Procedimientos en Microbiologa Clnica

Recomendaciones de la Sociedad Espaola de Enfermedades

Infecciosas y Microbiologa Clnica

Editores: Emilia Cercenado y Rafael Cantn

46.
Anlisis farmacocintico-
farmacodinmico en
Microbiologa: herramienta
para evaluar el tratamiento
antimicrobiano

2 0 1 3
Coordinador: Andrs Canut Blasco
Autores: Lorenzo Aguilar Alfaro
Andrs Canut Blasco
Javier Cobo Reinoso
M Jos Gimnez Mestre
Alicia Rodrguez Gascn

ISBN- 978-84-616-4130-7

I
NDICE DEL DOCUMENTO CIENTFICO

1. Introduccin

2. La importancia de la eleccin del antimicrobiano y la dosis apropiada: antibioterapia adecuada vs

antibioterapia ptima

3. Parmetros farmacocinticos (PK) y parmetros farmacodinmicos (PD). ndices de eficacia

3.1. Parmetros farmacocinticos
3.2. Parmetros farmacodinmicos. ndices de eficacia

4. Anlisis PK/PD en antibioterapia. Puntos de corte PK/PD

4.1. Simulacin de Montecarlo. Probabilidad de alcanzar el objetivo farmacodinmico (PTA). Fraccin de
respuesta acumulada (CFR)
4.2. Puntos de corte PK/PD

5. Modelos in vitro, modelos animales y prevencin de resistencias

5.1. Modelos in vitro
5.2. Modelos animales
5.3. Prevencin de resistencias: ventanas de seleccin de mutantes

6. Del laboratorio a la clnica: evidencias, aplicaciones y limitaciones de los parmetros PK/PD en la

prctica real
6.1. Evidencias observacionales, estudios de intervencin y ensayos clnicos
6.2. 6.2. Limitaciones prcticas para la aplicacin de los conceptos PK/PD
6.3. 6.3. Dosificacin basada en los conceptos PK/PD en la prctica real

7. Bibliografa

INDICE DE LOS DOCUMENTOS TCNICOS

1. PNT-PKPD-01. Clculo de ndices de eficacia PK/PD de los antimicrobianos

2. PNT-PKPD-02. Clculo de PTAs y CFRs mediante anlisis PK/PD y simulacin de Montecarlo
3. PNT-PKPD-03. Clculo de la ventana de seleccin
4. PNT-PKPD-04. Dosificacin de antimicrobianos en pacientes crticos con alteracin de la funcin renal
o hipoalbuminemia

II
 Procedimientos en Microbiologa Clnica

Recomendaciones de la Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y

Microbiologa Clnica

Editores: Emilia Cercenado y Rafael Cantn

46. Anlisis farmacocintico-farmacodinmico en Microbiologa:

herramienta para evaluar el tratamiento antimicrobiano. 2013

Coordinador: Andrs Canut Blasco

Autores: Lorenzo Aguilar Alfaro

Andrs Canut Blasco
Javier Cobo Reinoso
Mara Jos Gimnez Mestre
Alicia Rodrguez Gascn

1
 DOCUMENTO CIENTFICO
1. INTRODUCCIN
Los principios farmacocinticos-farmacodinmicos
(PK/PD) fueron descritos por primera vez por el Dr.
Harry Eagle en los aos 40 y 50 del pasado siglo,
tras evaluar los resultados de los antimicrobianos
obtenidos en modelos animales de roedores.
Identific el patrn tiempo-dependiente de la
actividad bactericida de la penicilina y el patrn
concentracin-dependiente de la estreptomicina y
bacitracina, as como un patrn mixto para las
tetraciclinas. Para conseguir eficacia con una
razonable toxicidad, Eagle propuso la infusin
continua de penicilina y regmenes de dosificacin
que proporcionaran concentraciones mximas
elevadas de los antimicrobianos con actividad
concentracin-dependiente; sin embargo, sus
propuestas no fueron apreciadas hasta muchos aos
despus.
En las dcadas de los 80 y 90 los experimentos en
modelos de roedores del Dr. William Craig y otros
grupos redescubrieron los conceptos PK/PD. Hoy en
da el conocimiento acumulado sobre los principios
PK/PD es utilizado para el diseo de ensayos
clnicos de antimicrobianos en desarrollo, clculo de
la dosis e intervalo posolgico, para determinar los
puntos de corte de sensibilidad y para prevenir la
aparicin de resistencias.
La Agencia Europea del Medicamento (EMA), en la
Guideline on the Evaluation of Medicinal Products
indicated for the Treatment of Bacterial Infections
(CPMP/EWP/558/95, rev 2, febrero 2010), indica la
utilidad del anlisis PK/PD para seleccionar el
rgimen de dosificacin en estudios clnicos, as
como para establecer los puntos de corte de
sensibilidad microbiana.
2. LA IMPORTANCIA DE LA ELECCIN DEL
ANTIMICROBIANO Y LA DOSIS APROPIADA:
ANTIBIOTERAPIA ADECUADA VS
ANTIBIOTERAPIA PTIMA
La utilizacin de los antibiticos de una forma
racional y apropiada puede contribuir a la reduccin
de la mortalidad y morbilidad asociada a infecciones.
El uso inadecuado de los antimicrobianos puede ser
responsable de una mayor tasa de fracaso
teraputico, mayor mortalidad y toxicidad, incremento
en los costes y aparicin de resistencias.
En general, se define antibioterapia adecuada como
el rgimen teraputico con actividad demostrada in
vitro frente al microorganismo causal. Por ejemplo,
cuando el microorganismo aislado de la muestra
clnica es sensible in vitro (S) al tratamiento emprico
inicialmente prescrito. Sin embargo, el perfil de
sensibilidad del microorganismo, sensible (S),
intermedio (I) o resistente (R) no aporta informacin
sobre la dosificacin ms apropiada, y puede darse
el caso de que a pesar de prescribir un antibitico
con resultado sensible, la evolucin clnica del
paciente no sea favorable. Esto es debido a que el
xito teraputico de la antibioterapia es multifactorial
y depende no slo de la interaccin entre el frmaco
y el patgeno, sino de su virulencia, del estado del
sistema inmunitario del paciente y del lugar de la
infeccin.
Por tanto, la idoneidad de un tratamiento antibitico
no solo est condicionada por una adecuada
seleccin del antibitico (el microorganismo debe ser
sensible in vitro), sino que tambin va depender del
rgimen de dosificacin utilizado. La farmacodinamia
describe la interaccin entre la concentracin del
frmaco en el foco infeccioso y la concentracin
mnima inhibitoria (CMI) del patgeno. El
conocimiento de esta interaccin es el que permite
calcular la dosis correcta de antibitico para
conseguir una exposicin bactericida frente al
patgeno y una respuesta clnica favorable con los
menores efectos adversos.
Se define antibioterapia ptima como la seleccin del
antimicrobiano y el rgimen de dosificacin
adecuados que consiguen los mejores resultados
clnicos con los mnimos efectos adversos para el
paciente y el mnimo impacto en el desarrollo de
resistencias subsecuentes. Sin embargo, aunque hay
muchos estudios tanto in vitro como in vivo que
demuestran la importancia de la exposicin al
antibitico para la erradicacin bacteriana y para la
minimizacin de aparicin de resistencias, son pocos
los estudios que describen la importancia que tiene
la dosificacin o la exposicin al antibitico en la
resolucin clnica. En los pacientes crticos no est
bien establecida la prevalencia real y el impacto en
los ndices PK/PD tanto de los cambios
farmacocinticos (alteraciones rpidas del volumen
de distribucin y del aclaramiento renal) como
farmacodinmicos (CMIs ms elevadas en muestras
provenientes de pacientes de medicina intensiva) y
su relacin con la resolucin clnica del proceso
infeccioso. A pesar de la utilidad del anlisis PK/PD
para optimizar los regmenes de dosificacin de los
antimicrobianos, esta metodologa no se ha
implementado de forma rutinaria en la clnica. Son
varias las razones que explican este hecho: 1) no
siempre se conocen las concentraciones plasmticas
de los antibiticos relacionadas con la eficacia; 2) no
es fcil disponer de los valores de los parmetros
farmacocinticos representativos del comportamiento
cintico del antibitico en el paciente que se desea
tratar ni de la influencia de la situacin fisiopatolgica
en la cintica del antimicrobiano; 3) ausencia de
programas informticos sencillos y diseados
especficamente para la prctica clnica que faciliten
la labor del clnico. Una estrategia razonable para
paliar estas dificultades es la colaboracin
multidisciplinar para la aplicacin del anlisis PK/PD
en el tratamiento de la infeccin grave y/o paciente
crtico, que requerira de la intervencin coordinada
de microbilogos, farmacuticos, farmaclogos,
infectlogos e intensivistas. Esta estrategia est en
consonancia con la creacin del Equipo de
Antibiticos que propugnan los Programas de
Optimizacin de Uso de Antimicrobianos en
Hospitales Espaoles (PROA), auspiciado por el
GEIH-SEIMC (EIMC 2012; 30:22.e1-22.e23).
2
3. PARMETROS FARMACOCINTICOS (PK) Y Los parmetros farmacocinticos de los antibiticos
PARMETROS FARMACODINMICOS (PD). pueden obtenerse de la bibliografa o de las guas de
NDICES DE EFICACIA. teraputica antimicrobiana. Una de las guas ms
La aparicin de microorganismos multirresistentes utilizadas en nuestro pas es la publicada por Mensa
obliga a un uso racional de los antimicrobianos. Para et al. Se edita anualmente y recoge los principales
una optimizacin de los regmenes teraputicos, parmetros farmacocinticos de cada antimicrobiano.
debemos tener en cuenta las propiedades 3.1.1. Aclaramiento (CL). Describe la eficiencia de
farmacocinticas/ farmacodinmicas (PK/PD) de la eliminacin irreversible de un frmaco del
los antibiticos. organismo. Las principales vas de eliminacin de los
frmacos son la excrecin renal y el metabolismo
3.1 PARMETROS FARMACOCINTICOS heptico, aunque tambin puede darse eliminacin
La Farmacocintica estudia la evolucin de las por excrecin biliar, metabolismo extraheptico, etc.
concentraciones de los frmacos y sus metabolitos Se define como el volumen de sangre que se depura
en los diferentes fluidos y tejidos del organismo a lo de frmaco por unidad de tiempo, y se expresa en
largo del tiempo, as como las relaciones litros por hora (L/h). El aclaramiento es la constante
matemticas entre el rgimen de dosificacin y las de proporcionalidad entre la concentracin
concentraciones plasmticas resultantes. plasmtica (Cp) y la velocidad de eliminacin del
Aunque la Farmacocintica se ha considerado a frmaco.
menudo una ciencia excesivamente matemtica, a
veces es posible aplicar conceptos matemticos muy Velocidad eliminacin (mg/h)= CL (L/h) x Cp (mg/L)
sencillos para conseguir optimizar un tratamiento
farmacolgico. Ecuacin 1
Entre otros, la Farmacocintica maneja parmetros
como la concentracin plasmtica mxima (Cmax), la El aclaramiento total o plasmtico es la suma de
concentracin plasmtica en el estado estacionario los aclaramientos correspondientes a cada uno de
(Css), la concentracin mnima (Cmin), el volumen de los procesos de eliminacin que sufre el frmaco.
distribucin (Vd) y el rea bajo la curva As, si un frmaco se elimina parcialmente por
concentracin plasmtica-tiempo (AUC), entre otros. excrecin renal y por metabolismo heptico, el
En la tabla 1 se recogen algunos de los parmetros aclaramiento total ser la suma del aclaramiento
farmacocinticos ms utilizados. renal y del aclaramiento heptico.
El aclaramiento condiciona la frecuencia con la que
Tabla 1. Principales parmetros farmacocinticos se debe administrar una determinada dosis
(velocidad de administracin, DR) para alcanzar la
Smbolo Unidades Definicin concentracin de frmaco en el estado estacionario
Cmax mg/L Concentracin deseada (Css).
plasmtica mxima
del frmaco durante DR (mg/h) = CL (L/h) x Css (mg/L)
un intervalo de
dosificacin (pico) Ecuacin 2
Cmin mg/L Concentracin
plasmtica mnima Por ejemplo, se debe administrar meropenem
del frmaco durante mediante perfusin endovenosa a un paciente.
un intervalo de
dosificacin (valle)
Sabiendo que el aclaramiento de meropenem en ese
Css mg/L Concentracin paciente es 15 L/h, la velocidad de perfusin
plasmtica del necesaria (DR) para alcanzar una Css de 10 mg/L
frmaco en el sera:
estado estacionario
AUC24h mg x h/L rea bajo la curva Velocidad de perfusin (DR) = 15 L/h x 10 mg/L
concentracin = 150 mg/h
plasmtica-tiempo
en un intervalo de Si el paciente tuviera insuficiencia renal con
24 horas velocidad de filtracin glomerular <30 ml/min, y el
Vd L Volumen aparente aclaramiento de meropenem bajara a 3,5 L/h, la
de distribucin nueva velocidad de perfusin sera:
CL L/h Aclaramiento total
del frmaco
Velocidad de perfusin (DR) = 3,5 L/h x 10 mg/L
CLR L/h Aclaramiento renal = 35 mg/h
del frmaco
Ke 1/h h-1 Constante de
velocidad de 3.1.2. Volumen de distribucin (Vd). El volumen de
eliminacin distribucin no corresponde con un volumen real.
t1/2 H Semivida Es un nmero que relaciona la concentracin de
frmaco en plasma con la cantidad total de frmaco

3
en el organismo. Por eso, se le denomina volumen
aparente de distribucin.
Vd (L) = cantidad de frmaco en el organismo (mg) /
concentracin plasmtica de frmaco (mg/L)
Ecuacin 3
Por ejemplo, si la concentracin de un frmaco en
plasma en un momento dado es 25 mg/L y la
cantidad total en el organismo es 500 mg, el Vd ser
500/25 = 20 L.
Cuanto mayor es el valor de Vd, mayor distribucin
del frmaco a los tejidos. El Vd est condicionado
por la unin a las protenas plasmticas. As, si un
frmaco se une mucho a la albmina srica, su Vd
ser pequeo. Tambin depende de la unin a
componentes tisulares, de tal forma que si un
frmaco se une mucho a nivel tisular, el volumen de
distribucin ser alto.
Dependiendo del valor de Vd, se puede deducir de
forma aproximada la distribucin del frmaco en el
organismo:
- Vd alrededor de 3 L (para un individuo de 70 kg,
0,04 L/kg): cuando la distribucin se limita al
compartimento plasmtico. Es el valor ms bajo
que puede tomar el Vd.
- Vd alrededor de 15 L (0,2 L/kg): el frmaco es
capaz de atravesar las membranas de los
capilares sanguneos que irrigan los tejidos y
distribuirse en el lquido extracelular.
- Vd alrededor de 40 L (0,53 L/kg): el frmaco es
capaz de atravesar las membranas celulares y
acceder al espacio intracelular.
- Vd > 40 L (>0,57 L/kg): el frmaco se concentra
en determinados rganos.
El Vd de un frmaco es un valor constante. Sin
embargo, puede variar dependiendo de la situacin
fisiopatolgica del paciente. Por ejemplo, si hay
edema, el agua corporal total y el agua extracelular
aumentan, lo que har aumentar el Vd de frmacos
hidrosolubles. De igual forma, cambios en la masa
corporal total y en la masa magra (por ejemplo con la
edad) tambin pueden afectar a Vd.
El Vd determina la dosis de choque o de carga que
hay que administrar para que las concentraciones
plasmticas alcancen el estado estacionario, es decir
las concentraciones eficaces, desde el inicio de la
terapia. La dosis de choque se calcula a partir de las
siguientes expresiones:
Dosis de choque (mg) = Vd (L) x Concentracin plasmtica
deseada (mg/L)
o superior a su semivida, las fluctuaciones sern
Dosis de choque (mg/Kg) = Vd (L/Kg) x Concentracin plasmtica
deseada (mg/L)
Ecuacin 4
Por ejemplo, en un grupo de pacientes con shock
sptico postoperatorio, el Vd de amikacina es 0,40
L/kg (mayor que en individuos sanos, Vd = 0,25 L/kg,
debido a la presencia de inflamacin, mayor
permeabilidad vascular y extravasacin de fluidos).
Se desea mantener una concentracin plasmtica
(C) >64 mg/L, 8 veces el valor de CMI, que es de 8
mg/L (punto de corte de sensibilidad segn
EUCAST). La dosis de choque necesaria para
alcanzar esa concentracin ser 0,41 L/Kg x 64 mg/L
= 25 mg/Kg.
3.1.3. Semivida. La semivida es el tiempo que
transcurre para que la cantidad o concentracin de
frmaco en el organismo disminuya a la mitad. La
semivida se expresa en horas. Este parmetro est
relacionado con la constante de velocidad de
eliminacin (K), con el volumen de distribucin y con
el aclaramiento
0,693 0,693 Vd
t1 / 2 = =
K CL
Ecuacin 5
De esta ecuacin se deduce que un cambio en el
aclaramiento produce un cambio en la semivida. As,
una disminucin de la eficiencia de la eliminacin
aumenta el tiempo necesario para eliminar el
frmaco. En situaciones patolgicas, como la
insuficiencia renal o heptica, tanto el aclaramiento
como el volumen de distribucin pueden cambiar, y
pueden influir de forma opuesta en la semivida, que
podra no variar aunque el aclaramiento haya
disminuido. Por tanto, la semivida no es una buena
medida de los cambios de la eficacia de la
eliminacin de los frmacos.
La semivida es un parmetro que condiciona:
- La duracin del efecto despus de la
administracin de una dosis nica: cuanto mayor
sea la semivida, ms tiempo se mantiene la
concentracin plasmtica por encima de la
concentracin mnima eficaz. Al duplicarse la
dosis, la duracin del efecto aumenta en una
semivida.
- El tiempo necesario para alcanzar el estado
estacionario en un rgimen de dosis mltiples.
Cuanto ms alto es el valor de la semivida, es
decir, cuanto ms lenta es la eliminacin, el
tiempo que se requiere para alcanzar el estado
estacionario es mayor. Se requieren entre 3 y 5
semividas para que se alcance el estado
estacionario.
- La frecuencia de administracin, es decir, el
intervalo posolgico. En el estado estacionario,
las diferencias entre Cmax y Cmin dependen de la
semivida y del intervalo de dosificacin. Si se
administra un frmaco con una frecuencia
pequeas. Si la semivida es corta y el frmaco
presenta toxicidad relacionada con la dosis,
resulta difcil administrar dosis con la suficiente
frecuencia para obtener el efecto sin que se
produzcan signos de toxicidad. Como alternativas
estn la administracin de formulaciones de
liberacin prolongada o la administracin en
perfusin endovenosa
4
3.1.4. rea bajo la curva. El rea bajo la curva
concentracin plasmtica-tiempo (AUC) representa
la exposicin del organismo al frmaco.
Normalmente se refiere a la curva desde tiempo 0
hasta tiempo infinito, a menos que se indique el
intervalo. Por ejemplo, el AUC24h se refiere al rea
bajo la curva en un intervalo de 24 horas. Se expresa
en mg x h/L. Tras una administracin endovenosa, el
AUC se puede calcular a partir de la siguiente
expresin:
dosis
AUC =
CL
Ecuacin 6
Para una dosis determinada, la exposicin al
frmaco es mayor cuanto menor es el valor de
aclaramiento.
3.2. PARMETROS FARMACODINMICOS.
NDICES DE EFICACIA
Cuantifica la actividad de un agente antimicrobiano,
que est condicionada por las concentraciones que
se alcanzan en el lugar de accin, dependientes del
comportamiento farmacocintico, y de la sensibilidad
del microorganismo al antibitico, expresada como
CMI (concentracin mnima inhibitoria). Desde el
punto de vista de la actividad farmacodinmica, los
antibiticos se clasifican en funcin del tipo de
actividad antibacteriana y de la presencia de efecto
post-antibitico (EPA). As, la actividad
antibacteriana puede ser concentracin dependiente
si al aumentar la concentracin del agente se
produce una mayor eliminacin del microorganismo,
o tiempo dependiente, si la actividad antimicrobiana
depende de la duracin de la exposicin del
microorganismo al antibitico. El trmino efecto
post-antibitico se refiere al tiempo que se requiere
para que el patgeno recupere el crecimiento normal
despus de la exposicin al agente antimicrobiano.
Teniendo esto en cuenta, los antibiticos se pueden
clasificar en tres grupos:
1. Antibiticos con actividad concentracin
dependiente y prolongado efecto post-antibitico.
Para estos antibiticos, los parmetros
relacionados con la eficacia son Cmax/CMI y/o el
AUC24h/CMI. Estos antibiticos se utilizan a altas
dosis, y el prolongado EPA permite utilizar
intervalos de dosificacin amplios (una dosis
diaria). Ejemplos de este grupo son:
- Aminoglucsidos. Cmax/CMI 10-12
- Fluoroquinolonas. AUC24h/CMI 25-30
(infecciones no graves e infeccin respiratoria
por Streptococcus pneumoniae). AUC24h 125
(infecciones graves y en inmunodeprimidos).
- Metronidazol. ndice PK/PD no establecido.
- Daptomicina. AUC24h/CMI 666
2. Antibiticos con actividad tiempo dependiente y
efecto post-antibitico mnimo o moderado. El
objetivo de la terapia es conseguir una larga
exposicin al antibitico. Para los antibiticos
incluidos en este grupo, el tiempo durante el cual
las concentraciones permanecen por encima de
la CMI (T>CMI) es el parmetro relacionado con
la erradicacin bacteriana y la respuesta
microbiolgica. Este parmetro se denomina
tiempo de eficacia. Cuanto menor es la semivida
de eliminacin, mayor es la frecuencia con la que
hay que administrar estos antibiticos. Si la
semivida es inferior a dos horas es difcil
mantener un T>CMI por encima del 100% del
intervalo de dosificacin. En algunos casos, la
perfusin continua es la forma ms efectiva de
administrar estos antibiticos, especialmente si se
requiere un valor alto de T>CMI. Los
betalactmicos y los macrlidos son antibiticos
que pertenecen a este grupo.
- Betalactmicos. Penicilinas T>CMI >50% (el
tiempo durante el cual la concentracin de
frmaco libre est por encima de la CMI debe
ser superior al 50% del intervalo de
dosificacin); cefalosporinas y aztreonam
T>CMI >60-70% y carbapenemas T>CMI
>30-40%.
- Macrlidos. T>CMI >40%
3. Antibiticos con actividad concentracin-
independiente y prolongado efecto post-
antibitico. Al aumentar la concentracin de estos
antibiticos, la erradicacin bacteriana aumenta
solo ligeramente, pero se consigue una
prolongada inhibicin del crecimiento. El objetivo
en estos casos es optimizar la dosis y el
AUC24h/CMI es el parmetro relacionado con la
eficacia. Este es el perfil de actividad de:
- Vancomicina: AUC24h/CMI 400
- Linezolid. AUC24h/CMI 100
- Tetraciclinas. AUC24h/CMI 15-25
- Clindamicina. ndice PK/PD no establecido
- Azitromicina. AUC24h/CMI 25
- Tigeciclina: AUC24h 15-20
4. ANLISIS PK/PD EN ANTIBIOTERAPIA.
PUNTOS DE CORTE PK/PD
Para poder disear los regmenes de dosificacin de
los antibiticos es necesario conocer sus
caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas.
Adems, hay que tener en cuenta que en pacientes
crticos, la dosificacin se complica debido a los
cambios fisiopatolgicos que pueden alterar las
caractersticas farmacocinticas y por tanto, la
eficacia de los antibiticos. Se sabe que muchos
regmenes de dosificacin que han sido aplicados a
pacientes no crticos, son poco apropiados para
pacientes crticos.
Los clnicos se enfrentan diariamente a la seleccin
del rgimen de dosificacin ms adecuado para
conseguir el objetivo PK/PD que asegure la mxima
probabilidad de erradicacin bacteriana y una alta
probabilidad de resolucin de la infeccin. Son
numerosas las alteraciones patolgicas que pueden
modificar el comportamiento farmacocintico de los
frmacos, y el nmero de pacientes que pueden
incluirse en estudios para conocer mejor estos
cambios es muy limitado. Por ello, estrategias como
5
la simulacin de Montecarlo, son de gran valor para
guiar a los clnicos en la prctica diaria para una
mejor seleccin de los tratamientos antimicrobianos.
4.1. SIMULACIN DE MONTECARLO.
PROBABILIDAD DE ALCANZAR EL OBJETIVO
FARMACODINMICO (PTA). FRACCIN DE
RESPUESTA ACUMULADA (CFR)
La simulacin de Montecarlo es una tcnica
matemtica computarizada que permite expandir el
tamao de una muestra, permitiendo ver todos los
resultados posibles de las decisiones que se toman y
evaluar el impacto del riesgo, lo cual permite tomar
mejores decisiones en condiciones de incertidumbre.
Aplicada al anlisis PK/PD, la simulacin de
Montecarlo considera la variabilidad tanto de los
parmetros farmacocinticos como
farmacodinmicos. Cada grupo de parmetros se
describe como una distribucin de valores para los
cuales se asocia una probabilidad de inhibir al
microorganismo implicado. De esta manera se puede
determinar la proporcin de poblacin en que se
estn alcanzando los ndices requeridos para una
CMI determinada. De ello se deriva que pueden ser
necesarias diferentes dosis para cada
microorganismo, ya que su distribucin de valores de
CMI es variable. A ello se aade la variabilidad en
las concentraciones de antibitico alcanzadas en el
Figura 1. Relacin entre todos los elementos necesarios para la simulacin de Montecarlo.
lugar de la infeccin, y la variabilidad farmacocintica
individual. La simulacin de Montecarlo permite
combinar estas variabilidades para disear
regmenes de dosificacin que permitan alcanzar
una probabilidad de xito determinada, basada en
ndices PK/PD. Por ello se ha utilizado con distintos
fines: comparar antibiticos, definir criterios de
dosificacin, o demostrar la validez de un antibitico
en una determinada situacin (profilaxis, tratamiento
emprico, insuficiencia renal, etc.).
En el contexto de la dosificacin de antibiticos, los
principales elementos para llevar a cabo una
simulacin de Montecarlo son:
- Un modelo farmacocintico robusto y bien
definido con los correspondientes parmetros
farmacocinticos (distribucin y varianza).
- Un modelo de covariables que proporcione
informacin sobre cmo cambian los parmetros
farmacocinticos en funcin de variables
fisiopatolgicas o variables demogrficas.
- Un modelo farmacodinmico con una relacin
definida entre los parmetros farmacocinticos y
farmacodinmicos.
En la figura 1 se recoge un esquema con la
interrelacin entre todos los elementos necesarios
para la simulacin de Montecarlo aplicada al anlisis
PK/PD.
6
En un estudio reciente de Canut et al, utilizando la
simulacin de Montecarlo, se calcul la probabilidad
de conseguir el objetivo farmacodinmico PTA
(probability of target attainment) con diferentes dosis
de vancomicina, linezolid, daptomicina y tigeciclina
para el tratamiento de infecciones por S. aureus
resistente a meticilina (SARM) en cuatro pases
europeos. En la figura 2 se recoge la representacin
grfica de la influencia de la dosis en la probabilidad
de alcanzar el objetivo farmacodinmico (PTA).
Para el tratamiento emprico, cuando no se conoce
la sensibilidad del microorganismo responsable de la
infeccin, la simulacin de Montecarlo tambin
permite calcular la fraccin de respuesta acumulada
(CFR, cumulative fraction of response) a partir de la
distribucin de valores de CMI. Este parmetro se
calcula multiplicando la probabilidad de alcanzar el
objetivo PK/PD para un determinado valor de CMI
por el porcentaje de cepas que tienen ese valor de
CMI y sumando todos los valores obtenidos. Este
parmetro se asocia con la probabilidad de xito del
tratamiento antibitico. As, a partir de la distinta
distribucin de valores de CMI de los aislados de
SARM frente a vancomicina en los 4 pases incluidos
en el estudio (tabla 2), se calcula el valor de CFR
para cada rgimen posolgico en cada pas (tabla 3);
de esta forma se puede comparar la adecuacin del
tratamiento con vancomicina en diferentes zonas
geogrficas en funcin de la sensibilidad regional de
los patgenos. Valores de PTA y CFR >90% se
consideran indicativos de eficacia.

Figura 2. Probabilidad de alcanzar el objetivo farmacodinmico (PTA) con diferentes antibiticos utilizados para el
tratamiento de infeccin por SARM (vancomicina: AUC24h/CMI >400, linezolid: AUC24h/CMI >100, daptomicina:
AUC24h/CMI >666, tigeciclina: AUC24h/CMI >18). Tomado de: Canut A, Isla A, Betriu C, Gascn AR.
Pharmacokinetic-pharmacodynamic evaluation of daptomycin, tigeciclyne and linezolid versus vancomycin for the
treatment of MRSA infections in four western European countries. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;31:2227-35.

7
Tabla 2. Distribucin de valores de CMI de SARM, expresada como porcentaje de cepas frente a vancomicina,
linezolid, daptomicina y tigeciclina en cuatro pases europeos.

CMI (mg/L) 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8

Vancomicina
Blgica 1,3 78,0 20,7
Reino Unido-Irlanda 1,9 78,5 19,6
Espaa 12,3 85,0 2,7
Linezolid
Blgica 0,3 41,4 58,3
Reino Unido-Irlanda 2,8 97,2
Espaa 4,3 85,6 9,0 1,1
Daptomicina
Blgica
Reino Unido-Irlanda 1,9 75,7 22,4
Espaa 41,7 57,2 1,1
Tigeciclina
Blgica 0,3 2,6 79,6 17,5
Reino Unido-Irlanda 9,3 74,8 15,0 0,9
Espaa 4,3 43,9 46,5 5,3

Tabla 3. Valores de fraccin de respuesta acumulada (CFR) de los cuatro antibiticos estudiados por rgimen
posolgico y por cada pas.

Vancomicina
Probabilidad (%) AUC24h/CMI >400
1g/24h 1g/12h 1g/8h 2g/12h 1,5g/8h 1,5g/6h
Blgica 51 91 98 100 100 100
Reino Unido-
8 52 80 91 93 98
Irlanda
Espaa 14 65 91 97 98 100
Daptomicina
Probabilidad (%) AUC24h/CMI >666
4 mg/Kg 6 mg/Kg 8 mg/Kg 10 mg/Kg 12 mg/Kg
Blgica
Reino Unido-
77 78 100 100 100
Irlanda
Espaa 98 99 100 100 100
Linezolid Tigeciclina
Probabilidad (%) AUC24h/CMI Probabilidad (%) AUC24h/CMI >18
>100
600 mg/12h 50 mg/12 h
Blgica 98 82
Reino Unido-
98 83
Irlanda
Espaa 91 94

Tomado de: Canut A, Isla A, Betriu C, Gascn AR. Pharmacokinetic-pharmacodynamic evaluation of daptomycin,
tigeciclyne and linezolid versus vancomycin for the treatment of MRSA infections in four western European
countries. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;31:2227-35.

8
 Para que la simulacin de Montecarlo sea una
herramienta aplicable en clnica para mejorar los
tratamientos antimicrobianos, es necesario tener en
cuenta una serie de factores. Por un lado, disponer
de informacin del comportamiento farmacocintico
del antibitico en una poblacin similar a la de los
pacientes que se desean tratar. Si se utilizan los
datos PK obtenidos en un estudio con pocos
pacientes, puede que no se describa
adecuadamente la variabilidad farmacocintica. Lo
ideal sera disponer de estudios que incluyan a un
gran nmero de pacientes; sin embargo, esto no es
fcil cuando se trata de pacientes crticos. Por otro
lado, es importante recurrir a una fuente adecuada
de datos de sensibilidad microbiana (distribucin de
valores de CMI). La sensibilidad de los
microorganismos a los antibiticos vara a lo largo
del tiempo, entre zonas geogrficas y mbito de
estudio (hospital, comunidad, centros
sociosanitarios). As, en el ejemplo citado, se
observa que la probabilidad de xito de los
tratamientos con vancomicina, linezolid, daptomicina
y tigeciclina frente a SARM es diferente en Blgica,
Reino Unido y Espaa, debido a las diferencias en la
sensibilidad de las cepas en los diferentes pases.
4.2. PUNTOS DE CORTE PK/PD
Con el objetivo de individualizar la terapia
antiinfecciosa, hoy en da se dispone de
herramientas adecuadas para identificar el patgeno
responsable y su sensibilidad a la terapia
antimicrobiana. Para facilitar esta tarea, diferentes
comits nacionales e internacionales establecen
puntos de corte que se utilizan para clasificar las
poblaciones bacterianas en categoras de
sensibilidad: sensible, intermedio y resistente. Los
puntos de corte establecen categoras clnicas de
tratamiento y en principio no sirven para detectar
mecanismos de resistencia, aunque puedan inferirse
a partir de los fenotipos de resistencia (lectura
interpretada del antibiograma). No obstante, el
trmino sensible que se asigna a una determinada infecciones causadas por microorganismos no
CMI es indicativo de la sensibilidad del
microorganismo al antibitico en condiciones
controladas in vitro y no predice el resultado de la
terapia. La realizacin de la simulacin de
Montecarlo para evaluar la probabilidad de xito de
los regmenes posolgicos permite establecer puntos
de corte en funcin de criterios PK/PD. El punto de
corte PK/PD es el valor de CMI que permite alcanzar
un valor de PTA > 90% con un determinado rgimen
de dosificacin. De este modo, se pueden considerar
tratamientos con elevada probabilidad de xito
aquellos que permitan obtener para un valor dado de
CMI, una PTA (probabilidad de alcanzar el objetivo
farmacodinmico) superior al 90%. En la tabla 4 se
recogen los puntos de corte para cocos
grampositivos obtenidos por Asn et al. en un estudio
reciente, utilizando el anlisis PK/PD y la simulacin
de Montecarlo. Estos puntos de corte se compararon
con los publicados por EUCAST (European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) y
por el CLSI (Clinical and Laboratory Standards
Institute). En general, EUCAST y CLSI no tienen en
cuenta todas las posibles pautas de dosificacin ya
que se ajustan a las autorizadas por las agencias
reguladoras (FDA, Food and Drug Administration, y
EMA) por lo que presentan un nico punto de corte
para clasificar a los microorganismos en sensibles y
resistentes. Los puntos de corte de EUCAST y CLSI
se presentan en la tabla 5.
En el caso de los bacilos gramnegativos, y sobre
todo en Enterobacteriaceae, se ha observado una
convergencia en los puntos de corte de EUCAST y
CLSI a partir de 2010 con los preconizados por los
estudios PK/PD y la experiencia clnica. Antes de ese
ao, en los antibiogramas de las cepas con fenotipo
BLEE (betalactamasas de espectro extendido),
EUCAST recomendaba informar como intermedio un
resultado sensible y como resistente un resultado
intermedio y CLSI recomendaba informar como
resistentes a penicilinas, cefalosporinas y aztreonam,
independientemente del valor de CMI. A partir de
2010, los puntos de corte de cefalosporinas de 3, 4
generacin y carbapenemas disminuyeron y
actualmente se recomienda informar e interpretar los
valores de CMI tal cual se obtienen,
independientemente del mecanismo de resistencia
(BLEEs). Esta recomendacin se hace extensiva a
las carbapenemas y carbapenemasas.
Las razones para este cambio son: 1) los modelos
PK/PD sostienen que las dosificaciones elevadas de
cefalosporinas y carbapenemas permiten obtener un
T>CMI > 50%, cuando los valores de CMI estn
entre 1-4 mg/L (nuevos puntos de corte, ver tabla 6);
2) estudios experimentales en animales sugieren que
las infecciones causadas por microorganismos
productores de BLEE no se comportan peor que las
productores de BLEE con similares CMIs y en todo
caso, la CMI resulta ser un mejor predictor de la
evolucin que la clasificacin en razn del
mecanismo de resistencia; y 3) los estudios clnicos
de Paterson et al en infecciones por E. coli y K.
pneumoniae productores de BLEE y de Daikos et al
en bacteriemias por K. pneumoniae con
carbapenemasas tipo VIM, muestran mayores
probabilidades de xito con cefalosporinas o
carbapenemas, respectivamente, a medida que las
CMIs se reducen y se sitan en torno a los nuevos
puntos de corte. Por el contrario, la mayor tasa de
fracasos se dieron en infecciones por estos
microorganismos cuando las CMIs se encontraron en
torno a los antiguos puntos de corte (8-16 mg/L para
cefalosporinas y >4 mg/L para carbapenemas).
9
Tabla 4. Puntos de corte para cocos grampositivos obtenidos segn el anlisis PK/PD para los diferentes
regmenes de dosificacin.

PUNTO DE CORTE
INDICE DE VALOR A
ANTIBITICO* POSOLOGA PK/PD
EFICACIA ALCANZAR
(mg/L)
TZP 4g/6h fT>CMI 50% 4
AMX 1g/6h fT>CMI 50% 2
1g/8h fT>CMI 50% 0,5
CFP 1-2 g/12 h fT>CMI 50% 1
1-2 g/8 h fT>CMI 50% 4
CTX 1g/8h fT>CMI 50% 0,5
2g/8h fT>CMI 50% 1
ETP 1g/12h fT>CMI 50% 1
1g/24h fT>CMI 50% 0,125
IPM 500mg/8h fT>CMI 50% 1
MEM 1g/8h fT>CMI 50% 2
CIP 400mg/8-12h AUC24h/CMI 125 0,125
LVX 500 mg/24 h AUC24h/CMI 125 0,25
VAN 1g/24h AUC24h/CMI 400 0,25
1g/12h AUC24h/CMI 400 0,5
1-1,5g/8h y 2g/12h AUC24h/CMI 400 1
1,5g/6h AUC24h/CMI 400 2
DAP 4-6mg/kg/24h AUC24h/CMI 666 0,5
8-12mg/kg/24h AUC24h/CMI 666 1
TGC 50mg/12h AUC24h/CMI 18 0,25
LZD 600mg/12h AUC24h/CMI 100 1

*TZP: piperacilina-tazobactam; AMX: amoxicilina; CFP: cefepima; CTX: cefotaxima;

ETP: ertapenem; IMP: imipenem; MEM: meropenem; CIP: ciprofloxacino; LVX: levofloxacino; VAN: vancomicina;
DAP: daptomicina; TGC: tigeciclina; LZD: linezolid.
Tomado de: Asn E et al. Comparison of antimicrobial pharmacokinetic/pharmacodynamic breakpoints with
EUCAST and CLSI clinical breakpoints for Gram-positive bacteria. Intern J Antimicrob Agents 2012; 40: 313-32.

10
Tabla 5. Comparacin de los puntos de corte de sensibilidad microbiolgica para cocos grampositivos obtenidos
en la simulacin de Montecarlo mediante anlisis PK/PD y los publicados por EUCAST (E) y por CLSI (C) para los
antibiticos estudiados.

beta hemolticos
Staphylococcus

S. pneumoniae
Estreptococos

estreptococos
Enterococus
AB*

Otros
mg/L

PK/PD E C E C E C E C E C
TZP 4 4 8 8 2
AMX 0,5 2 4 4 0,5 2
CFP 14 8 0,5 0,5 1 1 0,5
CTX 0,5 1 8 0,5 0,5 1 0,5 0,5
0,125 -
ETP 0,5 2 0,5 1 0,5 1 0,5 1
1
0,12
IPM 1 4 4 2 2 2
5
MEM 2 4 2 0,5 2 0,5 2 ** 0,25
0,12
CIP 0,125 1 1 1
5
LVX 0,25 2 1 1 1 2 2 2 2
VAN 0,25 2 4 4 2 2* 2 1 2 1 2 1
DAP 0,5 1 4 11 1 1 1 1
0,2
TGC 0,25 0,25 0,5 0,25 0,25
5
LZD 1 4 2 4 4 2 2 2 2 4 2
** En estafilococos coagulasa negativos: 4 mg/L.

*AB: antimicrobianos; TZP: piperacilina-tazobactam; AMX: amoxicilina; CFP: cefepima; CTX: cefotaxima;
ETP: ertapenem; IMP: imipenem; MEM: meropenem; CIP: ciprofloxacino; LVX: levofloxacino; VAN: vancomicina;
DAP: daptomicina; TGC: tigeciclina; LZD: linezolid
Tomado de: Asn E et al. Comparison of antimicrobial pharmacokinetic/pharmacodynamic breakpoints with
EUCAST and CLSI clinical breakpoints for Gram-positive bacteria. Intern J Antimicrob Agents 2012; 40: 313-32

Tabla 6. Valores de PTA (probabilidad de T>CMI > 50%) de varias dosificaciones intravenosas en forma de bolus
de cefalosporinas y carbapenemas.

Cefotaxima Ceftazidima Cefepima Imipenem Meropenem

CMI 2 g/6h 1 g/8h 2 g/8h 1 g/8h 2 g/12h 500 mg/6h 1 g/8h
0,25 99 100 100 100 100 100 100
0,5 96 100 100 100 100 100 99
1 88 100 100 100 98 99 94
2 67 100 100 100 90 88 64
4 31 99 100 97 65 27 11
8 4 68 98 57 21 0 0
16 0 2 57 0 0 0 0
32 0 0 0 0 0 0 0

Tomado de: Frei CR et al. Antimicrobial breakpoints for Gram-negative aerobic bacteria based on pharmacokinetic-
pharmacodynamic models with Monte Carlo simulation. J Antimicrob Chemother 2008; 61: 621-628; Asn E et al.
Comparison of antimicrobial pharmacokinetic/pharmacodynamic breakpoints with EUCAST and CLSI clinical
breakpoints for Gram-positive bacteria. Intern J Antimicrob Agents 2012; 40: 313-32.

11
5. MODELOS IN VITRO, MODELOS ANIMALES Y
PREVENCIN DE RESISTENCIAS
Uno de los mayores beneficios del anlisis PK/PD ha
sido su aplicacin en el establecimiento de los
breakpoints o puntos de corte. Aunque en la ltima
dcada se han realizado importantes avances en el
conocimiento de los principios PK/PD, la informacin
acumulada est lejos de estar completa,
especialmente en lo que se refiere a la prevencin de
la aparicin de resistencias y la posterior difusin de
stas. Realizar estudios para determinar los
regmenes antibiticos que previenen el desarrollo de
las resistencias no ha tenido una prioridad alta, y la
mayora de los estudios para investigar los ndices
PK/PD se ha dirigido hacia la eficacia antimicrobiana
y el consiguiente efecto teraputico. Por tanto,
aunque en los ltimos aos se ha empezado a
aplicar el anlisis PK/PD para la prevencin de
resistencias, es necesario disear nuevos modelos
PK/PD con el objetivo de conocer los principios y los
breakpoints que predicen la aparicin y difusin de polimicrobianos.
resistencias. Para ello, en oposicin a la mayora de
los estudios PK/PD que se realizan con cepas
sensibles, es necesario tambin realizar estudios con
bacterias con diferentes niveles de sensibilidad
(diferentes mutaciones o expresin de resistencia),
as como estudios con inculos compuestos por
diferentes poblaciones bacterianas.
La resistencia es un proceso que ocurre en dos
pasos sucesivos. El primero (aparicin de la
resistencia) ocurre por mutacin en el genoma
(cromosoma o plsmidos) o por adquisicin de ADN
exgeno por transformacin o transferencia
horizontal. Este primer paso se considera que ocurre
por azar, sin ser necesaria la presencia de
antibiticos en el medio, aunque parece que el estrs
inducido por la presencia de stos aumenta no slo
la tasa de mutacin (hipermutabilidad) sino tambin
el intercambio gentico, incluyendo el de los genes
que median la resistencia. El segundo paso
(diseminacin) consiste en la diseminacin de la
bacteria resistente (diseminacin clonal), de
plsmidos (diseminacin plasmdica) o de
determinantes genticos de resistencia
(diseminacin de genes de resistencia), y se asocia
claramente con la presin selectiva ejercida por el
consumo de antibiticos. Las resistencias debidas a
mutaciones o transformacin tienen para las
bacterias costes asociados a su capacidad de
adaptacin (fitness), y como consecuencia de ello,
las bacterias resistentes presentan con frecuencia
menor capacidad de adaptacin que sus
predecesoras salvajes (wild-type), hacindolas
menos competitivas en ausencia de presin
antibitica. Estas subpoblaciones resistentes son las
que sern desenmascaradas cuando se ejerza una
presin antibitica.
5.1 MODELOS IN VITRO
Inicialmente los modelos in vitro eran estticos y
exploraban la actividad antibacteriana concentracin-
dependiente o independiente, el efecto post-
antibitico y los efectos de concentraciones sub-
inhibitorias. Actualmente los modelos PK/PD in vitro
se han sofisticado hasta llegar a modelos mono- o bi-
compartimentales controlados por ordenador que
exploran la actividad antimicrobiana frente a inculos
bacterianos a lo largo del intervalo de dosificacin
mediante la simulacin de los niveles antibiticos
conseguidos in vivo durante el mismo. Estos
modelos tienen unas caractersticas (flexibilidad,
adaptabilidad, relativo bajo coste, buena correlacin
con datos en animales y en humanos) que los
hacen ser excelentes herramientas de investigacin
no slo para predecir el efecto antibacteriano (muerte
bacteriana, erradicacin, reduccin de la carga
bacteriana sin erradicacin), sino tambin para
conocer la actividad frente a bacterias con
sensibilidad disminuida, para explicar fracasos
clnicos y determinar los valores PK/PD necesarios
para prevenir la aparicin de subpoblaciones
resistentes en nichos monobacterianos o la difusin
de poblaciones resistentes en nichos
Asimismo, los modelos
monocompartimentales se han utilizado para estudiar
el efecto de la unin a protenas en la actividad
antibacteriana a lo largo del tiempo mediante la
incorporacin al medio de concentraciones
fisiolgicas de albmina humana. En la Figura 3 se
muestra el diagrama de un simulador
bicompartimental que se encuentra en el
departamento de Microbiologa de la Facultad de
Medicina de la Universidad Complutense de Madrid.
Las principales aportaciones de los estudios in vitro
en relacin con la amplificacin de subpoblaciones
resistentes han sido: i) la determinacin del perfil
poblacional de resistencia o PAP (population analysis
profile) en relacin con la CMI mediante la siembra
en placas con concentraciones crecientes de
antibitico para establecer la heterogeneidad de la
poblacin pre- y post- exposicin antibitica, y ii) la
determinacin del rango de concentraciones en las
que las subpoblaciones resistentes son
seleccionadas, dando lugar a la hiptesis de la
ventana de seleccin de mutantes que se describe
posteriormente con mayor detalle.
5.2 MODELOS ANIMALES
Los modelos animales han sido y son crticos en
investigacin para establecer los valores PK/PD que
se relacionan con eficacia teraputica. Adems se
han utilizado modelos humanizados (simulando la
farmacocintica en humanos) para estudiar la
eficacia teraputica en infecciones sistmicas
producidas por cepas con sensibilidad disminuida.
Otros modelos han permitido estudiar la relacin de
los parmetros farmacodinmicos con dao tisular,
con la eficacia del tratamiento cuando el inicio de
ste se retrasa respecto al momento de la infeccin y
en infecciones monobacterianas y multibacterianas.
12
Figura 3. Esquema de un simulador farmacodinmico bicompartimental

1. Compartimento central (Frasco de doble camisa), 2. Reservorio de medio de cultivo, 3. Eliminacin, 4. Bombas
peristlticas, 5. Bomba de inyeccin, 6. Tubera PTFE, 7. Tubera de silicona, 8. Compartimento perifrico
(dializador), 9. Puerto de inoculacin, 10. Puerto de muestreo, 11. Red RS-232, 12. Red GSIOC, 13. Sonda de
temperatura conectada a bao termostatizado, 14. Filtros de aire, 15. Incubador.

Entre otras, la ventaja de los modelos animales es
que pueden incorporar (o no, como en los modelos
con animales neutropnicos) factores del husped
como la inmunidad especfica o inespecfica. En este
sentido es de especial inters el estudio del efecto
concomitante del sistema inmune (incluyendo
inmunizacin activa o pasiva previa de los animales)
y el tratamiento antibitico sobre los parmetros
PK/PD que se relacionan con eficacia teraputica.
Aunque la experiencia es limitada en la actualidad,
se ha demostrado en modelos de sepsis
neumoccica en ratones, que la presencia de
anticuerpos anticapsulares especficos disminuyen el
valor del parmetro PK/PD (T>CMI) de los
betalactmicos que se correlaciona con el
aclaramiento bacteriano y eficacia teraputica. Las
desventajas de los modelos animales residen en la
ausencia de estandarizacin entre laboratorios, su
alto coste y los cada vez mayores problemas ticos
de la experimentacin animal.
Los modelos animales se han utilizado tambin para
estudiar la relacin de los parmetros PK/PD con la
amplificacin de subpoblaciones resistentes
dependiente del tamao del inculo utilizado,
confirmando conceptos importantes ya establecidos
en modelos in vitro: la concentracin preventiva de
mutantes (mutant prevention concentration) y la
ventana de seleccin de mutantes (mutant selection
window). La relacin de estos parmetros con los
parmetros PK/PD es la base de una nueva
farmacodinamia de prevencin de seleccin de
resistencias como se indica a continuacin.
5.3 PREVENCIN DE RESISTENCIAS: VENTANAS
DE SELECCIN DE MUTANTES
En la actualidad, est claramente establecido que
una exposicin inadecuada a los antibiticos puede
llevar a la amplificacin de subpoblaciones
resistentes. Desafortunadamente la generacin de
mutantes resistentes dentro de una poblacin
bacteriana es un suceso inevitable, pero s se puede
intervenir para evitar la amplificacin de la
subpoblacin y as preservar la actividad de los
antibiticos. Ya en los aos 90 Baquero et al.
sugirieron que existe un peligroso rango de
concentraciones donde las mutantes resistentes son
seleccionadas con mayor frecuencia, siendo el inicio
del concepto de la ventana de seleccin de
mutantes. Las concentraciones de antibiticos por
debajo de la CMI no seleccionarn subpoblaciones
resistentes pero, al preservar toda la poblacin
bacteriana, conducirn al fracaso teraputico y al
riesgo de que se produzcan ms mutaciones
espontneas. Por el contrario, concentraciones por
encima de la CMI que inhiban o maten a la poblacin
sensible pero no a la subpoblacin resistente son las
que inhibirn la poblacin sensible mayoritaria
permitiendo la amplificacin de la subpoblacin
resistente hasta constituir sta el global de la
poblacin bacteriana. Este hecho lleva a la pregunta
puede identificarse la magnitud de exposicin al
antibitico que prevenga que la subpoblacin
resistente resulte finalmente ser la poblacin
mayoritaria? De esta pregunta se deriva el concepto
de concentracin preventiva de mutantes (CPM)
definida como la concentracin que restringe la
13
amplificacin de mutantes resistentes de primer paso
dentro de una poblacin sensible, porque por encima
de esta concentracin, el crecimiento bacteriano slo
se espera que ocurra con dos o ms mutaciones
concomitantes. Aunque no es esperable, todava se
pueden producir mutaciones puntuales pero
fracasar su amplificacin cuando las
concentraciones estn por encima de la CPM. El
concepto de CPM se deriva de los estudios
realizados con fluoroquinolonas, e inicialmente no se
aplic a antimicrobianos con mltiples dianas o frente
a bacterias con mltiples mecanismos de resistencia
y/o frente a aquellas con una frecuencia de mutacin
posible dentro del inculo estndar utilizado en la
determinacin de la CMI convencional. Aunque el
concepto de CPM surgi considerando la resistencia
por mutacin tambin se aplica a mecanismos de
resistencia derivados de transmisin gentica
horizontal ya que, una vez que una poblacin
sensible adquiere los genes de resistencia, puede
actuar como donante de estos genes adems de
trasmisora a sus descendientes por lo que, en
presencia de antibiticos, puede darse la seleccin
de la subpoblacin resistente. Estudios subsiguientes
realizados con una gran variedad de antimicrobianos
y patgenos bacterianos han dado lugar al concepto
ms amplio de concentracin preventiva de
resistencia (CPR), que se define como la
concentracin que bloquea el crecimiento de la
poblacin de microorganismos menos sensibles
presentes en un inculo alto, con independencia del
mecanismo de resistencia de esta subpoblacin. En
la prctica, la CPM y la CPR son conceptos
anlogos, utilizndose generalmente el trmino CPM
en todos los casos.
El rango de concentraciones entre la CMI y la CPM
se define como ventana de seleccin de mutantes
(VSM) (Figura 4). La VSM no debe verse como un
rango de concentraciones uniformemente asociado a
la probabilidad de seleccin sino como el rango de
concentraciones donde determinados factores
influyen en dicha probabilidad. Estos factores son de
dos tipos: los relacionados con el patgeno y los
relacionados con la exposicin.
Los factores relacionados con el patgeno vienen
dados por los valores de CMI y CPM, siendo mayor
la probabilidad de seleccin en los valores cercanos
a la CMI y menor en aquellos cercanos a la CPM. En
este sentido hay que tener en cuenta que, con
respecto a la seleccin de subpoblaciones
resistentes, compuestos con valores de CMI ms
bajos no tienen por qu ser ms adecuados que
aquellos con CMIs ms altas ya que lo importante es
el tamao de la VSM que depende de los valores
CMI y CPM. La consideracin de la CMB
(concentracin mnima bactericida) tampoco
aportara ventajas con respecto a la seleccin de
mutantes ya que compuestos bactericidas frente a la
poblacin sensible pero no frente a la subpoblacin
resistente pueden seleccionar sta ms rpidamente
que compuestos bacteriostticos. Como tanto la
CPM y la CMI se pueden medir, la VSM permite la
comparacin entre distintos compuestos
antimicrobianos para elegir aquellos que presentan
ventanas ms estrechas (valores de CMI y CPM ms
prximos), por lo que son ms adecuados para la
consecucin de concentraciones por encima de la
CPM. En este sentido el ndice de seleccin vendra
dado por la relacin CPM/CMI, con los valores ms
bajos indicando una menor capacidad de seleccin
de mutantes resistentes. Si no es posible reducir la
VSM para una determinada combinacin
antimicrobiano-patgeno, el antimicrobiano deber
utilizarse en terapia combinada con otros
compuestos con dianas diferentes.
Con respecto a los factores relacionados con la
exposicin, el factor fundamental es el tiempo de
exposicin dentro del rango de concentraciones que
constituye la VSM. Minimizar el tiempo de exposicin
antibitica dentro de la VSM es el objetivo para
prevenir la amplificacin de mutantes. Desde un
punto de vista conceptual, un rgimen antibitico
debe conseguir concentraciones por encima de la
CPM y mantenerlas el tiempo suficiente para
erradicar las subpoblaciones con la menor
sensibilidad. Esto puede conseguirse con antibiticos
cuyas concentraciones pasen rpidamente a travs
de la ventana despus de la primera dosis y se
mantengan por encima de la CPM tras las siguientes
dosis y durante todo el tratamiento. De esto se
deduce la importancia de considerar los datos
farmacocinticos tras la primera dosis ya que la
mayora de las evaluaciones se hacen considerando
la farmacocintica en estado estacionario. Esta
farmacocintica no tiene en cuenta los hechos que
ocurren con las concentraciones sistmicas
intermitentes y subptimas previas a alcanzar el
estado estacionario, que pueden llevar a un
incremento del inculo en el lugar de la infeccin, no
slo con un aumento subsiguiente de la probabilidad
de mutacin espontnea en funcin del inculo, sino
tambin a una amplificacin previa de las
subpoblaciones resistentes.
Teniendo en cuenta los conceptos de CPM y VSM,
empiezan a realizarse estudios para desarrollar una
farmacodinamia que, a diferencia de la clsica
basada en la CMI, se base en estos dos conceptos,
para establecer los valores que prevengan la
amplificacin de subpoblaciones resistentes. Existen
estudios que indican que la AUC/CPM puede ser
ms predictora para la prevencin de subpoblaciones
resistentes que la relacin AUC24h/CMI, ya que este
ltimo ndice ignora las subpoblaciones resistentes.
Otros estudios publicados relacionando los
parmetros farmacocinticos con la CPM y VSM
sugieren que, para fluoroquinolonas, el tiempo sobre
la CPM debe ser del 80% del intervalo de
dosificacin, es decir, <20% dentro de la VSM, para
la prevencin de la subpoblacin resistente en
Streptococcus pneumoniae. Actualmente, se
necesitan ms estudios para determinar los valores
predictores.
Los regmenes antibiticos se deben utilizar no
slo para conseguir la mejor respuesta clnica, sino
tambin para minimizar la aparicin de
subpoblaciones resistentes y su posterior seleccin y
14
difusin. Aunque los antibiticos generalmente
eliminan la infeccin en el paciente
inmunocompetente, la exposicin repetida dentro de
la VSM en un solo paciente o en muchos pacientes
conduce irremediablemente a la amplificacin y
difusin de subpoblaciones resistentes.
Otro aspecto importante que debe considerase al
intentar conseguir concentraciones por encima de la
CPM en el lugar de infeccin, tan pronto como sea
posible tras la instauracin del tratamiento, es la
toxicidad del compuesto. Desde un punto de vista
clnico, una CPM fcilmente medible (si esto es
posible en la rutina del laboratorio) o una VSM bien
definida, no necesariamente significan que un
antibitico pueda ser administrado para que se
alcancen concentraciones por encima de esta
ventana suprimiendo la difusin de la subpoblacin
resistente. Pero estas mediciones proporcionan una
gua de si el antibitico puede administrarse en
monoterapia o es preferible administrarlo en
combinacin con otro antibitico.
Por ltimo, un aspecto importante del concepto
VSM, es su utilidad en el mantenimiento de la
actividad de los antibiticos existentes y la de nuevos
compuestos. Desde el punto de vista del desarrollo
de antimicrobianos, el ndice de seleccin
(CPM/CMI) puede introducirse como criterio adicional
de cribado de molculas, para detectar aquellas que
seleccionen menos subpoblaciones resistentes.
Concentraciones sricas o tisulares (mg/L)
VSM
Tiempo (h)
Figura 4. Ventana de seleccin de mutantes (VSM). CPM: concentacin preventiva de mutantes; CMI:
concentracin mnima inhibitoria; Cmax: concentracin mxima.
6. DEL LABORATORIO A LA CLNICA:
EVIDENCIAS, APLICACIONES Y LIMITACIONES
DE LOS PARMETROS PK/PD EN LA PRCTICA
REAL
Las evidencias sobre la importancia de la
optimizacin de la antiobioterapia basada en el
anlisis PK/PD son mucho ms concluyentes en los
estudios in vitro o en animales de experimentacin
que en los estudios clnicos. Probablemente, ello se
debe a que la investigacin clnica en esta rea de la
antibioterapia, se enfrenta a mayores dificultades
metodolgicas a la hora de demostrar la utilidad del
anlisis PK/PD. Entre ellas cabe destacar las
siguientes:
- Las variables resultado en la investigacin clnica
pueden verse afectadas por factores diferentes a la
antibioterapia (por ejemplo, la mortalidad puede no
estar slo relacionada con la infeccin) o resultar
algo imprecisas (mejora, curacin), mientras que en
el laboratorio pueden controlarse mejor y ser ms
precisas (desarrollo de mutantes resistentes,
concentracin de bacterias en el cultivo o en el tejido,
etc.).
- La variabilidad de los pacientes y los
microorganismos causantes de las infecciones frente
a la uniformidad de los modelos.
- Aspectos ticos y de seguridad que impiden
dosificaciones extremas.
A pesar de ello, en los ltimos aos se han ido
acumulando pruebas de que los conceptos PK/PD,
en palabras de Ambrose, no son slo para los
ratones y ha llegado la hora de trasladar buena
parte de la informacin a la prctica clnica.
Cmax
CPM
CMI
15
6.1. EVIDENCIAS OBSERVACIONALES,
ESTUDIOS DE INTERVENCIN Y ENSAYOS
CLNICOS
A continuacin se exponen los resultados obtenidos
en los estudios clnicos ms relevantes, que
muestran el impacto real de los parmetros PK/PD
en la evolucin de la infeccin.
6.1.1. Evidencias observacionales. En general,
estos estudios suelen emplear niveles y parmetros
farmacocinticos de los pacientes incluidos en
ensayos clnicos, as como una estrecha
monitorizacin clnica y microbiolgica. Cuando no
se dispone de los parmetros farmacocinticos
directamente, se infieren a partir de las
caractersticas de los pacientes y/o farmacocintica
poblacional. Mediante anlisis multivariado, a
continuacin, se busca la asociacin entre los
parmetros PK/PD y la respuesta clnica y/o la
erradicacin bacteriana. Son estudios retrospectivos
de evidencia baja, pero la coherencia de sus
resultados con los obtenidos en modelos
experimentales y en modelos in vitro, aade
consistencia a sus conclusiones. En la tabla 7 se
ofrece una relacin, no exhaustiva, de este tipo de
estudios.
En este apartado es necesario mencionar tambin
otros trabajos que han medido las concentraciones
plasmticas o tisulares de antibiticos empleando,
adems, simulaciones de Montecarlo. Son de
especial inters los realizados en pacientes crticos.
Las principales enseanzas que se derivan son las
siguientes:
- impredecibilidad y gran variabilidad de las
concentraciones plasmticas en los pacientes
crticos ingresados en cuidados intensivos
- frecuente infradosificacin, sobre todo en pacientes
con elevado volumen de distribucin, hiperfiltracin o
hipoalbuminemia
- retraso en alcanzar las concentraciones deseadas
para la optimizacin PK/PD
- dificultad para alcanzar los parmetros PK/PD
ptimos para patgenos, con valores de CMI
elevados pero an en el rango de sensibilidad.
Finalmente, algunas observaciones aparentemente
contradictorias, pueden explicarse mediante los
parmetros PK/PD. As, por ejemplo, es posible
tratar con xito infecciones producidas por bacterias
que poseen determinados mecanismos de
resistencia (BLEE, carbapenemasas) cuando la CMI
es inferior a determinados valores o, por el contrario,
se han constatado mayores tasas de fracaso en el
tratamiento con piperacilina de bacteriemias por
Pseudomonas aeruginosa con valores de CMI
elevados pero an en el rango de sensibilidad.
6.1.2. Estudios de intervencin. Basndose en una
simulacin de Montecarlo, Lodise et al. introdujeron
en su hospital una modificacin en la dosificacin de
piperacilina-tazobactam, consistente en una
perfusin endovenosa durante un periodo de 4 horas
en lugar de hacerlo en 30 minutos. Mediante un
anlisis tipo CART (rbol de clasificacin y
regresin) encontraron que, en el subgrupo de
pacientes con puntuacin APACHE superior a 17, los
pacientes con infecciones producidas por P.
aeruginosa tratados con piperacilina/tazobactam en
infusin prolongada presentaron una mortalidad a los
14 das inferior a la de los pacientes que haban sido
tratados con la infusin convencional, as como una
estancia hospitalaria inferior. A pesar de lo
impactante de los resultados, la evidencia que
proporciona este estudio no es sustancial. Los
grupos no eran del todo equiparables, los pacientes
recibieron terapia combinada los primeros das y,
sobre todo, sorprende que no se aporte la mortalidad
a ms largo plazo. En cualquier caso, s proporciona
una base, ya no slo terica y/o experimental bsica,
para administrar piperacilina-tazobactam en infusin
prolongada.
Por el contrario, Roberts et al. no pudieron
demostrar que optimizar el parmetro T>CMI se
asociara a beneficios clnicos, pero fue interesante la
observacin de que con frecuencia necesitaban
modificar la dosificacin para alcanzar los ndices de
eficacia PK/PD.
6.1.3. Ensayos clnicos. Mltiples ensayos clnicos
han explorado la llamada dosis nica diaria de
aminoglucsidos. Disponemos de varios metaanlisis
que no permiten asegurar que la dosis nica diaria
sea ms eficaz que la fraccionada, aunque s
probablemente menos txica. Sin embargo, en la
mayor parte de los estudios los pacientes reciban
terapia concomitante, de manera que es
comprensible que no se encuentren diferencias de
eficacia. Por otra parte casi todos los estudios son
anteriores a la dcada de los aos 90, por lo que su
generalizacin a la prctica y a la realidad actual
resulta cuestionable.
El otro gran grupo de ensayos clnicos es el que ha
explorado la infusin continua de beta-lactmicos. Al
igual que ocurre con los ensayos de dosis nica de
aminoglucsidos, la mayor parte de los estudios
carecen de un tamao muestral suficiente para
encontrar diferencias. Una revisin sistemtica de la
literatura que incluy aproximadamente a 800
pacientes procedentes de 14 ensayos clnicos no ha
conseguido demostrar que la infusin continua o
prolongada (3 h) de beta-lactmicos proporcione
mayor beneficio clnico (tampoco mayor toxicidad)
que su administracin intermitente. Sin embargo,
deben destacarse importantes problemas
metodolgicos:
- a menudo los pacientes de los grupos tratados con
infusin continua recibieron dosis totales inferiores a
los tratados con dosis intermitentes
- prcticamente ningn estudio aport parmetros
PK/PD, de manera que no se puede saber si los
tratamientos fueron o no optimizados
- y, sobre todo, el tipo de pacientes incluidos no
siempre padeca infecciones graves o producidas por
patgenos en los que la infusin continua puede ser
ms beneficiosa, ya que en el resto de los pacientes,
la dosificacin convencional probablemente alcanza
habitualmente los objetivos PK/PD.
16
Tabla 7. Estudios clnicos observacionales que encuentran asociacin entre parmetros PK/PD y respuesta clnica o microbiolgica.

Referencia mbito Antibitico(s) Parmetro PK/PD Observacin

o estrategia
Moore RD et al. J Infect Dis 1987; Infecciones por gramnegativos Aminoglucsidos Cmax/CMI Correlacin significativa con la respuesta
155: 93-9 clnica
Forrest A et al. Antimicrob Agents Infecciones moderadas-graves Ciprofloxacino AUC24h/CMI Asociacin significativa con la erradicacin
Chemother 1993; 37: 1073-81 (sobre todo respiratorias) bacteriana
Thomas JK et al. Antimicrob Infecciones respiratorias Varios AUC24h/CMI Asociacin significativa con el desarrollo de
Agents Chemother 1998;42:521-7 resistencia
Preston SL et al. JAMA 1998; Infecciones respiratorias y Levofloxacino Cmax/CMI Asociacin significativa con la respuesta
279:125-9 cutneas clnica y microbiolgica
Zelenitsky SA et al.Antimicrobial Bacteriemia por P.aeruginosa Aminoglucsidos Cmax/CMI Asociacin significativa con la respuesta
Agents chemother 2003; 52:668- y quinolonas clnica
74
Rayner CR et al. Clin Bacteriemia, infecciones Linezolid AUC24h/CMI y Asociacin significativa con la respuesta
Pharmacokinet 2003; 42: 1411-23 respiratorias y de piel y tejidos T>CMI clnica y erradicacin microbiolgica
blandos
Moise-Broder PA et al. Clin Infecciones respiratorias Vancomicina AUC24h/CMI Asociacin significativa con la respuesta
Pharmacokinet 2004; 43: 925-42 clnica y la erradicacin microbiolgica
Drusano GL et al. J Infect Dis Neumona nosocomial Levofloxacino AUC24h/CMI Asociacin significativa con el desarrollo de
2004; 189:1590-7 resistencia
Lorente L et al. Ann Neumona nosocomial por Meropenem Infusin continua Mejores resultados que con infusin
Pharmacother 2006; 40:219-23 gramnegativos intermitente
Lorente L et al. Clin Ther 2007; Neumona nosocomial por Ceftazidima Infusin continua Mejores resultados que con infusin
29: 2433-9 gramnegativos intermitente
McKinnon PS et al. Int J Bacteriemia y sepsis Ceftazidima y AUC24h/CMI y Asociacin significativa con la curacin clnica
Antimicrob Agents 2008; 31: 345- cefepime T>CMI y la erradicacin bacteriana
51
Lorente L et al. Int J Antimicrob Neumona nosocomial Piperacilina- Infusin continua Mejores resultados que con infusin
Agents 2009; 33: 464-8 tazobactam intermitente si la CMI era 8 16 mg/L.
Zelenitsky SA et al. J Antimicrob Bacteriemia por Ciprofloxacino AUC24h/CMI Asociacin significativa con la respuesta
Chemother 2010; 65: 1725-32 enterobacterias clnica
Kullar R et al. Clinical Infectious Bacteriemia por SARM Vancomicina AUC24h/CMI Asociacin con respuesta clnica
Diseases 2011; 52: 975-81

17
 Muy recientemente Falagas et al. han publicado un
metaanlisis que incluye ensayos clnicos, estudios
prospectivos y retrospectivos, centrado
exclusivamente en piperacilina-tazobactam o caso de la vancomicina incluso podra reducirse),
carbapenemas, empleados en infusin extendida o
continua, que s muestra una reduccin de la
mortalidad. Sin embargo, es sorprendente que los
autores no encontraron diferencias en las tasas de
curacin.
6.2. LIMITACIONES PRCTICAS PARA LA
APLICACIN DE LOS CONCEPTOS PK/PD
Los conceptos PK/PD pueden aplicarse, en la
prctica clnica, de dos maneras. Por una parte, lo
que se podra denominar el tratamiento
individualizado de los pacientes y, por otra,
mediante la implementacin de cambios ms o
menos generalizados en la posologa de los
antimicrobianos. En los dos casos, existen ciertas
limitaciones que deben tenerse en cuenta.
6.2.1. Tratamiento individualizado. En la
actualidad, resulta bastante complejo y difcil de
llevar a la prctica. Sus principales limitaciones
seran:
- Necesidad de disponer de la CMI exacta del
patgeno o los patgenos implicados.
- Necesidad de conocer los niveles plasmticos en
tiempo real y/o un software para el clculo de la
posologa ms apropiada a cada paciente.
- Los cambios frecuentes de la situacin
hemodinmica y de la funcin renal de los pacientes
con sepsis dificultaran la implementacin real.
- La falta de informacin sobre la aplicabilidad de los
parmetros PK/PD en el caso de los tratamientos
combinados.
- Los conflictos ticos o legales que podra suponer
la administracin de dosificaciones no aceptadas en
las fichas tcnicas de los antimicrobianos.
Es probable que parte de estos problemas puedan
solventarse mediante la validacin de nomogramas
que permitan una individualizacin de la dosificacin
de antibiticos en los pacientes crticos.
6.2.2. Cambios generalizados en la posologa.
- Dosis diaria de aminoglucsidos: en principio, es
relativamente sencilla de implementar. Uno de sus
inconvenientes tericos es el empleo de esta
posologa en indicaciones para las que no se ha
demostrado su utilidad, como las endocarditis por
grampositivos.
- Infusin continua o prolongada de ciertos
animicrobianos (beta-lactmicos, vancomicina,
linezolid): plantea algunas dificultades. Es muy
importante conocer la estabilidad de los beta-
lactmicos a temperatura ambiente (hasta 25C).
Otra limitacin prctica es la necesidad de una
bomba de infusin y las posibles incompatibilidades
que puedan existir con otros frmacos administrados
por el mismo catter. Se debe recordar que, si no se
administra una dosis de carga inmediatamente antes
de la infusin continua, pueden darse de forma
temporal niveles subteraputicos. Finalmente, las
fichas tcnicas de la mayor parte de los antibiticos
comercializados, no recogen la infusin continua
como forma de administracin. Aunque la
informacin disponible no parece indicar mayor
toxicidad con la infusin prolongada o continua (en el
seran deseables ms estudios prospectivos
centrados en este aspecto.
A este respecto, y para dilucidar aspectos todava
no resueltos en este campo de la antibioterapia, se
necesita un mayor nmero de estudios clnicos bien
diseados, que incluyan pacientes con infecciones
ms graves y producidas por microorganismos de
especial inters clnico.
6.3. DOSIFICACIN BASADA EN LOS
CONCEPTOS PK/PD EN LA PRCTICA REAL
A pesar de que an queda mucho terreno para
investigar y concretar, la informacin clnica
disponible permite afirmar que se deben incorporar
gran parte de los conceptos PK/PD de los
antibiticos a la prctica mdica. Y ello, no slo por
los posibles beneficios sobre los resultados clnicos
directos, sino tambin por los riesgos de incrementar
las resistencias mediante la utilizacin subptima
(valores de parmetros PK/PD por debajo de los
objetivos demostrados en estudios experimentales y
observacionales) de los antimicrobianos.
La revisin de los conocimientos sobre el anlisis
PK/PD de los antimicrobianos ms investigados
permite establecer las siguientes recomendaciones
prcticas, particularmente en los pacientes crticos,
dado que en esta poblacin se dan las situaciones
de mayor riesgo, tanto de fracaso teraputico como
de seleccin de resistencias:
a) Empleo de la dosis nica diaria de
aminoglucsidos, buscando la optimizacin.
Cmax/CMI en las infecciones graves producidas por
gramnegativos, cuando estos antibiticos estn
indicados.
b) Evitar, en la medida de los posible, el empleo de
fluoroquinolonas de forma emprica en pacientes
crticos, por el riesgo de que los ndices PK/PD
alcancen valores subptimos y propicien el desarrollo
de resistencias.
c) Si es necesario emplear quinolonas en pacientes
crticos, se deben utilizar dosis mximas (dentro del
rango aceptado), especialmente en el tratamiento
emprico, y proceder a ajustar la dosificacin, una
vez que se conozca el valor de CMI.
d) Respetar el intervalo de dosificacin de los beta-
lactmicos y, en caso de duda (por ajuste en
insuficiencia renal, por ejemplo), optar por los
intervalos ms cortos entre dosis.
e) Utilizar la infusin prolongada o continua de beta-
lactmicos (teniendo en cuenta la estabilidad del
frmaco a temperatura ambiente) en los casos de
patgenos con valores de CMI elevados y/o
mecanismos subyacentes de resistencia,
particularmente en los pacientes ms graves o
inmunodeprimidos.
f) Administrar siempre una dosis de carga de los
antimicrobianos, independiente de la funcin renal,
para conseguir niveles adecuados desde el inicio del
tratamiento.
18
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Doi:10.1186/2110-5820-2-22.
20
 DOCUMENTO TCNICO

PNT-PKPD-01
CLCULO DE DICES DE EFICACIA PK/PD DE LOS ANTIMICROBIANOS
ELABORADO REVISADO Y APROBADO
Jefe de Servicio
Nombre/Firma Fecha Nombre/Firma Fecha

EDICIN FECHA ALCANCE DE LAS MODIFICACIONES

01 Edicin inicial

COPIA REGISTRADA N..........ASIGNADA A.....................................................

Este documento es propiedad del Servicio de Microbiologa del Hospital/Centro. La

informacin en l contenida no podr reproducirse total ni parcialmente sin autorizacin escrita del Responsable
de su elaboracin. Las copias no registradas no se mantienen actualizadas a sus destinatarios.
Servicio de Microbiologa
Clculo de ndices de eficacia PK/PD de los
Hospital
antimicrobianos
..
1. PROPSITO Y ALCANCE
El objetivo del presente documento es describir el
procedimiento para calcular el valor del ndice PK/PD
y comprobar si alcanza el valor con el que se asocia
el xito de un tratamiento antibitico, para una
infeccin concreta producida por un microorganismo
aislado y del que se conoce la sensibilidad frente a
ese antibitico (CMI). Aunque se podra aplicar a
cualquier tratamiento antibitico, este procedimiento
se enfocar a la utilizacin de antibiticos en los
Servicios de Medicina Intensiva. Este procedimiento
permite calcular los ndices de eficacia de una forma
aproximada, ya que no se tiene en cuenta ni la
variabilidad de los parmetros farmacocinticos ni la
variabilidad de la sensibilidad microbiana.
2. FUNDAMENTO
Para reducir la mortalidad y morbilidad asociada a
infecciones, es evidente la necesidad de utilizar los
antibiticos de una forma racional y apropiada. Una
mala utilizacin de los tratamientos antimicrobianos
puede ser responsable de una mayor tasa de fracaso
teraputico, una mayor mortalidad, mayor toxicidad,
incremento de los costes de tratamiento y aparicin
de resistencias. La idoneidad de un tratamiento
antibitico no solo est condicionada por una
adecuada seleccin del antibitico, sino que tambin
va a depender del rgimen de dosificacin utilizado.
Para la optimizacin de los tratamientos con
agentes antimicrobianos, hay que tener en cuenta
tanto las propiedades farmacocinticas (PK) como
las propiedades farmacodinmicas (PD). De hecho,
se ha demostrado que los ndices PK/PD son uno de
los principales factores determinantes de la eficacia
de los antimicrobianos; adems, estudios in vitro y
estudios con modelos animales han demostrado que
un manejo incorrecto de los ndices PK/PD conducen
a la aparicin de resistencias. La Agencia Europea
del Medicamento (EMA), en la Guideline on the
Evaluation of Medicinal Products indicated for the
Treatment of Bacterial Infections
(CPMP/EWP/558/95, rev 2, febrero 2010), indica la
utilidad del anlisis PK/PD para seleccionar el
rgimen de dosificacin en estudios clnicos, as
como para establecer los puntos de corte de
sensibilidad microbiana.
En el presente documento se describe la
metodologa a seguir para calcular el valor de los
ndices de eficacia de un tratamiento antimicrobiano.
3. DOCUMENTOS DE CONSULTA
- Snchez Navarro A. Pharmacokinetic
/pharmacodynamic analysis to optimize antibacterial
treatments: prediction of efficacy by using Montecarlo
simulation techniques. Rev Esp Quimioter
2005;18:230-5
- Birkett D.J. Farmacocintica fcil. Revisado.
Primera edicin. McGraw-Hill/Interamericana de
Espaa. Madrid. 2005.
PNT-PKPD-01
Edicin N 01 Pgina 2 de 5
4. MUESTRAS
No procede.
5. MEDIOS DE CULTIVO, REACTIVOS Y
PRODUCTOS
No procede.
6. APARATOS Y MATERIAL
- Ordenador personal con el programa Excel
- Calculadora
7. PROCEDIMIENTO
7.1. BSQUEDA DE LOS PARMETROS
FARMACOCINTICOS DEL ANTIBITICO
Se har una bsqueda bibliogrfica para conseguir
los parmetros farmacocinticos del antibitico (valor
medio). Idealmente, se buscarn parmetros
farmacocinticos obtenidos en estudios con
pacientes de caractersticas similares al paciente al
que se quiere tratar (tipo de infeccin, grupo tnico,
edad). En caso de no encontrar estudios
realizados en una poblacin similar, se pueden
obtener parmetros farmacocinticos obtenidos en
voluntarios sanos, ms frecuentes en la bibliografa.
Los parmetros PK necesarios para el anlisis
PK/PD son:
- Semivida (t1/2), expresada en horas (h)
- Aclaramiento plasmtico (CL), expresado en litros
por hora (L/h)
- Fraccin de frmaco libre en plasma
- Volumen de distribucin, expresado en litros (L)
- Cmax, expresada en miligramos por litro (mg/L)
7.2. PERFIL DE ACTIVIDAD DEL
ANTIMICROBIANO Y VALOR DEL INDICE PK/PD
RELACIONADO CON LA EFICACIA
Se deber conocer el tipo de actividad del antibitico.
Para los antibiticos con actividad concentracin
dependiente y prolongado efecto postantibitico, es
necesario conocer el valor que tiene que alcanzar el
ndice AUC24h/CMI (relacin entre el rea bajo la
curva concentracin-tiempo en un intervalo de 24
horas y la CMI) o el ndice Cmax/CMI (relacin entre la
concentracin mxima y el valor de CMI). As, para
los aminoglicsidos, la eficacia se relaciona con
valores de Cmax/CMI>10. El ndice AUC24h/CMI se
utiliza tambin para evaluar la eficacia de los
antimicrobianos con actividad concentracin
independiente y prolongado efecto postantibitico; es
el caso de la vancomicina: para el tratamiento de
infecciones por Staphylococcus aureus resistente a
la meticilina (SARM), el ndice AUC24h/CMI debe
alcanzar un valor de 400. Para los antibiticos con
actividad tiempo-dependiente, es necesario conocer
el valor que debe alcanzar el T>CMI (tiempo,
expresado como porcentaje del intervalo de
dosificacin, durante el cual las concentraciones
plasmticas estn por encima de la CMI). Por
ejemplo, en el caso de meropenem, el T>CMI de
frmaco total debe superar el 50% del intervalo de
dosificacin. Si el ndice de eficacia se expresa en
Servicio de Microbiologa PNT-PKPD-01
Clculo de ndices de eficacia PK/PD de los
Hospital
antimicrobianos
.. Edicin N 01 Pgina 3 de 5

funcin de la fraccin de frmaco libre, el T>CMI 7.4. CALCULO DE AUC24h/CMI

debe superar el 30-40% del intervalo entre dosis.
Esta informacin se obtiene de la literatura cientfica.
7.3. SENSIBILIDAD DEL MICROORGANISMO
CAUSANTE DE LA INFECCIN AL ANTIBITICO
Se deber disponer del valor de CMI del
microorganismo causante de la infeccin en el
paciente frente al antibitico que se desea prescribir.
En caso de no disponer de esta informacin, se
puede utilizar el valor de CMI90 obtenido de bases de
datos representativas (por ejemplo BSAC, SAUCE,
MYSTIC, SENTRY).
- Calcular el AUC24h a partir de la siguiente
expresin
-
AUC24h (mg h/L) = Dosis diaria (mg) /CL(h/L)
Ecuacin 1
El valor de AUC24h tambin se puede obtener
directamente de bibliografa.
- Calcular el AUC24h/CMI dividiendo el AUC24h entre
la CMI
- El rgimen de dosificacin ser adecuado si el
valor de AUC24h/CMI est por encima del valor
asociado con la eficacia, que depender de cada
antibitico.

Ejemplos:

Antimicrobiano con perfil de actividad concentracin-dependiente y efecto post-antibitico (EPA)

prolongado: levofloxacino
Dosificacin: 500 mg/24 h
CL: 10 L/h
Valor que debe alcanzar AUC24h/CMI: >30-50 (Streptococcus pneumoniae)

Dosis diaria 500 mg

AUC24h (dosis diaria/CL) 50 mg h/L

Resultados

CMI (mg/L) AUC24h/CMI >30-50

1 50 Si
2 25 No
4 13 No
8 6 No

Antimicrobianos con perfil de actividad concentracin-independiente y EPA prolongado

Dosificacin AUC24h Indice PK/PD recomendado

AUC24h/CMI
Vancomicina 1 g /12 h 480 mg h/L > 400
Tigeciclina 100 mg / 12 h 10 mg h/L > 18
Linezolid 600 mg/12 h 176 mg h/L > 100
Servicio de Microbiologa PNT-PKPD-01
Clculo de ndices de eficacia PK/PD de los
Hospital
antimicrobianos
.. Edicin N 01 Pgina 4 de 5

Resultados

Vancomicina Tigeciclina Linezolid

CMI AUC24h/CMI >400 AUC24h/CMI >18 AUC24h/CMI >100
0.5 960 SI 20 SI 352 SI
1 480 SI 10 NO 176 SI
1,5 320 NO 7 NO 117 SI
2 240 NO 5 NO 88 NO
4 120 NO 3 NO 44 NO
8 60 NO 1 NO 22 NO
16 30 NO 1 NO 11 NO
32 15 NO 0 NO 6 NO
64 7,5 NO 0 NO 3 NO

- Calcular el T>CMI dividiendo el valor obtenido con

7.5. CALCULO DE Cmax/CMI la ecuacin 2 entre el intervalo de dosificacin y
- El ndice Cmax/CMI se calcula dividiendo el valor de multiplicarlo por 100:
Cmax que se obtiene tras una dosificacin concreta
(se obtiene de la bibliografa) entre el valor de CMI. T>CMI (%) = (Tiempo de eficacia / Intervalo de
- El rgimen de dosificacin ser adecuado si el dosificacin) x 100
valor de Cmax/CMI est por encima del valor
asociado con la eficacia, que depender de cada Ejemplo: meropenem
antibitico.
Dosis 1 g/8 h
Ejemplo: amikacina Cmax 66 mg/L
t1/2 1h
Dosis diaria 1000 mg T>CMI recomendado > 50%
Cmax 65 mg/L
Indice PK/PD recomendado Cmax/CMI > 10 Resultados:

Resultados: Tiempo de
CMI T>CMI T>CMI
eficacia
(mg/L) (%) > 50%
(h)
CMI (mg/L) Cmax/CMI Cmax/CMI >10 0.5 7,0 88 SI
1 65 SI 1 6,0 76 SI
2 33 SI 2 5,0 63 SI
4 16 SI 4 4,0 51 SI
8 8 NO 8 3,0 38 NO
16 4 NO 16 2,0 26 NO
32 2 NO 32 1,0 13 NO
64 0,0 0 NO

7.6. CALCULO DE T>CMI 7.6.2. Basado en la concentracin de frmaco

7.6.1. Basado en la concentracin de frmaco
total
- Tras una administracin endovenosa tipo bolus, se
calcula el tiempo de eficacia (tiempo durante el
cual las concentraciones estn por encima de la
CMI) mediante la siguiente ecuacin:
Tiempo de eficacia= [ Ln Cmax - Ln CMI ] / [ 0,693 / t1/2]
libre
Si el ndice de eficacia est basado en la fraccin de
frmaco libre en sangre (fT>CMI), se multiplica el
valor de Cmax por la fraccin libre. Igual que en el
caso anterior, se calcula el tiempo de eficacia
utilizando la ecuacin 2 y posteriormente se calcula
el fT>CMI.

Ecuacin 2
Servicio de Microbiologa PNT-PKPD-01
Clculo de ndices de eficacia PK/PD de los
Hospital
antimicrobianos
.. Edicin N 01 Pgina 5 de 5

Ejemplo: meropenem Sin embargo, es necesario tener en cuenta ciertas

limitaciones:
Dosis 1 g/8 h - No siempre se dispone de los valores de los
Fraccin libre 0,8 parmetros farmacocinticos en una poblacin
Cmax 66 mg/L similar al paciente que se desea tratar. Con
Cmax libre 66 x 0,8 = 53 mg/L frecuencia, los parmetros farmacocinticos de que
t1/2 1h se dispone han sido obtenidos en voluntarios sanos,
fT>CMI recomendado > 40% pudiendo existir diferencias que pueden inducir
desviaciones en los valores de los ndices de
Resultados: eficacia.
- Para el clculo de los ndices de eficacia segn
Tiempo de este procedimiento, se utilizan parmetros
CMI fT>CMI fT>CMI farmacocinticos medios, sin tener en cuenta la
eficacia
(mg/L) (%) > 40% variabilidad, por lo que los valores obtenidos son
(h)
aproximaciones. La aplicacin de tcnicas de
0,5 6,7 84 SI
simulacin de Montecarlo (PNT-PKPD-02)
1 5,7 72 SI proporciona valores con una mayor capacidad de
2 4,7 59 SI prediccin del xito del tratamiento.
4 3,7 47 SI
8 2,7 34 NO 12. BIBLIOGRAFA
16 1,7 22 NO
32 0,7 9 NO 1. Asn E, Isla A, Canut A, Gascn AR. Comparison of
antimicrobial pharmacokinetic/pharmacodynamic
64 0,0 0 NO
breakpoints with EUCAST and CLSI clinical breakpoints
for Gram-positive bacteria. Int J Antimicrob Agents
8. OBTENCIN Y EXPRESIN DE LOS 2012; 40:313-322.
RESULTADOS 2. Birkett DJ Farmacocintica fcil. Revisado. Primera
- Antibiticos con actividad concentracin edicin. McGraw-Hill/Interamericana de Espaa.
dependiente y prolongado efecto postantibitico: Madrid. 2005.
se indicar el valor de AUC24h/CMI o Cmax/CMI. 3. Canut A, Isla A, Betriu C, Gascn AR. Pharmacokinetic-
- Antibiticos con actividad concentracin pharmacodynamic evaluation of daptomycin,
tigecycline, and linezolid versus vancomycin for the
independiente y prolongado efecto postantibitico: treatment of MRSA infections in four western European
se indicar el valor de AUC24h/CMI. countries. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;
- Antibiticos con actividad tiempo dependiente: se 31:2227-2235.
indicar el valor de T>CMI: porcentaje (%) del 4. Isla A, Canut A, Gascn AR, Labora A, Ardanza-
intervalo de dosificacin durante el cual, las Trevijano B, Solins MA, Pedraz JL. Pharmacokinetic
concentraciones estn por encima del valor de /pharmacodynamic evaluation of antimicrobial
CMI. treatments of orofacial odontogenic infections. Clin
Pharmacokinet. 2005;44:305-316.
5. Scaglione F, Paraboni L. Pharmacokinetics
9. RESPONSABILIDADES
/pharmacodynamics of antibacterials in the Intensive
No procede. Care Unit: setting appropriate dosing regimens. Int J
Antimicrob Agents 2008; 32:294-301.
10. ANOTACIONES AL PROCEDIMIENTO
No procede.

11. LIMITACIONES DEL PROCEDIMIENTO

Este procedimiento es de utilidad para evaluar la
probabilidad de xito de un tratamiento antibitico en
funcin de criterios farmacocinticos y
farmacodinmicos, y por tanto puede servir de ayuda
para una mejor seleccin del tratamiento antibitico.
 DOCUMENTO TCNICO

PNT-PKPD-02
CLCULO DE PTAs Y CFRs MEDIANTE ANLISIS PK/PD Y SIMULACIN DE
MONTECARLO

ELABORADO REVISADO Y APROBADO

Jefe de Servicio
Nombre/Firma Fecha Nombre/Firma Fecha

EDICIN FECHA ALCANCE DE LAS MODIFICACIONES

01 Edicin inicial

COPIA REGISTRADA N..........ASIGNADA A.....................................................

Este documento es propiedad del Servicio de Microbiologa del Hospital/Centro. La

informacin en l contenida no podr reproducirse total ni parcialmente sin autorizacin escrita del Responsable
de su elaboracin. Las copias no registradas no se mantienen actualizadas a sus destinatarios.
Servicio de Microbiologa
Clculo de PTAs y CFRs mediante anlisis
Hospital
PK/PD y simulacin de Montecarlo
..
1. PROPSITO Y ALCANCE
El objetivo del presente documento es describir el
procedimiento para calcular la probabilidad de que el
ndice PK/PD alcance los valores con los que se
asocia el xito de un tratamiento antibitico para una
infeccin concreta, producida por un microorganismo
aislado y del que se conoce la sensibilidad frente a
ese antibitico (CMI). Para el tratamiento emprico,
se podr calcular la probabilidad de que el ndice
PK/PD alcance el valor asociado con el xito del
tratamiento a partir de la distribucin de
sensibilidades. Aunque se podra aplicar a cualquier
tratamiento antibitico, este procedimiento se
enfocar a la utilizacin de antibiticos en los
Servicios de Medicina Intensiva.
2. FUNDAMENTO
Para reducir la mortalidad y morbilidad asociada a
infecciones, es evidente la necesidad de utilizar los
antibiticos de una forma racional y apropiada. Una
mala utilizacin de los tratamientos antimicrobianos
puede ser responsable de una mayor tasa de fracaso
teraputico, una mayor mortalidad, mayor toxicidad,
incremento de los costes de tratamiento y aparicin
de resistencias. La idoneidad de un tratamiento
antibitico no solo est condicionada por una
adecuada seleccin del antibitico, sino que tambin
va a depender del rgimen de dosificacin utilizado.
Para la optimizacin de los tratamientos con agentes
antimicrobianos, hay que tener en cuenta tanto las
propiedades farmacocinticas (PK) como las
propiedades farmacodinmicas (PD). De hecho, se
ha demostrado que los ndices PK/PD son uno de los
principales factores determinantes de la eficacia de
los antimicrobianos; adems, estudios in vitro y
estudios con modelos animales han demostrado que
un manejo incorrecto de los ndices PK/PD conducen
a la aparicin de resistencias. La Agencia Europea
del Medicamento (EMA), en la Guideline on the
Evaluation of Medicinal Products indicated for the
Treatment of Bacterial Infections
(CPMP/EWP/558/95, rev 2, febrero 2010), indica la
utilidad del anlisis PK/PD para seleccionar el
rgimen de dosificacin en estudios clnicos, as
como para establecer los puntos de corte de
sensibilidad microbiana.
Existen numerosas publicaciones cientficas que
demuestran la utilidad del anlisis PK/PD y la
simulacin de Montecarlo en el diseo de los
tratamientos antimicrobianos. En el presente
documento se describe la metodologa a seguir para,
mediante anlisis PK/PD y simulacin de Montecarlo,
calcular la probabilidad de xito de un tratamiento
antimicrobiano.
3. DOCUMENTOS DE CONSULTA
- Snchez Navarro A. Pharmacokinetic
/pharmacodynamic analysis to optimize antibacterial
treatments: prediction of efficacy by using Montecarlo
simulation techniques. Rev Esp Quimioter
2005;18:230-235
PNT-PKPD-02
Edicin N 01 Pgina 2 de 4
- Birkett D.J. Farmacocintica fcil. Revisado.
Primera edicin. McGraw-Hill/Interamericana de
Espaa. Madrid. 2005.
4. MUESTRAS
No procede.
5. MEDIOS DE CULTIVO, REACTIVOS Y
PRODUCTOS
No procede.
6. APARATOS Y MATERIAL
- Ordenador personal
- Programas de simulacin por tcnicas de
Montecarlo, como el Oracle Crystal Ball o similar.
7. PROCEDIMIENTO
7.1. BSQUEDA DE LOS PARMETROS
FARMACOCINTICOS DEL ANTIBITICO
Se har una bsqueda bibliogrfica para conseguir
los parmetros farmacocinticos del antibitico (valor
medio y desviacin estndar). Idealmente, se
buscarn parmetros farmacocinticos obtenidos en
estudios con pacientes de caractersticas similares al
paciente al que se quiere tratar (tipo de infeccin,
grupo tnico, edad). En caso de no encontrar
estudios realizados en una poblacin similar, se
pueden obtener parmetros farmacocinticos
obtenidos en voluntarios sanos, ms frecuentes en la
bibliografa. Los parmetros PK necesarios para el
anlisis PK/PD son:
- Semivida (t1/2), expresada en horas (h)
- Aclaramiento plasmtico (CL), expresado en litros
por hora (L/h)
- Fraccin de frmaco libre en plasma
- Volumen de distribucin, expresado en litros (L)
- Cmax, expresada en miligramos por litro (mg/L)
7.2. PERFIL DE ACTIVIDAD DEL
ANTIMICROBIANO Y VALOR DEL INDICE PK/PD
RELACIONADO CON LA EFICACIA
Se deber conocer el tipo de actividad del antibitico.
Para los antibiticos con actividad concentracin
dependiente y prolongado efecto postantibitico, es
necesario conocer el valor que tiene que alcanzar el
ndice AUC24h/CMI (relacin entre el rea bajo la
curva concentracin-tiempo en un intervalo de 24
horas y la CMI) o el ndice Cmax/CMI (relacin entre la
concentracin mxima y el valor de CMI). As, para
los aminoglicsidos, la eficacia se relaciona con
valores de Cmax/CMI>10. El ndice AUC24h/CMI se
utiliza tambin para evaluar la eficacia de los
antimicrobianos con actividad concentracin
independiente y prolongado efecto postantibitico; es
el caso de la vancomicina: para el tratamiento de
infecciones por Staphylococcus aureus resistente a
la meticilina (SARM), el ndice AUC24h/CMI debe
alcanzar un valor de 400. Para los antibiticos con
actividad tiempo-dependiente, es necesario conocer
el valor que debe alcanzar el T>CMI (tiempo,
expresado como porcentaje del intervalo de
Servicio de Microbiologa
Clculo de PTAs y CFRs mediante anlisis
Hospital
PK/PD y simulacin de Montecarlo
..
dosificacin, durante el cual las concentraciones
plasmticas estn por encima de la CMI). Por
ejemplo, en el caso de meropenem, el T>CMI de
frmaco total debe superar el 50% del intervalo de
dosificacin (para frmaco libre debe superar el 30-
40% del intervalo entre dosis). Esta informacin se
obtiene de la literatura cientfica.
7.3. SENSIBILIDAD DEL MICROORGANISMO
CAUSANTE DE LA INFECCIN AL ANTIBITICO
Se deber disponer del valor de CMI del
microorganismo causante de la infeccin en el
paciente frente al antibitico que se desea prescribir.
En caso de no disponer de esta informacin, se
calcular la probabilidad de xito del tratamiento
emprico, para lo cual se deber disponer de la
distribucin de valores de CMI. Si se dispone, se
utilizarn los valores de CMIs del propio hospital. En
caso contrario, se pueden utilizar la distribucin de
valores de CMI ofrecidas por bases de datos
representativas (por ejemplo EARSS, BSAC,
SAUCE, MYSTIC).
7.4. CALCULO DE LA PROBABILIDAD DE
ALCANZAR EL OBJETIVO PK/PD (PTA)
La PTA (probability of target attainment) es la
probabilidad de que, tras la administracin de un
determinado rgimen de dosificacin, el ndice
PK/PD alcance el valor relacionado con la eficacia.
Por ejemplo, teniendo en cuenta los parmetros
farmacocinticos de vancomicina y el valor de CMI,
se calcula la probabilidad de que el AUC24h/CMI
alcance el valor de 400 tras la administracin de un
determinado rgimen de dosificacin. El clculo de la
PTA se realiza mediante tcnicas de simulacin de
Montecarlo. Para ello, se pueden utilizar diferentes
programas informticos, como el Oracle Crystal
Ball. Para realizar la simulacin, se introducen en el
programa la siguiente informacin:
1. Variables de entrada:
a. Media y desviacin estndar de los parmetros
farmacocinticos (transformados a su forma
logartmica)
b. Unin a protenas plasmticas. Esta
informacin se utiliza solamente en el caso de
que el valor del ndice PK/PD se refiera a la
concentracin de frmaco libre en sangre.
c. Posologa: dosis e intervalo de dosificacin
d. CMI del microorganismo causante de la
infeccin frente al antibitico que se pretende
evaluar (valor fijo).
2. Variable de salida:
a. Para los antibiticos con actividad concentracin-
dependiente: valor que tiene que alcanza el
ndice AUC24h/CMI o el ndice Cmax/CMI.
b. Para los antibiticos con actividad concentracin-
independiente: valor que tiene que alcanza el
ndice AUC24h/CMI.
c. Para los antibiticos con actividad tiempo-
dependiente: valor que debe alcanzar el T>CMI.
PNT-PKPD-02
Edicin N 01 Pgina 3 de 4
El programa genera n valores aleatorios de los
parmetros farmacocinticas a partir de los valores
medios y de su variabilidad (desviacin estndar). A
continuacin, para cada valor CMI, calcula n valores
del ndice de eficacia (AUC24h/CMI o T>CMI) y
finalmente calcula la probabilidad de que el ndice
supere el valor relacionado con la respuesta.
Un valor de PTA del 90% es indicativo de que la
terapia obtiene una elevada probabilidad de xito
para el tratamiento de la infeccin.
La PTA se calcular en el caso de que se conozca
el valor de CMI del microorganismo causante de la
infeccin. Es posible calcular el valor de PTA para
diferentes regmenes de dosificacin y as
seleccionar el rgimen de dosificacin ms
adecuado. La representacin grfica del valor de
PTA frente al valor de CMI permite obtener grficos
como el que se presenta a continuacin (Figura 1).
Figura 1. Probabilidad de alcanzar el objetivo PK/PD
(PTA) para diferentes regmenes de dosificacin de
vancomicina (AUC24h/CMI>400).
Vancomicina
100
90 1g/24h
Probabilidad (%)
AUC24h /CMI>400
80 1g/12h
70
60
1g/8h
2g/12h
50
40 1.5/8h
30
20
1.5/6h
10
0
0.06 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64
CMI (mg/L)
7.5. CALCULO DE LA FRACCIN DE RESPUESTA
ACUMULADA (CFR)
Este parmetro se calcular cuando aplicamos un
tratamiento emprico, es decir, cuando no se conoce
el valor de sensibilidad del microorganismo causante
de la infeccin. La CFR (cumulative fraction of
response) es la probabilidad de xito de la terapia
frente a una infeccin producida por una cepa de un
microorganismo teniendo en cuenta la distribucin de
frecuencias de los valores de CMI. Se calcula
multiplicando el valor de PTA obtenido con un valor
de CMI (ver apartado 7.4) y la probabilidad de aislar
una cepa del microorganismo con ese valor CMI,
segn la distribucin de frecuencias. El valor de CFR
se calcula sumando todos los valores obtenidos.
Como en el caso de la PTA, la CFR se obtiene
mediante tcnicas de simulacin de Montecarlo. Para
realizar la simulacin, se introduce en el programa la
siguiente informacin:
1. Variables de entrada:
a. Media y desviacin estndar de los parmetros
farmacocinticos (transformados a su forma
logartmica)
b. Unin a protenas plasmticas. Esta informacin
se utiliza solamente en el caso del valor del
ndice PK/PD se refiera a la concentracin de
frmaco libre en sangre.
Servicio de Microbiologa PNT-PKPD-02
Clculo de PTAs y CFRs mediante anlisis
Hospital
PK/PD y simulacin de Montecarlo
.. Edicin N 01 Pgina 4 de 4

c. Posologa: dosis e intervalo de dosificacin farmacodinmicos, y por tanto puede servir de ayuda
d. Distribucin de frecuencias de CMI para una mejor seleccin del tratamiento antibitico.
2. Variable de salida: Sin embargo, es necesario tener en cuenta ciertas
a. Para los antibiticos con actividad limitaciones:
concentracin-dependiente: valor que tiene que - No siempre se dispone de los valores de los
alcanza el ndice AUC24h/CMI o el ndice parmetros farmacocinticos en una poblacin
Cmax/CMI. similar al paciente que se desea tratar. Con
b. Para los antibiticos con actividad frecuencia, los parmetros farmacocinticos de que
concentracin-independiente: valor que tiene que se dispone han sido obtenidos en voluntarios sanos,
alcanza el ndice AUC24h/CMI. pudiendo existir diferencias que pueden inducir
c. Para los antibiticos con actividad tiempo- desviaciones en los valores de PTA o CFR.
dependiente: valor que debe alcanzar el T>CMI. - No siempre se dispone de la distribucin de valores
de CMI representativos. A veces hay que utilizar la
Un valor de CFR del 90% es indicativo de que la distribucin de frecuencias que ofrecen las bases de
terapia obtiene una elevada probabilidad de xito datos de otros pases (British Society of Antimicrobial
para el tratamiento de la infeccin. En la figura 2 se Chemotherapy), aunque es conocida la variabilidad
representa un ejemplo de cmo se calcula el valor de de la sensibilidad de un microorganismo a un
CFR. determinado antibitico, dependiendo de la zona
geogrfica o del mbito sanitario (comunidad,
Figura 2. Clculo de la fraccin de respuesta hospital, centros sociosanitarios).
acumulada (CFR) segn los valores de PTA y de la
distribucin de valores de CMI para linezolid frente a 12. BIBLIOGRAFA
SARM. 1. Asn E, Isla A, Canut A, Gascn AR. Comparison of
antimicrobial pharmacokinetic /pharmacodynamic
breakpoints with EUCAST and CLSI clinical breakpoints
Linezolid CFR=1x0.043+0.974x0.856+0.404x0.09+0.008x0.011=0.91 (91%) for Gram-positive bacteria. Int J Antimicrob Agents.
100 100 100 100 100 97.4
2012;40:313-322.
100
2. Canut A, Isla A, Betriu C, Gascn AR. Pharmacokinetic-
90
80
85.6 pharmacodynamic evaluation of daptomycin,
tigecycline, and linezolid versus vancomycin for the
Probabilidad (%)
AUC24h/CMI>100

70 % CMI

60
PTA treatment of MRSA infections in four western European
50 countries. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31:2227-
40.4
40 2235.
30 3. Martnez MN, Papich MG, Drusano GL. Dosing regimen
20
4.3
9.0 0.8 matters: the importance of early intervention and rapid
10
0
1.1 attainment of the pharmacokinetic /pharmacodynamic
0.06 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64 target. Antimicrob. Agents Chemother. 2012; 56:2795-
CMI (mg/L) 2805.
4. Snchez Navarro A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic
analysis to optimize antibacterial treatments: prediction
8. OBTENCIN Y EXPRESIN DE LOS of efficacy by using Montecarlo simulation techniques.
RESULTADOS Rev Esp Quimioter. 2005;18:230-235.
Los resultados se expresarn como la probabilidad 5. Scaglione F, Paraboni L. Pharmacokinetics
/pharmacodynamics of antibacterials in the Intensive
de que con el rgimen de dosificacin el ndice Care Unit: setting appropriate dosing regimens. Int J
PK/PD alcance el valor relacionado con la respuesta, Antimicrob Agents 2008; 32:294-301.
lo que se puede asociar a la probabilidad de xito del
tratamiento.
- Si se conoce el valor de CMI que causa la
infeccin, se indicar el valor de PTA.
- Si se desconoce el valor de CMI (tratamiento
emprico), se indicar el valor de CFR.

9. RESPONSABILIDADES
No procede

10. ANOTACIONES AL PROCEDIMIENTO

No procede

11. LIMITACIONES DEL PROCEDIMIENTO

Este procedimiento es de utilidad para evaluar la
probabilidad de xito de un tratamiento antibitico en
base a criterios farmacocinticos y
 DOCUMENTO TCNICO

PNT-PKPD-03
CLCULO DE LA VENTANA DE SELECCIN

ELABORADO REVISADO Y APROBADO

Jefe de Servicio
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EDICIN FECHA ALCANCE DE LAS MODIFICACIONES

01 Edicin inicial

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Servicio de Microbiologa
Hospital Clculo de la ventana de seleccin
..
1. PROPSITO Y ALCANCE
El objetivo del presente documento es describir el
procedimiento para la determinacin de la
concentracin preventiva de mutantes (CPM) y la
ventana de seleccin.
Como la CPM define la concentracin preventiva
de mutantes y no la concentracin preventiva de
mutacin, el valor de la CPM determina la
concentracin necesaria para inhibir el crecimiento
de las bacterias menos sensibles de la poblacin con
independencia de su mecanismo de resistencia. Por
tanto, la determinacin de la CPM slo se aplica a
aislados sensibles segn los criterios del CLSI o
EUCAST al antibitico a ensayar. Si el aislado es
resistente, la determinacin de la CPM no es til.
La determinacin de la CPM es aplicable a la
resistencia mediada por mutaciones puntuales
(eflujo, alteracin de la diana, desrepresin de
enzimas inactivantes) y a la resistencia derivada de
transferencia horizontal de genes de resistencia (que
crea subpoblaciones resistentes), pero no se aplica a
la induccin de resistencia fenotpica o a la
resistencia innata o primaria (que afectan a toda la
poblacin).
La determinacin de la CPM en el laboratorio es un
procedimiento laborioso por lo que no cabe
visualizarlo como tcnica de rutina en los estudios
con antibiticos en el laboratorio de Microbiologa.
2. FUNDAMENTO
Cuando el tamao de la poblacin bacteriana supera
la inversa de la frecuencia de mutacin, la
probabilidad de que surjan subpoblaciones
bacterianas resistentes es alta. Se considera que la
frecuencia de mutacin se encuentra en el rango
entre 10-6 y 10-9. Los fluidos purulentos (como
aquellos presentes en infecciones intraabdominales
o de partes blandas) contienen un promedio de
2x108 ufc/mL, pudiendo llegar a 109 ufc/mL en
algunos pacientes, por lo que la posibilidad de una
mutacin por azar es alta.
Las concentraciones antibiticas que sobrepasan
la CMI de una poblacin bacteriana sensible pero
que se encuentran por debajo de aquellas que
inhiben a las variantes resistentes, constituyen la
ventana de seleccin. La CPM se define
experimentalmente como la mnima concentracin
que produce ausencia de crecimiento bacteriano
cuando un inculo de 1010 ufc/mL se siembra en
placas conteniendo concentraciones crecientes de
antibitico. Conceptualmente, es la CMI de las
subpoblaciones resistentes. La eleccin de un
inculo de 1010 ufc/mL se basa en tres hechos: i) es
un inculo suficientemente alto para que las
subpoblaciones estn presentes en el test in vitro, ii)
la carga bacteriana en las infecciones clnicas
raramente supera 1010 ufc/mL, y iii) utilizar inculos
ms altos es tcnicamente complicado.
Se ha evaluado la posibilidad de que la CPM sea
un mltiplo fijo de la CMI, pero la correlacin entre
ambas para diferentes binomios antibitico-especie
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bacteriana ha resultado siempre baja, por lo que
utilizar la CMI para predecir la CPM es inexacto.
La ventana de seleccin es el rango de
concentraciones que se encuentra entre la CMI
(lmite inferior de la ventana) y la CPM (lmite
superior) y se considera que es donde ocurre la
amplificacin de las subpoblaciones resistentes.
3. PROCEDIMIENTO
Se describe el procedimiento general sin hacer
referencia a medios de cultivo o condiciones de
incubacin que son especficas de las especies
bacterianas que se ensayen.
3.1. MUESTRA
Aislado bacteriano previamente identificado y
sensible al antimicrobiano a ensayar (CMI
previamente determinada).
3.2. OBTENCIN DEL INCULO
El aislado se cultiva en mltiples placas con el medio
apropiado. El nmero de placas depende de la
especie bacteriana; por ejemplo, es mayor para
Haemophilus influenzae y Streptococcus
pneumoniae (de 6 a 8 placas) y menor para
Staphylococcus aureus, enterobacterias y bacilos
gramnegativos bacterias no fermentadoras (3
placas). Las placas se incuban durante 24 h en la
atmsfera adecuada para la especie bacteriana. Tras
la incubacin, el contenido completo de las placas
inoculadas se recoge con una torunda estril y se
transfiere a 100 mL (500 mL para S. pneumoniae) de
medio lquido, incubndose de nuevo 24 h. En el
caso de algunas especies bacterianas en las que es
especialmente difcil alcanzar inculos muy altos,
como ocurre con S. pneumoniae y H. influenzae,
ser necesario centrifugar y resuspender en
volmenes menores de caldo.
3.3. DETERMINACIN DE LA CPM
Con el inculo de 1010 ufc/mL conseguido se
siembran placas conteniendo el medio adecuado con
concentraciones crecientes (en base 2) por encima
de la CMI del antibitico a ensayar y se incuban en
las condiciones adecuadas para el microorganismo.
La placa con la menor concentracin de
antimicrobiano que no presente crecimiento
bacteriano dar el valor de la CPM. Este valor se
confirmar mediante un nuevo ensayo con las
colonias crecidas en las placas con antibitico. Para
ello, se tomarn las colonias de la placa con la
concentracin inmediatamente anterior a la CPM y
se subcultivarn en placas con medio libre de
antibitico. Tras incubacin, las colonias crecidas se
volvern a subcultivar en placas con la misma
concentracin antibitica que la CPM, no debiendo
mostrar crecimiento tras la incubacin.
3.4. DEFINICIN DE LA VENTANA DE SELECCIN
Una vez determinadas la CMI y CPM, la ventana de
seleccin para ese binomio aislado-antibitico viene
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Hospital Clculo de la ventana de seleccin
..
definida por el rango de concentraciones entre
ambos valores.
4. EXPRESIN DE LOS RESULTADOS
4.1 NDICE DE SELECCIN
Se define como la relacin CPM/CMI, expresin del
tamao de la ventana, indicando un valor de 1 una
ausencia de ventana de seleccin para el binomio
aislado-antibitico ensayado. Esta forma de
expresin del resultado permite la comparacin entre
distintos antibiticos para un aislado determinado.
4.2 RELACIONES FARMACODINMICAS
Una vez conocidos los valores de CPM y de la
ventana de seleccin, se pueden establecer
relaciones farmacodinmicas como i) tiempo del
intervalo de dosificacin sobre la CPM (T>CPM):
porcentaje del intervalo de dosificacin que las
concentraciones antibiticas se encuentran por
encima del valor de la CPM, ii) relacin entre el rea
bajo la curva en un intervalo de 24 h y la CPM
(AUC24h/CPM) y iii) tiempo del intervalo de
dosificacin (expresado en porcentaje) que las
concentraciones del antibitico se encuentran dentro
de la ventana de seleccin (TVSM).
5. LIMITACIONES DEL PROCEDIMIENTO
Se trata de una determinacin para una combinacin
antibitico-aislado especfica, no pudiendo
extrapolarse los valores de CPM o de la ventana de
seleccin a otros aislados de la misma especie,
serotipo, etc. Por tanto, se trata de conceptos cepa-
dependiente.
La obtencin de un inculo de 1010 ufc/mL
constituye la principal dificultad tcnica. Distintos
autores utilizan distintos mtodos, a su vez
dependientes de la especie a la que pertenece el
aislado a ensayar. En la actualidad no existe un
mtodo estandarizado de determinacin de ventanas
de seleccin.
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Existen pocos estudios sobre las relaciones
farmacodinmicas utilizando la CPM y la ventana de
seleccin, por lo que no se han establecido puntos
de corte para evitar la amplificacin de
subpoblaciones resistentes. Por otra parte, es
preferible utilizar los datos farmacocinticos tras la
primera dosis (habitualmente no disponible) que los
de estado estacionario.
Los inculos altos con potenciales subpoblaciones
seleccionables se encuentran en tejidos, abscesos,
etc., lugares donde la farmacocintica es diferente a
la srica, por lo que en la mayora de casos slo
puede realizarse una aproximacin indirecta.
Los conceptos de CPM y de la ventana de
seleccin no se han aplicado a la microbiota
comensal (hecho imposible debido a la cantidad de
cepas presentes en la misma), donde pueden
seleccionarse tambin resistencias bacterianas
posteriormente difusibles.
6. BIBLIOGRAFA
1. Blondeau JM. New concepts in antimicrobial
susceptibility testing: the mutant prevention
concentration and mutant selection window approach.
Vet Dermatol 2009;20:383-396.
2. Cantn R, Morosini MI. Emergence and spread of
antibiotic resistance following exposure to antibiotics.
FEMS Microbiol Rev 2011;35:977-991.
3. Drlica K. The mutant selection window and antimicrobial
resistance. J Antimicrob Chemother. 2003;52:11-17.
4. Drlica K, Zhao X. Mutant selection window hypothesis
updated. Clin Infect Dis 2007;44:681-688.
5. Martnez MN, Papich MG, Drusano GL. Dosing regimen
matters: the importance of early intervention and rapid
attainment of the pharmacokinetic /pharmacodynamic
target. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:2795-
2805.
 DOCUMENTO TCNICO

PNT-PKPD-04
DOSIFICACIN DE ANTIMICROBIANOS EN PACIENTES CRTICOS CON ALTERACIN DE LA
FUNCIN RENAL O HIPOALBUMINEMIA

ELABORADO REVISADO Y APROBADO

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Hospital crticos con alteracin de la funcin renal o
.. hipoalbuminemia Edicin N 01 Pgina 2 de 4

1. PROPSITO Y ALCANCE para determinar la dosis de carga. Estas

El objetivo del presente documento es proporcionar modificaciones de la farmacocintica deben
una gua para la dosificacin de los antibiticos ms combinarse con la farmacodinmica de cada grupo
empleados en los pacientes crticos, en los que es de antimicrobianos para establecer la dosificacin
frecuente la alteracin de la funcin renal, basndose ms apropiada. En las tablas 1 y 2 se facilitan las
en los conceptos farmacocinticas/farmacodinmicos dosis recomendadas para diferentes situaciones de
(PK/PD). eliminacin renal en los pacientes crticos.
Las recomendaciones que aparecen en las tablas
estn referidas a los antibiticos habitualmente 3. LIMITACIONES DEL PROCEDIMIENTO
empleados en cuidados intensivos para adultos con La funcin renal en los pacientes suele estimarse
peso y/o superficie corporal dentro de los lmites de mediante frmulas como la de Cockroft-Gault , que
la normalidad. en los pacientes crticos, tienden a infraestimar el
filtrado glomerular.
2. FUNDAMENTO
Los pacientes con sepsis grave o shock sptico 4. BIBLIOGRAFA
presentan muy frecuentemente alteraciones de la 1. Goncalves-Pereira J, Povoa P. Antibiotics in critically ill
funcin renal y del volumen de distribucin de los patients-A systematic review of the pharmacokinetics of
frmacos. El aumento de la permeabilidad capilar y beta-lactams. Crit Care 2011; 15:R206
la sobrecarga de fluidos que es necesaria para 2. Heintz BH, Matzke GR, Dager WE. Antimicrobial dosing
concepts and recommendations for critically ill adult
mantener la presin arterial pueden aumentar el patients receiving continuous renal replacement therapy
volumen de distribucin. De esta manera la dosis de or intermittent hemodialysis. Pharmacotherapy
carga necesaria puede ser mayor de la habitual para 2009;29:562-577.
alcanzar la concentracin plasmtica, tal como se 3. Pea F, Viale P. Bench-to-bedside review: Appropriate
deduce de la frmula: Dosis de carga = Cmax x Vd antibiotic therapy in severe sepsis and septic shock--
(ver apartado 3 del Documento Cientfico). Este does the dose matter? Crit Care 2009;13:214.
efecto es mucho ms marcado para antibiticos que 4. Roberts DM, Roberts JA, Roberts MS, Liu X, Nair P,
se distribuyen, bsicamente, en el espacio Cole L, Lipman J, Bellomo R; Renal Replacement
extracelular, como los betalactmicos, los Therapy Study Investigators. Variability of
antibioticconcentrations in critically ill patients receiving
aminoglucsidos y los glucopptidos. Por otra parte, continuous renal replacement therapy: a multicentre
el descenso en la filtracin glomerular de los pharmacokinetic study. Crit Care Med 2012;40:1523-
antibiticos que se eliminan esencialmente por va 1528.
renal es tambin frecuente en estos pacientes, de 5. Trotman RL, Williamson JC, Shoemaker DM, Salzer WL.
manera que pueden incrementarse los niveles. Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving
Tambin es frecuente el empleo de tcnicas continuous renal replacement therapy. Clin Infect Dis
continuas de reemplazo renal. La hipoalbuminemia, 2005;41:1159-1166.
comn en estos pacientes, modifica la
farmacocintica de los antibiticos que se unen
mucho a las protenas plasmticas, de manera que
se acelera su eliminacin al aumentar la proporcin
no unida a protenas. Finalmente, en los pacientes
tratados con aminas vasoactivas, puede darse un
incremento del filtrado glomerular debido al aumento
de la precarga y/o aclaramiento renal. Toda esta
constelacin de alteraciones, algunas de las cuales
pueden coincidir en el mismo paciente y variar a lo
largo del tiempo, determinan una gran variabilidad de
los niveles plasmticos de los pacientes ingresados
en cuidados intensivos, especialmente si padecen
sepsis o shock sptico. Diferentes estudios han
demostrado esta gran variabilidad, que puede
determinar niveles infrateraputicos (lo ms
frecuente) o, por el contrario, concentraciones
potencialmente txicas. A pesar de la dificultad que
entraa, es necesario identificar e integrar estos
factores para realizar una prescripcin lo ms
apropiada posible. Dada la importancia de alcanzar
niveles teraputicos rpidamente, se comprende la
importancia de administrar una dosis de carga
adecuada. Es importante recordar que el parmetro
crtico para ello es el volumen de distribucin del
frmaco y que, por tanto, no influye la funcin renal
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Hospital crticos con alteracin de la funcin renal o
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Tabla 1. Dosis recomendadas de antibiticos con excrecin renal empleados frecuentemente en el hospital (modificado de Pea F y Viale P
Crit Care 2009;13:214 y Heintz BH et al. Pharmacotherapy 2009;29:562-77)

Funcin renal
Moderadamente Gravemente Tcnicas de reemplazo
Antibitico Aumentada (a) Normal
disminuida disminuida renal continuo (d)
Piperacilina- 16/2 g q24h IC 3/0,375
4/0,5 g q6h 3/0,375 g q6h 2/0,25 g q6h 3/0,375 g q6h (c)
tazobactam g q6h IP en 4h
4-6 g q24h IC 2 g q4-
Cefotaxima 2 g q6-8h 2 g q6-8h 1 g q6-8h 2 g q6-8h
6h
4-6g q24h IC 2 g q8h
Ceftazidima 2g q8h 2 g q12h 1 g q24h 1 g q8h 2 g q12h (c)
IP en 3 h
4-6 g q24h IC 2 g q8h
Cefepima 2g q8h 2 g q12h 1 g q24h 1 g q8h 2 g q12h (c)
IP en 3h
500 mg q4h 250 mg q
Imipenem 500 mg q6h 250 mg q6h 250 mg q12h 250-500 mg q6h
3h en 3h (IC)
Meropenem 1 g q6h en 6h (IC) 1 g q8h 500 mg q6h 250 mg q6h 250 mg q12h 1 g q12h 500 mg q8h
Ertapenem ND 1 g q24h 1 gq24h 500 mg q24h 1 g q24h
Gentamicina
9 mg/kg q24h (b) 7 mg/kg q24h (b) 7 mg/kg q36-48h (b) 7 mg/kg q48-96h (b) 2,5-3 mg/kg/ 24-48h (b)
Tobramicina
Amikacina 20 mg/kg q24h (b) 15 mg/kg q24h (b) 15 mg/kg q36-48h (b) 15 mg/kg q48-96h (b) 7,5-10 mg/kg/24-48h (b)
600 mg q12h 400 mg
Ciprofloxacino 400 mg q8-12h 400 mg q12h 400 mg q24h 400 mg q12h
q8h
Levofloxacino 500 mg q12h 750 mg q 24 h 500 mg q 24h 500 mg q48h 500 mg q24h
30 mg q 24h IC 1 g 500 mg q 6h 1 g q12h 500 mg q 12h 1g q24h
Vancomicina 500 mg q24-72h (b) 500 mg q12h 1 g q24h
q8h (b) (b) (b)
DC 12 mg/kg q12h (x3
DC 12 mg/kg q12h (x 3 DC 12 mg/kg q12h (x3 DC 12 mg/kg q12h (x3
Teicoplanina dosis);4 mg/kg q12 6 ND
dosis); 6 mg/kg q12h dosis); 6 mg/kg q12h dosis); 4 mg/kg q 24h
mg/kg q24
Daptomicina ND 6-8 mg/kg q24h 6 mg/kg q24h 6 mg/kg q24h

(a) Dosis sugerida en funcin de datos de algunos estudios farmacocinticos; (b) Monitorizar niveles sricos; (c) Algunos autores sugieren dosis plenas (como para funcin renal normal)
en las primeras 48h de la tcnica de reemplazo renal continuo; (d) Hemodiafiltracin venovenosa continua hemodilisis venovenosa continua;
IC: infusin continua; IP: infusin prolongada; DC: dosis de carga; qxh: cada x horas; ND: sin datos

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Tabla 2. Dosificacin sugerida de antimicrobianos con elevada unin a protenas en pacientes crticos con hipoalbuminemia (modificado de
Ulldemolins M et al. The effects of hypoalbuminaemia on optimizing antibacterial dosing in critically ill patients. Clin Pharmacokinet 2011;50:99-110)

Antibacteriano Dosis estndar Dosis de carga Dosis de mantenimiento

Aztreonam 1 g q8h 2g q 8h (x 3 dosis) 1 g q6h
Ceftriaxona 1 g q12h 2g 1 g q8h
Cloxacilina 2 g q6h 2g Considerar infusin continua
Ertapenem 1 g q24h 2g 1 g q12h
Considerar infusin continua. Monitorizar
Vancomicina 1 g q12h 20-30 mg/kg
niveles (valle 15-20 mg/L)
6 mg/kg q12 x3 (DC) seguido de 3-6 mg/kg q 12h. Monitorizar si es posible
Teicoplanina 6 mg/kg q 12h x 3 dosis
6 mg/kg q24h (valle >15 mg/L)
Daptomicina 4-6 mg/kg q24h 6-8 mg/kg 6 mg/kg q24