Ana Carolina da Silva

UMA ATUALIZAO SOBRE A INFLUNCIA DAS PLANTAS

MEDICINAIS EM TRATAMENTOS DE QUIMIOTERAPIA

Dissertao do Mestrado em Farmacologia Aplicada, orientadas pelas professoras doutoras Isabel Vitoria
Neves Figueiredo Santos Pereira e Maria Margarida Duarte Ramos Caramona apresentada Faculdade
de Farmcia da Universidade de Coimbra

Setembro de 2013
 ANA CAROLINA DA SILVA

UMA ATUALIZAO SOBRE A INFLUNCIA DAS PLANTAS

MEDICINAIS EM TRATAMENTOS DE QUIMIOTERAPIA

Dissertao do Mestrado em Farmacologia Aplicada, orientada pelas professroras doutoras Isabel Vitoria Neves
Figueiredo Santos Pereira e Maria Margarida Duarte Ramos Caramona apresentada Faculdade de Farmcia da Universidade
de Coimbra.

Prof. Doutora Isabel Vitoria Neves Figueiredo Santos Pereira

Prof. Doutora Maria Margarida Duarte Ramos Caramona

COIMBRA, 2013.
 Dedicatria

Dedico este mestrado minha me e meus irmos pelo apoio

e incentivo nas minhas escolhas e decises.

 Agradecimentos

Concluo mais uma etapa da vida acadmica do curso de mestrado em Farmacologia

Aplicada na Universidade de Coimbra-Portugal, e dou incio a uma nova etapa da vida
profissional tendo a certeza que para eu subir mais um degrau, ainda tero obstculos a
ultrapassar.

H tantas pessoas para agradecer por terem se dedicado a mim, por terem me
ensinado, por terem me feito aprender. O termo mestre nunca far justia aos professores
dedicados, aos quais tero meu eterno agradecimento.

Universidade de Coimbra, seu corpo de docentes competentes e renomados,

direo e administrativo que me deram a oportunidade de um horizonte, com confiana,
mrito e tica, em especial Doutora Isabel Vitoria Neves Figueiredo Santos Pereira pela
orientao desta monografia e Doutora Maria Margarida Duarte Ramos Caramona pela co-
orientao, tamanha dedicao e competncia.

minha famlia, em especial minha me Maria Aparecida Gomes da Silva que alm do
patrocnio, teve toda pacincia e amor mantido distncia. Meus irmos Hilton Mrcio da
Silva e Helder Lucio da Silva que indiscutivelmente me apoiaram e que nos momentos de
minha ausncia, sempre entenderam que o futuro uma dedicao constante do presente.
Ao meu finado pai, Hilton Jos da Silva.

Aos meus amigos e amigas, segunda famlia, que fortaleceram mesmo que de muito
distante, os laos. Jamais os esquecerei.

Por fim, a Deus que me permitiu, ao longo de toda minha vida, no somente pelos
anos universitrios, reconheo o Maior Mestre.

Sucesso, sorte SEMPRE!

Epgrafe

O futuro tem muitos nomes:

Para os fracos o inalcanvel.

Para os temerosos, o desconhecido.

Para os valentes a oportunidade.

Vitor Hugo
 Resumo

O cancro uma doena caracterizada pelo crescimento ou reproduo desordenada

das clulas de carter maligno, que pode propagar-se pelo organismo tornando-se uma
doena agressiva ou at incontrolvel. Os doentes diagnosticados com cancro deparam-se
com a realidade da terapia antineoplsicas (quimioterapia). Sabe-se que o tratamento com
medicamentos antineoplsicos podem gerar efeitos colaterais conhecidos e indesejados.
Estes doentes buscam por uma alternativa no convencional a fim de tratar ou minimizar os
efeitos indesejados herdados da teraputica oncolgica, fazendo assim o uso de fitoterpicos
e/ou plantas medicinais principalmente por se acreditar que produtos naturais so isentos de
nocividade. Atualmente, h muitos estudos que comprovam que o uso concomitante de
frmacos antineoplsicos e plantas medicinais pode interferir na quimioterapia. Com o uso
crescente de plantas medicinais e/ou fitoterpicos doentes com cancro, elevam-se os riscos
de potenciais interaes entre planta-medicamento. Em geral, estas interaes ocorrem
quando os contituintes ativos da planta, inibe ou induze as enzimas envolvidas na
farmacocintica dos antineoplsicos, afetando a biodisponibilidade dos medicamentos e
causando um aumento ou dimunuio do nvel dos frmacos no sangue. As interaes de
tipo farmacocintico ocorrem por meio de alterao do metabolismo dos frmacos
antineoplsico frequentemente associadas a alteraes na expresso e na funcionalidade das
isoenzimas do citocromo P450. Portanto, fica evidente que o conhecimento sobre as vias de
biotransformao de produtos herbrios e sua ao no citocromo P450 podem contribuir
para que possamos compreender as interaes medicamentosas promovendo assim uma
melhor eficcia no controlo e tratamento desta doena. No presente trabalho faremos uma
reviso sobre os alguns fitoterpicos e/ou plantas medicinais mais consumidas pelos doentes
oncolgicos e analisaremos os diferentes mecanismos responsveis pelas alteraes na
farmacocintica de farmcios antineoplsicos no que diz respeito sua metabolizao via
citocromo P450.
 Abstract

Cancer is a disease characterized by disordered growth or reproduction of malignant

cells which can propagate by the organism becoming an aggressive disease or even
unmanageable. Patients diagnosed with cancer are faced with the reality of antineoplastic
therapy (chemotherapy). It is known that treatment with anticancer drugs, may produce side
effects and unwanted known. These patients are looking for an unconventional alternative
in order to treat and minimize the side effects of inherited cancer therapy. Thus making the
use of herbal and/or medicinal plants mainly, they believe that natural products are free
from any harm. Currently, there are many studies that show that the concurrent use of
anticancer drugs and medicinal plants can interfere with chemotherapy. With the increasing
use of medicinal plants and/or herbal cancer patients, and raise the risk of potential
interactions between plant medicine. In general, these interactions occur when the active
constituents of the plant, inhibits or induces the enzymes involved in the pharmacokinetics
of antineoplastic affecting the bioavailability of the drug and causing an increase or decrease
in the level of drug in the blood. The type of pharmacokinetic interactions occur through
altered metabolism of anticancer drugs often associated with changes in expression and
function of cytochrome P450. Therefore, it is evident that the knowledge of the
biotransformation pathways of herbal products and their effects on cytochrome P450 may
help us to understand the drug interactions; thereby, promoting greater efficiency in the
control and treatment of this disease. In this paper, we will review some of the herbal
and/or medicinal plants most commonly consumed by cancer, and analyze the different
mechanisms responsible for changes in the pharmacokinetics of anticancer drugs in relation
to its metabolism via cytochrome P450.
NDICE DE FIGURAS

FIGURA 1: FASES DO CICLO CELULAR .......................................................................................................... 1

FIGURA 2: TRANSFORMAO DE UMA CLULA NORMAL EM CLULA CANCEROSA ................................. 5

FIGURA 3: RESUMO DOS MECANISMOS E LOCAIS DE AO DE ALGUNS AGENTES ANTINEOPLSICOS

TEIS NAS DOENAS NEOPLSICAS ................................................................................................... 13

FIGURA 4: ESPECIFICIDADE DOS AGENTES ANTINEOPLSICOS NO CICLO CELULAR .............................. 15

FIGURA 5: QUIMIOTERAPIA DE COMBINAO .......................................................................................... 16

FIGURA 6: SISTEMATIZAO DA AO DAS MOSTARDAS NITROGENADAS ........................................... 17

FIGURA 7: SISTEMATIZAO DA AO DAS NITROSURIAS .................................................................... 19

FIGURA 8: SISTEMATIZAO DA AO DOS COMPOSTOS DE PLATINA.................................................. 21

FIGURA 9: SISTEMATIZAO DA AO DOS ANLOGOS DAS PURINAS ................................................. 25

FIGURA 10: SISTEMATIZAO DA AO DOS ALCALIDES DA VINCA ................................................... 29

FIGURA 11: SISTEMATIZAO DA AO DOS INIBIDORES DA AROMASTASE ......................................... 34

FIGURA 12: SISTEMATIZAO DA AO DOS ANTIANDROGNIOS........................................................ 35

FIGURA 13: SISTEMATIZAO DA AO DOS SUBSTITUTOS DA URIA .................................................. 37

FIGURA 14: ENZIMAS CYP450 HUMANAS RESPONSVEIS PELO METABOLISMO DE FASE I ..................... 42

INDICE DE TABELAS

TABELA 1: FRMACOS ANTINEOPLSICOS CONHECIDOS COMO SUBSTRATOS DA CITOCROMO P450

............................................................................................................................................................. 45

TABELA 2: ENZIMAS DO CITOCROMO P450 ENVOLVIDAS NO METABOLISMO DOS FRMACOS

ANTINEOPLSICOS.............................................................................................................................. 46

TABELA 3: POTENCIAIS INTERAES ENTRE PLANTAS MEDICINAIS E FRMACOS ANTINEOPLSICOS

MEDIADAS POR ENZIMAS DO CITOCROMO P450 ............................................................................ 52
 SUMRIO

1. CANCRO ............................................................................................................................ 1

1.1. Genes implicados no cancro................................................................................ 3

1.2. Fisiopatologia do cancro ....................................................................................... 5

1.2.1. Carcinognese ..................................................................................................... 5

1.2.2. Angiognese ......................................................................................................... 6

1.2.3. Metstase e invaso .......................................................................................... 7

1.3. Cronoterapia do cancro ...................................................................................... 10

2. TERAPUTICA ONCOLGICA ................................................................................ 12

2.1. Frmacos antineoplsicos................................................................................... 12

2.1.1. Agentes alquilantes......................................................................................... 16

2.1.2. Citotxicos relacionados com alquilantes ........................................... 20

2.1.3. Antimetablitos ............................................................................................... 22

2.1.4. Inibidores da topoisomerase I e II ........................................................... 25

2.1.5. Citotxicos que intercalam com DNA ................................................. 27

2.1.6. Citotxicos que intercalam com tubulina ........................................... 29

2.1.7. Inibidores das tirosinacinases ...................................................................... 31

2.1.8. Hormonas ........................................................................................................... 32

2.1.9. Anti-hormonas .................................................................................................... 33

2.1.10. Outros agentes ..................................................................................................... 36

3. PLANTAS MEDICINAIS................................................................................................. 37

3.1. Potenciais interaes entre plantas medicinais e/ou fitoterpicos e

medicamentos antineoplsicos ................................................................................................. 40

4. Consideraes finais........................................................................................................ 49
1. CANCRO

O ciclo celular completamente regulado para encadear o processo normal de

diviso celular. Os pontos de verificao nas fases G1 e G2 so responsveis pelo
prosseguimento do ciclo celular e so regulados por uma srie de protenas quinases como
as CDK (quinases dependentes de ciclina) (HemaIswarya e Doble, 2006). Quando algum tipo
de anormalidade reconhecida, o ciclo celular pra at a completa reparao celular. Caso
essa reparao no seja eficiente, a clula encaminhada para a morte celular programada
(Alberts et al., 2002). No cancro, as clulas so incapazes de parar em ambos os pontos de
verificao, resultando em desregulao do ciclo celular (HemaIswarya e Doble, 2006).

Figura 1: Fases do ciclo celular

Fonte: Villaseior e Macias, 2009.

O organismo humano est exposto a muitos fatores carcinognicos. A resposta do

organismo depende da predisposio individual que impossibilita definir o grau de influncia
da relao entre a dose e o tempo de exposio de cada um. A carcinognese pode resultar
de forma espontnea ou pode ser provocada por agentes carcinognicos podendo atuar de
duas maneiras: induzindo mutaes (induzindo a proliferao de genes que regulam a
proliferao celular) e favorecendo o crescimento de clulas tumorais e o aparecimento do
tumor, em muitos casos, pode ser notado aps anos.

1
 A sobrevivncia de uma clula depende de mltiplas molculas sinalizadoras como
fatores de crescimento, nutrientes e da adeso s clulas adjacentes e aos componentes da
matriz extracelular. As clulas tumorais desenvolveram um efetivo mecanismo de ignorar
sinais externos e ativar mecanismos intracelulares que escapam do controle do crescimento
normal (Hehlgans et al., 2007). Essas molculas sinalizadoras representam pontos crticos no
processo de formao e progresso tumoral, sendo amplamente estudadas como um alvo
teraputico potencial (Bianco et al., 2006).

A falta desses sinais para a sobrevivncia da clula, aliada aos sinais de degenerao,
podem lev-la morte celular programada, que um evento natural, discreto e prevalente
nos organismos multicelulares. Apoptose ou morte celular programada um processo
fisiolgico que permite o controle do nmero de clulas no indivduo e, assim, sua
homeostase (Plas e Thompson, 2002).

A capacidade de populaes de clulas tumorais de se expandir em nmero

determinada no somente pela taxa de proliferao celular, mas tambm pela taxa de atrito
entre as clulas. A morte celular programada, ou apoptose, representa a maior fonte deste
atrito (Hanahan e Weinberg, 2000). A apoptose e a proliferao celular possuem uma
participao importante na tumorignese, determinando o crescimento tumoral e
consequentemente sua agressividade (Terzian et al., 2007). Sendo assim, considerada um
mecanismo celular intrnseco e regulado, atravs do qual h um controle entre a produo
de novas clulas e a capacidade individual das mesmas em se autodestrurem (Terzian et al.,
2007). Uma das suas caractersticas a ativao de proteases aspartato-especifica conhecidas
como caspases. A induo de morte por apoptose atravs de um sinal externo uma das
tentativas da terapia contra o cancro (Broker et al., 200.; Fadeel e Orrenius, 2005). Alguns
trabalhos demonstram que substncias oriundas de plantas podem ativar a apoptose via
caspase-3 em linhagens celulares tumorais (KIM et al., 2006). Os carcinognios qumicos,
potentes mutagnicos, podendo causar leses macrogenticas, so exemplos as aflatoxinas,
as mostardas nitrogenadas, as aminas aromticas e os hidrocarbonetos policclicos.

Alguns agentes fsicos tambm so fatores influenciveis na induo do cancro, como:

radiaes ionizantes, radiaes ultravioletas e/ou determinadas fibras minerais. A radiao

2
capaz de induzir mutaes que podem resultar em efeito direto ou indireto intermediado
pela produo de radicais livres a partir da gua ou do oxignio. Os mecanismos que podem
estar envolvidos tanto na radiao ionizante quanto na radiao solar que induzem o cancro
podem ser: leso do ADN pela formao de dmeros de pirimidina e imunossupresso.

Os vrus, como agentes biolgicos, so responsveis por alguma patologia oncolgica.

Diversos vrus de ADN e de ARN produzem cancro em animais, e alguns foram implicados
na gnese do cancro humano, entre os vrus de ADN encontram-se os do Papilomavirus
humano (HPV), de Epstein-Barr (EBV) e o da Hepatite B (HBV). Os vrus de RNA
(retrovrus) relacionam- se mais raramente com o cancro humano. O nico
comprovadamente oncognico o retrovrus HTLV (responsvel pela leucemia/linfoma da
clula T do adulto e pelo linfome cutneo de clula T). Os vrus agem de forma a incorporar
seu ADN na clula hospedeira onde sero produzidos novos vrus. Durante ou aps este
processo, as protenas virais podem promover a inativao de anti-oncogenes celulares
(imortalizando a clula por inibio da apoptose) ou promover a ativao de proto-
oncogenes humanos ou virais (estimulando a replicao celular). Essas alteraes genmicas
sozinhas no so capazes de induzir a transformao maligna destas clulas. Para que isso
acontea, so necessrias outras mutaes facilitadas pelas mitoses que ocorrem nas clulas
infectadas (Inca, 2012).

1.1. Genes implicados no cancro

Os agentes hoje conhecidos com ao sobre o cancro podem ser classificados em

dois grupos: o primeiro constitudo por agentes que inibem a iniciao do processo
carcinognico e os segundos inibem a proliferao celular durante as fases de promoo e
progresso do cancro. Muitos agentes do primeiro grupo so encontrados em alimentos,
como os diterpenos do caf e os cidos sulfdicos do alho. Outro exemplo clssico de
quimio-preveno, como denominado a ao desses agentes, e o elevado consumo do ch
verde no oriente, cujos polifenis possuem atividade comprovada em diversos sistemas
fisiolgicos (apud Carvalho, 2006). J os agentes supressores so os mais procurados para o
desenvolvimento de novos frmacos, pois atuam aps a instalao da doena (Duvoix et al.,
2005; Lambert et al., 2005).

3
 H quatro classes de genes reguladores: proto-oncogenes, promotores do
crescimento; supressores tumorais, inibidores do crescimento; os que regulam a morte
celular programada, ou apoptose; e os que regulam a reparao do ADN lesado, que
influenciam a proliferao celular e a sobrevida celular.

Proto-oncogenes so genes que esto relacionados com o crescimento celular,

diferenciao e proliferao normais. Estes codificam fatores de crescimento, receptores de
membrana e protenas de ligao de DNA. J os oncogenes so proto-oncogenes ativados
por alteraes genticas: translocaes e inverses, delees, amplificaes, mutaes
puntiformes, insero de ADN viral. Muitos oncogenes foram identificados, e seus produtos
proticos so: fatores de crescimento (c-cis, ras); receptores transmembranares dos fatores
de crescimento (ret, c-erb B-1 e B-2); protenas citoplasmticas transdutoras de sinal (c-ras,
c-abl); protenas nucleares de transcrio (myc, myb, jun, fos, rel), ciclinas e CDK (Pinto,
2007).

Os genes supressores tumorais inibem a diviso celular, promovendo assim a

diferenciao terminal na clula. As mutaes que ocorrem neste tipo de gene, nas
neoplasias, causam uma perda de funo, com diminuio da produo de protenas normais
e, portanto da sua atividade inibitria, facilitando assim a proliferao celular. Segundo Pinto,
2007 os genes supressores tumorais codificam protenas que so componentes da via
inibitria do crescimento celular tais como: fatores inibidores do crescimento (BRCA-1);
molculas que regulam a adesividade celular (DCC, E-caderina, APC); molculas que regulam
a transmisso de sinal (NF-1); molculas reguladoras da transcrio nuclear e do ciclo celular
(RB, WT-1, p53).

Para alm das possveis leses do ADN provocadas por agentes ambientais, a prpria
replicao normal do ADN pode ocasionar erros. Estas leses ou erros do ADN podem
provocar uma transformao maligna da clula, se no forem rapidamente corrigidos por
protenas codificadas pelos genes reparadores. Os indivduos nascem com mutaes neste
gene tem um risco aumentado de desenvolver cancro. o caso da sndrome do carcinoma
do clon hereditrio ou do xeroderma pigmentosun (Pinto, 2007; McPhee e Ganong, 2007).

4
1.2. Fisiopatologia do cancro

1.2.1. Carcinognese

Neoplasia ou cancro so os termos utilizados para designar o crescimento

descontrolado, excessivo e indefinido de clulas e sua proliferao no pode ser controlada
pelos mecanismos reguladores que operam normalmente nos tecidos. O que ocorre no
cancro uma produo excessiva de clulas que provm da diviso celular descontrolada e
associada com a baixa eliminao das clulas por apoptose. As clulas neoplsicas seguem
uma programao prpria de replicao, ignorando os sinais inibitrios, fazendo-se
imortais (Pinto, 2007).

Figura 2: Transformao de uma clula normal em clula cancerosa

Fonte: Almeida et al., 2005.

Geralmente o cancro tem inicio atravs de alteraes genticas, sendo as mutaes

somticas a base para a gerao de um cancro. A clula anormal, que cresce e prolifera
desordenadamente, origina um tumor, que pode ser benigno, caso as clulas neoplsicas no
sejam invasivas; ou maligno, se suas clulas invadirem tecidos adjacentes (Alberts et al.,
2008).

Clulas normais so perfeitamente sintonizadas com o ambiente em que elas se

encontram e respondem a sinais reguladores externos que podem estimular ou inibir a
proliferao celular. As neoplasias caracterizam-se por ignorar os sinais externos e internos

5
que regulam a proliferao celular, perdem o controle dos processos de apoptose e
diferenciao, so geralmente instveis, deficientes na reparao de danos no DNA e na
correo de erros de replicao, tendendo a acumular mutaes. So invasivas,
sobrevivendo e proliferando em novos ambientes, produzindo metstases e angiognese
auto-sustentada. (Bertram, 2001; Brown e Attardi, 2005; Fadeel e Orrenius, 2005; Alberts et
al., 2008).

De um modo geral, as clulas tumorais possuem defeitos nos processos que regulam
a sua proliferao, incluindo perda na sensibilidade aos estmulos inibitrios para a
proliferao. No interior de um tecido normal, mltiplos estmulos antiproliferativos operam
com a finalidade de manter a clula em seu estado quiescente e tambm promover
homeostase do tecido. Estes estmulos antiproliferativos podem bloquear a proliferao por
dois mecanismos distintos: as clulas podem ser foradas a permanecer em seu estado
quiescente, podendo reiniciar o ciclo celular se houver estimulo suficiente para tal, ou as
clulas podem ser induzidas a abandonar de maneira permanente seu potencial proliferativo,
sendo conduzidas a estados ps-mitticos, usualmente associados com aquisio de traos
diferenciados especficos (Weinberg, 2008).

1.2.2. Angiognese

A angiognese um processo complexo que representa uma etapa crtica na

progresso tumoral. Esse processo no s importante para o crescimento do tumor, mas
tambm para a sua capacidade invasiva de migrar para outros tecidos formando metstase
(Folkman, 2003; Bianco et al., 2006).

Para ultrapassar um tamanho crtico ou invadir outros rgos, o tumor necessita

recrutar uma rede de novos vasos que so regulados por molculas pr e anti-angiognicas.
Embora seja um processo complexo, essa sinalizao depende principalmente do fator de
crescimento endotelial vascular (VEGF) que geralmente representa o limite para a etapa
patolgica da angiognese (Ferrara et al., 2003). A super-expresso de VEGF pode indicar
baixo prognstico de cancro nos mais diversos tipos, incluindo carcinomas de mama, rim,
clon e prstata (Tortora et al., 2004; Bianco et al., 2006).

6
 O crescimento e a metastizao das clulas tumorais no acontece se no houver
angiognese. Neste processo, os tumores desenvolvem novos vasos sanguneos. A
neovascularizao tem efeito duplo no crescimento do tumor: aumento do fornecimento de
nutrientes e oxignio e as novas clulas endoteliais estimulam o crescimento tumoral atravs
da secreo de fatores de crescimento. At que a angiognese seja induzida, as clulas
neoplsicas no podem circular em nmero significativo. Em contrapartida, as clulas
metastticas que j se implantaram em outros tecidos ou rgos precisam estimular a
formao de novos vasos para que possam crescer. No nvel de matriz extracelular, atravs
de fatores angiognicos (ativando e libertando substncias angiognicas), os tumores
diretamente estimulam a angiognese. Linfcitos e macrfagos tambm contribuem com a
produo de fatores angiognicos. A angiognese til para a expanso do tumor e tambm
para aumentar o aporte de elementos de defesa antitumoral, ativando as clulas endoteliais
prximas que culmina na formao de neovasos, uma maior densidade e permeabilidade
vascular associada a menor resistncia. A resposta angiognica das neoplasias pode-se notar
pelo aumento da secreo dos fatores indutores e diminuio da produo de fatores
inibidores, favorecendo a neovascularizao. A neovascularizao inicia-se com a ativao de
clulas endoteliais quiescentes pelos fatores liberados pelas clulas tumorais ou pelas clulas
do estroma adjacente, que acontece em resposta a estmulos estressantes como hipxia,
privao de nutrientes ou compresso. Tanto a degradao quanto a remodelao da matriz
extracelular permitem que as clulas endoteliais em proliferao migrem atravs do tecido e
formem estruturas tubulares. Enquanto acontece a remodelao da matriz pelas
metaloproteinases, as clulas endoteliais alteram a expresso de seus receptores de
superfcie, como por exemplo, o aumento da expresso dos receptores de fatores de
crescimento (Pinto, 2007; Graa, et al., 2004; Pinho, 2005).

1.2.3. Metstase e invaso

Tanto a invaso quanto a metastizao so processos diretamente relacionados com

tumores malignos que se desenvolvem em vrias etapas. A metastizao um processo
completamente seletivo. Estudos revelam que nem todas as clulas de tumor primrio
lanadas na circulao produzem metstases, porque nem todas elas tm potencial
metasttico. Para que a metastizao acontea, preciso que esta clula do tumor primrio
se destaque, invada e migre para os outros tecidos, infiltre na corrente circulatria e
7
sobreviva a ela, adira e atravesse os capilares sanguneos e, sobretudo posteriormente
consiga sobreviver num tecido que no de sua origem. Alteraes nas glicoprotenas
transmembranares e nas E-caderinas (expressadas nas clulas normais promovendo adeso)
fazem com que as clulas tenham menor adeso facilitando o despreendimento do tumor
primrio e a invaso destas clulas em outros tecidos. Para que as clulas metastticas
consigam invadir e migrar para o tecido conjuntivo necessrio que as mesmas consigam
aderir aos componentes da matriz extracelular. Mas para que isso acontea preciso
expressar os receptores para laminina, fibronectina e integrina. Alm disso, tambm
necessrio que as clulas metastticas sejam capazes de secretar colagenases e outras
enzimas proteolticas que digerem a matriz extracelular e para que seja possvel acontecer a
migrao no tecido conjuntivo. Para entrar na corrente sangunea, as clulas precisam
atravessar a membrana basal, que uma importante barreira, tendo que aderir laminina
(componente protico presente na membrana basal). A interao com a laminina pode
estimular a sntese de colagenase IV. Sua degradao (da colagenase IV) faz com que haja a
desintegrao da membrana basal abrindo a passagem para que a clula metasttica permeie
para corrente sangunea. Porm, na corrente sangunea h a intercepo dos linfcitos NK
(natural Killer) que podem destruir as clulas permeadas. J na corrente sangunea, a integrina
pode intermediar a adeso das clulas metastticas s plaquetas circulantes, tornando-se um
processo importante no desenvolvimento da metstase pulmonar. Nessa etapa da adeso
das clulas s plaquetas atravs da integrina, as clulas tumorais podem ficar camufladas
podendo escapar dos leuccitos circulantes, fazendo com que se formem aos poucos,
pequenos trombos aprisionados aos vasos sanguneos e podendo originar novos focos
metastticos (Pinto, 2007).

Uma condio indispensvel para a malignidade a capacidade de migrar para outros

tecidos. Para que isso acontea, preciso que as clulas metastticas se destaquem do seu
local de origem. Nos tecidos normais, as clulas aderem umas s outras alm de aderir
tambm matriz extracelular, apresentando molculas de adeso celular, como E-caderina.
Uma das primeiras etapas de invaso a perda de adesividade celular que pode acontecer de
trs maneiras: perda da adesividade intracelular (adherence junction) com a alterao da
estrutura da E-caderina, reduo das molculas de E-caderina na superfcie celular e reduo
de molculas de catenina ou sua disfuno; desorganizao da arquitetura interna da clula;
alterao do complexo catenina-APC (quando no frenada interage com ADN e ativa
8
outros genes fazendo com que haja uma proliferao celular anormal) e a reduo do
nmero de integrinas que fixam a clula matriz extracelular e produo diferenciada de
integrina permitindo que as clulas neoplsicas migrem atravs do tecido conjuntivo e
parede vascular, fixando-se noutros tecidos (Pinto, 2007; INCA, 2012).

As membranas basais e o tecido conjuntivo intersticial so dois compartimentos

distintos que fazem parte dos tecidos humanos. Ambos so compostos por colgeno,
elastina, glicoprotenas e proteoglicanos. No processo de invaso e metastizao, as clulas
neoplsicas precisam interagir com a matriz extracelular em diversas fases, sendo necessrio
que as mesmas ultrapassem a membrana basal dos epitlios, atravessem o tecido conjuntivo
e atinja a circulao, aps penetrar na membrana basal vascular. Para que isso acontea, as
clulas neoplsicas segregam enzimas proteolticas ou induzem as clulas (fibroblastos e
mastcitos) a produzi-las e inativam os inibidores de proteases. As metaloproteinases da
matriz e os plasminognios so as proteases mais importantes. ativao do plasminognio
ocorrem da seguinte forma: o plasminognio convertido em plasmina atravs de molculas
ativadoras do plasminognio (urokinase plasminogen ativador e o ativador de plasminognio
tecidular). A plasmina pode degradar as protenas da matriz extracelular ou converter
outros zimognios (como as metaloprotenas da matriz) nas suas formas ativas, por
protelise. (Pinto, 2007)

As clulas neoplsicas tambm necessitam ser capazes de se mover atravs da matriz

extracelular degradada. De uma maneira geral, as clulas neoplsicas movimentam-se de
forma amebide, atravs da extenso de pseudpodes, semelhante ao movimento dos
leuccitos, requerendo uma coordenao atravs de repetio cclica da formao de
adeses clula-matriz extracelular num dos plos da clula, com libertao de adeses em
outro plo. Com isso, a rede de filamentos de actina progressivamente desmontada
(permitindo deslocamento) e remontada estabilizando a extenso resultante. Os fatores de
motilidade podero afetar a distribuio dos receptores da superfcie da clula que medeiam
as interaes clula-clula ou clula-matriz extracelular e atravs dos quais ocorre a
transduo do sinal para a clula, modifinaco o citoesqueleto de forma a promover ou
retardar a locomoo (Pinto, 2007).

9
 Para que a metstase acontea preciso que as clulas tumorais tenham capacidade
para formar interaes com as protenas da matriz extracelular e com as outras clulas
(estroma, endoteliais e plaquetas). Incluem-se nas molculas de adeso clula-clula as E-
caderinas e as integrinas (molculas que regulam as interaes entre as clulas e a matriz
extracelular). As caderinas (molculas de adeso) so dependentes de Ca2+ que medeiam a
interao clula-clula, identificadas nas junes aderentes. So expressas pelas clulas
epiteliais e nos tumores encontram-se freqentemente alteradas. Melanomas, neoplasias
malignas de melancitos esto associados com a perda funcional da E-caderina. Os
melancitos so encontrados na camada basal da epiderme, interagindo com queratincitos
(unidade de pigmentao da pele). A perda da expresso de E-caderina pode acarretar na
progresso de melanomas, permitindo que as clulas tumorais sejam liberadas da epiderme e
invadindo a derme. Estudos atuais mostram que a perda de E-caderina pode contribuir para
as ocorrncias de eventos de carcinognese, como a perda do controle sobre o crescimento
e proliferao celular (Pinto, 2007; INCA, 2012).

Falando sobre as integrinas, estas possuem a capacidade de migrao pela matriz

extracelular. As integrinas so glicoprotenas da membrana que integram os meios intra e
extracelulares e so dependentes da ao de metaloproteases. As clulas tumorais possuem
pelo menos dois tipos de mecanismos de migrao pela matriz celular: movimento celular
individual (migrao amebide) e um movimento celular coletivo. Este ltimo requer que as
clulas agrupadas pelas interaes clula-clula, formem uma unidade assimtrica. Para que
todo o processo de migrao destas clulas tumorais acontea necessrio que haja
degradao da matriz extracelular, que ocorre em condies fisiolgicas e patolgicas,
regulada em diversos nveis. Neste processo de degradao da matriz extracelular,
encontram-se as metaloproteinases de matriz extracelular (proteinases dependentes de
zinco para sua atividade), alm de enzimas que degradam polissacardeos complexos
(glicosaminoglicanos: hialuronidases, heparanases e condroitinases) (Pinto, 2007).

1.3. Cronoterapia do cancro

A cronofarmacologia tratada como cincia h muitos anos. a especialidade

farmacutica que estuda variaes rtmicas dos medicamentos no organismo, em funo da

10
hora do dia. Com base nos aspectos cronobiolgicos podemos dizer que se as diferentes
funes bioqumicas, metablicas, fisiolgicas e comportamentais variam em funo do
tempo, pode-se dizer que o organismo pode ser tratado de um ponto de vista quantitativo
com distino das fases de um ciclo (Silva, 2011).

Existe ainda a cronofarmacocintica que definida como cincia que estuda o efeito
que o organismo faz ao frmaco, sendo considerados alguns pontos: absoro, distribuio,
metabolismo e eliminao dos medicamentos, todos dependente da hora em que o frmaco
foi administrado. Os ritmos circadianos podem afetar a dissoluo do medicamento, por
meio de pH gastrointestinal, esvaziamento gstrico, motilidade e fluxo sanguneo podem
alterar a taxa de absoro do medicamento, alm de que podem tambm afetar a funo
heptica e do fluxo biliar bem como o fluxo sanguneo renal, filtrao glomerular e funo
tubular, podem ser fatores que afetam a eliminao dos frmacos (Silva, 2011).

Os seres vivos possuem funes biolgicas organizadas ao longo de uma escala de

tempo, escala essa de 24 horas chamada de ritmo circadiano. Estes ritmos circadianos so
endgenos, e podem ser alterados por condies ambientais. No homem o perodo mdio
circadiano por volta de 25 horas, com variaes interdividuais. De acordo com mudanas
ambientais, podem ocorrem mutaes de encurtamento ou at alongamento do perodo.
Nos mamferos, ciclos externos redefinem ritmos endgenos que envolvem o ncleo
supraquiasmtico (SCN) que desempenha papel fundamental na organizao e a glndula
pineal (Lvi, 1999).

A alternncia regular de luz e da escurido sobre 24 horas um potente

sincronizador do sistema circadiano, pois calibra o perodo endgeno precisamente em 24
horas dos efeitos de luz e melatonina, hormnio secretado principalmente pela glndula
durante a escurido. O desenvolvimento da cronofarmacologia tambm responsvel pelo
desenvolvimento de novos frmacos para o tratamento do cancro. Devido ao facto desses
frmacos possurem margem teraputica muito estreita, ou seja, dose teraputica prxima
da dose txica, importante que a administrao desses medicamentos ocorra em horrios
em que o doente possa desenvolver menos efeitos adversos. Para isso necessrio que se
verifique em 24 horas, qual o perodo em que o medicamento tem efeito txico maior ou

11
menor. A diviso celular de uma clula cancergena tem uma ritimicidade e os medicamentos
atuam pontualmente na questo do crescimento e do ciclo celular, com isso os tumores so
mais sensveis aos efeitos dos medicamentos (Lvi, 1999).

Na quimioterapia oncolgica, a cronoterapia nas neoplasias tem um papel

preponderante, j que melhora a tolerncia e diminui os efeitos secundarios dos frmacos. A
cisplatina fixa-se melhor as protenas plasmticas durante a tarde, pelo que se correlaciona
com a nefrotoxicidade. A atividade da enzima que degrada o fluorouracilo e a fluoxuridina
tem a sua atividade mxima a 0 hora, momento em que ambos os frmacos so menos
txicos na medula ssea, trato digestivo e fgado. H melhor tolerncia durante a fase de
atividade e a doxorrubicina menor txica quando administrada pela manh. A
cronoterapia do cancro parece melhorar substancialmente a tolerncia e a eficcia da
medicao em curto prazo (Silva, 2011).

2. TERAPUTICA ONCOLGICA

2.1. Frmacos antineoplsicos

Os agentes antineoplsicos ainda precisam de mais estudos levando em conta sua

importncia clnica. Sabemos que a variedade dos medicamentos utilizados na quimioterapia
bastante extensa e Calabresi e Chabner (1995) descreveram em seu livro uma classificao
baseada no ponto de interferncia no mecanismo de ao das diferentes etapas da sntese do
DNA, transcrio e traduo (Almeida et al., 2004).

12
 Figura 3: Resumo dos mecanismos e locais de ao de alguns agentes antineoplsicos
teis nas doenas neoplsicas

Fonte: Brunton et al., 2012.

Os agentes antineoplsicos podem ser classificados de acordo com a fase do ciclo

celular em que atuam, podendo, no entanto, essa classificao no ser absoluta, pois alguns
agentes atuam em mais de uma fase do ciclo celular, ou utilizam mltiplos mecanismos de
ao (Silva et al., 2005). Os agentes antineoplsicos que atuam diretamente sobre uma fase
do ciclo celular so conhecidos como agentes de ciclo-celular especfico, j os que
apresentam ao independente de fase do ciclo celular so chamados de agentes de ciclo-
celular no especfico.

Para replicao, tanto as clulas normais quanto as clulas neoplsicas devem

apresentar o ciclo celular, que se divide em fases: G0 (nesta fase as clulas esto em repouso
porm podem inicar a diviso celular), G1 ( a fase ps mittica onde as clulas elabora,
13
enzimas necessrias para sntese do DNA), S (h duplicao do contedo do DNA como
preparao da diviso celular), G2 (fase pr mittica de sntese adicional de protenas e de
RNA) e M. Os antineoplsicos causam toxicidade devido a influncia sobre acontecimentos
durante o decurso destas fases. Frmacos que destroem as clulas de uma fase, possuem
especificidade para o ciclo celular, j os frmacos de baixa especificidade so capazes de
destruir as clulas independente das fases do ciclo celular. A quimioterapia torna-se mais
efetiva frente as clulas tumorais que se replicam. Os frmacos sem especificidade para o
ciclo celular podem ser teis em tumores que apresentam poucas clulas em replicao
(Raffa et al., 2008).

A quimioterapia combinada oferece melhores respostas e mais prolongadas

apresentando maior eficcia a uma gama de linhagens celulares de tumores heterognios,
impedindo ou retardando o desenvolvimento de resistncia e induzindo destruio celular
mxima. Desse modo a quimioterapia combinada poder ser o tratamento de eleio para
tumores malignos (Raffa et al., 2008). Na figura seguinte podemos observar alguns exemplos
de frmacos antineoplsicos com ciclo celular especfico.

14
Figura 4: Especificidade dos agentes antineoplsicos no ciclo celular

Fonte: Brunton et al., 2012.

Associaes de diferentes frmacos antineoplsicos so muitas vezes utilizados em

doena oncolgica resistente monoterapia.. Esta resistncia pode ou no ser decorrente
da heterogenicidade celular; da resistncia celular adquirida durante o tratamento; da
proliferao de clulas mutantes com propriedades bioqumicas que lhe conferem a
resistncia aos agentes; dos mltiplos locais de ataque das clulas tumorais, entre outros
(Grahame-Smith e Aronson, 2002).

15
Figura 5: Quimioterapia de combinao

Fonte: Raffa et al., 2008.

Com base nas diferentes categorias e mecanismo de ao dos agentes antineoplsicos

(alquilantes, citotxicos relacionados com alquilantes, antimetablitos, inibidores da
topoisomerase I e II, citotxicos que se intercalam com o ADN, citotxicos que se
intercalam com a tubulina e inibidores da tirosinacinases), podemos personalizar a
teraputica para a doena instalada.

2.1.1. Agentes alquilantes

Os frmacos antineoplsicos tm como alvo principal o ciclo celular, alterando ou

interrompendo etapas importantes da proliferao celular consequentemente levando as
clulas em duplicao morte. Os agentes alquilantes formam ligaes cruzadas com os
filamentos de DNA impedindo a sua replicao e com isso destroem as clulas em repouso
ou em processo de diviso ativa, e por consequncia citotoxicidade pela reao cruzada com
a fita de DNA. So frmacos no-ciclo-especficos agindo em todas as fases do ciclo celular
de modo inespecfico (INCA, 2013). Formam uma molcula reativa que alquila grupos
nucleoflicos das bases do DNA, particularmente a da posio N-7 da guanina, originando a
16
quebra do DNA. Neste grupo incluem as mostardas nitrogenadas (clorambucil,
ciclofosfamida, estramustina, melfalano), as nitrosurias (carmustina, lomustina) e os
alquilsufonatos (bussulfano) (Almeida et al., 2005; Prado et al.; 2001; Sousa, 2010). So
carcingenos diretos de baixa potncia. Interagem com DNA e so usados no tratamento
do cncer e como imunossupressores (Almeida, 2010).

O fosfato de estramustina e um pr-frmaco. rapidamente desfosforilado no trato

gastrointestinal a estramustina e aps administrao oral, no se encontra fosfato de
estramustina intacto, no plasma. Liga-se cerca de 99% protenas plasmticas.
metabolizada em estromustina que o principal metablito presente no plasma. Tanto a
estramustina quando a estromustina so citotxicas e possuem elevado nvel de ligao s
protenas. Possui meia vida de eliminao de cerca de 80 horas. A estramustina e seu
metablito so posterirmente metabolizadas nos estrognios correspondentes: estradiol e
estrona. So excretados pela blis e fezes e no so encontradas na urina. O estradiol e a
estrona so posteriormente metabolizados e parcialmente excretados na urina (Infarmed,
2005).

Figura 6: Sistematizao da ao das mostardas nitrogenadas

Fonte: Raffa et al., 2008.

A ciclofosfamida e a ifosfamida sofrem biotransformao pelo citocromo P450 com

formao de metablitos ativos das mostardas, atuando como alquilantes e estabelecendo
ligaes cruzadas no DNA (Raffa et al., 2008). A ciclofosfamida possui boa absoro oral e
seu pico mximo atingido apps 1 hora da administrao. Cerca de 20% da ciclofosfamida

17
se liga s protenas plasmticas. Os metablitos do pr-frmaco se ligam em maior extenso
s protenas plasmticas, mas no ultrapassa os 70%. Tanto a ciclofosfamida quanto seuss
metablitos no ultrapassam a barreira hematoenceflica e as concentraes encontradas no
lquido cefalorraquidiano alcanados so insuficientes para serem utilizados no tratamento da
leucemia menngea. A ciclofosfamida um pr-frmaco que necessita da bioativao
enzimtica para garantir seus efeitos citostticos. A hidroxilao do carbono na posio 4 a
primeira reao metablica da ciclofosfamida, reao que ocorre em microssomas hepticos
atravs do sistema enzimtico das subfamlias CYP2A6, CYP2B6, CYP2C, CYP3A4 e
CYP3A5. Seu metablito principal desta reao a 4-hidroxiciclofosfamida. Possui meia vida
biolgica aps administrao intravenosa de 3-12 horas, embora tanto o frmaco como
seus metablitos podem ser detectados no plasma aps 72 horas. Sua principal via de
eliminao no fgado, mas tem tambm vias secundrias como renal e biliar. (Garcia, 2009).
Aproximadamente 15% da dose excretada de forma inalterada na urina (Infomed, 2010).

O mecanismo de bioativao da ciclofosfamida, uma mostarda nitrogenada, envolve

uma hidroxilao no anel que, rearranjado, sofre uma reao intramolecular nucleoflica
originando aziridnio, que uma espcie eletroflica. Na etapa de 4-hidroxilao do anel, a
participao de CYP2B6 , em mdia, 2 a 4 vezes maior do que a o CYP3A4 enquanto, na
segunda etapa, a contribuio de CYP3A4 para a atividade enzimtica maior (Fernandes,
2008).

A carmustina e a lomustina so nitrosurias que possuem efeito citotxico atravs da

alquilao do DNA e RNA e da inibio da sntese protica. So lipossolveis, portanto
podem alcanar o lquido cefalorraquidiano, por isso estes medicamentos so utilizados
como tratamento de tumores cerebrais (Raffa et al., 2008).

18
Figura 7: Sistematizao da ao das nitrosurias

Fonte: Raffa et al., 2008.

A carmustina por via IV desaparece em 5-15 minutos. Pensa-se que tem metabolitos
ativos e toxicidade hematolgica retardada pode ser devido a eles. Acredita-se que a
actividade antineoplsica e/ou txicas, devido aos seus metabolitos. De 60 a 70% da dose
excretada na urina em 96 horas e 10% pela respirao como o CO2. Atravessa a barreira
hematoencefcila obtendo nvis de LCR (lquido cefalorraquidiano) de 15 a 30% a ainda mais
as concentraes de plasmticas correspondentes. A lomustina administrada por via oral
rapidamente absorvida e, apesar de ser rpida e completamente metabolizada pelo fgado
gerando metabolitos ativos que tm meia vida plasmtica prolongada, variando entre 16 e 48
horas, responsveis pela mielossupresso retardada. Na urina, 50% da dose encontrada em
24 horas e 75% em 4 dias. Penetra atravs da barreira hemtoenceflica (Baldini et al., s/a).

O bussulfano um agente alquilante bifuncional, utilizado no tratamento de leucemia

mielide crnica ou granuloctica. um dos medicametnos mais usados no regime de altas
doses em combinao com outros agentes, como a ciclofosfamida, no tratamento
mieloblativo do pr-transplante de medula ssea. Apresenta janela teraputica estreita e sua
biodisponibilidade pode ser influenciada por idade, obesidade, ritmo circadiano e
variabilidade farmacocintica individual (Bakes et al., 2012).

Aps administrao oral do clorambucilo, rpida e completamente absorvido no

trato gastrointestinal. Sua biodisponibilidade de 70-80% e pode ser diminuda entre 10-20%

19
por alimentos. Seu pico plasmtico atingido em 1 hora. Liga-se a tecidos e protenas
plasmticas, principalmente albumina (99%). Atravessa placenta. Sofre biotransformao
heptica, originado como metablito ativo a mostarda do cido fenilacitco. A meia vida do
clorambucilo e seu metablito ativo de aproximdadmente 1,5 e 2,5 horas,
respectivamente. Excretado pela urina em 24 horas (60%) (Anvisa, 2012). Seu metabolismo
heptico principalmente atravs do citocromp P450 (Infomed, 2010).

O melfalano possui biodisponibilidade irregular de cerca de 25-90%. A alimentao

pode diminuir a absoro entre 58-85%. Liga-se a protenas plasmticas 60-90%
(principalmente albumina). Distribui-se nos fluidos corporais e seu metabolismo heptico.
Cerca de 20-50% eliminado principalmente nas fezes e na urina cerca de 10-15%. Sua meia
vida de 90 minutos (Infomed, 2010).

2.1.2. Citotxicos relacionados com alquilantes

Os complexos de coordenao de platina (carboplatina e cisplatina) so

antineoplsicos formados por compostos de coordenao com platina que alquilam o DNA.
Seu mecanismo de ao relaciona-se com a inibio seletiva da sntese do DNA. Sua
citotoxicidade est associada com sua habilidade em formar ligaes cruzadas
interfilamentares como tambm intrafilamentares. A carboplatina e a cisplatina ciclo
inespecfico, portanto age em todas as fases do ciclo celular e so potentes inibidores da
DNA polimerase. J a procarbazina tambm ciclo celular inespecfico, porm tem maior
afinidade pela fase S (Almeida et al., 2004).

20
Figura 8: Sistematizao da ao dos compostos de platina

Fonte: Raffa et al., 2008.

Os compostos de platina atuam como alquilantes e formam ligaes covalentes com

o tomo de nitrognio de guanina para a desestruturao do DNA e RNA e a sntese de
protenas (Raffa et al., 2008).

A carboplatina no absorvida via oral devendo ser administrada via parentrica.

distribuda pelo fgado, pele, rim e tecido tumoral. Est presente no sistema nervoso central
e fluido cerebroespinhal. Tem baixa metabolizao no fgado. excretada pelos rins, com a
maioria ocorrendo nas primeiras 6 horas aps a administrao, a 50-70% excretada nas
primeiras 24 horas e mais de 90% inalterada. A depurao renal de cerboplatina est
intimamente relacionada como pr-tratamento a taxa de filtrao glomerular. A excreo de
blis inferior a 2%. Sua meia vida de eliminao de cerca de 6 horas e a fase de eliminao
final de 22-40 horas (Infomed, 2010).

A cisplatina em soluo aquosa, os ons cloreto so deslocados pela gua, gerando

complexo carregado positivamente que reage com stios nucleoflicos de DNA, RNA e
protena. Resulta na formao de ligaes covalentes similares s reaes alquilantes; as
ligaes cruzadas intra-filamentos, em particular com guanina e citosina, mudam com a
conformao do DNA e inibem sua sntese. Pode ligar-se s bases, formando pares anormais
que determinam desenrolamento do DNA. A cisplatina tem sido classificada como agente
alquilante no-especfoco quanto ao ciclo celular. Causa mielossupresso, mas a estimulao
21
da resposta imune do hospedeiro pode contribuir para sua ao antineoplsica. Forma
ligao a protenas plasmtica superior a 90% e pouca quantidade chega ao sistema nervoso
central. altamente captado nos tins, fgado, ovrios, tero e pulmes. Sua meia vida na fase
alfa de 20 a 30 minutos e na fase beta de 60 minutos. Seus metablitos so ligados a
protenas e possuem atividade citotxica mnima, mas a frao no ligada a protena
(inalterada) citotxica. Na urina, mais de 90% excretado e 10% na blis. A meia vida de
eliminao de 16 a 53 horas. A platina pode ser detectada nos tecidos 4 meses ou mais
aps a dose (Anvisa, 2012).

A dacarbazina anlogo estrutural do 5-amino-imidazol-4-carboxamida, precursos na

biossntese da purina. Atua como alquilante, formando ons metilcarbnicos que atacam
grupos nucleofclicos do DNA e induzem entrecruzamentos nas hlices de DNA resultando
na inibio das snteses de DNA, RNA e protenas. A dacarbazina necessita ser ativada no
organismo. Atua em todas as fases do ciclo celular. Sua absoro oral varivel e deve ser
preferencialmente administrada via intravenosa. A resposta inicial acontece de 18 a 24 dias.
Liga-se a protenas de 0-5%. metabolizada no fgado a aminoimidazol-4-carboxamida
(inativo) e adenina, hipozantina, xantina e cido rico. Possui meia vida inicial de 20-40
minutos e terminal de 5 horas. Sua excreo ranal e biliar (Anvisa, 2012).

A procarbazina absorvida quase 100% no trato gastrointestinal. distribudo por

todo o corpo, especialmente no fgado e nos rins. Atravessa o fluido cefalorraquidiano e
atinge o nvel mximo em 60 minutos aps sua administrao (Infomed, 2010).

2.1.3. Antimetablitos

Os agentes antimetablitos so frmacos disfarados (falsos substratos) como

construtores do DNA e outros componentes da clula. Impedem a replicao do DNA
levando a morte celular. Seu mecanismo de ao est relacionado com a sntese de
nucleotdeos e de cidos nuclicos. Seus efeitos do-se principalmente por bloquearem
bioquimicamente a sntese do DNA. So restritos fase S do ciclo celular. So alguns
exemplos de antimetablitos: Anlogo do cido flico (metotrexato); antagonistas das

22
pirimidinas (citarabina, fluorouracilo), anlogo das purinas (mercaptopurina) (Almeida et al.,
2004).

Os antimetablitos inibem a biosintese dos componentes essenciais do DNA e RNA.

Assim, impedem a multiplicao e funo normaos da clula. Essa inibio pode ser dirigida
s purinas. So particularmente ativos contra celular em fase de sntese do ciclo celular S. A
durao destas clulas determinada pela mdia de destruio destas clulas, que so
impedidas a entrar em mitose pela ao dos agentes (antimetablitos) que atuam na fase S
(INCA 2012; Carvalho et al., 2008).

Fluorouracilo um agente antimetablito, anlogo das pirimidinas, especfico da fase

S. Requer converso enzimtica ao metabltico 5-monofosfato nucleotdeo que inibe a
enzima timidilato sintetase. A interao entre o metablito e a timidilato sintetase bloqueia a
reao de metilao do cido desoxiiridilico a cido tomidilico, ocasionando depleo da
desoximitimidina trifosfato, precursos necessrio sntese de DNA, incorporado
direramente em cadeias de DNA e RNA, preturbando suas funes e resultando em morte
celular, principalmente em clulas que proliferam rapidamente. Possui absoro oral
irregular, com biodisponibilidade entre 0 a 80%. Em administrao intravenosa, distribudo
nos tecidos e fluidos celulares, incluindo tecidos neoplsicos, mucosa intestina, medula
ssea, fgado, crebro. Atravessa placenta e barreira hematoenceflica. biotransformada
em 1 hora nos tecidos, produzindo metablitos 5-monofosfato de fluirouridina e monofosfato
de floxuridina. Possui meia vida plasmtica de 8 a 14 minutos. A eliminao principalmente
respiratria (90% como dixido de carbono em 8 a 12 horas) e em menor proporo por
via renal em 6 horas (Anvisa, 2012).

O metotrexato um antimetablito, antagonista do cido flico. Similar ao cido

flico e inibe irreversivelmente a diidrofolato redutase (enzima que reduz cido flico em
forma ativa co-enzima cido tetraidroflico. Tal inibio interfere na sntese de DNA e na
reproduo celular. Age na fase S. Sua absoro oral em doses superiores a 30mg/m2
incompleta e inferiores a esse valor excelente. Seu pico plasmtico de 0,64-4 horas aps
administrao oral. Absorvida completamente por via intramuscular e sua bidisponibilidade
de 76%-100% e no varia com a dose. Tem seu pico plasmtico entre 0,5-2 horas. Liga-se a

23
protenas em 50%. O efeito teraputico pode levar de 7-10 dias para mielossupreso e de 3-
6 semanas para artrite reumatride. Atravessa a placenta e e distribudo em epitlio
intestinal, fgado, rirm. Menos de 3% do frmaco encontrado no lquido cefalorraquidiano.
Possui meia vida de aliminao de 8-15 horas em altas doses e de 3-10 horas em baixas
doses. pouco metabolizado no fgado. excretado pelo rim como frmaco ntegro (80-
90%) e pela blis (0-10%) (Anvisa, 2012).

O fosfato de fludarabina (2F-ara-AMP) administrado em bolus, intravenosa. O

fosfato de fludarabina pr-frmaco solvel em gua que desfosforilado rapidamente e
quantitativamente no corpo humano para o nuclesido de fludarabina (2F-ara-A). Liga-se a
protenas plasmticas a cerca de 19-29% (Infomed, 2010).

A mercaptopurina tem absoro varivel e incompleta em cerca de 16-50%. Tem

metabolismo de primeira passagem extenso. Dificilemente atravessa a barreira
hematoenceflica. Liga-se em 20% a protenas plasmticas. O metabolsimo heptico
principalmente atravs da oxidao pela xantina oxidase em metablitos inativos como cido
ou tirico 6-metilao por meio de tiopurina metiltransferase, levando a formao de 6-
metilmercaptopurina. Seus metablitos so excretados na urina durante as primeiras 24
horas. A meia vida de eliminao aps administrao oral entre 1-3 horas (Infomed, 2010).

24
Figura 9: Sistematizao da ao dos anlogos das purinas

Fonte: Raffa et al., 2008.

A citarabina um anlogo das purinas, especificamente da desoxicitidina. Em

processo mediado por carreador, entra na celular e convertida em trifosfaato de aracitina
(composto ativo). Atuana fase S do ciclo celular. No utilizada por via oral, devido a
presena de enzima inativadora do trato gastrointestinal. Aps administrao intravenosa,
sua concentrao plasmtica cai rapidamente. Por via subcutnea seu pico atingido em 20-
60 minutos. Cerca de 15% da dose liga-se a protenas plasmticas. Distribui-se rapidamente
pelos tecidos e atravessa a barreira hematoenceflica. Sua biotranformao aocntece no
plasma, fgado e outros tecidos. Tem meia vida alfa 10-20 minutos e terminal 1-3 horas.
excretado na urina como metablitos ativos (80%) dentro de 36 horas. Cerca de 10% so
excretados na forma no modificada (Anvisa, 2012).

2.1.4. Inibidores da topoisomerase I e II

Topoisomerases so enzimas que se associam com o DNA durante a sua replicao,

transcrio, recombinao e remodelagem da cromatina, por meio de uma introduo de
uma quebra temporria em abas fitas (topoisomerase II) ou em fita nica (topoisomerase I)
da dupla hlice do DNA. Estes frmacos so chamados de poisons, j que obstrui a
regenerao das quebras de DNA atravs da formao do complexo DNA-inibidor-enzima,
realizados por agentes inibidores. Tais inibidores so empregues no tratamento do cancro,

25
destruindo as clulas que se dividem indiscriminadamente e contra infeces causadas por
bactrias, fungos e parasitas. A topoisomerase II reduz a tenso torcional do DNA durante a
replicao e condensao dos cromossomos nos ncleos durante a diviso celular. A quebra
temporria e a reparao do DNA feita pela mesma. A religao da topoisomerase II
pode ser bloqueada por inibidores dessa enzima (etoposdeo e teniposdeo) e
consequentemente o perodo em que as duas fitas permanecem quebradas mais longo e
leva a clula ativar a apoptose (Brando et al., 2010).

As camptotecinas (irinotecano e topotecano) mostram-se eficazes na inibio da

topoisomerase I, uma enzima que permite a duplicao ou transcrio do DNA aliviando a
tenso da torcedura gerada pela separao de sua dupla hlice. J as epipodofilotoxinas
(etoposdeo e tenoposdeo) agem inibindo a topoisomerase II, enzima crucial para a sntese
do DNA (Carvalho et al., 2008).

O irinotecano um derivado da camptotecina, com efeito, antineoplsico potente.

Alm da atividade do frmaco, sua atividade deve-se tambm ao seu metablito ativo SN-38
que cerca de 1000 vezes mais potente que o irinotecano. Atua inibindo a topoisomera I.
Deve ser administrado via intravenosa. Liga-se s protenas plasmticas 30-70% enquanto seu
metablito liga-se em 95%. metabolizado a SN-38 pela carboxilesterase e cido carboxlico
inativo pelo CYP3A4. Elimina-se principalmente pela blis e naz fezes e em menor extenso
por via renal. Sua meia vida de eliminao e de seu metablito de 6 e 10 horas,
respectivamente (Instituto Quimico Biolgico, 2012).

O topotecano um derivado da camptotecina com atividade inibitria da

topoisomerase I. Libera a toro da cadeia do DNA que produz rupturas reversveis em uma
das cadeias da dupla hlice. Une-se ao complexo formado pela topoisomerase e o DNA,
para obstruir a religao da hemicadeia clivada. Na sntese de DNA as enzimas interagem
com o complexo formado pelo topotecano, a topoisimerase I e o DNA, favorecendo a
ruptura das duas cadeias. Seu efeito citotxico deve-se reparao ineficinete da leso
produzida na dupla cadeia do DNA. indicado no tratamento de doentes com recidiva de
cancro de pulmo de pequenas clullas quando a repetio do tratamento com regime de
primeira linha no considerado apropriado. Possui tempo de meia vida de 2 a 3 horas,

26
podendo aumentar em at 5 horas quando h insuficincia renal. Liga-se protenas
plasmticas em 10-35% (Almeida, 2010).

O etoposdeo derivado semi-sintrico da podofilotoxina. Inibe a mitose e as clulas

durante a prfase. Forma complexo ternrio com topoisomerase ii e DNA, determinado
quebra da dupla hlice de DNA. Inibindo a tipoisomerase (enzima que repara os filamentos
quebrados do DNA), acumula quebras do DNA e morte celular. So mais sensveis nas fases
S e G2 do ciclo celular. Tem disponibilidade oral de 50%. Liga-se a protenas plasmticas em
97%. Pouco distribuda (<10%) no lquido cefalorraquidiano. Possui meia vida de distribuio
de 1,5 horas. metabolizado pelo fgado. So excretados menos de 6% pela blis e de 0 a
16% so excretados pelas fezes. Sua meia vida de eliminao de 4 a 11 horas em adultos e
de 3,37 a 5,8 horas em crianas (Anvisa, 2012).

O teniposdeo age bloqueando a ao da enzima topoisomerase II. As clulas

precusam dessa enzima para manter seu DNA sob forma adequada quando dividem-se em
duas clulas. O bloqueio dessa enzima leva a quebra do DNA, levando a morte da clula.
Como as clulas cancerosas dividem-se mais rapidamente do que as clulas normais esto
mais propensas a serem afetadas por este frmaco (American Cancer Society, 2011). O
teniposdeo possui meia vida de distribuio de aproximadamente 1 hora. Liga-se s
protenas em grandes propores (>99%), podendo limitar sua distribuio no corpo. Sua
meia vida terminal varia de 6 a 20 horas (Anvisa, 2012).

2.1.5. Citotxicos que intercalam com DNA

Fazem parte do gupo das antraciclinas doxorrubicina e daunorrubicina. So

antibiticos naturais antitumorais. Evidncias mostram trs mecanismos de ao: formao
de ligao com grupos de fosfolipdeos (carregados negativamente) da membrana celular,
alterando fluidez e transporte de ons; formao de radial livre do oxignio e da
semiquinona, atravs de redutor enzimtico e formao de ligao interfilamentares com o
DNA, levando bloqueio da sntese do DNA e RNA e diminuio da atividade da
topoisomerase II, promovendo ruptura dos filamentos da macromolcula (DNA). So
usualmente classificados como agentes intercalantes do DNA. A mitomicina C um agente

27
alquilante biorredutor, que sofre ativao redutora metablica enzimtica. Seus metablitos
alquilam o DNA por ligaes cruzadas, similares s que forma com alcalides pirazolidnicos
de maior complexicidade. Favorem a produo de superxidos que promovem danos de
carter oxidativo no DNA. Quando a bleomicina a sua ao est relacionada ligao do
frmaco ao DNA, produzindo quebras filamentares e inibio da sntese (Almeida, et al.,
2005).

Aps a injeco IV de daunorrubicina, os nveis plasmticos diminuem rapidamente,

como resultado da rpida absoro pelos tecidos. A meia vida de cerca de 20 horas. Na
urina eliminado 10% e 40% na bilis. No atravessa a barreira hematoenceflica, mas
atravessa a placenta. Uma resistncia cruzada tem sido observada entre daunorrubicina e
doxorrubicina nas leucemias linfocticas metabolizada principalmente no fgado. Mais de
40% excretadoo pela blis e menos de 25% na urina. Sua meia vida terminal de 18,5 horas
(Infomed, 2010).

A doxorrubicina um antibitico citotxico antraciclnico. Intercala-se na dupla

hlice do DNA, formando complexo ternrio com topoisomerade ii e DNA. Inibe
diretamente a topoisomerase ii, interagem com membranas celulares e mitocondriais,
perturba a transmisso de sinais intracelulares e forma radicais livres. Desencadeia o
processo de morte celular por apoptose. pouco absorvida via oral, sendo administrada
intravenosamente. Sua taza de ligao protica de cerca de 70%. distribuda no fgado,
bao, rim, pumo, corao e no leite humano. No atravessa barreira hematoenceflica.
Sofre biotransformao heptica eproduz vrios metablitos, como doxorrubicinol, seu
metablito ativo. Possui desaparecimento plasmtico em modelo trifsico com meias vidas
de cerca de 12 minutos, 3,3 horas e 30 a 40 horas. Excretada pela blis, 50% de forma ntegra
e 23% como doxorrubicinol. Menos de 10% do frmaco eliminado pela urina, metade
como emtablito (Anvisa, 2012).

A mitoxantrona liga-se a protenas cerca de 78%. excretada por via hepatobiliar e

renal. Apenas 20-32% da dose excretada nos primeiros 5 dias (6-11% na urina e 13-25% na
fezes). Tem meia vida mdia de aproximadamente 12 dias (Infarmed, 2012).

28
 A bleomicina e a mitomicina pertencem ao grupo de frmacos antineoplsicos
conhecidos como antibiticos. A bleomicina impede o crescimento das clulas neoplsicas
promovendo a morte celular. J a mitomicina atua como um agente de alquilao. Impede as
clulas de fazer o DNA resultando na morte cellular (American Cancer Society, 2010).

A epirrubicina e a idarrubicina pertencem ao grupo de frmacos antineoplsicos

conhecidos como antibiticos antraciclina. A epirrubicina retarda ou cessa o crescimento de
clulas neoplsicas; a idarrubicina age impedindo as clulas a formarem o DNA e/ou RNA
retardando ou impedindo o crescimento das clulas (American Cancer Society, 2013).

2.1.6. Citotxicos que intercalam com tubulina

Figura 10: Sistematizao da ao dos alcalides da vinca

Fonte: Raffa et al.,2008.

Os alcalides da vinca (vincristina, vimblastina e vinorelbina) impedem a

polimerizao dos microtbulos e a formao do fuso mittico, ao passo que as taxanas
(docetaxel e paclitaxel) impedem a despolimerizao do fuso mittico. Estes grupos so
especficos para clulas em diviso celular e produzem a paragem do ciclo durante a mitose,
induzindo a morte celular. Completada a mitose, a clula entre numa nova fase, denominada
G1, que pode ser bastante prolongada, dando origem a uma fase de quiescncia celular
29
denominada G0, quando as clulas so imunes aos agentes antineoplsicos ciclo-especficos
(Raffa et al., 2008; Carvalho et al., 2008).

Os inibidores mitticos podem paralisar a mitose na metfase, devido sua ao

sobre a protena tubulina, formadora dos microtbulos que constituem o fuso espiralar, pelo
qual migram os cromossomos. Deste modo, os cromossomas, durante a metfase, ficam
impedidos de migrar, ocorrendo a interrupo da diviso celular. Esta funo tem sido til na
"sincronizao" das clulas quando os inibidores mitticos so combinados com agentes
especficos da fase S do ciclo. Devido ao seu modo de ao especfico, os inibidores
mitticos devem ser associados a outros agentes para maior efetividade da quimioterapia
(Inca, 2013).

A vincristina uma base nitrogenada presente na Vinca rsea. um antimittico

especfoco da fase M e S, que impede a diviso mittica durante a metfase ao se ligar a
tubulina, impedindo a polimerozao para formar microtbulos do feixe mittico. Interfere
na sntese protica e de cidos nuclicos bloqueando a utilizao do cido glutmico. A
morte celular acontece deviso a interrupo da mitose. Possui pouca absoro oral. Cerca
de 90% da dose intravenosa distribuda aos tecidos aps 15-30 minutos. Pouco penetra na
barreira hematoenceflica. Liga-se em 75% a protenas plasmticas. Metabolizada pelo fgado
pelo citocromo P450, pela CYP3A. Aproximadamente 80% so excretados pela blis e fezes
e 10-20% pela urina. Possui meia vida final de 24 horas (Anvisa, 2012).

A vinblastina no absorvida a nvel intestinal, devendo ser administrada por via

parenteral. Distribuida nos tecidos, 50% reparte-se entre as plaquetas, leuccitos e outras
clulas snaguneas. Tem afinidade s clulas sanguneas por ter grande quantidade de tubulina
existente nestas. No atravessa a barreira hematoenceflica. Tem meia vida alfa menor que 5
minutos, beta de 50 a 155 minutos e meia vida de eliminao de 23 a 85 horas. Sofre
metabolismo heptico atravpes do sistema enzimtico CYP3A4, sendo eliminada atravs da
blis e fezes. A desacil-vinblastina (metablito) to ativa como o frmaco original. (Remio,
2006). A vinblastina pode interferir interferindo no crescimento das clulas neoplsicas
quando esto dividindo-se em duas novas clulas conduzindo assim morte celular.
(American Cancer Society, 2009).

30
 A vinorelbina tem uma vida mdica 28-44 horas. Ele metabolizado no fgado e a
actividade tem acetilvinorelbina (Baldini et al., s/a).

O paclitaxel um produto natural, antimittico que exerce efeto citotxico sobre os

microtbulos da clula neoplsica por meio de ligao com a tubulina, impedindo sua
despolarizao. A estabilizao dos microtbulos inibe a reorganizao dinmica normal que
constitui funo para mitose celular. Administrado intravenosamente, tem declnio bifsico
dos nveis plasmticos. Seu pico plasmtico atingido em cerca de 6 horas aps o incio da
infuso, para uma dose de 175mg/m2. Liga-se a protenas plasmticas em 89-98% e suas
principais protenas envolvidas so a glicoprotena alfa1-cida, albumina e lipoprotenas.
Metaboliado pelo fgado pelo sistema citocromo P450 pela isoenzima CYP2C8, prosuzindo
metablitos inativos. Sua excreo biliar, com meia vida terminal de 5,8-17,4 horas Anvisa,
2012).

A vindesina deve ser admninistrada por via intravenosa. Distribui-se rapidamente nos
tecidos corporais. metabolizada no fgado e sua principal via de eliminao biliar. Atravs
da urina eliminado menos de 25%. Perfil trifsico de eliminao e sua meia vida terminal de
eliminao de 24 horas (Infomed, 2011).

2.1.7. Inibidores das tirosinacinases

Os inibidores de tirosina-quinases so anlogos estruturais do trifosfato de adenosina

(ATP), e competem para ligao na molcula da quinase. As suas atividades so consideradas
especficas, a julgar pelas concentraes nanomolares suficientes para a inibio enzimtica.
No entanto, algumas mediamentos inibem mais de um receptor, sendo, portanto
denominados inibidores multi-alvos. Os inibidores de tirosina-quinases so classificados
como molculas pequenas em oposio aos anticorpos monoclonais. Vantagens potenciais
das molculas pequenas incluem a biodisponibilidade oral e a convenincia para o doente e
servios de sade. Na leucemia mielide crnica, ativa-se o gene hbrido Bcr-Abl, gene
ativado pela fosforilao de protenas, como a tirosina quinase, quando ligado a um grupo

31
trifosfato de adenosina. Estas protenas formam uma cascata de ativao resultando no
crescimento descontrolado. Os novos frmacos antineoplsicas ocupam o local de ligao ao
ATP. Sem a ativao deste grupo no h ativao da cascata de sinalizao, inibindo a diviso
celular; portanto, a protena kinase Bcr-Abl tem um papel fundamental na patognese da
leucemia mielide crnica (Abreu e Lopes, 2009).

O mesilato de imatinibe absorvido aps administrao oral e atinge concentraoes

plasmticas em 2-4 horas. Sua biodisponibilidade mdia administrado via oral, independe fa
forma farmacutica de uso oral ou da dosagem (cerca de 98%). Sua meia vida de emilinao
e de seu metablito ativo, o derivado piperaznico n-desmetilado, so de 18 e 40 horas,
respectivamente. A eliminao do frmaco d-se 68% da dose pelas fezes e 13% da dose pela
urina. Os citocromos P3A4 e P3A5 so os principais responsveis pelo metabolismo do
imatinibe. Liga-se em cerca de 68% s protenas plasmticas, principalmente albumina e alfa-
glicoprotena cida e somente uma pequena frao livre tem possibilidade de entrar nas
clulas e exercer efeito citotxico (Ajimura, 2010).

O lapatinibe inibe drasticamente o crescimento tumoral em clulas do cancro de

mama. principalmente metabolizado pela enzima CYP3A4 no fgado Demoliner e Corte,
s/a). um inibidor da quinase 4-anilinoquinazolina. Seu mecanismo de ao peculiar, pois
representa um inibidor potente, reversvel e seletivo dos domnios da tirosina-quinase dos
receptores EGFR (ERB1) e HER2+/neu (ERB2+). Sua metabolizao pode ser afetada por
alimentos (Almeida, 2010). As concentraes sricas de lapatinibe surgem aps tempo de
latncia de 0,25 horas. Seu pico de concentrao plasmtica atingido aproximadamente 4
horas aps administrao. Liga-se fortemente (mais de 99%) albumina e glicoprotena
acduca alfa-1. O lapatinibe inalterado recuperado nas fezes (mdia de 27%) de uma dose
oral. Porcentagem inferior a 2% da dose oral administrada excretada na urina, como
lapatinibe e metablitos (Europena Medicines Agency, 2013).

2.1.8. Hormonas

A utilizao de hormonas no tratamento do cancro faz-se pela supresso ou adio

de hormonas circulantes.

32
 Entre os agentes hormonais citam-se: hormonas sexuais, tais como estrognios,
indicados no tratamento do cancro mamrio em mulheres na ps-menopausa e para
tratamento do cancro avanado da prstata e tem sido substitudo cada vez mais por outros
medicamentos que geram menos efeitos colaterais (etinilestradiol, dietilestradiol, fosfestrol);
progestagenios, utilizados no adenocarcionoma de endomtrio (megestrol,
medroxiprogesterona) e andrognios utilizados para melhorar mielodepresso e catabolismo
acentuado (esteres de testosterona, mestorolona), e os anlogos de hormonas libertadoras
de gonadotropina como leuprolida, goserelina, busserelina e triptorrelina (INCA, 2013).

Os anlogos da leuprolida podem ser administrados via SC (subcutnea), IM

(intramuscular) ou pulverizao nasal. Possui vida mdia de 3 horas. A degradao ocorre no
hipotlamo e na pituitria. Todos os anlogos apresentam maior afinidade do que o GN-RH
(honadorelinas) para os receptores e menos susceptibilidade degradao. A
medroxiprogesterona absorvida no trato gastrointestinal, tem elevada ligao s protenas
plasmtica,, especialmente albumina. metabolizada no fgado onde se conjuga com o cido
glucornico. A sua meia vida varia entre 24-30 horas. No entanto, quando administrada por
via intramuscular sua meia-vida pode prolongar-se at 50 dias (Baldini et al., s/a).

A absoro do megestrol varia por via gastroduodenal. O pico no plasma ocorre

entre 1 a 3 horas. Liga-se fortemente s protenas sanguneas. metabolizada no fgado, com
a excreo na urina de 57-78% e de 8 a 30% nas fezes (Baldini et al., s/a).

As hormonas utilizadas na terapia do cancro, assim como os outros medicamentos

antineoplsicos, exercem efeitos citotxicos sobre clulas tumorais e clulas normais, sendo
acompanhada de efeitos colaterais.

2.1.9. Anti-hormonas

Neste grupo descrevem-se antiestrognios, utilizados no tratamento do cancro

mamrio de mulheres e homens, seus efeitos colaterais so menos intensos (tamoxifeno),
antiandrognios, utilizados no cancro de prstata (ciproterona, flutamida, bicalutamida), e
tambm alguns inibidores da aromatase (anastrozol, exemestano, letrozol).

33
 Os inibidores da aromatase atuam de maneira seletiva e irreversvel atravs da unio
com a aromatase. Os mais usados so anastrozol, letrozol e exemestano, pois so mais
tolerados (Raffa et al., 2008).

Figura 11: Sistematizao da ao dos inibidores da aromastase

Fonte: Raffa et al., 2008.

34
Figura 12: Sistematizao da ao dos antiandrognios

Fonte: Raffa et al., 2008.

Os antiandrognios realizam um bloqueio andrognico completo e so teis nos

casos em que os anlogos da GnRH (hormnio liberador de gonadotrofina) no permitem
alcanar os nveis de testosterona. Estes bloqueiam os efeitos dos andrgenos ao interagir
com os receptores andrognicos no citosol em todos os tecidos. Em monoterapia, os
antiandrogenios podem dar lugar a um aumento das concentraes plasmticas de
testosterona, no qual pode devido a LH (hormnio luteinizante) secundrio e a interferncia
que causam estes frmacos com o mecanismo de retroalimentao negativa dos andrgenos
no hipotlamo. Devido a este efeito poderia contrariar os efeitos dos antiandrognios nos
tecidos perifricos, estes frmacos se utilizam principalmente dos doentes que recebem
anlogos da GnRH (hormnio liberador de gonadotrofina), bem como tratamento adjuvante
nos doentes submetidos a orquiectomia com o objetico de conseguir um bloqueio
andrognico completo (Raffa et al., 2008).

35
 A flutamida absorvida pelo trato gastrointestinal e convertida em metablitos. Seu
principal metablito a 2-hidroxi-flutamida. A concentrao plasmtica da flutamida
atingida 0,5 a 1,5 horas aps sua administrao via oral. Liga-se s protenas plasmticas 94-
96% para a flutamina, e 92-94% para seu metablito. So excretados principalmente pela
urina. Tem meia vida de eliminao de 4-6,6 ho0ras aps dose oral de 250mg em pacientes
com cancro de prstata (Marona et l., 2004).

2.1.10. Outros agentes

Raffa et al., (2008) afirma a hidroxiuria bloqueia a converso das bases do DNA ao
inibir o ribonucleotdeo redutase, no atua sobre o RNA ou sobre protenas celulares. A
hidroxiuria faz com que as clulas se detenham nas fases G1, S, um perodo de sensibilidade
mxima frente a radiao por ele, a administrao concomitante de hidroxiuria e
radioterapia causa um efeito teraputico sinrgico.

necessrio ressaltar que a quimioterapia requer, pela sua complexidade,

profissionais devidamente capacitados para a sua prescrio e aplicao. Os medicamentos
antineoplsicos, alm de complexos, possuem uma margem teraputica muito estreita,
fazendo com que em monoterapia ou politerapia, as plantas medicinais e/ou fitoterpicos
possam ser ainda mais txicas e causar mais efeitos colaterais.

A asparaginase contm enzima que catalisa a ciso da asparagina (aminocido

essencial para sobrevida da clula), o cido asprtico e amnia. Clulas normais sintetizam
sua prpria asparagina, porm as clulas neoplsicas no apresentam esta capacidade,
requerendo asparagina exgena. Este frmaco inibe sntese protica e de DNA e RNA.
ciclo celular especfica da fase G1. No absorvida por via oral, devendo ser administrado
por via intramuscular ou intravenosa. Aps administrao intramuscular, atinge pico srico
em 14-24 horas. Pouco atravessa a barreira hematoenceflica e as concentraes no liquor
chegam a 1% das plasmticas. Sua meia vida plasmtica dose-dependente, 8-30 horas
(intramuscular) e 396-49 horas (intravenosa). Seu processo de eliminao ainda
desconhecido. Na urina aparecem traos aps administrao intravenosa. (Anvisa, 2012).

36
 A hidroxiuria bem absorvida pelo trato gastrointestinal. Atravessa a barreira
hematoenceflica e tem biotransformao heptica. Sua meia vida de 3-4 horas. O pico de
concentrao srica de 2 horas. Tem eliminao renal e a eliminao pelas vias areas
como dixido de carbono (Infomed, 2010).

Figura 13: Sistematizao da ao dos substitutos da uria

Fonte: Raffa et al., 2008.

3. PLANTAS MEDICINAIS

A evidncia de que muitos doentes com patologia oncolgica recorrem a

medicamentos base de plantas, em associaocom a quimioterapia conhecida (Cheng et
al., 2010).

No Brasil, existem diversas regulamentaes sobre o registro e o controle de

fitoterpicos e plantas medicinais, tais como: RDC (Resoluo da Diretoria Colegiada) n 48
que determina osdiferentes testes referentes ao controle de qualidade de fitoterpicos; RDC
n 88 de Maro de 2004 onde constam listas de referncias bibliogrficas para avaliao da
eficcia dos fitoterpicos; RDC n com registro simplificado dos diferentes fitoterpicos;
RDC n 90 com um guia para a realizao de estudos de toxicidade pr-clnica de

37
fitoterpicos e RDC n 91 de Maro de onde podemos encontrar um guia para realizao de
alteraes, incluses, notificaes e cancelamentos ps-registro de fitoterpicos.

Para alm destes, importa referenciar a IN (Instruo Normativa) n 5 de 1/12/2008

que trata a lista de medicamentos fitoterpicos de registro simplificado; a IN n 5 de
31/03/20008 que aborda a lista de referncias bibliogrficas para avaliao e eficcia de
fitoterpicos; e ainda o Decreto 5.813 da poltica nacional de plantas medicinais e
fitoterpicos.

No que concerne a rea de plantas e chs como alimentos, o Brasil possui outras
regulamentaes como: RDC n 219, de 22/12/2006 que aborda a incluso do uso das
espcies vegetais e parte(s) de espcies vegetais para a preparao de chs; RDC n 267/05,
de 22/09/2005 que estabelece as espcies vegetais para a preparao de chs, excluindo as
com finalidade medicamentosa e/ou teraputica; RDC 277/05 que aborda o regulamento
tcnico para caf, cevada, ch, erva mate e produtos solveis. J a Resoluo n 477 de
28/05/2008 trata das atribuies do farmacutico no mbito das plantas medicinais e
fitoterpicos e d outras providncias.

No mbito da Unio Europia a Diretiva 2001/83/CE regulamenta os produtos

medicinais a base de plantas medicinais sujeitos obrigao de registro, sendo exigida a
comprovao da qualidade e segurana para a comercializao do produto e a Diretiva
2004/24/CE que aborda a utilizao dos produtos medicinais tradicionais e de origem
vegetal, em vigor a partir de Abril de 2011.

Dados disponveis revelam que existem aproximadamente 250.000 espcies de

plantas em todo o mundo. Dados disponveis revelam que 17% das plantas j foram
estudadas quanto ao seu potencial medicinal (Newman e Cragg, 2007).

Estudos que avaliaram a prevalncia do uso de teraputicas no convencionais em

doentes com cancro sugerem a prevalncia da fitoterapia em percentuais variando entre 15
a 55%. Outros estudos envolvendo o uso de teraputicas no convencionais em doentes
com cancro realizados em vrios pases da Europa, revelaram que 44,7% dos doentes com
cancro de mama enquanto 40,3% dos doentes com cancro ginecolgico, 32% de doentes
38
com cancro colorretal, 26,5% de doentes com cancro hematolgico e 23,6% de doentes
com cancro no pulmo, fazem o uso de teraputicas no convencionais (apud Vieira, 2008).

Uma pesquisa realizada no Hospital Universitrio da Universidade de Braslia

mostrou que 63,81% dos doentes oncolgicos fazem uso de medicina no-convencional. So
em sua maioria mulheres, brancas, jovens, donas de casa, catlicas, com ensino fundamental
incompleto e renda familiar em torno de seis salrios mnimos, dispondo de condies de
moradia satisfatrias, no Distrito Federal (Brasil). A pesquisa ainda mostrou outros
resultados, como: a doena predominate foi o cancro de mama seguido pelo linfoma; a
fitoterapia a prtica no-convencional mais utilizada por esses doentes; a indicao de
terceiros foi o fator predominante para a prtica da medicina no-convencional; a maioria
dos doentes no abandonou o tratamento convencional (quimioterapia); a maioria (cerca de
55,23%) no informou a equipe mdica sobre o uso do tratamento no tradicional; quase
todos os doentes no receberam qualquer informao ou esclarecimento da equipe mdica
sobre medicina no-convencional e a maioria destes gostaria de receber informaes e
orientaes mdicas sobre a prtica da medicina no-convencional Elias e Alves, 2002).

Um estudo recente, realizado em 127 doentes oncolgicos no Reino Unido, revelou

que 37% da populao estudada utiliza, ou utilizou, alguma das formas das medicinas
teraputicas alternativas e complementares, sendo que as terapias utilizadas com mais
frequncia foram as baseadas em tcnicas de relaxamento, e chs medicinais. Por outro lado,
uma reviso sistemtica relativa ao uso de MAC (medicina alternativa e complementar) em
doentes oncolgicos, realizado em 13 pases, revelou uma taxa de utilizao dos 7%-64%,
numa populao de adultos com cancro. Algumas das formas de MAC mais usadas foram as
plantas medicinais e suas preparaes, tratamentos dietticos, meditao, tcnicas de
relaxamento, hipnoterapia, homeopatia, sendo que, de acordo com um estudo realizado em
33 pases, a forma mais popular de MAC para os doentes oncolgicos a baseada em
produtos base de plantas (Mendes et al., 2010).

Uma das razes atuais para o interesse e uso de medicina alternativa a insatisfao
de natureza tecnolgica e impessoal da medicina moderna. Em geral, os doentes se queixam
da insensibilidade dos mdicos, sentindo-se ignorados e sem auxlio. J quando se trata do

39
relacionamento dos profissionais de medicina alternativa, os doentes oncolgicosos
consideram mais atenciosos no relacionamento interpessoal. Tambm por esse motivo que
os doentes fazem o uso das prticas alternativas sem que os profissionais da sade que o
acompanham sejam informados, alegando falta de interesse e a crena de que os mdicos
desconhecem a respeito da medicina alternativa (Elias e Alves, 2002).

Um estudo realizado na Noruega, numa populao de 112 doentes oncolgicos, 42

doentes utilizavam plantas medicinais e preparaes a base de plantas concomitantemente
com a terapia antineoplsica. Na maior parte, os doentes utilizavam alho (Allium sativum L.),
o ch (Camellia sinensis (L.), o gengibre (Zingiber officinale Roscoe) e o sumo de noni (Morinda
citrifolia L.). Outras plantas muito utilizadas so a equincia (Echinacea angustifolia DC) e o
hiperico (Hypericum perfuratum L), (Mendes et al., 2010).

Inmeros frmacos so utilizados no cuidado dos doenttes com cancro como, por
exemplo: medicamentos sintomticos de uso paliativo, suplementos alimentares, vitaminas,
plantas medicinais e frmacos antineoplsicos. fundamental que os oncologistas que
acompanham esses doentes, que em sua maioria so idosos (com mais de 65 anos)
conheam sobre as possveis interaes que possam causar danos quando combinadas com
os agentes antineoplsicos (Gaui, 2010).

Em sntese, a interao entre frmacos-plantas ocorrem quando os constituintes

ativos da planta inibem ou induzem as enzimas ou as protenas transportadoras dos
frmacos, envolvidas na farmacocintica dos medicamentos antineoplsicos. Apresentamos
seguidamente uma breve reviso dessas possveis interaes.

3.1. Potenciais interaes entre plantas medicinais e/ou fitoterpicos e

medicamentos antineoplsicos

Muitos doentes com cancro fazem o uso de medicina alternatia e complementar em

combinao com frmacos antineoplsicos e mais de 72% deles no informam o seu mdico

40
(Meijerman et al., 2006). O uso concomitante destes produtos sugere um risco crescente de
interaes indesejadas sendo as alteraes farmacocinticas as mais conhecidas e podendo
envolver alteraes na absoro, distribuio, metabolismo desses agentes. Quase todas as
interaes farmacocinticas ocorrem por meio da alterao do metabolismo que neste caso
pode ser devida a modificaes na expresso ou na funcionalidade das enzimas do citocromo
(CYP 450). A enzima CYP3A4 a enzima mais importante no metabolismo dos frmacos
antineoplsicos. As interaes farmacocinticas entre plantas e estes agentes acontecem
quando os componentes ativos das plantas inibem ou induzem o metabolismo das enzimas.
Quando as plantas so capazes de diminuir o nvel normal da enzima metabolicamente ativa
atravs de uma atividade competitiva, estamos perante um mecanismo de inibio. Quando
os nveis de atividade da enzima de metabolizao esto aumentados, estamos perante um
mecanismo de induo. A induo um processo reversvel e os nveis das enzimas podem
ser reduzidos ao nvel normal, se o uso das plantas for descontinuado. Alm da CYP 3A4,
outras isoformas tambm podem estar envolvidas no processo de metabolizao.
(MEIJERMAN, et al., 2006; SPARREBOOM et al., 2004; MEIJERMAN, et al., 2006; TASCILAR
et al., 2006).

41
Figura 14: Enzimas CYP450 humanas responsveis pelo metabolismo de fase I

Fonte: Guengerich, 2003.

Estima-se que mais de 90% da oxidao dos frmacos sejam atribudas a seis
principais enzimas, responsveis pela fase I do metabolismo heptico (ativao), so elas:
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 e CYP3A4, justificando o alto potencial de interaes
dos frmacos ao utilizar vrios agentes teraputicos concomitantemente (Gaui, 2010).

Sabemos que o destino de um frmaco no organismo depende de diversos fatores,

tais como: taxa de absoro, proporo de ligao a protenas sricas, transferncia atravs
de membranas plasmticas e respectiva distribuio, interao com receptores e organitos
celulares, biotransformao e excreo (Thompson e Thompson, 1990; Toledo Filho e
Vieira, 1990). Em cada um desses processos ocorrem reaes especficas catalizadas por
enzimas, cuja produo pode ser determinada geneticamente. Assim, atravs de processos
de transcrio e traduo, alguns genes controlam a produo de enzimas que atuam

42
especificamente nas diferentes etapas da farmacocintica dos frmacos (Nora et al., 1985;
Lehninger et al., 1995; Korolkovas e Burckhalter, 1988, apud Audi e Pussi, 2000).

Muitas substncias exgenas ou endgenas podem ser substratos de isoenzimas do

citocromo P450. Em geral, um frmaco pode ser substrato de uma nica isoenzima CYP450
ou de mais de uma, seja em um dado momento ou simultaneamente. Alm disso, podem ser
substrato de uma isoenzima CYP450 e atuar como inibidor da mesma. Como inibidor da
atividade das isoenzimas, pode provocar interaes potenciais com outros frmacos. Um
frmaco pode ainda, inibir uma isoenzima CYP450 que no esteja relacionada com o seu
processo de biotransformao. Finalmente, uma substncia pode induzir um aumento na
atividade de certa isoenzima, sendo ou no substrato da mesma (Hara e Rocha, 1998).

As enzimas da famlia do citocromo P450 fazem parte da frao microssmica que

so responsveis pelas reaes de oxidao muitos medicamentos, com papel fundamental
na biotransformao de medicamentos. H 11 famlias do citocromo P450 humano e destas
fazem parte 30 enzimas diferentes. Apenas a famlia CYP1, CYP2 e CYP3 so importantes na
biotransformao dos medicamentos e esto envolvidas em reaes de fase I do
metabolismo que inclui hidroxilao, demetilao e dealquilao. Reconhecidamente as 1A2,
2C9, 2C19, 2D6 (envolvida nas reaes de hidroxilao, O-demetilao, N-dealquilao) e
3A3/4 (envolvida nas reaes de N-dealquilao e demetilao) so as mais importantes no
metabolismo. Substncias exgenas ou endgenas podem ser substratos da CYP450, ou seja,
so metabolizadas por elas (Taniguchi e Guengerich, S/A; Audi e Pussi, 2000).

O mecanismo detalhado da reao P450 pode ser dividido em seis etapas: (1) o
frmaco forma um complexo com o citocromo P450 oxidado; (2) o NADPH doa um eltron
flavoprotena redutase, que reduz o complexo P450-frmaco; (3 e 4) o oxignio une-se ao
complexo, e o NADPH doa outro eltron, criando o complexo oxignio ativado-P450-
substrato; (5) o ferro oxidado, com perda de gua; e (6) ocorre formao do produto
oxidado do frmaco. Existem numerosas enzimas P450, e cada uma delas possui uma
especificidade ligeiramente diferente para substratos (como frmacos). Cinco das enzimas
P450 humanas (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) so responsveis por cerca de 95% do
metabolismo oxidativo dos frmacos, afirma Taniguchi e Guengerich (s/a).

43
 Willianmson et al., (2012) afirmam alguns medicamentos fitoterpicos apresentam
um efeito marcante sobre a extenso do metabolismo de primeira passagem de frmacos
por induo das isoenzimas do citocromo P450 na parede do intestino ou no fgado. A
extenso da induo enzimtica depende da planta medicinal, de sua posologia e at do
extrato utilizado. Pode levar-se dias, ou at 2 a 3 semanas, para induzir completamente, e o
efeito pode persistir por tempo similar quando a induo enzimtica interrompida. Isso
significa que as interaes por induo enzimtica podem ser retardadas quanto ao incio ou
quanto velocidade. Se um frmaco reduz o efeito de outro por induo enzimtica, pode
ser possvel manipular a interao simplesmente aumentando a dose do frmaco afetado,
porm, necessrio uma adequada monitorizao. Existe ainda existe um perigo bvio, caso
a administrao do frmaco indutor seja eventualmente interrompida sem a reduo da dose
do frmaco afetado. O aumento da posologia do medicamento pode causar overdose
quando o frmaco metabolizado retorna a sua estrutura normal. Essa estratgia mais
complicada no caso de medicamentos fitoterpicos; a administrao de uma quantidade
definida precisaria ser mantida para essa abordagem, o que difcil, uma vez que os
constituintes que interagem podem variar entre diferentes medicamentos, e at entre
diferentes lotes do mesmo produto, Willianmson et al., (2012).

44
Tabela 1: Frmacos antineoplsicos conhecidos como substratos da citocromo P450

Fonte: Gaui, 2010

O metabolismo das enzimas do sistema P450 pode alterar tanto com a dieta quanto
com as alteraes ambientais. O sumo de toranja um exemplo, possui derivados de
psoraleno e seus flavonides podem inibir a 3A4 do P450, diminuindo significativamente o
efeito de primeira passagem de frmacos que so metabolizados por esta enzima. O efeito o
sumo de toranja importante quando administrado com frmacos metabolizados por essas
enzimas. Os frmacos que podem ser modificados pela ao dos compostos, so alguns
inibidores da protease, antibiticos macroldeos, inibidores da hidroximetil glutaria CoA
redutase (estatinas) (Taniguchi e Guengerich, s/a). O sumo de toranja pode inibir o CYP3A4
na parede intestinal aumentando a biodisponibilidade do lapatinibe. Por isso, o consumo de
sumo de toranja deve ser evitado durante o tratamento com lapatinibe (Demoliner e Corte,
s/a).

45
Tabela 2: Enzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo dos frmacos
antineoplsicos

Fonte: Vieira, 2008

A erva-de-so-joo (Hypericum perforatum), utilizada para depresso leve a moderada

(Cordeiro et al., 2005) deve ser evitado por doentes sujeitos ao tratamento com
irinotecano, j que o consumo simultneo leva uma menor mielossupresso induzida pelo
irinotecano, alm de diminuir os nveis plasmticos de SN-38 (seu constituinte ativo) em
42%, efeito caracterizado pela hiperforina (Fukumasu, et al., 2008; Willianmson, et al., 2012).
A hipericina (componente ativo) pode antagonizar os efeitos do etoposdeo e estimular seu
metabolismo heptico pela enzima CYP3A4. O etoposdeo metabolizado pela isoenzima
CYP3A4, e sendo o hiprico indutor dessa enzima pode reduzir seus nveis (Williamson, et
al., 2012). Alm disso, o hiprico induz as isoformas CYP 3A4, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19
(Markowitz, 2003; Meijerman et al., 2006, Marchetti et al., 2007; Konkimalla e Efferth, 2008).

Estudos mostraram que o guaran (Paulinia cupana) mesmo apresentando efeitos anti-
carcinognios, pode alterar a biotransformao de frmacos antineoplsicos que sejam
biotransformados por enzimas CYP450 (Fukumasu et al., 2008).

46
 Alguns exemplos de plantas medicinais capazes de inibir algumas enzimas CYP so
citados: alho (CYP2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A7) (Meijerman et al., 2006); Ginkgo (CYP2C9,
2C19 e 3A4) (Sparreboom et al., 2004); camomila (CYP1A2 e 3A4) (Block et al., 2002 apud
Meijerman et al., 2006); ch verde (CYP1A1, 1A2, 3A4, 2A6, 2C19 e 2E1); erva-de-so-joo
(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), alcauz (induziu significativamente a CYP3A4 heptica, e
em menor expreso, a CYP1A2), kava e ginseng (CYP1A1, 1A2, 1B1, 2D6, 2C9, 2C19, 2E1,
3A4) (Block et al., 2002); equinacia (CYP3A4) (Block et al., 2002; Yale, 2005 apud Meijerman
et al., 2006); cardo-mariano (Sridar et al., 2004 apud Meijerman et al., 2006) e leo de
prmula (Zhou et al., 2002), (Vieira, 2008; Willianson et al., 2008).

No havendo extratos padronizados, os estudos in vitro, in vivo e em humanos

podem indicar a modulao da expresso das isoformas do sistema de enzimas
microssomais. Como por exemplo, podemos referir as preparaes contendo alho que se
por um lado podem reduzir a expresso da isoformas CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2A6 e CYP2E1 (Williansom et al., 2008) ou por outro lado podem
aumentar a expresso da CYP2C9, CYP2B1, CYP1A1 e CYP3A1. Nesse sentido o alho pode
interagir com frmacos de diversas classes teraputicas (Ho et al., 2010; Williansom et al.,
2008). Embora a funo dos diferentes constituintes ativos do alho no esteja
completamente estudada, sabe-se que a alicina sofre efeito de primeira passagem e no
metabolizada pelo fgado em concentraes elevadas (Williansom et al., 2008).

A Valeriana officinalis foi tambm estudada quanto sua ao sobre as isoenzimas do

citocromo P450. O estudo mostrou efeito inibitrio mnimo sobre a CYP3A4, podendo
interatuar com medicamentos antineoplsicos metabolizados por esta enzima (Fukumasu et
al., 2008). Estudos sugerem que doses elevadas com extratos de valeriana podem reduzir a
expresso das isoformas CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19 (apud Alexandre et al., 2008).

Em humanos tm-se relatado que vrios componentes Ginkgo biloba podem ser
potentes inibidores da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (Fukumasu, et al., 2008).

47
 A ingesto de altas doses de alcauz (Glycyrrhiza glabra) ou de seu constituinte
principal glicirrizina, em tratamentos repetidos com murganhos induziram significativamente
a CYP3A4 heptica, e em menor expreso, a CYP1A2 (Willianson et al., 2012).

Utilizada para minimizar os sintomas da menopausa e distrbios mentruais, para o

tratamento do reumatismo, lceras, anemia, psorase, estudos mostram que Angelica sahurica
pode inibir as isoenzimas CYP2A9, CYP2C19 e CYP3A4 (Willianson et al., 2008).

Estudos in vitro com extrato etanlico comercial e leo voltil de camomila alem
(Matricaria recudita) utilizada para dispepsia, flatulncia e enjos, sugerem a inibio da
CYP3A4, diminuindo potencialmente o metabolismo, aumentando a concentrao srica e o
risco de toxicidade dos medicamentos, porm essa interao no foi reportada em humanos
(Ganzera et al., 2006; Willianson et al., 2008).

O cardo mariano (Silybum marianum) indicado por apresentar propriedades

hepatoprotetoras muito utilizado para doenas no fgado e ictercia. Estudos in vitro de
investigao dos efeitos do extrato de cardo mariano sobre o citocromo P450 sugerem que
devidos aos seus constituintes flavonoglicanos, inibiram a CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19,
embora estudos clnicos farmacocinticos sugeriram que o o mesmo pode aumentar os
nveis de alguns substratos do CYP3A4 (Willianson et al., 2008).

A equincea (Echinacea purpurea) provocou uma profunda trombocitopenia em

doentes a fazer etoposido, provavelmente devido inibio de CYP3A4. A equincea inibe o
CYP3A4 e podem afetar a concentrao intracelular de frmacos metabolizados por esta
enzima (Scott e Elmer, 2002).

Estudos in vitro com unha de gato (Uncaria tomentosa) revelaram que a mesma inibe a
CYP3A4 prolongando a meia vida e aumentando os nveis sricos dos frmacos
metabolizados por esta enzima. Deve ser lembrado que assim como a unha de gato, os
testes realizados in vitro podem no ter os mesmo resultados quando forem transpostos in
vivo (Scott e Elmer, 2002).

Um estudo in vitro de plantas medicinais usadas por doentes oncolgicos revelou que
o ch verde (Camellia sinensis) e o sumo de noni (Morinda citrifolia) inibiram o metabolismo da
CYP3A4, porm o sumo de noni no clinicamente relevante (Engdal e Nilsen, 2009).
48
 Estudo in vitro sobre moduladores de trs enzimas do CYP450 humano mostram
resultados onde CYP2C9 quando comparado a CYP2D6 e CYP3A4 mais susceptvel
efeitos inibitrios. Entre os componentes ativos da centela (Centela asitia), o cido asitico
o que mais provoca inibio sobre a CYP2C9. Isso significa que o risco potencial de
interao dos substratos dessa isoforma com os produtos contendo centela asitia, alto
(Pan et al., 2010).

4. Consideraes finais

O tratamento do doente oncolgico representa um enorme desafio para todos os

profissionais de sade e por isso torna-se necessrio um cuidado multidisciplinar e
interdisciplinar e uma compreenso profunda da fisiopatologia da doena, do seu tratamento
e suas interaes bem como das comorbidades a que esse doente, por suas caractersticas,
est sujeito. De facto, no cuidado do doente oncolgico inmeros frmacos so utilizados.
Para alm dos antineoplsicos que apresentam um elevado potencial de efeitos adversos
outros frmacos esto presentes no perfil farmacoteraputico destes doentes, tais como,
medicamentos sintomticos empregues com intuito paliativo, suplementos alimentares,
vitaminas, entre outros. Considerando que muitos destes doentes so idosos (mais de 65
anos), portadores de vrias comorbidades e muitas vezes medicados com um elevado
nmero de medicamentos no oncolgicos, fundamental que os profissionais de sade que
os acompanham tenham conhecimento das possveis interaes medicamentosas que possam
estar associadas a todo este perfil farmacoteraputico. essencial adquirir uma compreenso
completa da sua farmacologia, das suas interaes medicamentosas para o uso destes
medicamentos seja seguro e efetivo.

Entre os profissionais de sade que trabalham com doentes oncolgicos, tem surgido
uma preocupao quanto ao uso de mtodos teraputicos alternativos ou complementares,
nomeadamente o recurso a plantas medicinais e/ou produtos de fitoterapia associado ao
risco do doente abandonar a medicina tradicional e optar pela medicina no-convencional,
prejudicando muitas vezes, dessa forma a hiptese de sucesso do tratamento, principalmente
quando este se encontra em fase inicial. importante entender o que os doentes procuram
nos tratamentos alternativos e como os escolhem. Isto requer sensibilidade quanto

49
diversidade cultural, social e tnica dos doentes. No h dvidas que as plantas
medicinais/fitoterpios so frequentemente utilizados por doentes oncolgicos. Apesar do
seu uso milenar, estes produtos no so desprovidos de efeitos txicos. Estes agentes so
farmacologicamente ativos podem ser responsveis por inmeras interaes
medicamentosas. Infelizmente, so poucos os dados presentes na literatura a esse respeito.
So tambm uma preocupao os aspectos referentes regulamentao e segurana destes
produtos uma vez que, no so avaliadas quanto segurana e eficcia, como exigido para
os frmacos alopticas. Muitos dos fitoterpicos so comercializados em diferentes tipos
de estabelecimentos, principalmente no mercado informal, sem que haja qualquer controle
das instalaes e equipamentos, pureza, constituio, identificao, conservao e
procedncia. Assim, o uso de fitoterpicos por doentes oncolgicos em deve ser
considerado com precauo. Desta forma, recomendamos que os proffissionais de sade
alertem seus doentes sobre os riscos da ingesto desses produtos.

Os oncologistas e os demais profissionais de sade, que acompanham de perto os

doentes em tratamento, devem questionar e registrar o uso das plantas medicinais para que
possa ser realizada a adequada teraputica individualizada. Sem dvida, que em muitas
situaes, o uso das plantas medicinias estimulado de maneira pouco criteriosa, atravs de
meios de comunicao e indicaes de pessoas prximas que o divulgam de forma menos
correta. O conhecimento acumulado no passado pode divergir do conhecimento com
estudos cientficos. H ainda o mito conhecido da falsa informao de que o que natural
no faz mal. Cabe aos doentes informar o seu oncologista sobre todos e quaisquer produtos
com finalidade teraputica que faz uso, para que possa ser elaborada uma teraputica mais
efectiva, mais segura, que lhe permita uma melhor qualidade de vida durante o tratamento.

Sabemos que a eficcia de muitas plantas medicinais j est validada, incluindo de

plantas exticas como alho, equincea, ginkgo, erva-de-so-joo (Hypericum perforatum), e
outras, descritas no presente trabalho. As prprias plantas contriburam para o
desenvolvimento de novos agentes antineoplsicos atualmente muito utilizados oncologia
nomeadamente etoposdeo, paclitaxel, vincristina, vimblastina, entre outros. Muitos dados
mostram que embora alguns destes frmacos sejam derivados de plantas, podem sofrer
influncias de outras plantas medicinais, alterando a farmacocintica destes medicamentos
por alterao na expresso das enzimas do citocromo P450.

50
 O uso concomitante de plantas medicinais e agentes antineoplsico, tal como j
referimos, iniciado pelos prprios doentes, com pouca ou nenhuma comunicao ao seu
mdico assitente sobre o uso. Esta talvez seja a situao mais perigosa de todas, j que o
mdico que o acompanha, faz a prescrio no desconhecimento de possveis interaes.
Abaixo segue uma tabela para melhor entendimento dessas possveis interaes:

51
 Tabela 3: Potenciais interaes entre plantas medicinais e frmacos antineoplsicos
mediadas por enzimas do citocromo P450

Plantas
Plantas Medicinais: Mecanismo de Enzima Frmacos Algumas Doenas
Medicinais: Nome
Nome Popular ao CYP450 Antineoplsicos tratadas
cientfico
Camelia sinensis ch verde(14) inibio(14) Dacarbazina(6) Sarcoma, linfomas
(6)

Piper methysticum kava kava(14) inibio(14) 1A1

(14) (14)
Tamoxifeno (10,16) cancro de mama
(6)
Panax ginseng ginseng inibio

Matricaria recudita Camomila (5,10,15) inibio(5,10,15)

Camelia sinensis ch verde(14) inibio(14) Dacarbazina(6,10,16) Sarcoma, linfomas
(6)

Piper methysticum kava kava(14) inibio(14)

1A2
Hypericum perforatum erva-de-so-joo (6,7,8,9) induo (6,7,8,9) cacro de mama,
(6) pulmo, doena de
Etoposideo
Glycyrrhiza glabra alcauz(14) inibio(14) Hodgkin (17)
(14) (14)
Panax ginseng ginseng inibio

cancro de mama,
Camelia sinensis ch verde(14) inibio(14) Ciclofosfamida (10,16)
linfomas(6)
2A6
Alliun sativum alho (15) inibio(15) Ifosfamida(10,16) Sarcoma, linfomas
(6)

Tamoxifeno(10,16) cancro de mama

(6)

Piper methysticum kava kava(14) inibio(14) Mama, pulmo,

1B1 Docetaxel(6)
(14) (14) cabea e pescoco(6)
Panax ginseng ginseng inibio

cancro de mama,
Ciclofosfamida (6,10,16)
linfomas(6)
Hypericum perforatum erva-de-so-joo (6,7,8,9) induo (6,7,8,9) 2B6
Ifosfamida(6,10,16) Sarcoma, linfomas
(6)

Tamoxifeno(10,16) cancro de mama

(6)

52
 Plantas
Plantas Medicinais: Mecanismo de Enzima Frmacos Algumas Doenas
Medicinais: Nome
Nome Popular ao CYP450 Antineoplsicos tratadas
cientfico

Hypericum perforatum erva-de-so-joo (6,7,8,9) induo (6,7,8,9) cancro de mama,

Ciclofosfamida(6,10,16)
linfomas(6)
Alliun sativum Alho(10,15) inibio(10,15)

Leucemia Linfoctica
Ginkgo biloba Ginkgo biloba(4,13) inibio(4,13) (6)
2C9 Idarrubicina Aguda; Leucemia
Mieloctica (17)
Piper methysticum kava kava (14) inibio(14)
Silybum marianum cardo mariano(15) inibio(15)
Centela asitia centela(11) inibio(11) Ifosfamida (6,10,16) Sarcoma, linfomas
(6)

Panax ginseng ginseng (14) inibio(14)

Hypericum perforatum erva-de-so-joo (6,7,8,9) induo (6,7,8,9)

Alliun sativum Alho(10,15) inibio(10,15)
Ginkgo biloba Ginkgo biloba(4,13) inibio(4,13)
Camellia sinensis ch verde(14) inibio(14) leucemia granuloctica
(14) (14) (10,16) aguda, doena de
Piper methysticum kava kava inibio 2C19 Teniposideo
Valeriana officinalis valeriana (1)
inibio (1) Hodgkin (17)
Angelica sahurica angelica(15) inibio(15)
Silybum marianum cardo mariano(15) inibio(15)
Panax ginseng ginseng (14) inibio(14)

(14) (14) (6,10,16)

cancro de mama,
Hypericum perforatum erva-de-so-joo induo Doxorrubicina
sarcoma, linfoma(6)
Leucemia Linfoctica
(14) (14) (6) Aguda; Leucemia
Piper methysticum kava kava inibio Idarrubicina
2D6 Mieloctica (17)
Alliun sativum Alho (15) inibio(15) Tamoxifeno(10,16) cancro de mama
(6)

Linfoma, cancro de
Valeriana officinalis valeriana(1) inibio(1) Vimblastina (10,16) (6)
pulmo
(14) (14)
Panax ginseng ginseng inibio

cancro de ovrio,
Camellia sinensis ch verde(14) inibio(14) Cisplatina (10,16)
pulmo e testculo(6)
Piper methysticum kava kava (14) inibio(14) Dacarbazina(6,10,16) Sarcoma, linfomas
(6)

2E1 cacro de mama,

(14) (14)
Panax ginseng ginseng inibio Etoposideo(6) pulmo, doena de
Hodgkin (17)
Alliun sativum alho (15) inibio(15) Tamoxifeno(10,16) cancro de mama
(6)

53
 Plantas
Plantas Medicinais: Mecanismo de Enzima Frmacos Algumas Doenas
Medicinais: Nome
Nome Popular ao CYP450 Antineoplsicos tratadas
cientfico
Bussulfano(6)
cancro de mama,
Hypericum perforatum Erva de So Joo(6,7,8,9,18) induo(6,7,8,9 ) Ciclofosfamida(6,10,16)
linfomas(6)
cancro de ovrio,
Camellia sinensis ch verde(14) inibio(14) Cisplatina(6)
pulmo e testculo(6)
Valeriana officinalis Valeriana (1,4) inibio(14) Citarabina (6)
cancro de mama,
(14) (14) (6,10,16) pulmo, cabea e
Glycyrrhiza glabra Alcauz inibio Docetaxel
pescoco(6)
cancro de mama,
Alliun sativum Alho(10) inibio(10) Doxorrubicina (6,10,16)
sarcoma, linfoma (6)
cacro de mama,
(14) (14) (13) pulmo, doena de
Piper methysticum kava kava inibio Etoposideo
Hodgkin (17)
Ginkgo biloba Ginkgo biloba (4,13) inibio(4,13) Ifosfamida(10,16) Sarcoma, linfomas
(6)

cancro de clon,
Panax ginseng ginseng(14) inibio(14) 3A4 Irinotecano(6,10,16)
ovrio e pulmo(6)
Mama, pulmo,
Matricaria recudita Camomila(5,10,15) inibio(5,10,15) Paclitaxel(6,10,16)
cabea e pescoco
(10,12) (10,12) (10,16) (6)
Echinacea purpurea equincea inibio Tamoxifeno cancro de mama

leucemia granuloctica
(15) (15) (6,10,16) aguda, doena de
Angelica sahurica angelica inibio Teniposideo
(17)
Hodgkin

(15) (15) (6)

cancro de clon,
Silybum marianum cardo mariano inibio Topotecano
ovrio e pulmo(6)
(15) (15) (6,10,16)
Linfoma, cancro de
Silybum marianum cardo mariano inibio Vimblastina
pulmo(6)
(12) (12) (6,10,16)
Linfoma, cancro de
Uncaria tomentosa unha de gato inibio Vincristina
pulmo(6)
(6)
cancro de mama,
Vinorelbina
pulmo(17)

54
 Plantas
Plantas Medicinais: Mecanismo de Enzima Frmacos Algumas Doenas
Medicinais: Nome
Nome Popular ao CYP450 Antineoplsicos tratadas
cientfico
cancro de mama,
(6) pulmo, cabea e
Docetaxel
pescoco(6)
cacro de mama,
(6,10,16) pulmo, doena de
Etoposideo
Hodgkin (17)
cancro de clon,
Irinotecano(6) (6)
ovrio e pulmo
cancro de mama,
(15) (15) (6) pulmo, cabea e
Alliun sativum Alho inibio 3A5 Paclitaxel
pescoco(6)

leucemia granuloctica
(6) aguda, doena de
Teniposideo
Hodgkin (17)

Linfoma, cancro de
Vimblastina (10,16)
pulmo(6)
(10,16)
Linfoma, cancro de
Vincristina
pulmo(6)

Fontes: 1-Alexandre et al., 2008; 2-Cordeiro et al., 2005; 3-Engdal e Nilsen, 2009; 4-
Fukumasu, 2008; 5-Ganzera et al., 2006; 6-Gaui, 2010; 7-Konkimalla e Efferth, 2008; 8-
Marchetti et al., 2007; 9-Markowitz et al., 2003; 10-Meijerman et al., 2006; 11-Pan et al.,
2010; 12-Scott e Elmer, 2002; 13-Sparreboom et al., 2004; 14-Vieira, 2008; 15; Willianmson
et al., 2012; 16-Zhou et al., 2002; 17-Reinert, 2007.

A maioria das interaes descritas do tipo farmacocintica onde a planta medicinal

modifica o metabolismo normal dos frmacos antineoplsicos atravs da(s) ao (es) sobre
as enzimas do citocromo P450, como por exemplo: a erva-de-so-joo utilizada para
depresso leve a moderada pode alterar o metabolismo do irinotecano utilizado para tratar
cancro de clon e de reto, de forma a diminuir os nveis plasmticos, estimulando o
metabolismo heptiico pela enzima CYP3A4. Preparaes com alho podem reduzir a
expresso das enzimas CYP3A4, CYP3A5 entre outras, diminuindo a concentrao
plasmtica de medicamentos que so metabolizados por essas enzimas e pode tambm
aumentar a expresso das enzimas CYP2C9, CYP2B1, CYP1A1 e CYP3A1, aumentando os
nveis plasmticos dos medicamentos, podendo at gerar ou aumentar sua toxicidade. A
55
valeriana reduz CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19; ginkgo biloba inibe CYP2C9, CYP2C19 e
CYP3A4; o cardo mariano inibe CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19. Outras, como a equincea,
unha de gato, ch verde, camomila, devem ser evitadas em doentes com patologia
oncolgica. Embora muitos dos estudos confirmem potenciais interaes, permaturo
tornar o seu uso, em associao com a teraputica oncolgica, proibitivo. O que se deve
fazer mostrar as evidncias clnicas relevantes aos profissionais de sade e aos doentes
para que o uso das plantas medicinais seja mais racional, efetivo e seguro.

56
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