CAZ CLINIC

9
HEMANGIOM INFANTIL NEONATAL TRATAT CU
PROPRANOLOL
Neonatal infantile hemangioma treated with propranolol
Dr. Adriana Dnil, Dr. Cornelia Jurjiu, Dr. Laura Niculescu, Prof. Dr. Dan Mircea Enescu
Clinica de Chirurgie Pediatric II, Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii Grigore Alexandrescu, Bucureti
Clinica de Pediatrie, Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii Grigore Alexandrescu, Bucureti
Clinica de Chirurgie Plastic i Reconstructiv, Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii
Grigore Alexandrescu, Bucureti

REZUMAT
Anomaliile vasculare reprezint afeciuni congenitale ale vaselor sanguine, fiind clasificate din punct de vedere
histologic, clinic, radiologic i al comportamentului biologic n tumori vasculare i malformaii vasculare. He-
mangiomul infantil (HI) este cea mai frecvent tumor vascular benign ntlnit la copil, fiind prezent la 10%
din populaie. Circa 40% din HI necesit tratament activ: HI cu risc vital, HI nsoite de tulburri funcionale, HI
ulcerate i HI ce antreneaz un prejudiciu estetic major. Dup anul 2008 s-a folosit tot mai mult Propranololul ca
tratament de prim linie al HI complicate, numeroase studii dovedind eficacitatea acestuia n regresia mai mult
sau mai puin complet a tumorii i un raport favorabil beneficii/riscuri.
Prezentm cazul unui nou-nscut cu 2 formaiuni tumorale vasculare prezente de la natere, care au fost diag-
nosticate clinic i ecografic ca HI. Din cauza dimensiunilor mari, a potenialului de cretere i a riscurilor funcionale
s-a decis abord terapeutic activ i s-a iniiat tratamentul cu Propranolol. Evoluia a fost favorabil, nregistrndu-se
o important scdere n dimensiuni, fr complicaii sau efecte adverse. La momentul actual se poate opta pentru
o intervenie chirurgical (excizie) cu riscuri minime sau pentru supraveghere n vederea regresiei spontane.

Cuvinte cheie: hemangiom infantil (HI), Propranolol

ABSTRACT
Vascular anomalies are congenital diseases of blood vessels classified based on their histology, clinical presenta-
tion, radiological features and biological behavior in vascular tumors and vascular tumors and vascular malforma-
tions. Infantile hemangioma (IH) is the most common vascular benign tumor in infancy, occurring in 10% of the
population. Around 40% of IHs require active treatment: life-threatening IHs, IHs with functional impairment, ulcer-
ated IHs and IHs with a risk of permanent scar or disfigurement. After 2008 Propranolol was widely used as first-
line treatment of complicated IHs, lot of studies proving its efficacy in more or less complete regression of the tu-
mor and a good balance benefits/risks.
We present the case of a neonate with two vascular tumors at birth which were diagnosticated clinical and with
Doppler ultrasound as IHs. Because of the great dimensions, the great potential of rapid growth and of the func-
tional risks weve decided an active therapeutic approach and the initiation of treatment with Propranolol. The
evolution was favorable, with an important shrinking of the tumor without complications or adverse reactions. Now
we can opt for surgical management (excision) with minimal risks or to wait and see for spontaneous regression.

Keywords: infantile hemangioma (IH), Propranolol

INTRODUCERE formaii vasculare. Tumorile vasculare cresc prin

Anomaliile vasculare reprezint afeciuni con-
genitale ale vaselor sanguine clasificate din punct
de vedere histologic, clinic, radiologic i al com-
portamentului biologic n tumori vasculare i mal-
hiperplazie celular (n principal endotelial), iar
malformaiile vasculare reprezint anomalii locali-
zate de morfogenez vascular ale sistemelor capi-
lar, venos, limfatic i/sau arterial. (1)

Author for correspondence:

Dr. Adriana Dnil, Secia de Chirurgie Pediatric II, Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii Grigore Alexandrescu,
B-dul Iancu de Hunedoara nr. 30-32, Bucureti
E-mail: adriananatu@yahoo.com

120 REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LXI, NR. 2, An 2014

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LXI, NR. 2, An 2014
Hemangioamele infantile reprezint cea mai
frecvent tumor vascular a copilriei. Ele apar la
cteva zile sau sptmni dupa natere spre deose-
bire de hemangioamele congenitale care sunt pre-
zente de la natere. Malformaiile vasculare sunt
prezente de la natere, cresc lent, nu involueaz
niciodat i au caracter infiltrativ distructiv. (1)
Prezentm cazul unui nou-nscut cu 2 formaiuni
tumorale vasculare prezente de la natere diagnos-
ticate ca HI i tratate cu Propranolol.
PACIENT, METOD I REZULTATE
Nou-nscutul M.C., de sex feminin, se prezint
la consult chirurgical la vrsta de 3 sptmni pen-
tru 2 formaiuni tumorale prezente de la natere,
localizate n regiunea lombar dreapt i, respectiv,
latero-toracic drept inferior. La examenul clinic se
constat o formaiune tumoral de circa 7/5 cm
suprapus pe coloana toracolombar i cu extensie
n regiunea lombar dreapt, i una de circa 6/4 cm,
situat laterotoracic drept inferior, elevate circa 2
cm, imobile pe planurile profunde, cu o consisten
ferm, nedureroase, nonpulsatile, cu tegumente su-
praiacente integre, colorate albastru-violaceu (Fig.
1). Formaiunile au fost prezente de la natere i au
crescut proporional cu creterea copilului. Din an-
tecedente reinem nou-nscut la termen, natere
normal, fr complicaii intra-, peri- sau post-
partum. Probele de laborator (Hb, numr trombocite,
probe de coagulare i VSH) au fost normale. S-a
practicat ecografia de pri moi (Fig. 2), care a evi-
deniat voluminoase formaiuni nodulare, etalate
din plan hipodermic pn la nivelul peretelui pos-
terior, ajungnd n contact cu organele parenchima-
toase retroperitoneale, cu grosime ntre 1 i 2 cm,
ce infiltreaz musculatura dorsal (muchii para-
spinali de partea dreapt i musculatura intercostal),
FIGURA 1. Aspectul clinic al tumorilor la vrsta de 3
sptmni
121
A
B
FIGURA 2 (A i B). Examen ultrasonografic la vrsta de
3 sptmni
determin estomparea capsulei hepatice i nu infil-
treaz capsula renal, disec pediculul vertebral de
partea dreapt, fr a invada spaiul ependimal, cu
interfee osoase indemne (coaste, pediculi verte-
brali). Ambele formaiuni prezint numeroase
trasee lichidiene cu grosime de pn la 2,2 mm.
Examenul Doppler evideniaz pletor de vase
malformate, turbionare, turbulente, dispuse inegal,
cu multiple comunicri cu vasele profunde i ex-
tensie n profunzime a vaselor malformate dorsale
(bureaz spaiul perirenal i pararenal posterior, co-
munic cu plexurile venoase paravertebrale). Va-
sele malformate prezint att pattern venos, ct i
arterial, cu velociti ntre 7-68 cm/sec. Prezena de
semnal turbulent sugereaz existena fistulelor ar-
teriovenoase. Ultrasonografia abdominal i trans-
fontanelar nu evideniaz leziuni de tip vascular.
n urma examenului clinic i ecografic se stabi-
lete diagnosticul de hemangiom infantil profund i
se instituie tratament cu Propranolol dup evaluare
cardiologic (msurare tensiune arterial i frec-
ven cardiac, electrocardiogram i ecografie de
cord) i determinarea glicemiei. Se ncepe trata-
mentul la vrsta de 2 luni cu 1 mg/kgc/zi i se con-
tinu cu 1,5 mg/kgc dup 1 lun sub atenta monito-
rizare a pulsului i tensiunii arteriale timp de 1 an.
Sugarul nu a prezentat reacii adverse pe parcursul
tratamentului i s-a constatat regresia treptat a for-
maiunilor tumorale. La vrsta de 1 an i 3 luni se
constat clinic dispariia aproape n totalitate a
122
formaiunilor tumorale, cu persistena unei zone
discret denivelate corespunztor formaiunii tumo-
rale lombare, violacee, cu dimensiuni reduse (dia-
metru maxim 5 cm), consisten comparabil cu a
zonelor adiacente, fr modificri tegumentare.
Examenul ecografic evideniaz o marcat amelio-
rare a formaiunilor vasculare (Fig. 3). Formaiunea
lombar prezint grosime maxim de 7,6 mm, con-
tur net fa de structurile adipoase adiacente i fa
de structurile fasciale musculare i capsulare, as-
pect buretos, intralezional, existnd lacuri venoase
A
FIGURA 3 (A i B). Examen ultrasonografic dup 13
luni de tratament cu Propranolol
depresibile cu calibru de pn la 3,2 mm, cu flux
Doppler decelabil inconstant i cu regim presional
redus, cu estomparea comunicrilor cu structurile
profunde, cu excepia unui vas central arterial pro-
venit din reeaua spinal, cu velocitate redus (11
cm/s) i velocitate redus la nivelul venelor (1,6
cm/s). Formaiunea laterotoracic se menine n
plan profund, muscular, disecnd fasciculele mus-
culare, fr a ajunge n contact cu structurile hepa-
tice sau renale; hipodermul este intact, cu grosimea
de 7,3 mm, etalat transversal pe lungime de 5 cm.
Lacurile venoase intramusculare au grosime de
pn la 3,3 mm i prezint velociti reduse (1-2
cm/s). innd cont de evoluia clinic i ecografic,
se decide ntreruperea tratamentului i supraveghere
clinic i ecografic. ntruct examenul clinic i
ecografic efectuat dup 6 luni evideniaz aspect
constant fa de examenul anterior, dar cu reapariia
unui vas de comunicare ntre formaiunea median
i planul paravertebral spinal, s-a luat n considerare
posibilitatea unei recderi sau a unei faze proli-
ferative prelungite i s-a decis reluarea tratamentului
cu Propranolol n doz de 2 mg/kgc. Dup 4 luni de
tratament examenul clinic evideniaz aspect cons-
tant (Fig. 4), fr creterea n dimensiuni a forma-
REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LXI, NR. 2, An 2014
FIGURA 4. Aspectul clinic la vrsta de 2 ani i 3 luni
iunii tumorale lombare, iar ultrasonografia de pri
moi evideniaz evoluie global pozitiv, cu dimi-
nuarea semnalului Doppler la nivelul lacurilor ve-
noase, cu velociti extrem de reduse i reducerea
diametrelor i cu meninerea comunicrii cu dou
vase provenite din musculatura paravertebral, ex-
trem de gracile, fr caracter malformativ, cu velo-
citate maxim 25 cm/s (Fig. 5).
FIGURA 5. Examen ultrasonografic la vrsta de 2 ani i
3 luni
DISCUII
n anul 1996 Societatea Internaional pentru
Studiul Anomaliilor Vasculare (ISSVA) a adoptat
n cadrul workshop-ului de la Roma un sistem de
clasificare al anomaliilor vasculare n 2 mari grupe:
tumori vasculare i malformaii vasculare (2). Tu-
morile vasculare includ hemangioamele infantile,
hemangioamele congenitale (RICH hemangioame
infantile rapid involutive i NICH hemangioame
infantile non-involutive), hemangioedoteliomul ka-
posiform i angiomul tufted. Malformaiile vas-
culare sunt clasificate n malformaii vasculare cu
flux sczut (capilare, venoase, limfatice), cu flux
rapid (malformaii arteriale, fistule arteriovenoase,
malformaii arteriovenoase) i malformaii vascu-
lare complexe-combinate (capilaro-venoase, capilaro-
limfatice, capilaro-limfatico-venoase, limfatico-
venoase, capilaro-arterio-venoase, limfatico-arterio-
venoase).
REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LXI, NR. 2, An 2014
Hemangiomul infantil reprezint cea mai frec-
vent tumor vascular a nou-nscutului, aprnd
la circa 10% din populaie (1). Sunt tumori benigne,
GLUT1 pozitive, rar fiind prezente de la natere, de
obicei dezvoltndu-se n primele sptmni de
via, dar putnd prezenta leziuni precursoare (tele-
angiectazii, zone de paloare sau macule albstrui).
(3) Se caracterizeaz evolutiv printr-o faz de pro-
liferare cu o cretere rapid a tumorii n primele 6-8
luni de via sau chiar pn la 12-24 de luni n
formele profunde, urmat de o faz de involuie n
care se produce regresia spontan, lent i progre-
siv ncheiat la vrsta de 7-10 ani. Hemangioen-
doteliomul congenital reprezint o tumor vascular
GLUT1 negativ care se dezvolt in utero, fiind
prezent de la natere. Hemangioamele congenitale
rapid involutive (RICH) sunt tumori complet ma-
turate prenatal, regreseaz spontan ncepnd cu
primele zile dup natere, regresia fiind ncheiat n
3 luni 1 an. Hemangioendoteliomul congenital
noninvolutiv (NICH) poate fi doar parial dezvoltat
la natere, prezint o cretere progresiv n primii
anii (accentuat de infecii) i persist toat viaa,
fiind posibil n cursul fazei active o tranziie spre
hemangioendoteliom Kaposi-like (4). Malforma-
iile vasculare cele mai frecvente sunt cele limfatice,
capilaro-venoase, venoase i arteriovenoase (1).
Malformaiile venoase i limfaticovenoase pot fi
prezente de la natere, dar pot fi observate mai
trziu. Ele persist i progreseaz lent, proporional
cu creterea copilului, putnd prezenta o cretere
rapid la pubertate, sarcin sau posttraumatic. Mal-
formaiile limfatice sunt de obicei evidente de la
natere i majoritatea sunt prezente la vrsta de 2
ani (5). Malformaiile arteriovenoase sunt malfor-
maii cu flux crescut care sunt frecvent staionare
pentru ani de zile i se mresc apoi proporional cu
creterea copilului, avnd caracter infiltrativ i dis-
tructiv la nivelul esuturilor moi i al oaselor (1).
O mare parte din anomaliile vasculare i n spe-
cial HI pot fi diagnosticate clinic pe baza istoricului
i a examenului fizic, nefiind necesare investigaii
imagistice (1,5). n cazul formelor profunde sau
subcutanate de hemangioame, un examen ecografic
gray-scale i Doppler i/sau MRI sau chiar biopsia
pentru evidenierea markerului GLUT 1 n caz de
dubiu pot fi necesare pentru diagnostic diferenial
(1,5,6).
n cazul clinic prezentat exist elemente de is-
toric (prezena de la natere a leziunilor) i pre-
zentare clinic care fac dificil stabilirea cu certi-
tudine a diagnosticului. Prezena de la natere a
formaiunii tumorale i examenul fizic pot sugera
un hemangiom congenital sau o malformaie ve-
123
noas. Examenul ecografic fiind sugestiv pentru HI
(mase solide hipervasculare, cu densitate vascular
crescut i vase ce prezint att pattern venos, ct i
arterial) i, avnd n vedere dimensiunea mare a
leziunilor, s-a preferat o atitudine terapeutic activ
i s-a ales din variantele de tratament actuale terapia
cu Propranolol.
Dup ce n 2008 Leaute-Labreze et al au publicat
pentru prima oar un raport despre eficacitatea Pro-
pranololului n tratamentul HI (7), acesta a nceput
s fie folosit tot mai mult ca tratament de prim
linie n cazul hemangioamelor cu risc, majoritatea
studiilor publicate raportnd rezultate pozitive.
ntr-un review publicat n 2013 care a analizat
rezultatele a 41 de studii (1.264 de pacieni), publi-
cate ntre iunie 2008 i iunie 2012, cu privire la
eficacitatea i efectele adverse ale Propranololului,
rata medie de rspuns pozitiv a fost de 98%, doza
medie folosit a fost de 2,1 mg/kgc/zi, tratamentul
a fost iniiat la o vrst medie de 6,6 luni, durata
medie de tratament a fost de 6,4 luni, rata medie de
rebound de 17% i efectele adverse severe au fost
rare, aprnd la mai puin de 1% din pacieni (8).
Indicaia primar de tratament n studiile publicate
a fost riscul funcional i estetic, ulcerarea, com-
plicaiile cu risc vital, distribuia segmentar, stre-
sul psihosocial, creterea rapid i evitarea proce-
durilor chirurgicale agresive (8). Fiind un tratament
recent introdus i neexistnd nc protocoale apro-
bate de FDA, este greu de stabilit durata de trata-
ment i posibilitatea de recuren dup ntreruperea
tratamentului. Oprirea tratamentului nainte de vrsta
de 1 an pare s creasc riscul de rebound n special
n cazul HI cu component subcutanat important
a cror faz proliferativ poate continua pn la 1
an i chiar dup (9).
Sunt descrise n literatur i cazuri de rezisten
la tratament sau de recidive tardive la distan de la
ntreruperea tratamentului. n ciuda efectului favo-
rabil al Propranololui pe reducerea dimensiunii HI,
la pn la 50% din pacieni e nevoie de terapie ad-
juvant (7). Durata tratamentului trebuie individua-
lizat n funcie de pacient i tipul hemangiomului,
muli pacieni necesitnd tratament de 1 an i chiar
mai mult (10). Reaciile adverse bine cunoscute ale
Propranololului hiperreactivitatea bronic, hipo-
glicemia, hipotensiunea simptomatic i bradicardia
sunt rare la dozele folosite pentru tratamentul HI
(8). Cele mai comune efecte adverse observate au
fost tulburrile de somn i acrocianoza (8). n
Frana, la ora actual, tratamentul se face conform
recomandrilor Ageniei Naionale de Securitate a
Medicamentului (ANSM): instituirea tratamentului
se face n spital, cu monitorizarea funciilor car-
124
diace, nu mai devreme de ziua 35 de via (vrst
corectat n caz de prematuritate), bilanul pretera-
peutic include ecografia cardiac, msurarea ten-
siunii arteriale, frecvenei cardiace, a ritmului res-
pirator i a glicemiei, tratamentul se ncepe cu doza
de 1 mg/kgc/zi n dou prize (dimineaa i seara),
pacientul fiind urmrit timp de 4 ore pentru a decela
eventuale efecte adverse (cu msurarea la fiecare
or a tensiunii arteriale, a frecvenei cardiace i a
ritmului respirator i, respectiv, EKG i msurarea
glicemiei la 2, respectiv 4 ore dup administrarea
medicaiei), doza se crete la 2 mg/kgc/zi la o sp-
tmn de la iniierea tratamentului, se poate face o
cretere a dozei la 3 mg/kgc/zi n cazul unui rspuns
terapeutic insuficient i n cazul HI voluminoase,
tratamentul se continu ambulator cu reevaluare
lunar pentru reajustarea dozei la greutatea corpo-
ral i se menine pn la sfritul perioadei de
cretere a HI (de obicei pn la vrsta de 1 an). Se
reevalueaz pacientul la 12 i 24 de luni de la n-
treruperea definitiv a tratamentului. Tratamentul
este contraindicat n caz de astm, bradicardie, hipo-
tensiune arterial, nou-nscut alimentat la sn de
mam aflat sub tratament cu betablocante, feno-
mene Raynaud sau probleme arteriale periferice,
BIBLIOGRAFIE
1. Richter G.T., Friedman A.B. Hemangiomas and Vascular
Malformations Current Theory and Management. Int J Pediatr 2012;
2012:645678. doi: 10.1155/2012/645678. Epub 2012 May 7.
2. Enjolras O., Muliken J.B. Vascular tumors and vascular
malformations (new issues). Adv Dermatology 1997; 13, 375-423.
3. Chen T.S., Eichenfield L.F., Friedlander S.F. Infantile
hemangiomas: an update on pathogenesis and therapy. Pediatrics
2013 Jan;131(1): 99-108.
4. Berlien H.P., Classification of Infantile Hemangiomas and Other
Congenital Vascular Tumors. In: R. Mattassi, D.A. Loose, M. Vaghi
(eds), Hemangiomas and Vascular Malformations, Springer Verlag
Italia 2009: 22-34.
5. Lowe L.H., Marchant T.C., Rivard D.C. et al. Vascular
malformations: classification and terminology the radiologist needs to
know. Semin. Roentgenol 2012; 47:106-117.
6. Dreyfus I., Maza A., Mazereeuw-Hautier J. Quoi de neuf dans les
hemangiomes infantiles? Whats new about infantile hemangiomas?
Archives de pediatrie 2013; 20(7):809-816.
REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LXI, NR. 2, An 2014
predispoziie la hipoglicemie (6). ntr-o conferin
de consens inut n decembrie 2011 n SUA, se
menioneaz posibilitatea instituirii tratamentului
cu Propranolol n ambulator n cazul nou-nscuilor
la termen i fr factori de risc, utilizarea unei
soluii orale de propranolol hydrochloride de 20
mg/5 ml i administrarea dozei zilnice medii de 2
mg/kgc/zi divizat n 3 doze, cu un interval minim
de 6 ore ntre doze (11).
n cazul prezentat, lund n considerare dimen-
siunea mare a tumorilor nc de la natere i poten-
ialul de cretere rapid n faza proliferativ, s-a
impus adoptarea unei atitudini terapeutice active.
Avnd n vedere amploarea i riscurile unei inter-
venii chirurgicale, s-a optat pentru instituirea trata-
mentului cu Propranolol. Evoluia a fost favorabil,
cu important scdere n dimensiuni, dar fr dis-
pariie complet (rspuns parial), a formaiunilor
tumorale i nu s-au constatat efecte adverse pe par-
cursul tratamentului. n momentul prezent se ia n
considerare posibilitatea interveniei chirurgicale
pentru ndeprtarea hemangioamelor restante, dar
i posibilitatea unei supravegheri atente pn la re-
gresia spontan.
7. Laut-Labrze C., Dumas de la Roque E., Hubiche T. et al.
Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med 2008;
358: 2649-2651.
8. Marqueling A.L., Oza V., Frieden I.J., et al. Propranolol and infantile
hemangiomas four years later: a systematic review. Pediatr Dermatol,
2013 Mar; 30(2):182-191.
9. Hogeling M., Adams S., Wargon O. A Randomized Controlled Trial
of Propranolol for Infantile Hemangiomas. Pediatrics 2011 Aug;
128(2): e259-266.
10. Craiglow B.G., Antaya R.J. Management of infantile hemangiomas:
Current and potential pharmacotherapeutic approaches. Paediatr
Drugs 2013 Apr; 15(2):133-138.
11. Drolet B.A., Frommelt P.C., Chamlin S.L. et al. Initiation and Use of
Propranolol for Infantile Hemangioma: Report of a Consensus
Conference. Pediatrics 2013 Jan; 131(1):128-140.