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Reumatol Clin. 2015;11(5):279294

www.reumatologiaclinica.org

Artculo especial

Actualizacin 2014 del Documento de Consenso de la Sociedad



Espanola de Reumatologa sobre el uso de terapias biolgicas en la
artritis reumatoide
Raimon Sanmart a, , Susana Garca-Rodrguez b , Jos Mara lvaro-Gracia c , Jos Luis Andreu d ,
Alejandro Balsa e , Rafael Cliz f , Antonio Fernndez-Nebro g , Ivn Ferraz-Amaro h ,
Juan Jess Gmez-Reino i , Isidoro Gonzlez-lvaro c , Emilio Martn-Mola e ,
Vctor Manuel Martnez-Taboada j , Ana M. Ortiz c , Jess Tornero k , Sara Marsal l
y Jos Vicente Moreno-Muelas l,m
a
Servicio de Reumatologa, Hospital Clnic de Barcelona, Barcelona, Espana
b
Unidad de Investigacin, Sociedad Espa nola de Reumatologa, Madrid, Espa na
c
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, Espana
d
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid, Espa na
e
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espa na
f
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, Espana
g
Unidad de Gestin Clnica de Reumatologa, Instituto de Investigacin Biomdica de Mlaga, Hospital Regional Universitario de Mlaga, Universidad de Mlaga, Mlaga, Espa
na
h
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario de Canarias, Tenerife, Espana
i
Servicio de Reumatologa, Hospital Clnico Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, A Coru
na, Espa
na
j
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario Marqus de Valdecilla, Santander, Cantabria, Espana
k
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario de Guadalajara, Guadalajara, Espa na
l
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario Vall dHebron, Barcelona, Espa na
m
Sociedad Espanola de Reumatologa, Madrid, Espa na

informacin del artculo r e s u m e n

Historia del artculo: Objetivo: Establecer recomendaciones para el manejo de pacientes con artritis reumatoide (AR) centrado
Recibido el 10 de abril de 2015 en el papel de los frmacos antirreumticos modificadores de enfermedad (FAME) sintticos y biolgicos
Aceptado el 5 de mayo de 2015 disponibles, que sirvan de referencia para todos los profesionales implicados en la atencin de estos
On-line el 6 de junio de 2015
pacientes.
Mtodos: Las recomendaciones se consensuaron a travs de un panel de 14 expertos previamente selec-
Palabras clave:
cionados por la Sociedad Espanola de Reumatologa (SER). Se recogi la evidencia disponible mediante
Artritis reumatoide
la actualizacin de las 3 revisiones sistemticas (RS) que se utilizaron para las recomendaciones EULAR
Manejo de la enfermedad
Recomendaciones

2013, a las que se anadi una nueva RS para dar respuesta a una pregunta adicional. Todas fueron rea-

Sociedad Espanola de Reumatologa lizadas por miembros del grupo de revisores de la SER. La clasificacin del nivel de la evidencia y del
FAME biolgico grado de la recomendacin se realiz utilizando el sistema del Centre for Evidence-Based Medicine de
FAME sinttico Oxford. Se utiliz la metodologa Delphi para evaluar el grado de acuerdo entre los panelistas para cada
recomendacin.
Resultados: Se emiten un total de 13 recomendaciones sobre el manejo teraputico de pacientes con
AR del adulto. El objetivo teraputico debe ser tratar al paciente en fases precoces de la enfermedad,
con el objetivo de la remisin clnica, teniendo un papel central el metotrexato como FAME sinttico de
referencia. Se actualizan las indicaciones de los FAME biolgicos disponibles, se enfatiza la importancia
de los factores pronsticos y se incide en el concepto de optimizacin de biolgicos.
Conclusiones: Se presenta la quinta actualizacin de las recomendaciones SER para el manejo de la AR
con FAME sintticos y biolgicos.
S.L.U. Todos los derechos reservados.
2015 Elsevier Espana,

Autor para correspondencia.


Correo electrnico: sanmarti@clinic.ub.es (R. Sanmart).

http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2015.05.001
S.L.U. Todos los derechos reservados.
1699-258X/ 2015 Elsevier Espana,
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2014 update of the Consensus Statement of the Spanish Society of


Rheumatology on the use of biological therapies in rheumatoid arthritis

a b s t r a c t

Keywords: Objective: To establish recommendations for the management of patients with rheumatoid arthritis (RA)
Rheumatoid arthritis to serve as a reference for all health professionals involved in the care of these patients, and focusing on
Disease management the role of available synthetic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Recommendations
Methods: Consensual recommendations were agreed on by a panel of 14 experts selected by the Spa-
Spanish Society of Rheumatology
nish Society of Rheumatology (SER). The available scientific evidence was collected by updating three
Biologic DMARD
Synthetic DMARD systematic reviews (SR) used for the EULAR 2013 recommendations. A new SR was added to answer an
additional question. The literature review of the scientific evidence was made by the SER reviewers group.
The level of evidence and the degree of recommendation was classified according to the Oxford Centre for
Evidence-Based Medicine system. A Delphi panel was used to evaluate the level of agreement between
panellists (strength of recommendation).
Results: Thirteen recommendations for the management of adult RA were emitted. The therapeutic objec-
tive should be to treat patients in the early phases of the disease with the aim of achieving clinical
remission, with methotrexate playing a central role in the therapeutic strategy of RA as the reference
synthetic DMARD. Indications for biologic DMARDs were updated and the concept of the optimization of
biologicals was introduced.
Conclusions: We present the fifth update of the SER recommendations for the management of RA with
synthetic and biologic DMARDs.
S.L.U. All rights reserved.
2015 Elsevier Espana,

Introduccin los socios de la SER. El Comit de Guas de Prctica Clnica (GPC)


y Consensos de la SER valor los currcula vitae de los solicitantes
La artritis reumatoide (AR) es la forma de poliartritis crnica ms evaluando su aportacin al conocimiento de la AR de acuerdo a
prevalente y con mayor impacto sociosanitario en nuestro medio. criterios objetivos, principalmente participacin en publicaciones
La AR puede provocar diferentes grados de discapacidad, prdida en revistas de impacto en los ltimos 5 anos. Finalmente, el panel
de calidad de vida e incluso aumento de la mortalidad. En los lti- de expertos qued constituido por 14 reumatlogos miembros de
mos anos se han producido importantes avances en el manejo y el la SER.
tratamiento de esta enfermedad que han redundado en un mejor En la primera reunin se discutieron 3 estrategias distintas para
pronstico de los pacientes, aunque todava estamos lejos de la la elaboracin del presente documento: a) actualizacin de las revi-
curacin definitiva1 . siones sistemticas (RS) en las que se basaron las recomendaciones
2010 se public la cuarta y ltima actualizacin del
En el ano del anterior Consenso SER2 ; b) adaptacin de las recomendacio-
documento de consenso de la Sociedad Espanola de Reumatologa nes EULAR 20133 para el manejo de la AR con FAME sintticos
(SER) sobre el uso de terapias biolgicas en la AR2 . En estos ltimos y biolgicos mediante la actualizacin de las 3 RS EULAR4-6 que

anos se ha generado gran cantidad de evidencia cientfica sobre fundamentaron dichas recomendaciones, y c) elaboracin de novo
la efectividad de diversas estrategias teraputicas, se han desarro- planteando nuevas preguntas clnicas. Tras votacin, el panel opt
llado nuevos conceptos como el de optimizacin de las terapias por la estrategia de actualizacin de las RS de EULAR 2013 y la adap-
biolgicas, y nuevos frmacos antirreumticos modificadores de la tacin a nuestro medio de sus recomendaciones4-6 . No obstante,
enfermedad (FAME) han culminado su desarrollo clnico con nue- algunos aspectos de las RS EULAR 2013, como los referidos a la efi-
vas indicaciones. Por este motivo se ha decidido llevar a cabo esta cacia y seguridad de los biosimilares y los inhibidores de quinasas,
quinta actualizacin, con el objeto de adecuar el documento de con- fueron excluidos de la presente actualizacin llevada a cabo por la
senso a estos nuevos avances y conocimientos de la enfermedad. SER.
El presente documento no solo recoge los principales aspectos Se elabor una RS adicional para dar respuesta a una nueva
del control y del tratamiento con frmacos biolgicos, sino que tam- pregunta clnica planteada por el panel de expertos: En paciente
bin incide sobre aspectos importantes en el manejo de la AR, como adulto con AR y osteoporosis cul es la seguridad del tratamiento
el diagnstico precoz, los objetivos teraputicos, el uso de frmacos combinado de denosumab con FAME biolgicos?. Los informes
de naturaleza qumica (FAME sintticos) y las comorbilidades. No de las 4 RS, elaboradas por miembros del grupo de Reumatolo-
obstante, el foco principal de las recomendaciones se sita sobre ga Basada en la Evidencia de la SER, as como todo el material
las estrategias teraputicas con FAME sintticos y biolgicos. metodolgico necesario para el desarrollo de las mismas (proto-
Como en las versiones anteriores, este documento va dirigido colo de elaboracin y estrategias de bsqueda), estn disponibles
a los profesionales de la salud involucrados en la asistencia de los para su consulta mediante solicitud previa a la SER (proyec-
pacientes con AR, especialmente a los reumatlogos, ya que habi- tos@ser.es).
tualmente son los implicados en el tratamiento de esta enfermedad. La clasificacin del nivel de la evidencia y del grado de la
En ningn caso estas recomendaciones pretenden constituirse en recomendacin se realiz utilizando el sistema del Centre for
un protocolo estricto de manejo y tratamiento de la enfermedad, Evidence-Based Medicine de Oxford (http://www.cebm.net/oxford-
sino servir de base para incrementar la calidad en la asistencia de centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009)7 .
los pacientes con AR y ayudar a la toma de decisiones teraputicas. En una segunda reunin, los panelistas presentaron las pro-
puestas de redaccin para cada una de las recomendaciones para
Metodologa establecer mediante consenso de grupo una propuesta final de
redaccin. El grado de acuerdo para cada una de las recomenda-
La elaboracin de este documento se inici con la constitucin ciones se estableci mediante un proceso Delphi que requiri 3
del panel de expertos mediante una convocatoria abierta a todos rondas.
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R. Sanmart et al. / Reumatol Clin. 2015;11(5):279294 281

El presente documento presenta las 13 recomendaciones (tabla Recomendacin 2. Se recomienda, como objetivo teraputico,
1) elaboradas por el panel de expertos con su correspondiente obtener un estado de remisin clnica o, en su defecto, un grado de
nivel de evidencia (NE), grado de recomendacin (GR), grado de baja actividad inflamatoria de forma persistente, evaluado por
acuerdo (GA) y porcentaje de panelistas que se mostraron de ndices objetivos y validados
acuerdo con la recomendacin. Las recomendaciones 3, 5, 6, 11 y
12 se presentan subdivididas en varios apartados. A partir de las Esta recomendacin incide en que hoy en da es posible obte-
recomendaciones se ha elaborado un algoritmo teraputico (fig. 1) ner la remisin clnica en un nmero significativo de pacientes.
que presenta de forma resumida la aproximacin al tratamiento Aunque no se dispone de una definicin inequvoca del concepto
tras el diagnstico de AR. Se ha incluido tambin en este docu- remisin, existe la conviccin de que el estado de remisin clnica
mento una tabla resumen sobre la gestin del riesgo de cada una de en la AR es, hoy en da, un objetivo teraputico alcanzable.
las terapias biolgicas actualmente disponibles en nuestro medio Diversos estudios observacionales muestran que un 20-35% de
(tabla 2). pacientes con AR de inicio consigue alcanzar la remisin clnica14
y que aproximadamente la mitad o ms de los pacientes con AR
de inicio tratados con terapia intensiva (con combinacin de FAME
biolgicos y FAME sintticos iniciados de entrada o de forma muy
Resultados y discusin precoz)15,16 o con una estrategia de estrecho control teraputico
de la enfermedad17,18 alcanzan remisin a corto plazo. No obs-
Recomendacin 1. Se recomienda el inicio de tratamiento con tante, la remisin clnica persistente en el tiempo es mucho menos
FAME sintticos en cuanto se realice el diagnstico de AR frecuente19,20 . La presencia de remisin persistente est asociada
a una menor progresin del dano estructural y a menores ndices
La RS EULAR 2013 sobre eficacia de FAME sintticos4 , as como de discapacidad21,22 y est bien establecido que los desenlaces son
la actualizacin de la misma llevada a cabo por la SER para este con- peores si el paciente tiene una actividad inflamatoria persistente
senso, demuestran que el tratamiento con FAME sintticos mejora aunque sea de bajo grado23 .
los sntomas y signos de la AR (NE 1a), por lo que es lgico que la El anterior consenso de la SER planteaba como objetivo tera-
presente recomendacin tenga un acuerdo absoluto por parte de putico un bajo grado de actividad, definido de forma cuantitativa
todos los panelistas. Por otra parte, el panel enfatiz la importan- mediante los puntos de corte de ndices de actividad contrastados2 .
cia del diagnstico y tratamiento precoz de la enfermedad, pues En las ltimas recomendaciones EULAR 20133 se insiste en que
una RS recientemente publicada apoya la existencia del concepto la remisin es un objetivo alcanzable en un nmero significativo
ventana de oportunidad, ya que encuentra una asociacin signi- de pacientes y se aboga por el uso de definiciones ms estrictas,
ficativa entre la duracin de la enfermedad antes de que se inicie como los criterios ACR/EULAR24 , que se correlacionan mejor con un
tratamiento con FAME y la progresin radiolgica (NE 1a). Adems, estado de prctica ausencia de sinovitis. El motivo es que la defini-
el mismo trabajo pone de manifiesto que la duracin de los snto- cin de remisin segn el DAS28, ampliamente utilizada en nuestra
mas antes del inicio de tratamiento con FAME incide negativamente prctica clnica, tiene importantes limitaciones como, por ejemplo,
y de forma significativa en la posibilidad de obtener posteriormente que pacientes con varias articulaciones inflamadas y progresin
una remisin mantenida en ausencia de tratamiento con FAME (NE radiolgica puedan considerarse en remisin segn este ndice25 .
1a)8 . Los criterios de remisin ACR/EULAR, inicialmente disenados para
Esta primera recomendacin difiere de la correspondiente en uso en ensayos clnicos24 y validados en condiciones de prctica
las recomendaciones EULAR 20133 , donde se establece que es posi- clnica diaria26 , son ms estrictos y solo un 7-20% de pacientes en
ble iniciar tratamiento tanto con FAME sintticos como con FAME estudios observacionales los cumplen27-29 . Adems, tambin hay
biolgicos. Uno de los motivos del panel proponiendo el inicio de que tener en cuenta que factores ajenos a la AR, como caracters-
tratamiento con FAME sintticos es que en un subanlisis del estu- ticas subjetivas del paciente30 o la presencia de comorbilidades29 ,
dio TEAR en pacientes con AR y datos de mal pronstico no existen pueden incidir en que algunos pacientes no cumplan criterios de
diferencias relevantes a medio plazo cuando se inicia tratamiento remisin. As pues, un nmero significativo de pacientes no alcanza
con monoterapia de metotrexato (MTX) frente a terapia combinada remisin clnica o esta no es persistente. En estos casos, especial-
incluyendo o no biolgico9 . En este estudio exista la posibilidad de mente en pacientes con AR establecida, se considera que un objetivo
cambiar a terapia combinada (con otros FAME sintticos o un bio- teraputico razonable puede ser un bajo grado de actividad infla-
lgico) a los 6 meses del inicio del tratamiento, algo que es factible matoria definida tambin por ndices validados3,24 , ya que tambin
en nuestra prctica clnica habitual. A los 2 anos de seguimiento se han descrito mejores desenlaces en presencia de actividad infla-
el 30% de los pacientes continuaban con monoterapia de MTX matoria baja comparado con actividad inflamatoria media o alta31 .
sin diferencias relevantes con los grupos que recibieron terapia Respecto a la necesidad de incluir la dimensin pruebas de
combinada9 . imagen en el concepto remisin, es bien conocido que un
Dado que el inicio precoz de terapia con FAME repercute de nmero significativo de pacientes en aparente remisin clnica
forma relevante en la evolucin posterior de los pacientes, aunque tiene sinovitis subclnica detectable con la RMN o la ecografa32 .
el diagnstico de AR reside en la impresin personal del reumat- Aproximadamente la mitad de pacientes en remisin clnica tie-
logo que atiende al paciente, los criterios de clasificacin de 2010 doppler positiva por ecografa33,34 .
nen sinovitis activa con senal
pueden ayudar a reajustar la forma en que se afrontan los pacientes La presencia de esta sinovitis subclnica es un factor predictivo
con artritis de inicio, permitiendo una mayor sensibilidad para el de prdida del estado de remisin en el seguimiento34,35 y podra
diagnstico de AR10 . Considerando que la relacin riesgo-beneficio explicar la presencia de progresin radiolgica en pacientes en un
de iniciar precozmente terapia con FAME sintticos, especialmente aparente estado de remisin clnica33,34 . Por otra parte, el uso de cri-
MTX, es favorable y su manejo bien conocido6 , podra ampliarse terios de remisin ms estrictos utilizando los criterios ACR/EULAR
la prescripcin de FAME sintticos a pacientes con artritis indife- o SDAI se asocia a menores ndices de sinovitis subclnica36,37 que
renciada, si el reumatlogo tiene una alta sospecha de que pueda cuando se usa DAS28. No obstante, el panel considera que todava
evolucionar a una AR. Se han probado diferentes estrategias tera- no existe evidencia slida que permita establecer una definicin
puticas en este tipo de pacientes ante la posibilidad de abortar la de remisin que incluya la dimensin pruebas de imagen. Sin
evolucin a AR y la posibilidad de conseguir remisiones libres de embargo, el panel reconoce la importancia de las tcnicas de imagen
tratamiento11-13 . para valorar la presencia de sinovitis en caso de exploracin fsica
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Tabla 1
Recomendaciones Consenso SER 2014

Recomendacin NE GR GA % de votos de acuerdo (GA 4)

Media DE

1 Se recomienda el inicio de tratamiento con FAME 1a A 5,00 0,00 100%


sintticos en cuanto se realice el diagnstico de AR
2 Se recomienda, como objetivo teraputico, obtener un 1a A 4,92 0,28 100%
estado de remisin clnica o, en su defecto, un grado de
baja actividad inflamatoria de forma persistente, evaluado
por ndices objetivos y validados
3a Se recomienda la monitorizacin frecuente de la actividad 1b A 4,69 0,85 92,31%
de la enfermedad en pacientes con AR
3b Dicha frecuencia ser cada 1-3 meses si la enfermedad est 5 D 4,77 0,60 92,31%
activa, se ha iniciado un nuevo tratamiento o no se ha
alcanzado el objetivo teraputico
3c Dicha frecuencia ser cada 3-6 meses una vez alcanzado el 5 D 4,46 0,88 92,31%
objetivo teraputico
3d Se debe adecuar el tratamiento con FAME a los 3 meses del 5 D 4,46 0,78 84,61%
inicio de la ltima pauta de tratamiento si no hay mejora y
a los 6 meses si no se ha alcanzado el objetivo teraputico
4 Se recomienda incluir MTX en la estrategia teraputica 1a A 4,92 0,28 100%
inicial de los pacientes con AR
5a En los casos en que exista una contraindicacin al MTX, se 1a A 4,69 0,63 92,31%
recomienda iniciar el tratamiento con otros FAME
sintticos, de los cuales el ms utilizado en nuestro pas es
la leflunomida
5b Sulfasalazina es tambin una alternativa teraputica eficaz 1a A 4,46 0,66 92,31%
6a Se recomienda el uso de FAME sintticos, ya sea en 1a A 4,85 0,55 92,31%
monoterapia o en terapia combinada, en los pacientes con
AR que no los hayan tomado previamente
6b Esta recomendacin es independiente del uso 1a A 4,62 0,77 84,61%
concomitante de glucocorticoides
7 Se recomienda el uso de bajas dosis de glucocorticoides en 1a A 4,31 1,11 84,61%
el tratamiento inicial de la AR (en combinacin con uno o
ms FAME sintticos) durante los primeros meses y
reducir la dosis progresivamente con el objetivo de su
retirada definitiva
8 Cuando el objetivo teraputico no se ha alcanzado con la 5 D 4,85 0,38 100%
primera estrategia de uso de FAME sinttico, se pueden
utilizar otros FAME sintticos en terapia secuencial o

combinada o anadir un biolgico en funcin de las
caractersticas del paciente y la presencia de factores de
mal pronstico
9 En pacientes con AR activa en los que se considere 1b A 4,69 0,48 100%
indicado comenzar terapia con un biolgico se pueden
utilizar, en combinacin con MTX/otros FAME sintticos,
frmacos anti-TNF, abatacept, tocilizumab o, en
determinadas circunstancias, rituximab
10 En pacientes con intolerancia o contraindicacin a FAME 1b B 4,15 0,99 76,92%
sintticos se puede utilizar tratamiento biolgico en
monoterapia. En este caso se puede considerar como
opcin preferente tocilizumab
11a Se recomienda que, despus del fracaso a un primer FAME 1b A 4,69 0,63 92,31%
biolgico, el paciente sea tratado con otro FAME biolgico
11b Si el primero ha sido un anti-TNF, el paciente puede recibir 1b A 4,62 0,65 92,31%
otro anti-TNF u otro FAME biolgico con un mecanismo de
accin diferente
12a En pacientes con AR establecida en remisin o baja 2b B 4,38 0,77 84,61%
actividad persistente se puede considerar reducir
progresivamente las dosis de biolgico, sobre todo si estn
tratados en combinacin con FAME sintticos
12b No se recomienda la suspensin del tratamiento biolgico 2b B 4,62 0,87 92,31%
sin reduccin previa por el alto riesgo de recada
13 A la hora de definir el objetivo teraputico y la estrategia 2b C 4,77 0,44 100%
de tratamiento, incluidos los ajustes de dosis, adems de
los parmetros de actividad de la enfermedad y de la
progresin del dano estructural, se deben tener en cuenta
la presencia de comorbilidades y la seguridad del frmaco

AR: artritis reumatoide; DE: desviacin estndar; FAME: frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad; GA: grado de acuerdo (1: absoluto desacuerdo, 2:
desacuerdo moderado, 3: ni acuerdo ni desacuerdo, 4: acuerdo moderado, 5: acuerdo absoluto); GR: grado de la recomendacin; MTX: metotrexato; NE: nivel de la evidencia.

dificultosa o dudosa, lo que puede proporcionar informacin adi- alcanzado el objetivo teraputico si existe inflamacin persistente
cional para el manejo de algunos pacientes. no resuelta con medidas teraputicas locales en articulaciones
Por otra parte, tal como se consideraba en el anterior consenso importantes para el paciente o existe progresin radiolgica sig-
de la SER2 , sigue siendo vlida la premisa de que no se considera nificativa.
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R. Sanmart et al. / Reumatol Clin. 2015;11(5):279294 283

Intolerancia/Contraindicacin a FAME sinttico


Diagnstico de artritis
reumatoide
No contraindicacin a MTX Contraindicacin a MTX

MTX en Combinacin con FAME sintticos


monoterapia o glucocorticoides a (leflunomida,
combinado con +/ dosis bajas los +/ sulfasalazina) en
otro(s) FAME primeros meses hasta monoterapia o
sinttico(s) retirada combinados

Monitorizacin
cada 1-3 meses durante 6 meses

Objetivo teraputico* Cambio de


Mantener
alcanzado? tratamiento& +
tratamiento + S No monitorizacin
monitorizacin - Remisin clnica
- Baja actividad inflamatoria cada 1-3 meses
cada 3-6 meses
persistente y objetivable durante 6 meses

FAME biolgico
- Anti-TNF
- Abatacept
Objetivo teraputico* FAME sintticos
- Tocilizumab alcanzado? diferentes en
- Rituximab@ No - Remisin clnica monoterapia
combinado con - Baja actividad inflamatoria secuencial o
FAME sintticos o persistente y objetivable combinados
en monoterapia#

Objetivo teraputico*
Mantener
alcanzado?
tratamiento +
- Remisin clnica S$ monitorizacin
- Baja actividad inflamatoria cada 3-6 meses
persistente y objetivable

Objetivo teraputico*
alcanzado?
No - Remisin clnica
- Baja actividad inflamatoria
persistente y objetivable

Cambio de FAME
biolgico con igual o
distinto mecanismo
de accin
- Anti-TNF
- Abatacept
- Tocilizumab
* Definir el objetivo teraputico y la estrategia de tratamiento considerando la actividad inflamatoria, la
- Rituximab progresin del dao estructural, la presencia de comorbilidades y la seguridad del frmaco
combinado con & Valorar la presencia de factores de mal pronstico para definir si el prximo paso debe ser un FAME
FAME sintticos o sintticos (secuencial o combinado) o un FAME biolgico
en monoterapia# @ Rituximab slo en condiciones especiales ya que no est aprobado como primera lnea de biolgico
# En pacientes con intolerancia o contraindicacin a FAME sintticos se puede considerar como opcin
preferente tocilizumab
$ Se puede considerar la reduccin progresiva de la dosis de FAME biolgico. No se recomienda suspender
la terapia biolgica sin reduccin previa por el alto riesgo de recada

Figura 1. Algoritmo teraputico de la artritis reumatoide.

Recomendacin 3. Se recomienda la monitorizacin frecuente de Cada 3-6 meses una vez alcanzado el objetivo teraputico.
la actividad de la enfermedad en pacientes con AR. Dicha
frecuencia ser:
Se debe adecuar el tratamiento con FAME a los 3 meses del inicio
Cada 1-3 meses si la enfermedad est activa, se ha iniciado un de la ltima pauta de tratamiento si no hay mejora y a los 6 meses
nuevo tratamiento o no se ha alcanzado el objetivo teraputico. si no se ha alcanzado el objetivo teraputico.
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284 R. Sanmart et al. / Reumatol Clin. 2015;11(5):279294

Tabla 2
Tabla de gestin de riesgo de las terapias biolgicas

Consideraciones comunes a todas Consideraciones especficas segn los distintos biolgicos


las TB
Anti-TNF Anakinra Abatacept Rituximab Tocilizumab

Antes del a) Aspectos clnicos: - Considerar su Embarazo: Embarazo: -Considerar su -Considerar su


trata- - Descartar: infeccin activa administracin en Categora FDA: B Categora FDA: C administracin en administracin en
miento (incluyendo TBC), cncer, IC, pacientes con Interrumpirlo Interrumpirlo 14 pacientes con pacientes con
citopenia, enfermedad antecedentes de IC, EPI, 10-12 semanas semanas antes antecedentes de IC antecedentes de
desmielinizante, comorbilidad enfermedad antes u otras enfermedad
relevante desmielinizante y enfermedades desmielinizante
- Descartar contactos recientes con VHB/C+ cardiacas graves, y -Valoracin de
pacientes con TBC Embarazo: EPI neutrfilos,
b) Pruebas complementarias: Categora FDA: B -Valorar plaquetas y
- Hemograma, bioqumica La transferencia tratamiento enzimas hepticas
- Serologa VHB, VHC placentaria o a la leche antiviral si VHB+ Embarazo:
- Rx de trax materna es muy baja Antes de cada Categora FDA: C
- Mantoux y Booster; Quantifern con certolizumab pegol perfusin se debe Interrumpirlo 12
c) Otras actuaciones: Interrumpirlo 3-24 administrar semanas antes
- Medidas preventivas: semanas antes, segn premedicacin con
Vacuna antineumoccica y el biolgico (ver ficha glucocorticoides,
antigripal tcnica) analg-
Valorar vacuna VHB, sico/antipirtico y
antimeningoccica, y Haemophilus un antihistamnico.
segn enfermedad de base o Determinar niveles
comorbilidad de
Valorar tratamiento antiviral si inmunoglobulinas
VHB positivo; valoracin por Embarazo:
especialista en hepatologa Categora FDA: C
Evitar vacunas con grmenes Interrumpirlo un
atenuados o vivos antes
ano
- Instruccin del paciente:
Sntomas de alarma
Medidas higinico-dietticas
Planificacin de la gestacin
d) Situaciones clnicas especiales:
- Embarazo y lactancia:
Desaconsejar embarazo y lactancia
- Ciruga mayor electiva
- Poblacin inmigrante: evaluacin
de infecciones poco frecuentes en
nuestro medio
Durante el a) Aspectos clnicos: Aparicin o Aparicin de EPOC Reacciones durante
trata- - Aparicin de infecciones empeoramiento de IC o empeoramiento la perfusin
miento (incluyendo TBC), citopenia grave, Neoplasias de piel de la funcin Riesgo potencial de
enfermedad desmielinizante o Vigilancia de aparicin respiratoria en infecciones,
neuritis ptica, cncer de neoplasias en pacientes con EPOC incluyendo LMP
- Aparicin o empeoramiento de IC pacientes EPOC o con previa Vigilar desarrollo
y de neumopata historia de tabaquismo de neutropenia
b) Pruebas complementarias: tarda
- Hemograma y bioqumica general
mensual durante los 3 primeros
meses, posteriormente cada 3-6
meses.
c) Otras actuaciones:
- En funcin de la evolucin del
paciente
Suspensin - Aparicin de cncer, enfermedad
del trata- desmielinizante o neuritis ptica,
miento citopenia grave, neumopata
intersticial nueva o agravamiento
de previa, u otros eventos graves
relacionados con el frmaco
- Suspensin temporal si infeccin
o ciruga mayor electiva en perodo
perioperatorio. Valorar si
embarazo o lactancia

EPI: enfermedad pulmonar intersticial; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; IC: insuficiencia cardaca; LMP: leucoencefalopata multifocal progresiva; TB:
terapias biolgicas; TNF: factor de necrosis tumoral; VHB: virus hepatitis B; VHC: virus hepatitis C.

La estrategia treat to target ha demostrado beneficios claros No existen datos concretos sobre la periodicidad adecuada que
en eficacia en cuanto a la evolucin global de la enfermedad a requiere la monitorizacin del paciente con AR, ya que los estu-
medio y largo plazo, independientemente del tratamiento farma- dios incluidos tanto en la RS EULAR 2013 sobre eficacia de FAME4,5
colgico aplicado. Esta recomendacin intenta, en el contexto de como en las actualizaciones de dichas revisiones llevadas a cabo
dicha estrategia, establecer tiempos de monitorizacin y cambios
por la SER para este consenso son estudios disenados para valorar
teraputicos. la eficacia del tratamiento y no las estrategias de monitorizacin.
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No obstante, diversos estudios disenados para valorar la estrategia En lneas generales, el MTX es administrado por va oral; sin
teraputica plantean periodos de monitorizacin que oscilan entre embargo, cuando el paciente recibe dosis de 20 mg semanales o
las 4 semanas y los 4 meses16,38-49 (NE 1b-2b). Solo en un estudio superiores, es preferible administrar el MTX por va parenteral, ya
la valoracin de la actividad de la enfermedad se realiza cada 24 que la biodisponibilidad de este frmaco por va oral disminuye
semanas50 . El perodo que se considera adecuado antes de realizar al aumentar la dosis, mientras que por va parenteral la biodispo-
un cambio en el tratamiento oscila, en estos estudios, entre las 4 y nibilidad aumenta de forma lineal60 . Existe amplia evidencia de
las 26 semanas. que pacientes que responden insuficientemente a una dosis por
En este sentido, el estudio de Aletaha et al.51 demuestra que, tras va oral tienen una mejor respuesta cuando se administra por va
el inicio del tratamiento, la actividad de la enfermedad a los 3 meses parenteral61-64 . La tolerabilidad digestiva y de otros rganos parece
se relaciona con la actividad de la enfermedad al ano, por lo que ser mejor por va parenteral61-64 .
la respuesta alcanzada tras 3 meses de tratamiento es altamente Los datos de eficacia de MTX son incontestables, tanto en mono-
predictiva de la evolucin clnica en el primer ano. terapia como cuando se administra combinado, bien con FAME
Los resultados de los estudios comentados, en general, son sintticos o biolgicos. De hecho, solo 2 agentes, tocilizumab y
aplicables a nuestro Sistema de Salud. Sin embargo, y dadas las dife- tofacitinib, han mostrado ser superiores en monoterapia cuando
rencias organizativas en distintos centros, la creacin de consultas se comparan con MTX65,66 .
monogrficas o, al menos, de la estructura necesaria permitira una En general, el MTX es bien tolerado por una gran parte de los
atencin preferente y frecuente en los perodos de adecuacin del pacientes. A pesar de ello, existe un grupo de pacientes con afec-
tratamiento o de actividad inflamatoria. Adems, dada la variabi- tacin pulmonar, heptica o hematolgica grave en los cuales el
lidad de recursos de nuestro sistema sanitario, el panel considera MTX estara contraindicado desde el inicio. En estos casos, es nece-
til para el cumplimiento de esta recomendacin la colaboracin sario comenzar el tratamiento con otros frmacos que tambin se
de otros profesionales de la salud, como enfermera. han mostrado eficaces. Ver recomendacin 5.

Recomendacin 4. Se recomienda incluir MTX en la estrategia Recomendacin 5. En los casos en que exista una contraindicacin
teraputica inicial de los pacientes con AR al MTX, se recomienda iniciar el tratamiento con otros FAME
sintticos, de los cuales el ms utilizado en nuestro pas es la
Esta recomendacin, incluida en las recomendaciones EULAR leflunomida. La sulfasalazina es tambin una alternativa
20133 , ha sido adoptada sin cambios por el panel de expertos teraputica eficaz
elaborador de este consenso. Dicha recomendacin contempla la
inclusin del MTX dentro de la estrategia teraputica sin hacer alu- La leflunomida es un frmaco eficaz en la AR, tanto desde el
sin a la administracin en monoterapia, terapia combinada con punto de vista clnico como de progresin radiolgica, sin haberse
otros FAME sintticos o, incluso, a los casos excepcionales en los que encontrado diferencias en los estudios comparativos con MTX, aun-
se pudiera iniciar una terapia combinada con un agente biolgico. que se ha discutido si las dosis de MTX empleadas en estos estudios
El MTX es muy eficaz para el tratamiento de la AR y, de hecho, eran las ptimas para este frmaco67,68 . La leflunomida es tambin
se considera el frmaco de referencia para su tratamiento. En eficaz cuando se combina con agentes biolgicos69,70 , aunque la
los principales estudios realizados con MTX en monoterapia en evidencia existente es menor a la disponible con MTX, ya que los
pacientes que no lo haban recibido previamente, entre el 25-50% ensayos clnicos principales con agentes biolgicos se han llevado
alcanzaron ACR70, lo que en muchos casos se corresponde con a cabo usndolos junto con MTX.
remisin o baja actividad52-54 . No menos relevante es su impacto Los resultados de los estudios realizados con leflunomida son
en el dano estructural. En los primeros estudios en los que el MTX consistentes, por lo que este frmaco puede considerarse como la
en monoterapia se comparaba con un agente biolgico (etanercept) primera alternativa al MTX cuando este no se puede administrar.
en monoterapia o combinado con MTX, se demostr que, a lo largo En Espana la leflunomida a una dosis de 20 mg diarios administrada

de 2 anos, el 60% de los pacientes que reciban MTX en monoterapia en monoterapia se ha implantado como el frmaco alternativo ms
no progresaban radiolgicamente y en el 85% el cambio en la pun- utilizado en caso de intolerancia o contraindicacin al MTX57 .
tuacin del ndice de Sharp era menor o igual al cambio mnimo La sulfasalazina con cubierta entrica a dosis de 3 a 4 g diarios
detectable (5,72 unidades)55 . El MTX debe utilizarse en forma de ha demostrado una eficacia similar al MTX, desde el punto de vista
escalada rpida, de forma que en el periodo de 8 a 16 semanas se tanto clnico como radiolgico71-75 . La sulfasalazina tiene la ven-
alcance la dosis ptima, que se considera como mnimo de 15 mg y taja de ser segura durante el embarazo, lo cual ofrece una ventaja
como mximo generalmente 25 mg56 , siempre administrado sema-
anadida al uso de MTX o leflunomida. Un inconveniente de utilizar
nalmente, preferiblemente en una toma oral o por va parenteral. estas dosis supone el nmero diario de comprimidos que el paciente
Aunque es difcil determinar el grado de implementacin de la esca- debe ingerir (entre 6 y 8), lo cual podra afectar a la adherencia al
lada rpida de dosis en nuestro pas, es fundamental conocer que en tratamiento. No obstante, un ensayo clnico aleatorizado (ECA) de
la mayora de los casos la dosis mnima eficaz es aproximadamente 3 ramas en pacientes con AR que recibieron: a) leflunomida a la
de 15 mg semanales y que se puede incrementar hasta los 25-30 mg dosis de 20 mg diarios, tras una carga de 100 mg los 3 primeros
a la semana. El estudio emAR II puso de manifiesto que la mediana das; b) placebo, y c) sulfasalazina hasta un mximo de 2 g/diarios,
de la dosis mxima de MTX en 2008-2009 en pacientes con AR era durante 24 semanas, demostr una eficacia superior de ambos fr-
de 15 mg/semana (rango intercuartlico de 10 a 20 mg/semana), por macos frente a placebo, sin que hubiese diferencias entre los dos76 .
lo que un nmero significativo de pacientes no estaba recibiendo La decisin de administrar 2 g de sulfasalazina en monoterapia se
probablemente la dosis ptima del frmaco57 . bas en estudios previos en los cuales esta dosis se haba mos-
El tratamiento con MTX implica la administracin de cido flico trado efectiva tanto al inicio como durante el mantenimiento del
o folnico a las 24 h de haber recibido la dosis de MTX, ya que su tratamiento74,75,77-79 , aunque en ocasiones la dosis de 2 g en estos
administracin no afecta a la eficacia del MTX y disminuye la toxi- estudios fue administrada en terapia combinada.
cidad de este frmaco58,59 . Cuando esta aparece, si no es grave y no Por tanto, en aquellos pacientes en los que el MTX est con-
obliga a suspender el tratamiento, una prctica habitual es incre- traindicado se podra administrar sulfasalazina a la dosis de
mentar la suplementacin con folatos58,59 . En los pacientes que 2 g en monoterapia si el paciente no tolera dosis superiores.
no toleran dosis de 15 mg semanales se tiende a administrar dosis Sin embargo, lo ms habitual es utilizar estas dosis cuando se
menores, que oscilan entre 7,5 y 12,5 mg semanales. emplea la terapia combinada, que incluye adems al MTX y a
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la hidroxicloroquina80-82 . En Espana la sulfasalazina con cubierta glucocorticoides orales en pauta descendente, y c) solo MTX junto
entrica no est disponible, lo que explica la mala tolerabilidad de con la misma pauta descendente de glucocorticoides orales. El estu-
las dosis de 3-4 g en un nmero importante de pacientes, por lo que dio encuentra que a los 3 meses de seguimiento no haba diferencias
el uso de este frmaco en la AR es muy bajo en nuestro pas57,83 . en DAS28, VSG y articulaciones tumefactas entre las 3 ramas de tra-
setenta y
Otro de los frmacos ampliamente utilizado en los anos tamiento, pero s en los valores de HAQ, articulaciones dolorosas y
ochenta fueron las sales de oro. Este frmaco fue considerado como PCR, siendo superiores en la rama de monoterapia frente a las ramas
una alternativa al MTX en las primeras recomendaciones EULAR84 ; de terapia combinada88 . El estudio TEAR (NE 1b), por el contrario,
no obstante, en las recomendaciones EULAR 2013 las sales de oro no encuentra diferencias en resultados clnicos ni de dano radio-
desaparecen como frmaco aconsejado3 . El motivo principal por el lgico entre terapia combinada desde el inicio frente a la terapia
cual ya no se utilicen las sales de oro se debe al advenimiento del secuencial89 .
MTX y a los graves efectos secundarios (toxicidad hematolgica y La actualizacin de esta RS ha identificado adems 2 nuevos
renal) que producen las sales de oro en algunos pacientes. A todo estudios sobre este tema. El primero de ellos (NE 1b), un estudio
ello ha contribuido el que en muchos pases, incluido Espana, el de no inferioridad, compara un esquema COBRA-light (predni-
frmaco es de difcil disponibilidad. solona en pauta descendente + MTX) frente al esquema original
Por ltimo la cloroquina y, fundamentalmente, la hidroxicloro- COBRA (prednisolona en pauta descendente + MTX + sulfasalazina).
quina son frmacos que en AR muy leves y con poco componente A los 6 meses encuentran que ambas intervenciones disminu-
inflamatorio suelen mostrarse como agentes seguros y eficaces85,86 . yen la actividad de la enfermedad en AR temprana sin diferencias
No obstante, su uso en monoterapia en la AR est prcticamente entre las mismas93 . El segundo estudio (NE 1b), un estudio post
desechado y ha quedado prcticamente limitado a la terapia com- hoc del antes mencionado estudio TEAR, analiza el grupo MTX
binada, donde se ha utilizado ampliamente con sulfasalazina y frente a los grupos de terapia combinada (etanercept + MTX)
MTX80-82 . La hidroxicloroquina, al igual que la sulfasalazina, es un y (MTX + sulfasalazina + hidroxicloroquina), encontrando que los
frmaco seguro en el embarazo87 , lo cual puede facilitar su admi- pacientes que recibieron MTX en monoterapia, a las 102 sema-
nistracin en algunas situaciones clnicas. Otros frmacos, como la nas mantuvieron los beneficios de forma similar a los grupos que
azatioprina, la ciclosporina o la ciclofosfamida, no se discuten en recibieron tratamientos combinados9 .
este apartado, ya que su uso de inicio en la AR es prcticamente En lo que se refiere a seguridad, los diferentes estudios ana-
nulo. lizados muestran que los FAME sintticos son seguros, tanto en
monoterapia como en terapia combinada. Solo 2 estudios (NE 2a)
sugieren un incremento de cncer94 y de enfermedad pulmonar
Recomendacin 6. En los pacientes con AR que no los hayan infecciosa95 con MTX en comparacin con otros FAME sintticos.
tomado previamente, se recomienda el uso de FAME sintticos, ya Los resultados de los estudios identificados son de aplicacin
sea en monoterapia o en terapia combinada. Esta recomendacin directa a nuestro sistema sanitario, ya que los agentes teraputicos
es independiente del uso concomitante de glucocorticoides. evaluados son de uso comn en nuestro entorno. Ambas estrate-
gias monoterapia y terapia combinada son eficaces en pacientes
La presente recomendacin incide nuevamente en que la pri- con AR, con o sin esteroides. Las preferencias, expectativas y efec-
mera estrategia de tratamiento en un paciente con AR de inicio tos secundarios debern tenerse en cuenta a la hora de discutir las
debe incluir FAME sintticos. Dada la controversia existente entre opciones de tratamiento con el paciente.
el empleo de monoterapia o terapia combinada, esta recomenda-
cin fue objeto de discusin inicialmente, adoptndose finalmente Recomendacin 7. Se recomienda el uso de bajas dosis de
la presente con un nivel alto de acuerdo. glucocorticoides en el tratamiento inicial de la AR (en
La RS EULAR 2013 sobre eficacia de los FAME sintticos4 con- combinacin con uno o ms FAME sintticos) durante los
firma la eficacia de estos frmacos en la AR en base a mltiples primeros meses y reducir la dosis progresivamente con el objetivo
ECA que lo ratifican (NE 1a). En concreto, la eficacia de MTX est de su retirada definitiva
demostrada tanto en primera como en segunda lnea de FAME (NE
1a). En el mismo sentido, las recomendaciones EULAR 20133 identi- Existen evidencias de la utilidad de las dosis bajas de glucocor-
fican hasta 5 estudios43,88-91 que sugieren que la terapia combinada ticoides como tratamiento inicial de la AR, pero no se conoce cul
de FAME sintticos es superior a la monoterapia con MTX (NE 1a). es la duracin ptima del tratamiento debido a que solo existen
De estos 5 estudios, incluso alguno propone que la eficacia de la
estudios hasta 2 anos. Por su parte, las recomendaciones EULAR
terapia combinada de FAME sintticos podra ser igual a la de las 2013 sugieren, basndose en la opinin de expertos, no prolongar
terapias biolgicas en combinacin con MTX. No obstante, en las RS su administracin ms de 6 meses.
EULAR 2013 se discute tambin que dichos estudios presentan limi- La RS EULAR 2010 sobre el manejo de la AR con
taciones metodolgicas que dificultan su interpretacin. Tambin glucocorticoides96 identific 11 ECA (incluyendo 3 RS Coch-
se comenta que otros estudios han demostrado que una monote- rane) y concluy que la adicin de dosis bajas de glucocorticoides
rapia secuencial (ir cambiando de FAME en ausencia de respuesta) (7,5 mg/da o menos) a los FAME sintticos en el tratamiento inicial
es tan efectiva como una terapia combinada en lo que se refiere a de la AR de reciente comienzo son efectivos clnicamente y reducen
resultados clnicos, funcionales y estructurales92 . A pesar de esto la progresin radiolgica cuando son utilizados durante 2 anos de
ltimo, las recomendaciones EULAR 2013 concluyen que la tera- forma ininterrumpida (NE 1b)97-99 . El uso de los glucocorticoides
pia combinada, con o sin esteroides, es una estrategia adecuada en en los pacientes con AR de ms de 2 anos de evolucin solo produjo
los pacientes con AR. Esta terapia combinada, en general, debera una mejora de los signos, sntomas y el estado funcional100 . El uso
incluir MTX, ya que otro tipo de combinaciones que no lo incluyen de los glucocorticoides como tratamiento puente hasta conseguir
no han sido suficientemente estudiadas. el efecto de un nuevo FAME en la AR produce mejores resultados
En la RS antes mencionada4 se comentan especficamente 2 clnicos despus de un mes de tratamiento (NE 1b), pero su utilidad
de los 5 estudios citados anteriormente. El estudio tREACH (NE clnica y radiolgica a la largo plazo es desconocida101,102 .
1b) es un ECA de 3 ramas de tratamiento en el que pacientes La RS EULAR 20134 identific 2 nuevos ECA, los estudios SAVE
con AR de reciente comienzo son aleatorizados a recibir: a) una y CAMERA-II (NE 1b), que evaluaban la eficacia de los gluco-
combinacin de MTX, sulfasalazina e hidroxicloroquina con glu- corticoides en la AR de reciente inicio combinados con FAME
cocorticoides intramusculares; b) la misma combinacin pero con sintticos. El estudio CAMERA-II demostr que 10 mg diarios de
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prednisona en una estrategia de control estrecho asociado a MTX ensayos clnicos fue significativamente menor en el grupo de
(hasta 30 mg/semana) reduce el dano radiolgico despus de 2
pacientes en los que se anadi el agente anti-TNF91 .
de tratamiento y aumenta la probabilidad de respuesta clnica
anos No existen datos procedentes de ensayos clnicos sobre el uso
(p. ej., mayor tasa de remisin, niveles ms bajos de DAS y mejores de MTX + leflunomida comparado con la adicin de un agente bio-
resultados en HAQ). Esta estrategia de tratamiento adems per- lgico en pacientes con AR y respuesta inadecuada a MTX, por lo
miti que la mejora clnica se alcanzara en menos tiempo y que que este panel no puede recomendar, en base a la evidencia cient-
disminuyeran las necesidades posteriores de otros tratamientos fica existente, su utilizacin en AR con factores de mal pronstico y
(p. ej., otros FAME sintticos o biolgicos)103 . respuesta inadecuada a MTX en monoterapia. No obstante, el panel
El estudio SAVE demostr que la administracin de una dosis es consciente de la mala tolerabilidad de los pacientes espanoles
nica de 120 mg de prednisolona a los pacientes con artritis indife- a la sulfasalazina, as como de la percepcin extendida en nuestro
renciada muy precoz no era capaz de prevenir el desarrollo ulterior medio asistencial de eficacia y seguridad de la combinacin de MTX
de AR, no induca la remisin clnica, ni disminua las necesida- y leflunomida, por lo que, en casos seleccionados, la combinacin
des de iniciar un FAME sinttico104 . El ensayo tREACH (NE 1b), de MTX y leflunomida podra ser una alternativa razonable al uso
mencionado anteriormente, compara la eficacia clnica en pacien- de MTX + hidroxicloroquina + sulfasalazina.
tes con AR precoz (< 1 ano de sntomas) durante un ano en 3 Por otra parte, tras respuesta inadecuada a MTX en pacientes
ramas de tratamiento: a) triple terapia inicial con una nica dosis con AR sin factores de mal pronstico, podra valorarse el uso de
intramuscular de glucocorticoides (6-metilprednisolona 120 mg o FAME biolgicos en aquellos casos en que las caractersticas del
triamcinolona 80 mg); b) triple terapia inicial con glucocorticoides paciente hagan previsible bien la aparicin de efectos secundarios
orales en retirada a lo largo de 10 semanas, y c) MTX en mono- con otros FAME sintticos, en monoterapia o en combinacin, bien
terapia con glucocorticoides como en (b). Los autores usaron una una deficiente adherencia al rgimen teraputico.
estrategia treat to target para los ajustes de dosis e intensificacin El panel enfatiza que, tras la respuesta inadecuada a la primera
a terapia biolgica. A los 3 meses se produjeron mejores resultados estrategia con FAME sintticos, debe considerarse de la mxima
clnicos (40% menos intensificaciones), pero no hubo diferencias importancia un seguimiento estrecho del paciente y considerar un
en la progresin radiolgica despus de un ano. No se hallaron objetivo fundamental alcanzar un estado de, al menos, baja activi-
diferencias clnicas ni radiolgicas entre las 2 terapias puentes de dad de la enfermedad e, idealmente, de remisin a los 6 meses de
glucocorticoides105 . haber comenzado la terapia con FAME.
Los resultados de los distintos estudios identificados en las 2 Dada la importancia del uso eficiente de los recursos sanitarios,
RS de EULAR son consistentes y demuestran la eficacia de la adi- el panel considera que la mayor eficiencia a medio y largo plazo
cin de glucocorticoides al tratamiento inicial (hasta 24 meses) de se obtiene induciendo un estado de remisin de la enfermedad en
la AR de reciente inicio. Algunos estudios demuestran tambin que los primeros 6 meses de tratamiento, por lo que el uso de FAME
la monoterapia de glucocorticoides (p. ej., sin FAME sinttico o bio- biolgicos est justificado tras el fracaso a la primera estrategia con
lgico asociado) es eficaz en el control de los sntomas y signos de FAME sintticos en pacientes con factores de mal pronstico.
la AR106,107 . A pesar de que algunos ensayos clnicos controlados
sugieren que los efectos adversos asociados al uso de dosis bajas Recomendacin 9. En pacientes con AR activa en los que se
de prednisona podran ser modestos108 , todava no hay suficientes considere indicado comenzar terapia con un FAME biolgico se
evidencias sobre su eficacia y seguridad a largo plazo como para pueden utilizar, en combinacin con MTX/otros FAME sintticos,
recomendar su uso prolongado, excepto en situaciones excepcio- frmacos anti-TNF, abatacept, tocilizumab o, en determinadas
nales. circunstancias, rituximab

En base a las nuevas indicaciones de algunos frmacos biolgicos


Recomendacin 8. Cuando el objetivo teraputico no se ha y de las nuevas evidencias disponibles, se incrementa el grupo de
alcanzado con la primera estrategia de uso de FAME sinttico se agentes teraputicos disponibles.
pueden utilizar otros FAME sintticos en terapia secuencial o En pacientes con AR y respuesta insuficiente (RI) al MTX existe
combinada o a nadir un biolgico en funcin de las caractersticas evidencia (NE 1a) para los 9 agentes biolgicos disponibles en
del paciente y de la presencia de factores de mal pronstico Espana (abatacept, adalimumab, anakinra, certolizumab, etaner-
cept, golimumab, IFX, rituximab y tocilizumab), que confirma el
El panel considera que la estratificacin del riesgo es un aspecto efecto de rescate y la mayor eficacia teraputica de la combinacin
importante en el manejo de la AR. Un estado de alta actividad de FAME biolgico + MTX frente a la continuacin de la terapia con
la enfermedad, positividad del factor reumatoide y/o de los anti- MTX en monoterapia111-116 . En esta situacin clnica, la combina-
cuerpos anti-pptidos cclicos citrulinados (ACPA) y la presencia cin FAME biolgico + MTX vs. MTX presenta un riesgo relativo (RR)
de erosiones son factores de mal pronstico109,110 . de alcanzar la respuesta ACR70 de 4,07 (IC 95%: 3,21-5,17). Tam-
En los pacientes sin factores de mal pronstico que han fallado bin existen datos que confirman para esta lnea de tratamiento
a una primera estrategia con FAME sinttico (que casi siempre la mayor eficacia de la combinacin FAME biolgico + FAME sin-
incluye MTX) se recomienda otra estrategia con FAME sinttico ttico, distinto del MTX, vs. FAME sinttico, en pacientes con RI a
en monoterapia (leflunomida o sulfasalazina) o en combinacin FAME sinttico (RR para conseguir respuesta ACR70: 4,74 [IC 95%:
(MTX + hidroxicloroquina + sulfasalazina o MTX + leflunomida). En 2,63-8,56])5 .
los pacientes con algn factor de mal pronstico se reco- No se recomienda la combinacin de agentes biolgicos entre s

mienda anadir un FAME biolgico o, en caso de que la primera porque no aportan mayor eficacia al control de la AR e incrementan
estrategia hubiera sido usar un primer FAME sinttico en mono- el riesgo de desarrollar acontecimientos adversos, especialmente
terapia, se podra usar una combinacin de FAME sintticos infecciones. No se ha encontrado evidencia cientfica de calidad
(MTX + hidroxicloroquina + sulfasalazina o MTX + leflunomida). suficiente para poder analizar la seguridad del uso combinado de
En AR con respuesta inadecuada a MTX, la adicin de hidroxiclo- denosumab con otras terapias biolgicas en pacientes con AR.
roquina + sulfasalazina ha demostrado eficacia clnica equivalente Todos los FAME biolgicos (excepto anakinra) muestran una efi-
a la adicin de un agente anti-TNF en 3 ECA (IFX en el estudio cacia teraputica similar en el tratamiento de la AR con RI a MTX
SWEFOT91 , etanercept en los estudios TEAR9,89 y RACAT90 ) de alta (NE 1a)5 . Dos ensayos clnicos (NE 1b) han comparado directamente
calidad (NE 1b), aunque la evolucin radiolgica en uno de los entre s el efecto teraputico de 2 agentes biolgicos: el estudio
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AMPLE116 , que compar abatacept + MTX vs. adalimumab + MTX en la combinacin con MTX125 (NE 1b), mientras que los anti-TNF son
AR con menos de 2 anos de evolucin, y el estudio ADACTA117 , que menos eficaces en monoterapia que combinados con MTX5,118,126 .
compar la monoterapia con tocilizumab frente a la monoterapia Por lo tanto, estas 3 lneas de evidencia apoyan que la eficacia de
con adalimumab. En el primero la respuesta clnica y radiolgica tocilizumab en monoterapia en AR es superior a la de los anti-
fue similar, mientras que en el segundo tocilizumab fue ms eficaz TNF.
que adalimumab. Una posible limitacin de esta recomendacin reside en que solo
En la AR activa con RI a MTX se acostumbra iniciar el tratamiento existen datos comparativos directos de tocilizumab con adalimu-
biolgico con anti-TNF combinado con MTX por razones diversas, mab. Sin embargo, se considera que, teniendo en cuenta los datos
entre las que se encuentran probablemente una mayor experiencia de mltiples estudios que avalan una eficacia muy similar de los
de los clnicos con estos agentes y mayor informacin de seguridad a otros FAME biolgicos en monoterapia5,56,118,126 y los resultados
largo plazo. Los ensayos clnicos y los metaanlisis52,118 (NE 1a) han mencionados en el prrafo anterior, resulta razonable extrapolar
demostrado que los anti-TNF combinados con MTX son superiores los datos de adalimumab a otros anti-TNF en este contexto, aunque
a la monoterapia con estos agentes biolgicos, especialmente en lo por esta razn el GR se rebaja a B.
que se refiere a la disminucin de la velocidad de progresin del Cabe realizar una matizacin en el caso de etanercept. Existe un
articular radiolgico (puede haber dudas en el tamano
dano real de estudio abierto de 16 semanas (ADORE) en el que etanercept obtuvo
este efecto). en monoterapia una eficacia similar a su combinacin con MTX127 .
En la AR con respuesta insuficiente a MTX, la eleccin de aba- Sin embargo, otros 2 estudios, el TEMPO118 , estudio aleatorizado
tacept, rituximab o tocilizumab depende de diferentes factores: doble ciego de 52 semanas de duracin (NE 1b), y el JESMR126 , alea-
preferencias del paciente, coste econmico del frmaco, comorbili- torizado de 52 semanas de duracin (NE 1b), muestran una mayor
dades, va de administracin, experiencia del clnico e indicaciones eficacia de la combinacin etanercept + MTX frente a la monotera-
(rituximab no tiene aprobacin para la indicacin en fallo a MTX). pia con etanercept. Adems, esta mayor eficacia de la combinacin
Estos agentes biolgicos parecen muy similares entre s, con las se detecta tambin en un reciente metaanlisis de la Cochrane128 .
siguientes consideraciones (NE 1b)119-122 : No existen estudios que comparen etanercept con otros anti-TNF
en monoterapia. Por lo tanto, a pesar de cierta evidencia contra-
dictoria en el caso de este frmaco, y en ausencia de estudios
La respuesta a rituximab es mayor en pacientes con factor reu- comparativos directos con otros anti-TNF en monoterapia, el panel
matoide y/o ACPA+. considera mayoritariamente que no hay evidencia consistente para
La inmunosupresin/inmunomodulacin ejercida por estos 3 considerar a etanercept de forma diferente a los otros anti-TNF en
FAME biolgicos se revierte ms rpidamente con abatacept y monoterapia.
tocilizumab que con rituximab, cuyos efectos sobre la funcin Por ltimo, el panel quiere resaltar que esta recomendacin no
inmune pueden durar ms tiempo. pretende suponer un apoyo a la monoterapia con biolgico. Existe
Determinados condicionantes de comorbilidad (enfermedad des- acuerdo, en lnea con las recomendaciones EULAR117 , de que los
mielinizante, insuficiencia cardaca congestiva, linfoma) pueden FAME biolgicos deben usarse preferentemente en combinacin
contraindicar la indicacin de un anti-TNF y favorecer la indica- con FAME sintticos, incluso en el caso del tocilizumab.
cin de alguno de estos agentes biolgicos.
Abatacept podra presentar un menor riesgo de desencadenar
infecciones graves, lo cual resulta de especial inters en pacientes Recomendacin 11. Se recomienda que, despus del fracaso a un
ancianos y con comorbilidades. primer FAME biolgico, el paciente sea tratado con otro FAME
biolgico. Si el primero ha sido un anti-TNF, el paciente puede
recibir otro anti-TNF u otro FAME biolgico con un mecanismo de
Recomendacin 10. En pacientes con intolerancia o accin diferente
contraindicacin a FAME sintticos se puede utilizar tratamiento
biolgico en monoterapia. En este caso se puede considerar como Al menos 5 ensayos clnicos, doble ciego, aleatorizados129-133
opcin preferente tocilizumab han demostrado en el anlisis del objetivo primario la eficacia
de abatacept, rituximab, tocilizumab y golimumab, y en un sub-
Esta recomendacin fue objeto de importantes discusiones anlisis la de certolizumab en pacientes que previamente haban
entre los miembros del panel y fue necesario reescribirla en 2 oca- fracasado a otro biolgico (NE 1b). No hay ensayos clnicos que
siones hasta lograr el acuerdo del 77% despus de la tercera ronda comparen la eficacia entre s del segundo biolgico. Sin embargo,
Delphi. La redaccin de la presente recomendacin trata de matizar un reciente metaanlisis134 de comparaciones indirectas en red
que, aunque se considera que tocilizumab tiene ms probabilida- concluye que, en pacientes que han fracasado a un anti-TNF, la uti-
des de ser eficaz en este perfil de pacientes, cualquiera de las otras lizacin de abatacept, rituximab y tocilizumab puede ser superior
opciones aprobadas en la AR son tambin aceptables. a la utilizacin de un segundo anti-TNF (NE 1a). De alguna manera,
La recomendacin se basa en 3 lneas de evidencia. Primero, este metaanlisis de comparaciones indirectas apoya los estudios
en el nico estudio comparativo directo entre 2 FAME biolgicos observacionales de registros135-139 que comparan la eficacia de
en monoterapia, el ADACTA117 . Se trata de un estudio aleatorizado un segundo anti-TNF con rituximab, abatacept y certolizumab (NE
doble ciego, con bajo riesgo de sesgo (NE 1b), en el que se demues- 2b).
tra la superioridad de tocilizumab frente al anti-TNF adalimumab, Toda la evidencia publicada muestra la eficacia de la utilizacin
ambos en monoterapia, tanto cuando se mide la eficacia mediante el de un segundo biolgico en pacientes que han fracasado a un anti-
DAS28, como cuando se utilizan otros ndices con menos peso de los TNF. No existen suficientes datos publicados sobre la eficacia de
reactantes de fase (ACR20, 50, 70, SDAI o CDAI). Segundo, el tocili- un segundo biolgico en pacientes que han fracasado a biolgicos
zumab es el nico FAME biolgico que ha demostrado superioridad diferentes de anti-TNF.
en monoterapia frente a MTX65,123,124 (NE 1b). De hecho, ninguno Estos resultados son aplicables a nuestro sistema de salud,
de los otros FAME biolgicos ha demostrado consistentemente en donde la utilizacin de los anti-TNF como primer biolgico es la
monoterapia una eficacia superior al MTX, salvo en el caso de su prctica ms generalizada.
estructural o su rapidez de accin5,56,118 . Ter-
efecto sobre el dano En los ensayos clnicos, la seguridad del segundo biolgico no
cero, tocilizumab tieneen monoterapia una eficacia similar a la de parece muy diferente del grupo control129-133 (NE 1b).
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Recomendacin 12. En pacientes con AR establecida en remisin o o tratados con tocilizumab + placebo) mantenan la remisin 52
baja actividad persistente se puede considerar reducir semanas tras la retirada del tocilizumab156 .
progresivamente las dosis de biolgico, sobre todo si estn Con respecto a la eficacia de la reduccin de dosis del trata-
tratados en combinacin con FAME sintticos. No se recomienda miento biolgico, en el mantenimiento del estado de remisin o
la suspensin del tratamiento biolgico sin reduccin previa por el baja actividad, los estudios PRESERVE143 , DOSERA147 y PRIZE151 ,
alto riesgo de recada. que comparan la eficacia de la retirada completa del biol-
gico + MTX (etanercept en los 3 casos) frente a una reduccin de
Un rea de gran inters e incertidumbre es si una vez alcanzado dosis, encuentran que la administracin de una dosis reducida
el objetivo teraputico se puede reducir la dosis o interrumpir el resulta en una menor eficacia con respecto a la administracin
tratamiento biolgico manteniendo el grado de eficacia conseguido. de dosis plenas, siendo estas diferencias, no obstante, estadstica-
Mltiples estudios46,140-147 indican que, en la AR establecida, mente no significativas.
habitualmente la retirada de los anti-TNF es poco eficaz. Adicionalmente, 3 estudios observacionales muestran que la
En el estudio PRESERVE, a los 12 meses de la suspensin del reduccin de dosis mediante una estrategia de treat to target
anti-TNF, el 57% de los pacientes con baja actividad sufrieron un puede ser eficaz en la prctica clnica146,157,158 .
rebrote de la enfermedad, frente al 21% de los que redujeron la Una actitud ms realista aunque con mucha menos eviden-
dosis del etanercept (25 mg etanercept/semana + MTX) y al 18% cia es la disminucin de dosis una vez conseguidos los objetivos
en los pacientes que continuaron con dosis plenas (50 mg etaner- teraputicos, ya que los resultados son ligeramente inferiores al
cept/semana + MTX)143 . En el estudio CERTAIN, tan solo 3 de los 17 tratamiento con dosis plenas. Recientemente la SER ha publicado
pacientes que haban alcanzado remisin (CDAI 2,8) a la semana un documento de consenso en el que se recogen las recomendacio-
24 de tratamiento con certolizumab consiguen mantenerla a la nes basadas principalmente en la opinin de expertos sobre esta
semana 5246 . Por ltimo, en el estudio DOSERA solo el 13% de los cuestin159 .
pacientes que suspendieron el anti-TNF mantenan el estado de baja
actividad/remisin (DAS28 3,2) frente al 44% de los pacientes que Recomendacin 13. A la hora de definir el objetivo teraputico y la
reciban la mitad de dosis y el 52% que continuaban con dosis plenas estrategia de tratamiento, incluidos los ajustes de dosis, adems
(50 mg etanercept/semana + MTX)147 . de los parmetros de actividad de la enfermedad y de la
En la AR establecida, diversos estudios observacionales de reti- progresin del dano estructural, se deben tener en cuenta la
rada del anti-TNF encuentran tasas de remisin a los 12 meses de presencia de comorbilidades y la seguridad del frmaco
entre el 25 y el 43%140,145 , y en baja actividad entre el 16146 , el
18,5141 y el 55%145 . El propsito de esta recomendacin es que, cuando se indiquen
En la AR de reciente comienzo tratada inicialmente con anti-TNF, tratamientos para la AR, se tengan en cuenta las comorbilidades,
la retirada del biolgico es ms eficaz. Despus de la suspensin del adems de los riesgos y los posibles efectos adversos de estos fr-
anti-TNF, el estudio TNF 20 encuentra tasas de remisin del 70% a macos.
los 12 meses148 y el BeST del 52% a los 5 anos. El 48% restante de La presencia de comorbilidad puede afectar tanto a la estrate-
los pacientes requirieron la reintroduccin del tratamiento a los 17 gia de los tratamientos como a los resultados de la eficacia (NE
meses (RIQ 3-47)149,150 . En el estudio IDEA, el 78,6% de los pacientes 2b)160-162 . Actualmente no existen criterios especficos de indica-
en remisin ms de 6 meses mantenan dicho estado cuando se sus- ciones de biolgicos para su uso en pacientes con comorbilidades
penda el anti-TNF44 . En el estudio PRIZE, el 38,5% de los pacientes importantes, por lo que esta condicin hace que en muchos de
en remisin que continuaban solo con MTX seguan en remisin a la estos pacientes, incluso con actividad alta o deterioro progresivo
semana 39, frente al 63,5% de los pacientes tratados con la mitad de del dano estructural, se retrase el inicio de estas terapias. En estos
la dosis de etanercept + MTX y al 23% que se trataron con placebo151 . pacientes, valorando el riesgo/beneficio, se podra seleccionar el
Por ltimo, en el estudio HIT-HARD no existen diferencias en el DAS medicamento ms apropiado y ajustar las dosis ms recomendables
28 entre los pacientes aleatorizados a recibir MTX + placebo frente (NE 5). En estudios de estrategias de ajustes de tratamiento, el per-
a MTX + adalimumab durante las primeras 24 semanas y a quie- fil de seguridad en los diferentes regmenes de las dosis empleadas
nes se les interrumpe el tratamiento con adalimumab y continan son similares16,143,163 .
con MTX + placebo, aunque s se observan diferencias significativas El objetivo teraputico debera ser conseguir la remisin o la
en la progresin radiogrfica152 . En el estudio OPTIMA se ha des- baja actividad de la enfermedad. Sin embargo, por lo anteriormente
crito que la mayora de los pacientes que retiraron el tratamiento expuesto, en los pacientes con comorbilidades o contraindicacio-
con adalimumab despus de alcanzar el objetivo de baja activi- nes, obtener la remisin o la baja actividad de la enfermad no
dad despus de 6 meses de tratamiento con adalimumab + MTX debera ser imprescindible, pudindose obtener tambin con ello
siguieron en actividad baja o remisin durante las siguientes un buen resultado.
52 semanas16 . En los pacientes con AR, un alto grado de inflamacin de forma
Existen estudios con agentes diferentes a los anti-TNF. En el mantenida se puede asociar con la aparicin de comorbilidades. Por
estudio ORION, en pacientes tratados con abatacept en remisin lo tanto, un tratamiento efectivo puede a su vez tambin prevenirlas
(DAS28-PCR < 2,3), el 41,2% de los pacientes que suspendan el tra- (NE 2b)164-168 .
tamiento mantenan la remisin a la semana 52 frente al 64,7% de Los resultados en los que se basa esta recomendacin tienen bajo
los que continuaron el tratamiento153 . En el estudio AVERT, el 14,8% NE, dado que la presencia de comorbilidades suele ser una causa de
de los pacientes en remisin con abatacept + MTX a los 12 meses de exclusin en los ensayos clnicos. Las conclusiones son extradas de
tratamiento, la seguan manteniendo 6 meses despus tras la reti- forma indirecta de estudios caso-control o de ensayos clnicos en
rada de todo tratamiento. En los tratados solamente con abatacept, los que no eran precisamente objetivos primarios del estudio. Los
el 12,4% conseguan mantener dicho estado a los 6 meses tras la ensayos clnicos suelen ser de corta duracin y los estudios obser-
suspensin del biolgico154 . vacionales, debido a la heterogeneidad de los grupos de pacientes,
El estudio DREAM, que evala las tasas de remisin tras la sus- hacen difcil la concrecin de conclusiones.
pensin de tocilizumab, encuentra que a las 52 semanas el 13,4% No obstante, esta recomendacin es de fcil consenso, en el
de los pacientes segua en baja actividad y el 9,1% alcanzaba la sentido de que hay que tener en cuenta situaciones de prctica cl-
remisin155 . En el ACT-RAY el 50,4% de los pacientes en remisin a nica en las que tengamos pacientes con comorbilidades, factores de
la semana 52 (ya fueran pacientes tratados con tocilizumab + MTX mal pronstico o con efectos secundarios y en los que no se debe
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290 R. Sanmart et al. / Reumatol Clin. 2015;11(5):279294

marcar como objetivo la remisin completa o la baja actividad de la Sara Marsal ha recibido financiacin para asistir a cur-
enfermedad, sin que por ello dejemos de obtener tambin un buen sos/congresos por parte de Pfizer y Roche; honorarios como
resultado. ponente por BMS, Roche y UCB; financiacin de programas edu-
cativos o cursos por Roche y UCB; financiacin por participar en
investigacin por Roche; por consultora por Pfizer, Roche, UCB y
Responsabilidades ticas
BMS.
Emilio Martn-Mola ha recibido honorarios como ponente por
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran que para
parte de Pfizer, MSD, BMS y Abbott; por consultora por MSD, Pfizer,
esta investigacin no se han realizado experimentos en seres huma-
Celgene, Abbott y Roche.
nos ni en animales.
Vctor Manuel Martnez-Taboada ha recibido financiacin para
asistir a cursos/congresos por parte de Abbott, Menarini y Pfizer;
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este honorarios como ponente por Esteve, Abbott, Roche y UCB; finan-
artculo no aparecen datos de pacientes. ciacin por participar en investigacin por Roche, MSD, Amgen,
GlaxoSmithKline, UCB y Pfizer; por consultora por UCB, Roche,
Cellerix, Pfizer, Sobi, Servier y Hospira.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los auto-
Jos Vicente Moreno Muelas ha recibido financiacin para asistir
res declaran que en este artculo no aparecen datos de pacientes.
a cursos/congresos por parte de Gebro, Pfizer y Abbvie.
Ana M. Ortiz ha recibido financiacin para asistir a cur-
Conflicto de intereses sos/congresos por parte de Abbvie, Amgen, GSK, Lilly, Menarini,
MSD, Pfizer, Roche y UCB; honorarios como ponente por Abbvie,
Raimon Sanmart es miembro del Consejo Asesor de Medica- Esteve, MSD, Pfizer, Roche y UCB; financiacin por participar en
cin Hospitalaria de Dispensacin Ambulatoria del Servei Catal investigacin por Roche; por consultora por Abbvie.
de la Salut (Catsalut). Ha recibido financiacin para asistir a cur- Jess Tornero ha recibido financiacin para asistir a cur-
sos/congresos por parte de MSD, Abbvie, Roche y Pfizer; honorarios sos/congresos por parte de Pfizer; honorarios como ponente por
como ponente por MSD, Abbvie, Roche, Pfizer, UCB y Bristol; Gebro, Pfizer, FAES FARMA, UCB, Menarini y Grunenthal; por par-
financiacin de programas educativos o cursos por Bristol y MSD; ticipar en investigacin por Roche.
financiacin por participar en investigacin por Roche; por consul-
tora por MSD, Abbvie, Roche, Pfizer, UCB y Bristol. Agradecimientos
Susana Garca declara no tener ningn conflicto de intereses.
Jos Mara lvaro-Gracia ha recibido financiacin para asistir A los autores de las diferentes revisiones sistemticas: Ana M.
a cursos/congresos por parte de Pfizer y Roche; honorarios como Ortiz, Miguel ngel Abad, Claudia Alejandra Pereda, Mara Betina
ponente por BMS, Abbvie, MSD, Pfizer, UCB, Roche, Jansen-Cilag, Nishishinya, Jess Maese y Eugenio Chamizo. A Federico Daz-
Abbvie y Amgen; financiacin por participar en investigacin por Gonzlez, director de la Unidad de Investigacin de la SER, por
UCB, Roche y Amgen; por consultora por BMS, Pfizer, UCB, Roche contribuir a preservar la independencia de este documento. A
y Jansen-Cilag. Mercedes Guerra, documentalista de la SER, y Daniel Seoane, meto-
Jos Luis Andreu ha recibido financiacin para asistir a cur- dlogo de la SER.
sos/congresos por parte de Pfizer, Abbvie, Gebro y Menarini;
honorarios como ponente por Abbvie, GSK, Roche y UCB; por con- Bibliografa
sultora por UCB y GSK.
Alejandro Balsa ha recibido financiacin para asistir a cur- 1. Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2010;376:
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