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  • Esquizofrenia

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    DESCRIPCIÓN DE LA PATOLOGÍA

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    esquizofrenia

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    Esquizofrenia M, Bernardo y M. Bioque © Lacesquizofrenia es una enfermedad de alta prevalencia que se manifiesta mediante sintomas positives, negatives, alectivos y cognitivos. © Lamortalidad y la comorbilidad con patogenias médias ‘ypsiquidtricas son muy altas, Ladeteccién eintervencién precoz mejoran signficativamente su curso y pronéstico. © Lateoria del neurodesarrollo integra lainformacién cetiopatogénica que define la enfermedad CONCEPTO El término esquizofrenia hace referencia a un trastorno caracterizado por la presencia de sintomas positivos (delirios Y alucinaciones), negativos o de déficit, cognitives yafee tivos, Su curso suele ser crdnico y variable, causando una gran pérdida de calidad de vida del enfermo y sus familiares, siendo una de las diez primeras causas de discapacidad por enfermedad segin la OMS. Asimismo, acarrea un alto coste para la sociedad al afectar a sujetosjovenes en sus anos de maxima potencialidad académica y laboral, suponiendo el 10% de la carga econémica global de los trastornos mentales en Europa. Esta realidad ha comportado un gran interés en la investigacién sobre esquizofrenia y primeros episodios psicdticos, tal y como demuestra la extensa y creciente pro- duccién cientifica en los iltimos aftos (fg. 17-1). El concepto clisico de esquizofrenia ha sido revisado recientemente. Actualmente, asistimos a una época definida por un vertiginoso etimulo de nuevas evidencias y aconte- ‘cimientos que se estén incorporando progresivamente a la practica clinica y a la conceptualizacién de la enfermedad A esta etapa la podemos definir coloquialmente como la del «RE» en la esauizofrenia, al hahorse promovide mucus Iniciativas de reformulacion, reconceptualizacion, replantes, ‘iento yrenombramiento deltrastorno en losiltimes atc, Asi se ha pasado a considerarse un trastorno heterogenca, con afectacién multisistémica desde el inicio de su curse ademas de las alteracionespsicopatoldgicas 0 cerebral, Enestos pacientes se han descrit,previamente al nie ay la medicacién antipsicética, un gran nimero de anomalias como una alteracén genética del crcto cet @ Tepatolgi dial compl y ee de la enfermedad. Hitdtamione debe estruturarse larg paz con unos tbjevo ie defindos que inluyen la rehabltacion yinprevenci de eats, el curso, el tratamiento cardiometabélicas (diabetes, sindrome metabélico, aumento de grasa visceral, muerte stibita de origen cardiaco, etc), asi como en los procesos inflamatorios y del envejecimiento acelerado, comportando un acortamiento de la esperanza de vida del paciente de unos 12-15 anos de media EPIDEMIOLOGIA La incidencia anual media de la esquizofrenia, similar en todo el mundo, se estima en un 20-40/100. .000/aito, alre- dedor del 0,7% de la poblacién general, stendo algo mayor en varones. Se asocia una mayor incidencia en zonas utba- nas, bajo nivel socioeconémico e inmigracién. El inicio del trastorno suele situarse entre los 15 y los 30 afios de edad, observindose también mayor precocidad en la aparicién en hombres que en mujeres. El inicio precoz se asocia a una POE carga genética, peor evolucién y mayor deterioro. Ademés, hay un peor prondstico en el género masculino, inclayendo peor respuesta al tratamiento farmacolégico,l0 gue explicaria el mayor niimero de ingresos hospitalarios entte los varones, ETIOPATOGENIA (©2015. Elsevier Espa, SLU. Reservadostods lo ere CAPITULO 17 Esquizofreni 4699 499% 4034 314 aa se 3081. + - 184 164 "a 8 wae we 7 78 Bon ee 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 24 [= tsquizofrenia + Primeroseprociospricsticos| [= Metaansisis = FIGURA 17-1 Ncmero de publicaciones sobre esquizofrenia, metaandlisis y primeros episodios psicéticos. Genética y ambiente Friste un componente claro de heredabilidad en la esquizo- frenia. Se la considera una enfermedad genética compleja, ‘como podrian ser la hipertensién arterial o la diabetes, en las que existen unos factores de riesgo que aumentan las posibilidades de que se manifieste el sindrome esquizofté- nico, Los estudios ekisicos demostraron que la probabilidad de que una persona sufra la enfermedad es mayor si estan afectados otros miembros de su familia y aumenta con la Proximidad, Asi, el riesgo es de un 8% para hermanos no gemelos de un paciente con esquizofrenia, un 12% para un Ihjo,un 12% para un gemelo dicigético, un 40% para un i ‘con dos progenitores que padezcan la enfermedad y an 47 Pata un gemelo monocigoto. En estudios de gemelos monocigéticos adoptados, se ‘observa que los criados por padres adoptivos sufren esqui- Zoftenia en la misma proporcién que los gemelos criados Por padres con esquizofrenia. Este hallazgo sugiere que la influencia genética tiene més importancia que la ambiental (80 frente a 20%), con varios genes implicados (tabla 17-1), Yala vez, la ausencia de una concordancia completa indi- ‘que en el desarrollo de la enfermedad también deben star involucradoe factoros no genéticos. Los principales factores no genéticos asociados al trastorno son la inmi £aciGn (paterna o del propio individuo) entre determinados Daises, la presencia de complicaciones obstétrcas, la edad je cannabis. Otros factores Paterna elevada y el consumo d ; 4 elacionados son la urbanicidad, la presencia de anomalias 4 fisicas menores, determinadas infecciones (Toxoplasma j 0nd, exposicién materna a la gripe), presencia de estrés Prenatal y antecedentes de abuso sexual 0 de traumatismo ancoenceflico. (ON: Rotocoptr ae extoicacio ow debt a Neuroquimica La hipétesis de un desequilibrio de la funcidn dopaminér- ica es la principal hipétesis neuroquimica de la esquizo- frenia. La enfermedad seria el resultado de un exceso de actividad dopaminérgica en la zona subcortical (recepto- res D,), que seria responsable de los estados psic6ticos, y una hipofuncién en la corteza prefrontal (receptores D,), que contribuye a los sintomas negativos y cognitivos de la enfermedad, La teoria se desarroll6 a partir de dos “observaciones: a) primero, el efecto terapéutico de la mayoria de farmacos antipsicéticos se correlaciona con su capacidad de actuar como bloqueadores (antagonistas) del receptor D,, y b) segundo, los férmacos que aumentan la actividad dopaminérgica (agonistas), especialmente las anfetaminas, pueden empeorar los sintomas psicéticos en pacientes con esquizofrenia y también provocarlos en su- jetos sanos, ‘Otros neurotransmisores implicados son la serotonina, que ha recibido gran atencién a partir de la observacién de que los antipsicéticos de nueva generacién son anta- gonistas dopamina-serotonina (clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona), y el glutamato, con posible implicacién mediante la reducci6n en la transmisi6n, glutamatérgica, via receptores NMDA (los antagonistas del receptor NMDA, por ejemplo fenciclidina [PCP, pol- vo de angel], inducen sintomas psicéticos parecidos a la, esquizofrenia). También se han replicado anomalias en la neurotransmisién central del GABA y colinérgicas, entre otros, Existe hipercortisolemia y errores en la regulacién del ee hipotélamo-hipstiso-suprarrenal, Estas nuevas dia- nas, en especial las que implican el glutamato, el GABA y los receptores nicotinicos, estan siendo estudiadas para el tratamiento de los sintomas negativos y cognitivos, Neuropsicologia Los trastornos neuropsicol6gicos de la esquizofrenia incl Yen ateracionsen a atencion, en la memoria de taj en las funciones ejecutivas (capacidad de planificacion, abstraccién, anticipacisn y resolucién de problemas), en la flexibilidad de pensamiento y en la cognicién social (capacidad de entender e interactuar con el mundo nos rodea). Estos déficits cognitivos estin pres a ets ante del inicio de la prcons,persisen durante se cots cuentemente de manera independiente al curse do desma) ysencientan enema grads on foes no afectados. ae Neuroimagen estructural y funcional Las anomalias estructural més consist nsstents desritas me ite TC y RM en la esquizofrenia se atseiben onl tabla 17-2. Cabe sefialar que dichas alteraciones no s q espectca ni diagnéstcasAlgunas de esas serene 227 DISC1/2 (disrupted in schizophrenia 1 y 2) Localizaci6n cromosomica 1q42.1 Funcion biolégica Desarrollo neuronal Degradacién de catecolaminas ase) 21 A ad COMT (Catecho-O-methylvansferase) apa Neurotransmisin dopaminérgica PRODH (proline dehy 1.21 Catabolismo de la prolina Cee ee Neurotransmisi6n glutamatérgica RCT acegath 7 2 Estimulacién del receptor erbB4 ests 9c 3 Expresién del receptor NMDA Neurotransmisi6n glutamatéxgica DINBPI (dystrobrevin-binding protein 1) 622.3 Neurotransmisién glutamatérgica DAO (D-amino-acid oxidase) 1224 ‘Oxidacién de la D-serina Neurotransmision glutamatérgica DAOA (Deamino acid oxidase activator) 1334 ‘Activacién de la DAO Neurotransmision glutamatérgica RGSA (regulator of G-protein signaling 4) 1923.3 Regulador negativo de los receptores acoplados ‘a proteina G Neurotransmisién dopaminérgica, serotonérgica ylutamatérgica RDI (dopamine receptor D1) 5935.1 Receptores de la dapamina DRD2 (dopamine receptor D2), 1122-23 Neurotransmisién dopaminérgica ‘RDB (dopamine receptor D3) 3413.3 Neurotransmisién dopaminérgica TH (tyrosine hydroxylase) 1piss Sintesis de dopamina NeurotransmisiGn dopaminérgica ‘SLCBA3 (solute carrier family 6 member 3) 5p15.3, ‘Transportador de la dopamina ‘Neurotransmisi6n dopaminérgica SHIRA (S:hydroxytryptamine receptor 2A) 13q\4q21 Receptores de la serotonina Neuroiransmisién serotonérgica S-HTR2C (S-hychoxytryptamine receptor 2C) Xe Receptores de la serotonina Neurotransmisin serotonérgica TPHI (tryptophan hydroxylase 1) Mpi5.3-pr4 Sintesis de serotonina Neurotransmisin serotonérgica ‘SLG6A4 (Solute carrier family 6 member 4) 17ql1.1-q12 “randpalan haa aeionas Neurotransmision serotonérgica CRM (glutamate receptor metabotropic 3) 7q2t.1-@2i.2 Recep degluamato leurotransmision glutamatérgica SUCIA3 (solute carver family 1 member ip dmernbe 3), SPB Transportador de glutamato Yeurotransmision glutamatergic MAOA (monoamine oxidase A) Xpt3 See eiasrol san -MAOB (monoamine oxidase B) Xpti.23 | Neurotransmisién dopaminérgica Yy serotonérgica NOTCH (notch homolog 4 Drosophil Phila) eps Direc lr eRe its lipétesis del neurodesarrollo ee E Catabolismo de las lipoproteinas Hipdtesis dela neurodegeneracién 14p3232 Proteina cinasa B “Transmisin sinptica y plasticidad neuronal Dilatacion de los ventriculs lateralesy del tercer ventrcul Reducién de volumen del obulotenporal cele Reduccién de volumen de laformacién amigdalo-hipocan pal ‘Aria cortical global con predominio presrontal Arrofia del vermis cerebeloso e Ateaciones de la densidad Asimetrias cerebrales estructurales estén presentes en menor grado en familiares no afectados de los pacientes. = El hallazgo funcional més replicado mediante pruebas funcionales (PET y SPECT) es el conocido como patrdn de hipofrontalidad» (disminucién relativa del metabolismo ylo del flujo sanguineo cerebral regional del cértex pre frontal), especialmente del cértex prefrontal dorsolateral, Lahipofrontalidad es mucho mas evidente ante tareas de activacién cognitiva frontal. Otro hallazgo significativo es un hipermetabolismo temporal de predominio izquietdo asociado a los sintomas positivos. Se han hallado de manera replicada alteraciones en la arquitectura del sueio, de los movimientos oculares (tam- bién en un menor grado en familiares no afectados) y en las latencias o amplitudes de varios potenciales evocados (P-50, P-300, N-100 y MMN). Anatomopatologia e hipstesis del neurodesarrollo Se han descrito diversas anomalias de la citoarquitectura del cbrtex que sugieren una desorganizacion propia de una interrupcién de la migracién neuronal durante el segundo trimestre de la gestacién. Existen patrones aberrantes de la conectividad cortical y cértico-subcortical cuando las neuronas establecen sus redes de aferencias y eferencias. Las alteraciones neuroanatémicas senaladas en la esquizofrenia parecen encajar en un trastorno prenatal del desarrollo cerebral que afectaria principalmente alas redes neuronales temporolimbicas y del c6rtex prefrontal, estre- chamente interconectadas y bésicas para Ia integracion afectiva, perceptiva e intelectual. La alteracién de estas redes provocaria una desregulacién del sistema dopaminérgico ¥ de otros sistemas de neurotransmisién que mediarian Ia 2 clinica de la enfermedad y una especial vulnerabilidad al esteés, Este una reduccion det W-actilerpartats on 66s tex frontal y temporal y de fosfomonoésteres (precursores de los fonflipides de J embrana) en el cértex prefrontal ‘Los hallazgos post mortem incluyen la ausencia de gliosis, J reducciones del neurdpilo y alteraciones en la ubicacién 4 de elementos neuronales en una variedad de estructuras corticales y limbicas. ss Pe cuca en alan ® tardiayla edad adulta temprana, se producitia euando las Pasa nthe canteen chi publicacién WAS estructuras implicadas alcanzan su madutez funcional (mie linizacién, sinaptogénesis, eliminacién 0 «

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