basedow- Graves) o bien bloquearlos impidiendo la
unin del ligando correspondiente ( ejemplo: Miastenia
Gravis).
En la enfermedad de Basedow-Graves se produce un
hipertiroidismo con todas las consecuencias clnicas
propias de esta condicin.
En la Miastenia Gravis se produce un debilitamiento
progresivo de la actividad muscular, al no poder la
acetilcolina ejercer su accin estimuladora en la placa
neuromotora. Esto se puede deber por una parte a que
el anticuerpo anti receptor bloquea la zona de fijacin
de acetilcolina en ellos. Otro mecanismo posible es la
formacin de enlaces cruzados entre receptores por los
anticuerpos lo que se traduce en endocitosis y
degradacin por lisosomas de los complejos receptor-
anticuerpo. Finalmente, la activacin del complemento
hasta C3 puede acelerar la prdida de receptores y
hasta C9 destruir la membrana post-sinptica.
Algunos autores incluyen tambin en este mecanismo
de dao inmunolgico a la actividad ADCC de clulas
NK.

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Mecanismo de dao tipo III o por
Complejos Inmunes
Este mecanismo de dao es responsable de algunas
condiciones de HS frente a suero heterlogo y de ciertas
enfermedades autoinmunitarias en las cuales se
producen respuestas de anticuerpos frente a
autoantgenos tales como DNA, IgG y otras protenas.
La respuesta consiste en la formacin de complejos
antgeno-anticuerpo llamados complejos inmunes que
circulan en el interior de vasos sanguneos.
Normalmente los complejos inmunes son eliminados por
macrfagos esplnicos y hepticos con la participacin
del complemento. Si ello no ocurre adecuadamente, los
complejos circulantes pueden depositarse en el
endotelio de los vasos pequeos, especialmente de
aquellos que cumplen funciones de ultrafiltracin
(glomrulos renales, membrana sinovial articular).
El depsito de los complejos en las membranas de
clulas endoteliales, se traduce en la activacin del
complemento por va clsica. Se forman los fragmentos
C3a y C5a con actividad flogstica al inducir la
degranulacin de clulas cebadas y basfilos. La
generacin de C5b se manifiesta como quimiotaxis.
Llegan al lugar gran cantidad de PMNn los que liberan
enzimas lisosmicas proteolticas y radicales libres.
Todos estos fenmenos se traducen finalmente en una
inflamacin exudativa, que con la tcnica de
inmunofluorescencia muestra un patrn discontnuo de
fluorescencia.
Los mecanismos involucrados en el depsito de los
complejos circulantes son diversos y muchos de ellos
estn en el terreno de las hiptesis. El problema por
resolver es la razn del depsito de complejos inmunes
slo en algunos casos, ya que en condiciones normales
ellos se estn formando contnuamente en el transcurso
de cualesquier respuesta inmune. Entre otros causas, se
ha descrito que en el depsito de complejos inmunes
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influyen el tamao y cualidades fisicoqumicas de los
complejos, una falla en el sistema del complemento al
cumplir su funcin de contribuir a su eliminacin y las
caractersticas hemodinmicas de la circulacin que
hacen posible su acercamiento a los endotelios
(circulacin lenta y ultrafiltracin). Otro mecanismo
descrito se refiere a la interaccin de los complejos
solubles con basfilos y plaquetas en la circulacin.
Estas clulas, al liberar mediadores, producen un
aumento de permeabilidad que permite la salida de
plasma, y con ello, el contacto de los complejos solubles
con el endotelio. Finalmente se ha descrito la
participacin de la IgE, la cual unida a basfilos o
celulas cebadas, provoca la liberacin de mediadores
con el consecuente aumento de la permeabilidad
vascular.
Las formas clnicas del mecanismo de dao tipo III son
las siguentes:
Vasculitis en hipersensibilidad.
Bajo este nombre se agrupan una serie de sindromes
provocados por estmulos antignicos especficos como
por ejemplo, suero o protenas heterlogas, frmacos y
agentes infecciosos. Los ms frecuentes son la
enfermedad del suero y las vasculitis por penicilina. El
primero puede presentarse en pacientes tratados con
gama-globulina antilinfocitaria o en politrasfundidos. Es
de evolucin aguda y se caracteriza por vasculitis que
afectan principalmente rion, piel y articulaciones. Las
manifestaciones caractersticas son fiebre, velocidad de
sedimentacin elevada y sntomas cutneos tales como
prpura palpable, erupcin maculopapular, ulceras y
urticaria. Dos o tres semanas despus de iniciado el
tratamiento con el suero, puede aparecer linfadenopata
y artralgia. Es de corta duracin y sana
espontneamente a menos que el antgeno sea
inyectado nuevamente. Si el antgeno es administrado
en dosis repetidas, se produce la forma crnica de la
enfermedad del suero, caracterizada por la formacin
de complejos muy pequeos que se depositan
preferentemente en arterias, riones y pulmones.
Diversos frmacos pueden provocar un cuadro similar al
descrito. Entre ellos se cuentan la penicilina,
sulfonamidas, tiouracilo, contrastes colesistogrficos,
hidantonas, cido aminosaliclico y estreptomicina.
Adems, frmacos tales como clorhidrato de
hidralacina, procanamida, fenitona, isoniazida,
propiltiouracilo y clorpromacina pueden inducir un
cuadro similar al lupus eritematoso sistmico, que se
diferencia del idioptico por presentar con mayor
frecuencia sintomas pleurales y pericrdicos que
renales. El LES inducido por frmacos mejora con la
retirada del frmaco causal y aparentemente no
predispone al LES idioptico o autoinmune.
Finalmente existe una forma local de mecanismo de
dao tipo III, el fenmeno de Arthus, que surge cuando
se inocula el antgeno por va subcutnea en un
individuo previamente sensibilizado a l. Los complejos
se forman in situ y se depositan en las paredes de
pequeas arterias produciendo vasculitis cutnea y
necrosis.
Vasculitis en enfermedades autoinmunitarias.
El mecanismo de dao tipo III es especialmente
importante como elemento patognico en enfermedades
autoinmunes. Como ejemplos podemos citar la
participacin de complejos inmunes en el lupus
eritematoso sistmico y en la artritis reumatoide. En el
lupus, los autoanticuerpos anti DNA de doble helice
(DS) producen dao renal y del sistema nervioso
central. En la artritis, se encuentran autoanticuerpos
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anti fragmento Fc de IgG (factor reumatoide) que
producen alteraciones articulares.

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 Mecanismo de dao tipo IV o Celular
Este mecanismo de dao interviene tanto en
hipersensibilidad como en autoinmunidad y est
mediado por la respuesta celular de linfocitos T CD8+ o
citotxicos y linfocitos T CD4+ liberadores de
linfoquinas.
Mecanismo de dao tipo IV en hipersensibilidad:
Antgenos bacterianos, de hongos o virus o productos
qumicos unidos a clulas del organismo, inducen una
respuesta inmune celular. A raz de esta respuesta
quedan en circulacin durante largo tiempo, linfocitos T
de memoria. Cuando el antgeno persiste o bien cuando
el individuo es expuesto nuevamente a l, se produce
una respuesta secundaria de mayor intensidad con
liberacin de gran cantidad de linfoquinas. Estas atraen
y activan clulas inflamatorias, especialmente
macrfagos, originando una inflamacin productiva, que
por su magnitud, produce dao a los tejidos donde se
encuentra el antgeno. En este mecanismo participan
con gran intensidad los linfocitos T CD4+, cumpliendo
los linfocitos T CD8+ un papel secundario ya que estos
ltimos son altamente especficos al lisar slo clulas
que presentan antgenos en moleculas MHC clase I.
De acuerdo al tiempo de aparicin de las lesiones y a
sus caractersticas histopatolgicas, se distinguen
cuatro tipos de hipersensibilidad retardada : Reaccin
de Jones-Mote (1), dermatitis por contacto (2),
hipersensibilidad tipo tuberculina e hipersensibilidad
granulomatosa (4).
1. Reaccin de Jones-Mote: al inyectar ovoalbumina en
Adyuvante Incompleto de Freund se produce un
aumento de volumen en la piel que es mxima a las 24
hrs. Se observa un infiltrado de basfilos bajo la
epidermis. Esta reaccin se puede producir con otros
antgenos solubles.
2. Dermatitis por contacto: es producida por antgenos
tales como niquel, cromatos, cosmticos, benzoles, etc.
y en ella juegan un papel importante las clulas de
Langerhans al presentar el antgeno con gran eficiencia.
Se produce un infiltrado celular perivascular drmico
formado por linfocitos y macrfagos. Adems, hay
edema y depsito de fibrina.
3. Hipersensibilidad tipo tuberculina: participan
antgenos lipoproticos de micobacterias y antgenos
inertes. Se produce un infiltrado linfocitario perivascular
a los que se agregan macrfagos. Se observa una
induracin de la zona afectada debido a este infiltrado
inflamatorio productivo.
4. Hipersensibilidad tipo granulomatosa: se observa una
inflamacin productiva organizada constituda por
clulas gigantes, clulas epitelioideas y una corona de
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linfocitos que las rodea. Es difcil establecer la diferencia de ellas. El dao se perpeta hacia la destruccin de los
entre este tipo de hipersensibilidad y la inflamacin islotes de Langerhans.
granulomatosa de una respuesta protectora la cual
tiende a aislar al agente injuriante cuando no puede
eliminarlo eficazmente. En un individuo sensibilizado al
antgeno, la reaccin es muy intensa y suele producir
necrosis central del granuloma con diseminacin
bacteriana.
Mecanismo de dao tipo IV en autoinmunidad:
Este mecanismo de dao tiene especial importancia en
enfermedades autoinmunes rgano-especficas. Por
ejemplo, en la diabetes tipo I se ha postulado el
siguiente esquema patognico: el evento que inicia el
proceso es una respuesta inmune vigorosa
contra un antgeno exgeno que presenta mimetismo
molecular con algn componente normal de las clulas
beta de los islotes de Langerhans del pncreas. A raz
de esta respuesta, linfocitos T cooperadores activan
clulas B y clulas T citotxicas. Los anticuerpos
generados, se unen a autoantgenos presentes en las
clulas daandolas al activar el complemento o bien
por un mecanismo ADCC con participacin de clulas
NK. Los linfocitos T CD8+ reconocen a los
autoantgenos presentados por molculas MHC clase I
en la membrana de las clulas , ejerciendo su efecto
citotxico. Los macrfagos intervienen amplificando la
respuesta a travs de la estimulacin de linfocitos
TCD4+ y aumentando la expresin de moleculas MHC
clase I en los islotes. Tambin aumenta la expresin de
molculas clase II en los macrfagos los que estimulan
ms an la respuesta T CD4+. A medida que el dao
avanza, las clulas liberan sustancias que
normalmente estn secuestradas dentro de ellas, tal
como la proinsulina, inducindose respuestas en contra

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Respuesta Inmune: tolerancia e
inmunogenicidad
El contacto de un determinate antignico con un
linfocito especfico para l puede tener una de dos
consecuencias: puede inducir tolerancia (A), o bien
originar una respuesta tangible consistente en clulas o
molculas que interactan especficamente con ese
antgeno (B). Cuando un antgeno induce tolerancia se
denomina tolergeno, cuando origina una respuesta
consistente en anticuerpos y/o clulas efectoras, se
denomina inmungeno.
En la tolerancia, la respuesta del linfocito es la de no
responder, esto es, cuando un linfocito tolerante se
enfrenta nuevamente al mismo antgeno que indujo la
tolerancia, pero esta vez en calidad de inmungeno, no
origina una respuesta de anticuerpos y/o clulas
efectoras.
Se habla de tolerancia en dos contextos: a nivel
unicelular, es una respuesta no respuesta, a nivel del
individuo, es la falta de respuesta a antigenos propios,
vale decir los linfocitos discriminan adecuadamente
entre lo ajeno, lo propio y lo propio alterado por lo
ajeno.
La tolerancia es un fenmeno de gran complejidad y
como toda respuesta inmune, es especfica, transitoria y
radica en linfocitos T y B. Por lo tanto, el hecho que se
produzca tolerancia o respuesta inmunognica a nivel
celular, depende de la interaccin entre antgeno y
linfocito. La naturaleza de esta interaccin est ligada
naturalmente a propiedades intrnsecas del antgeno y
del linfocito con el que est interactuando. Tal es as,
que la concentracin, las propiedades fisicoqumicas y el
modo de presentacin del antgeno determinan si la
respuesta que surge es de tolerancia o se manifiesta
como clulas y molculas efectoras. Por otro lado, el
grado de madurez del linfocito y la naturaleza de los
mensajes qumicos intercelulares, intervienen en la
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decisin de responder positiva o negativamente a un
estmulo antignico. En concreto, la respuesta inmune
que se observa en un individuo frente a una
estimulacin antignica determinada refleja el balance
entre tolerancia e inmunogenicidad.
La tolerancia a antgenos propios, normalmente
presente en nuestro organismo, se debe principalmente
a la delecin clonal (1) la cual consiste en la eliminacin
de clones autorreactivos durante el proceso de
maduracin linfocitaria. Dicho de otra manera, la
mayora de los linfocitos con especificidad para
antgenos propios son eliminados antes de salir a poblar
los rganos linfticos perifricos. Este mecanismo es
especialmente importante en relacin a linfocitos T.
Los linfocitos autorreactivos que no son eliminados por
delecin clonal o que surgen a raz del recambio celular
normal, son mantenidos tolerantes a travs de los
mecanismos involucrados en la anergia clonal, que
dependen de las propiedades de antgenos y clulas
linfoides (2). As, antgenos en concentraciones muy
altas o muy bajas, en estado deagregado, con
determinantes antignicos repetitivos entre otras
condiciones, son capaces de mantener en estado de
tolerancia a los linfocitos autorreactivos. Por otro lado,
la inmadurez linfocitaria o la ausencia de seales
coestimuladoras tambin conducen a un estado de
tolerancia.
La tolerancia T y la tolerancia B presentan ciertas
caractersticas que las distinguen. La primera es de
inicio precoz y larga duracin y se produce en presencia
de concentraciones bajas de antgeno; la segunda
requiere de dosis altas de antgeno, se produce en
presencia de epitopos repetitivos y es de corta duracin.
El conocimiento de los mecanismos de induccin de
ambos tipos de tolerancia permite comprender mejor el
orgen de las enfermedades autoinmunitarias, en las
cuales se pierde la tolerancia a antigenos propios. En
relacin a la auto-tolerancia T, uno de los principales
mecanismos corresponde a la delecin clonal postulada
por Burnet y Fenner en 1949. Estos autores sugirieron
que el sistema inmune aprende a discriminar entre lo
propio y lo no propio durante la ontogenia. Mediante
este proceso se produce la eliminacin de algunos
clones linfocitarios autorreactivos durante su
maduracin en los rganos linfoides centrales, timo y
mdula sea. En el desarrolllo embrionario del sistema
inmune y tambin posteriormente, se produce un
proceso de seleccin positiva que asegura la
permanencia de clones linfocitarios que reconocen MHC
propio y un proceso de seleccin negativa que elimina
aquellos clones que reconocen MHC propio con pptido
propio con alta afinidad. Esta seleccin es necesaria ya
que todo individuo posee la potencialidad gentica para
generar linfocitos con receptores que pueden reconocer
cualquier antgeno, propio o no propio en el contexto de
cualquier MHC, propio o no propio.
Mediante estos procesos de seleccin (educacin tmica)
se logra la restriccin del repertorio de clulas linfoides
T al MHC propio-pptido propio con mediana o baja
afinidad. Los linfocitos que salen a la periferia, por lo
tanto, podrn reconocer pptidos ajenos. Esta
restriccin sin embargo, es parcial, ya que se ha podido
detectar la presencia de numerosos clones linfocitarios
autorreactivos en la periferia, los que son mantenidos
en estado de tolerancia inmunolgica a travs de
mecanismos tales como anergia clonal, bloqueo de
receptores y supresin.
En relacin a linfocitos B, el proceso es diferente ya que
estas clulas no presentan restriccin gentica y
maduran en mdula sea. All pueden contactar
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antgenos propios antes de salir a colonizar rganos permita su adecuado procesamiento, son en general,
linfoides perifricos. Se ha postulado que el contacto de buenos inmungenos. Por otro lado, una respuesta
la IgM de membrana con el antgeno en una etapa de la inmunognica requiere de la presencia de los diferentes
maduracin previa a la aparicin de la IgD de tipos celulares y de las seales coestimuladoras por
membrana, produce una seal letal o inhibitoria en los parte de citoquinas a las que se ha hecho referencia en
linfocitos B. Sin embargo, la delecin clonal es lminas anteriores.
responsable de la eliminacin de un porcentaje
relativamente bajo de linfocitos B autorreactivos, los
cuales persisten en los rganos linfoides perifricos en
el adulto. Esto se comprueba al inyectar activadores
policlonales como endotoxinas bacterianas y encontrar
en el suero numerosos anticuerpos autorreactivos.
Estos clones autorreactivos son mantenidos tolerantes o
en estado de anergia clonal a travs de mecanismos
descritos como aborto clonal y bloqueo de clulas
efectoras..
Finalmente, las clulas B autorreactivas pueden ser
mantenidas en estado de tolerancia por accin de
linfocitos T supresores. Si bien la existencia de estos
linfocitos ha sido puesta en duda por diversos autores,
numerosos experimentos avalan su existencia.
Sin embargo, el carcter reversible de la tolerancia
inmunolgica deja abierta la posibilidad de que sta se
quiebre o se pierda, surgiendo entonces la
autoinmunidad.
La otra alternativa de respuesta es la inmunognica (B),
en la cual los linfocitos, al ser estimulados por el
antgeno en estado de inmungeno, responden
proliferando, diferencindose y originando respuestas
efectoras humorales o celulares.
Al igual que en la tolerancia, el que una respuesta sea
inmunognica depende de factores propios del antgeno
y de las clulas que participan en ella. Los antgenos
complejos, especialmento proticos, en concentraciones
medianas e incorporados al organismo por una va que
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Prdida de tolerancia a antgenos
propios
Las Enfermedades Autoinmunes surgen como
consecuencia de una prdida de la tolerancia a
antgenos propios. Como se ha dicho, el tipo de
respuesta inmune, inmunognica o de tolerancia,
depende bsicamente de la calidad del antgeno y de las
interacciones entre clulas presentadoras de antgeno,
linfocitos T y linfocitos B (figura central).
Los mecanismos de prdida de la tolerancia a antigenos
propios que han sido descritos son complejos y en gran
medida especulativos. En general, la ausencia de
tolerancia a antigenos propios puede deberse a defectos
intrnsecos del sistema inmune (1, 2 y 3) o bien a
alteraciones relacionadas con el antgeno y su
reconocimiento (4, 5 y 6)
. Entre los primeros se ha descrito alteraciones en la
presentacin del antgeno por molculas MHC durante la
delecin clonal en el timo o en la periferia (1), en la
regulacin por anticuerpos antiidiotipo (2) y en la
actividad supresora de los linfocitos T.
Los principales mecanismos relacionados con el
antgeno, incluyen la activacin policlonal de clulas B
por antgenos bacterianos y de clulas T por
superantgenos (4) el mimetismo molecular y
reacciones cruzadas (5), y la liberacin de antgenos
secuestrados (6).
Tambin se ha estudiado ltimamente el papel que les
cabe a las citoquinas en la generacin de enfermedades
autoinmunes.
A.Defectos intrnsecos del sistema inmune.
1.Alteraciones en la presentacin de antgeno por las
molculas codificadas por el MHC:
Se ha postulado que la susceptibilidad a padecer
enfermedades autoinmunes estara ms bien ligada a
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genes del sistema mayor de histocompatibilidad que a
aquellos que codifican el TCR. Algunas enfermedades
autoinmunes se relacionan con genes que codifican las
molculas MHC clase I (Espondilitis anquilosante y
Psoriasis) y otras con alelos del MHC clase II ( Lupus
Eritematoso Sistmico y Poliarteritis Nodosa). La
asociacin con estos alelos es multifactorial, esto es,
con una combinacin de alelos y no con uno de ellos en
particular. Por ejemplo, los individuos que heredan las
especificidades definidas serolgicamente HLA A1, B8 y
DR3 tienen mayor suceptibilidad de padecer Diabetes
tipo I, Miastenia Gravis y Lupus Eritematoso Sistmico.
La presencia de estos alelos determinara una forma
particular de apareamiento de las cadenas alfa y beta
del MHC que influye en el reconocimiento por parte del
TCR del complejo MHC-antgeno propio.
Otros autores han postulado que la mayor
susceptibilidad que presentan las personas con estos
alelos se debe a cierto grado de homologa con algunos
virus. As por ejemplo, al comparar la estructura del DQ
beta de estos alelos con la de genomas virales, se ha
visto que el genoma del virus Epstein Barr y de la
Rubeola tienen secuencias de alta homologa con el DQ
3.2. Este alelo est presente en el 65% de los pacientes
con Diabetes tipo I. De esta manera, una infeccin viral
podra originar respuestas de anticuerpos que
reaccionan con molculas MHC propias.
La existencia de estas asociaciones entre ciertos alelos
MHC y EAI esta siendo intensamente estudiada, sin
embargo, el mecanismo involucrado en el inicio y
persistencia de EAI no est an claramente establecido.
La presencia de determinados alelos MHC podra influir
en la presentacin de antgenos propios durante la a) la
delecin clonal o b) durante la respuesta inmune.
a) Durante la delecin clonal: utilizando tcnicas tales
como cultivo de clulas que conforman microambientes
tmicos y anticuerpos monoclonales, ratones
transgnicos y ratones SCID (incapaces de expresar
TCR) se ha avanzado bastante en la comprensin de los
mecanismos involucrados en la delecin clonal. Los
ratones transgnicos poseen material gentico
introducido artificialmente. Al transferir genes que
codifican TCR de una especificidad determinada a
huevos fertilizados de ratn, se obtiene animales que
expresan ese TCR entre otros. Si se usa como receptres
de estos genes a ratones SCID ( que padecen de
inmunodeficiencia combinada severa y no expresan TCR
), se obtiene animales transgnicos que expresan una
sla especificidad en todos los TCR de sus linfocitos T.
Utilizando anticuerpos monoclonales, se puede seguir el
destino de estos linfocitos durante su maduracin y
evaluar los diferentes mecanismos involucrados en la
delecin clonal.
Mediante estas tcnicas se ha podido postular que las
clulas T inmaduras estaran programadas para morir a
menos que sean estimuladas adecuadamente por la
interaccin de su TCR con el complejo MHC-Ag. Se cree
que si esta interaccin es de alta afinidad o carece de
seales coestimuladoras, las clulas sufren apoptosis (
muerte programada). La delecin clonal de clones
autorreactivos podra ser evitada por lo tanto afectando
la avidez de los TCR por su ligando o alterando las
seales coestimuladoras entre otros mecanismos. En
todo caso, estas y otras ideas son an hipotticas y se
puede concluir que los mecanismos que dan cuenta de
alteraciones en la delecin clonal son desconocidos.
b) Durante la presentacin de antgenos en la periferia:
se ha descrito la presencia de alelos MHC con
secuencias aminoacdicas en su regin hipervariable (
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cleft ) que tienen especial afinidad por autoantgenos en
los individuos suceptibles. En relacin con este tpico,
se ha sealado tambin que citoquinas generadas en
inflamaciones de diversa ndole, promueven la
expresin de molculas MHC clase II en clulas que
normalmente no lo expresan aumentando la
probabilidad de activar linfocitos autorreactivos y
generar respuestas autoinmunes.
2. Anticuerpos anti-idiotipo:
La respuesta inmune est normalmente regulada por
anticuerpos anti-idiotipo. Desde el punto de vista de la
autoinmunidad, es importante recalcar que el epitopo
de un anticuerpo anti-idiotipo puede ser
estructuralmente similar al antgeno que lo origin, de
manera que constituye una imgen interna del
antgeno. Por ejemplo, si se inmuniza a un animal con
anticuerpos anti-insulina ( Ac-1 ) este responder con
un anticuerpo antiidiotipico a l ( Ac-2 ), el cual al
representar la imgen interna del antgeno que origin
al Ac1, se puede unir especficamente al receptor para
insulina que recibe este ligando. Vale decir, se ha
producido un autoanticuerpo que puede reaccionar con
el anticuerpo que lo origin pero que tambin puede
mimetizar al antgeno inicial, o sea a la insulina en este
caso. Se ha descrito el mismo mecanismo con
anticuerpos anti-tirotropina y otros antgenos de amplia
distribucin. Hay evidencias que sealan que tales
anticuerpos anti-idiotipo que reaccionan con antgenos
propios pueden surgir espontneamente en
enfermedades autoinmunes a raz de la presencia de
antgenos exgenos con los cuales presentan reacciones
cruzadas. Se entiende por reaccin cruzada aquella
situacin en la que un anticuerpo tiene la capacidad de
reaccionar con dos antgenos que comparten un
epitopo.
Los anticuerpos anti-idiotipo podran intervenir en la
etiologa de las enfermedades autoinmunes de varias
maneras, tales como interfiriendo con la tolerizacin de
clulas B, reaccionando con el receptor idiotpico en
clulas T supresoras y alterando la regulacin de la
respuesta inmune.
3. Linfocitos T supresores:
Los linfocitos T CD8+ son capaces, segn algunos
autores, de generar una actividad supresora mediante
la liberacin de productos especficos solubles o de
algunas citoquinas (IL-10 e IFN gamma). La existencia
de linfocitos T supresores se apoya en la posibilidad de
transferir adoptivamente la tolerancia a diversos
antgenos de un animal experimental a otro. Estos
linfocitos parecen tener importancia en la gnesis de
enfermedades autoinmunes rgano-especficas, ya que
seran los encargados de mantener tolerantes a los
clones autorreactivos que no fueron deletados por
encontrarse su antgeno en lugares anatmicos no
accequibles para el sistema.
B. Alteraciones relacionadas con el antgeno y su
reconocimiento:
4. Activacin policlonal de linfocitos T y B:
Los linfocitos T pueden sufrir activacin policlonal por
molculas que han sido denominadas superantgenos.
Estos, que pueden ser endgenos (Mls) o exgenos
(SEB o enterotoxina estafiloccica B) activan a linfocitos
T unindose a la cara lateral del complejo TCR-MHC
siempre y cuando el TCR presente un determinado alelo
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en la cadena beta. Esta unin, si ocurre en el timo
durante la ontogenia, se traduce en delecin clonal.
Cuando se produce en la periferia en un sistema inmune
maduro, se traduce en la activacin de todos los
linfocitos que comparten ese alelo. El papel que podran
jugar estos superantgenos en la gnesis de
enfermedades autoinmunes est siendo evaluado.
En el caso de la activacin policlonal de linfocitos B, las
respuestas se producen por accin de endotoxinas
bacterianas y virus Epstein-Barr principalmente. Estas
respuestas se manifiestan como la presencia de
anticuerpos con mltiples especificidades que reconocen
una gran variedad de antgenos, tanto propios como
ajenos. Entre ellos, se ha encontrado autoanticuerpos
anti- DNA, anti- tiroglobulina y anti-insulina.
Ultimamente se ha descrito que estas respuestas
policlonales estaran a cargo de una subpoblacin de
linfocitos B CD5+ que conforman un 20% de los
linfocitos B perifricos. Se ha encontrado un aumento
de estas clulas en pacientes y animales experimentales
con diversas enfermedades autoinmunes.
5. Mimetismo molecular y reacciones cruzadas:
El mimetismo molecular y las reacciones cruzadas
seran, segn muchos autores, los principales
mecanismos responsables de la prdida de la tolerancia
a antgenos propios. Existen regiones de alta homologa
entre molculas de virus, bacterias y parsitos con
molculas MHC y otras presentes en nuestra especie.
Las enfermedades autoinmunitarias podran ser
provocadas cuando los epitopos microbianos son lo
suficientemente similares a los propios como para
originar reacciones cruzadas. Por ejemplo, en los
pacientes con Espondilitis Anquilosante se ha visto una
alta incidencia del alelo MHC-I B27, el cual comparte en
su secuencia aminoacdica 5 a 6 aminocidos con la
nitrogenasa de la Klebsiella neumoniae. Se ha
postulado, que una vez que estos microorganismos
provocan dao tisular en individuos susceptibles, la
injuria inicial expone permanentemente antgenos
propios que presentan reaccin cruzada con los
anticuerpos y perpetan el dao.
Este mecanismo operara en diversas enfermedades
infecciosas tales como lepra, TBC, infecciones por
estreptococos las que se asocian a enfermedades
autoinmunes. Asimismo, la Diabetes tipo I se asocia con
infecciones virales.
6. Liberacin de antgenos secuestrados:
Finalmente, otra manera de romper la tolerancia a
antgenos propios e inducir enfermedades autoinmunes
es por medio de la liberacin de " antgenos
secuestrados ". Estos antgenos, por su ubicacin
anatmica no han tomado contacto con el sistema
inmune y por lo tanto no han inducido tolerancia a ellos.
Si por algn traumatismo o infeccin se liberan
masivamente, existir una respuesta inmune frente a
ellos que podr causar o perpetuar el dao tisular.
Se puede concluir entonces, que las enfermedades
autoinmunitarias surgen a raz de una prdida de la
tolerancia a antgenos propios por los mecanismos (an
hipotticos) mencionados,lo que se traduce en la
activacin de clones linfocitarios autorreactivos. Las
consecuentes respuestas efectoras, producen dao
tisular rgano-especfico o sistmico a travs de los
mecanismos de dao inmunolgico tipos II,III y IV.
Existen cerca de cuarenta Enfermedades autoinmunes
diferentes que afectan entre un 5 y un 7% de la
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poblacin. Considerando que los individuos presentan
normalmente un nmero importante de clulas
potencialmente autoagresivas y que todos los individuos
sanos pueden manifestar respuestas autorreactivas, es
necesario explicarse porqu algunos de ellos desarrollan
Enfermedades autoinmunes. Hasta el momento el
problema sigue siendo una gran incgnita si bien hay
avances importantes en relacin a factores genticos
que determinaran una predisposicin a padecer estas
enfermedades.

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 Autoinmunidad autoinmunitarias son de gran importancia en la
regulacin de la respuesta inmune adaptativa ( red
idiotipo-antiidiotipo ) (1) y en la eliminacin de clulas y
antgenos propios derivados del recambio tisular (2).
Por otro lado, existen diversas patologas en las que se
produce muerte y dao tisular, tales como infarto e
inflamacin, durante las cuales se liberan antgenos
tisulares que originan autoanticuerpos los que
participan en su eliminacin (3). En todos estos casos,
los fenmenos autoinmunitarios son necesarios y
beneficiosos.
En las enfermedades autoinmunitarias (4), en cambio,
la presencia de autoanticuerpos o linfocitos efectores
autorreactivos se traduce en dao serio y progresivo a
estructuras propias.

1. La red idiotipo -antiidiotipo es un mecanismo

regulador de la respuesta inmune. Los idiotipos son los
determinantes antignicos de la regin hipervariable de
inmunoglobulinas y receptores para antigeno. El
sistema inmune tiene la capacidad de reconocer estos
determinantes antignicos y montar respuestas
humorales frente a ellos denominadas respuestas anti-
idiotipo. Estos anticuerpos anti-idiotipo, adems de
neutralizar la zona hipervariable de los anticuerpos o
receptores que les dieron origen, estimulan a su vez al
sistema originando anticuerpos anti-antiidiotipo. De
esta manera, se conforma una red idiotipo-antiidiotipo
que tiende a regular negativamente la respuesta
inmune.
La autoinmunidad es consecuencia de la activacin de 2. Las clulas propias alteradas por envejecimiento u
clones autorreactivos por parte de antgenos propios otros mecanismos cambian su estructura molecular
con las subsecuentes respuestas humorales y celulares originando antgenos que normalmente eran
dirigidas contra ellos. El significado biolgico de estas reconocidos como propios y por lo tanto tolerados. Las
respuestas es diverso. As, las respuestas respuestas inmunes que surgen colaboran en la
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eliminacin de estas estrucuras a travs de una
opsonizacin que aumenta la eficiencia de la fagocitosis
o bien mediante la lisis por complemento.
3. El dao tisular producto de un infarto, proceso
inflamatorio u otro mecanismo, se traduce en la
liberacin a la circulacin de protenas que no estn reacciona con la protena bsica de la mielina, en la
normalmente en contacto con el sistema inmune. Estos
auto-antgenos, al aumentar en concentracin, rompen
el estado de tolerancia que exista para ellos, y generan
respuestas autoinmunes transitorias que, en general no
producen dao al organismo.
4. Las enfermedades autoinmunes surgen como
consecuencia de una prdida de la tolerancia a
antgenos propios y estn mediadas por los mecanismos
de dao inmunolgico tipos II, III y IV principalmente.
Son de etiologia desconocida, de carcter progresivo o
recurrente y pueden afectar una gran diversidad de
rganos o sistemas. De acuerdo a la distribucin de el o
los antgenos que provocan estas patologas, se
distinguen las enfermedades autoinmunes rgano-
especficas y sistmicas. Entre estos dos extremos, se
encuentran una serie de enfermedades conformando lo
que se denomina espectro de enfermedades
autoinmunitarias, el cual, ordenado secuencialmente
incluyeprincipalmente a Tiroiditis de Hashimoto,
Mixedema Primario, Tirotoxicosis, Anemia Perniciosa,
Gastritis Atrfica Autoinmune, Enfermedad de Addison,
Diabetes tipo I, Sindrome de Goodpasture, Miastenia
Gravis, Infertilidad Masculina Autoinmune, Pnfigo
Vulgar, Penfigoide, Oftalma Simptica, Esclerosis
Mltiple, Anemia Hemoltica Autoinmune, Prpura
Tromobocitopnica Idioptica, Leucopenia Idioptica,
Cirrosis Biliar Primaria, Colitis Ulcerativa, Sindrome de
Sjgren, Artritis Reumatoidea, Dermatomiositis
Escleroderma, Lupus Eritematosos Discoide y Lupus
Eritematoso Sistmico.
Los antgenos que originan la respuesta inmune
responsable del dao en las EAI son muy diversos en
cuanto a su naturaleza y ubicacin anatmica. Por
ejemplo, en la Esclerosis Mltiple, el sistema inmune
Miastenia Gravis, el antgeno es el receptor para
acetilcolina en la placa neuromotora. En la Artritis
Reumatoidea,la reaccin es contra una
inmunoglobulina, en la Diabetes tipo I, el antgeno est
presente en las clulas de los islotes de Langerhans
del pncreas. En el Lupus Eritematoso Sistmico, los
antgenos son DNA de una o dos hebras, histonas,
ribonucleoprotenas, protenas de membrana de
eritrocitos, granulocitos y plaquetas y factores de la
coagulacin entre otros. En la Enfermedad de Basedow-
Graves, el antgeno es el receptor para TSH en tiroides.
A pesar de que el nmero de antgenos propios que
podran hipotticamente originar una enfermedad
autoinmune es enorme, slo algunos de ellos participan
en su etiopatogenia. La razn de esta selectividad no se
conoce, ms an, en muchas enfermedades
autoinmunes, se desconoce la naturaleza del antgeno
que las inicia.
Las enfermedades autoinmunes presentan distintos
mecanismos efectores responsables del dao a
estructuras propias. Algunas enfermedades rgano-
especficas se deben a la accin de clulas T CD4+ a
travs de un mecanismo de dao tipo IV (Diabetes tipo
I y Esclerosis Mltiple). Otras, como la Enfermedad de
Graves y la Miastenia Gravis son resultado de
respuestas humorales por un mecanismo de dao tipo
II.
En las enfermedades autoinmunes sistmicas suelen
coactuar diversos mecanismos de dao inmunolgico.
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As, en la Artritis Reumatodea se observan los tipos III
y IV y en el Lupus Eritematoso Sistmico predominan
los tipos II y III.

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Inmunodeficiencias primarias Los sindromes de inmunodeficiencia pueden
corresponder a fenmenos congnitos
(inmunodeficiencias primarias) o bien a alteraciones
adquiridas o iatrognicas (inmunodeficiencias
secundarias).
Las inmunodeficencias primarias pueden afectar a uno a
ms de los distintos componentes inespecficos y
especficos del Sistema Inmune. La mayora son
defectos genticos que alteran el desarrollo, activacin
o funcin de las diversas poblaciones celulares
responsables de la respuesta especfica (linfocitos T y/o
B ) o de las clulas o molculas que participan en
mecanismos de amplificacin de la respuesta de la
inmunidad adaptativa.
La gravedad de las inmunodeficiencias primarias se
relaciona directamente con la etapa del desarrollo de las
clulas del sistema inmune en que se produjo la
alteracin.
En general, se considera que en el desarrollo de los
distintos tejidos participan fenmenos de determinacin
y diferenciacin a partir de clulas multi o pluripotentes.
En este proceso participan por una parte la dotacin
gentica celular y por otra factores ambientales que
inducen cambios en la expresin gnica determinando
un fenotipo particular. En el desarrollo de los diversos
rganos y sistemas estn involucradas bsicamente la
proliferacin y la diferenciacin celulares. Los factores
etilogicos que llevan a alteraciones en estos procesos
son de diversa naturaleza y de gran complejidad.
Pueden tener su origen en defectos genticos
prexistentes o heredados o bien ser consecuencia de la
interaccin de las clulas en desarrollo con distintos
factores externos denominados genricamente agentes
teratgenos. Entre ellos se encuentran las radiaciones,
algunos virus, medicamentos u otros a los que el
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individuo en desarrollo puede haber sido expuesto. En
este caso la alteracin es de carcter polignico. En las
inmunodeficiencias en particular, se ha identificado slo
en algunos casos la etiologa de las diversas
alteraciones que afectan al ser humano.
Para entender las caractersticas y consecuencias de las
distintas inmunodeficiencias es necesario conocer el
origen de los diversos componentes del sistema
inmune.
Las clulas que participan en los componentes
especfico e inespecfico de la Respuesta Inmune
provienen de clulas multipotentes (1) que dan origen a
clulas madre pluripotentes (2) que son las precursoras
de las series linfoide (3) y mieloide (4), entre otras. La
serie linfoide madura y se diferencia en el Timo
(linfocitos T ) (5) y en la mdula sea ( linfocitos B )
(6). La serie mieloide madura en mdula sea y origina
monocitos (7) y granulocitos (8). En el microambiente
de estos tejidos, las clulas mencionadas adquieren su
fenotipo diferenciado para salir posteriormente a poblar
los rganos linfoides perifricos (9) y el resto de los
tejidos a travs de la circulacin sangunea y linftica.
Cada uno de los pasos de las clulas a lo largo del
camino hacia la diferenciacin puede ser alterado por
las condiciones genticas o ambientales. Las
manifestaciones morfofuncionales y clnicas que
presentan los pacientes inmunodeficientes dependen de
la etapa del desarrollo celular afectada. Mientras ms
precoz sea la alteracin, mayor gravedad presentar el
cuadro clnico resultante.
Las inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes,
se manifiestan clnicamente entre los seis meses y dos
aos de edad y se caracterizan por presentar un
aumento en la susceptibilidad a infecciones. Adems, se
ha observado que algunas inmunodeficiencias se
asocian con un aumento en la incidencia de cncer.
Se sealan a continuacin algunas inmunodeficiencias
ilustrativas de estas patologias.
A. Cuando el defecto involucra la ausencia o
disminucin importante de clulas madre, se produce la
disgenesia reticular o Inmunodeficiencia Combinada
Severa con Leucopenia. En ella se observa ausencia
total de linfocitos y granulocitos tanto circulantes ycomo
en mdula sea. Los nios mueren a los pocos das
despus del nacimiento por infecciones masivas. El
defecto parece ser de transmisin autosmica y su
causa es desconocida.
B. Cuando el defecto est en la maduracin de la linea
linfoide afectando a las clulas precursoras de linfocitos,
se produce la Inmunodeficiencia Combinada Severa que
puede ser ligada al cromosoma X o bien ser autosmica
recesiva. Estos pacientes carecen de linfocitos T y B y la
enfermedad suele estar asociada a deficiencias
enzimticas ( adenosina-deaminasa). En otros casos
hay fallas enla expresin de molculas codificadas por el
sistema mayor de histocompatibilidad. Se observa una
deplecin importante de linfocitos en el tejido linfoide y
en sangre perifrica (menos de 1000/mm3). La funcin
fagoctica est normal. Al fallar las respuestas
adaptativas celular y humoral, los nios afectados
presentan infecciones recurrentes por hongos y otros
microorganismos y mueren generalmente antes de los
dos aos de edad. El defecto puede ser subsanado
actualmente mediante trasplante de mdula sea.
C. Las deficiencias de la linea linftica T pueden estar
asociadas a aplasia tmica (Sindrome de diGeorge) o
hipoplasia tmica (Sindrome de Nezelof). En el Sindrome
de di George existe un desarrollo embriolgico anormal
de la tercera y cuarta bolsa farngea lo que se traduce
en aplasia tmica y de las glndulas paratiroides entre
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otras alteraciones. Los pacientes, al carecer de
respuesta celular, sufren de infecciones recurrentes por
microorganismos oportunistas tales como hongos, virus
y P.carinii. Los niveles de inmunoglobulinas sricas
pueden estar normales o presentar aumento de IgE y
disminucin de IgA. Adems de estas manifestaciones,
los nios presentan las alteraciones propias de la
ausencia de paratiroides (crisis hipocalcmicas) o de
otros sistemas afectados. Su etiologa no est clara,
afecta a los dos sexos por igual y suelen encontrarse
anomalas cromosmicas.
En el sindrome de Nezelof se observa hipoplasia tmica
y de rganos linfticos perifricos, con linfopenia y alteraciones funcionales de ellos. As, en la Enfermedad
respuesta adaptativa celular muy pobre. Los niveles
sricos de las cinco clases de inmunoglobulinas suelen
estar normales. Los nios padecen infecciones crnicas
pulmonares recurrentes, candidiasis, diarreas crnicas,
infecciones cutneas, sepsis por gramnegativos entre
otras infecciones. Se supone que corresponde a una
alteracin autosmica recesiva o bien ligada al
cromosoma X.
D. En la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o
enfermedad de Bruton existe una alteracin de linfocitos
pre-B en la mdula sea. En este caso se detecta una
severa linfopenia B con disminucin importante de IgG
y una ausencia casi completa de IgA e IgM lo que se
traduce en una respuesta adaptativa humoral casi
ausente. Los sntomas se inician generalmente a partir
de los seis a nueve meses de edad ya que antes
cuentan con inmunoglobulinas aportadas por la madre.
Los pacientes sufren de infecciones recurrentes por
microorganismos extracelulares pigenos. Su respuesta
celular est normal. Otras inmunodeficiencias que
afectan la maduracin de linfocitos B son la
agammaglobulinemia variable comn y la deficiencia
selectiva de IgA. La respuesta humoral se ve adems
afectada por otras deficiencias que no involucran a la
maduracin de linfocitos B. Entre ellas se cuentan la
deficiencia en el componente secretor de la IgA
(alteracin de epitelio mucoso) y la deficiencia selectiva
de IgM por alteracin en linfocitos T cooperadores.
E. Las alteraciones que afectan a las clulas fagocticas
pueden tener su origen en el precursor mieloide ( se
detecta deficiencia en monocitos y polimorfonucleares)
o en una de las lneas en particular. El primer caso no
es comn, sin embargo si se ha descrito fallas en el
nmero de leucocitos (neutropenias hereditarias ) y
Granulomatosa Crnica de la Infancia existe una
incapacidad de los polimorfonucleares de generar
perxido de hidrgeno y otros radicales derivados del
oxgeno pertenecientes a los mecanismos bactericidas
oxgeno dependientes de estas clulas. Los pacientes
sufren graves infecciones bacterianas especialmente por
aquellas catalasa-positivas. En el Sindrome de
Chediack-Higashi se observa, entre otras alteraciones,
la existencia de lisosomas gigantes en el citoplasma de
polimorfonucleares neutrfilos y eosinfilos, los que
presentan alteraciones funcionales que afectan la
quimiotaxis y la capacidad microbicida.
Finalmente, existen deficiencias genticas que afectan a
prcticamente cada uno de los componentes del
sistema del complemento, uno de los principales
mecanismos amplificadores de la respuesta humoral.
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Inmunodeficiencias secundarias Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas tienen
diverso origen y repercusiones clnicas.
Los de menor gravedad son los de anergia inmunolgica
que suelen ocurrir despus de las enfermedades
infecciosas intensas, especialmente de origen viral. Son
transitorias y revierten espontneamente debido a la
gran capacidad del sistema inmune.
Otro caso, de mayor gravedad, es la inmunodeficiencia
que acompaa al cncer, su intensidad aumenta aun
como consecuencia de los tratamientos a los que son
sometidos estos pacientes.
Una tercera categora de inmunodeficiencias
secundarias
Corresponden a una serie de condiciones iatrognicas
derivadas del tratamiento con agentes
inmunosupresores. Los individuos afectados son
principalmente pacientes receptores de transplantes de
rganos y aquellos que padecen alergias o
enfermedades autoinmunitarias. Los agentes
inmunosupresores mas utilizados son la azatioprina, los
glucocorticoides, la globulina antilinfoctica y como se
ha dicho, las drogas y la irradiacin utilizadas en el
tratamiento del cncer. Estos agentes producen
distintos efectos sobre el sistema inmune los que se
manifiestan finalmente como una deficiencia en la
respuesta humoral y/o celular, aumentando la
susceptibilidad del paciente a padecer enfermedades
infecciosas.
Sin embargo, la inmunodeficiencia adquirida que causa
mayor preocupacin en la actualidad es el SIDA o
sndrome de inmunodeficiencia adquirida, de carcter
epidmico y curso clnico fatal. Esta enfermedad surgi
alrededor de 1980, aumentando en forma alarmante en
morbimortalidad hasta constituir un serio problema que
afecta a toda la poblacin mundial.
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El SIDA es provocado por el virus de inmunodeficiencia
humana VIH, tambin denominado virus linfotropo de
clulas t humanas tipo III HTLV-III, identificado en la
molcula CD4 presente en la membrana de linfocitos
TCD4+ cooperadores y en clulas presentadoras de
antgeno.
El modo de transmisin horizontal del virus,
inicialmente mas frecuente, fue la relacin homosexual.
Sin embargo, en la actualidad, se ha visto un dramtico
aumento en la transmisin a travs de relaciones
heterosexuales. Tal es as, que la organizacin mundial
de la salud ha efectuado proyecciones que sealan que
el ao 2000 el 90% de los contagios se producirn por
esta va. Otra alternativa de transmisin es la
inoculacin del virus al efectuar transfusiones
sanguneas o de plasma contaminadas, siendo los
hemoflicos los individuos mas frecuentemente
afectados. Finalmente, el uso de jeringas contaminadas
con el virus por drogadictos constituye una va
frecuente de contagio. La transmisin vertical, de
madre a hijo, durante el embarazo o el parto, es
tambin posible.
El virus VIH que contiene dos hebras de RNA genmico,
ingresa a los linfocitos y clulas presentadoras de
antgeno unindose al marcador CD4 a travs de su
protena de superficie gp 120 (1). Luego, en el
citoplasma, se produce la trascripcin de su genoma a
DNA mediante la enzima viral trancriptasa reversa (2).
Estas hebras complementarias se incorporan al genoma
celular en calidad de provirus DNA (3). La replicacin de
este material gentico se traduce en la generacin de
nuevos virus que abandonaran la clula (4) para
continuar su actividad infectiva (5).
La presencia del virus en el plasma, en clulas
circulantes y en los tejidos presenta variaciones de
acuerdo a la etapa de la enfermedad en que se
encuentra el paciente.
La historia natural del SIDA comprende bsicamente
tres periodos sucesivos:
Etapa primaria. Es asintomtica en mas del 50% de los
pacientes. Cuando se manifiesta, lo hace con sntomas
similares a aquellos de la mononucleosis aguda (fiebre e
hiperplasia de ganglios linfticos). En ellos se observa
una disminucin transitoria del recuento de linfocitos
TCD4+ concomitante con un aumento de la cantidad de
clulas circulantes infectadas por el virus y en la
viremia. Durante este periodo, que suele ser de tres
meses, se produce adems un aumento progresivo en
el recuento de linfocitos TCD8+.
Etapa de latencia clnica. Es de 1 a 15 aos de duracin
en la cual los pacientes no presentan sintomatologa
relacionada con VIH. Sin embargo, durante este
periodo, existe una activa produccin de partculas
virales, especialmente en linfocitos TCD4+ ubicados en
ganglios linfticos. Se observa una disminucin leve
pero progresiva en el recuento de linfocitos TCD4+
circulantes, especialmente a expensas de la poblacin
con fenotipo Th1. la poblacin TCD8+ mantiene el nivel
alcanzado en la etapa anterior, o sea es 1.5 a 2 veces
mayor que en individuos normales.
Etapa clnica. Se inicia con los tpicos sntomas de la
enfermedad, esto es, diarreas prolongadas, fiebre,
perdida de peso, infecciones oportunistas y desarrollo
de neoplacias malignas. Este periodo tiene una duracin
de 1 a 4 aos y termina con la muerte del paciente. Los
principales cambios que afectan a clulas del sistema
inmune incluyen un aumento progresivo en la viremia y
en la cantidad de clulas infectadas con el virus tanto
en la circulacin como en el tejido linfoide. el recuento
de linfocitos TCD4+ y TCD8+ muestra una fuerte
Pgina | 96
disminucin, presentando estos ltimos una incapacidad
citoltica . en pacientes terminales todas las sub-
poblaciones linfocitarias estn reducidas, aun cuando la
produccin de anticuerpos puede estar aumentada. Los
mecanismos patognicos que subyacen a los cambios
descritos son en parte desconocidos y objeto de intensa
investigacin en la actualidad.
En resumen , las alteraciones de los diversos
componentes de la respuesta inmune incluyen
principalmente (Lmina 47a)
1) en monolitos y macrfagos se produce una
disminucin en la respuesta a factores quimiotacticos,
una menor capacidad paraciticida y una disminucin en
la expresin de molculas codificadas por el MHC.
2) Los linfocitos TCD4 efectores presentan disminucin
en su respuesta a antgenos solubles, una menor
produccin de linfoquinas, una incapacidad de respuesta
en cultivo mixto de linfocitos y de expansin clonal.
3) Los linfocitos TCD8 citotxicos presentan una
disminucin en su funcin y en su capacidad
proliferativa.
4) Las clulas NK tienen una menor actividad
antitumoral y antiviral.
5) Los linfocitos B presentan una menor capacidad de
respuesta nuevos antgenos. adems, sufren activacin
y diferenciacin policlonal espontnea y generacin de
anticuerpos.
Finalmente la funcin reguladora de los linfocitos
TCD4+ esta francamente daada.

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 Neoplasias que afectan al Sistema monoclonales, derivadas de neoplasias originadas en
clulas plasmticas suelen ser abordadas por los
Inmune inmunlogos clnicos.
Existen tres grandes categorias de neoplasias malignas
originadas en el tejido hematopoytico y linfoide.
1. Leucemias : neoplasias malignas que afectan a los
leucocitos y que se originan en la mdula sea. All
reemplazan paulatinamente al tejido hematopoytico
normal, ingresan posteriormente a la circulacin
sangunea e invaden otros tejidos. Segn el grado de
diferenciacin de las clulas leucmicas, las leucemias
se clasifican como agudas y crnicas. Las leucemias
agudas se caracterizan por la presencia de clulas muy
inmaduras (blastos) y su curso clnico suele ser rpido y
fatal. En las leucemias crnicas, las clulas son
leucocitos ms maduros, al menos inicialmente, y la
enfermedad es de curso clnico ms lento.
Las leucemias agudas y crnicas pueden ser mielocticas
o linfocticas segn el tipo celular en el que surgieron.
2. Linfomas malignos: neoplasias malignas que se
originan en clulas residentes en tejidos linfticos
especialmente ganglios. Forman masas tumorales
Las clulas del componente especfico del sistema slidas. Pueden pertenecer a la categora de linfomas no
inmune, los linfocitos T y B , as como aquellas que Hodgkin o corresponder a la Enfermedad de Hodgkin.
participan en calidad de clulas accesorias a nivel de Las neoplasias malignas que se originan en macrfagos
presentacin de antigeno o en los mecanismos de o histiocitos del tejido linftico suelen denominarse
amplificacin de la respuesta, los macrfagos, histocitosis, sin embargo, generalmente se clasifican en
monocitos y polimorfonucleares, pueden ser vctimas de conjunto con los linfomas.
transformacin maligna constituyendo las neoplasias 3. Discrasias plasmocelulares: incluyen a un grupo de
que afectan al sistema inmune. alteraciones que involucra una proliferacin anormal de
El estudio, diagnstico y tratamiento de las neoplasias clulas plasmticas con la subsecuente secresin
malignas originadas en clulas sanguneas de la serie aumentada de inmunoglobulinas monoclonales o de sus
mieloide y linfoide corresponde en general a la cadenas pesadas o livianas ( Gammapatas
especialidad de hematologa. Las gamapatias monoclonales). Las principales afecciones
pertenecientes a este grupo son el mieloma mltiple, la
Pgina | 98
macroglobulinemia, la enfermedad de cadenas pesadas
y la amiloidosis de cadenas livianas.
Desde un punto de vista inmunolgico, se puede
generalizar que los pacientes que padecen este u otro
tipo de cncer son inmunodeprimidos aumentando por
lo tanto su susceptibilidad a infecciones. Sin embargo
las repercusiones clnicas de mayor gravedad
corresponden al carcter invasivo, destructor y
metastsico caracterstico de las neoplasias malignas.
En la etiologa de estos tipos de cncer esta implcita
una alteracin estructural o funcional de proto-
oncogenes. Estos genes son responsables de la
regulacin de la proliferacin y diferenciacin celular. En
muchas leucemias y linfomas se ha descrito alteraciones
cariotpicas, especialmente traslocaciones, que pueden
dar cuenta de la expresin cualitativa o
cuantitativamente alterada de estos genes. Esto se
traduce en que las clulas afectadas tienden a
permanecer en activa proliferacin desobedeciendo a
los mecanismos intrnsecos y extrnsecos que
normalmente regulan su comportamiento, vale decir,
adquieren autonoma proliferativa. Si bien las
alteraciones cromosmicas que afectan a este tipo de
neoplasias estan bastante bien identificadas, la causa
de estas translocaciones permanece siendo en muchos
casos, una incgnita. Se ha descrito la participacin de
mutgenos quimicos, de radiaciones y de virus en la
iniciacin del proceso maligno.

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