Farmacologia I

Aula Terica 7
21.Fev. 2017
15h
D: Distribuio

A distribuio de frmacos o processo atravs do qual o frmaco deixa

de uma forma reversvel a corrente sangunea e entra no fludo
extracelular e/ou nas clulas dos tecidos.

A passagem de um frmaco para o interstcio depende do fluxo sanguneo,

da permeabilidade dos capilares, do grau de ligao a protenas
plasmticas e da hidrofobicidade relativa do frmaco.
D: Distribuio

Volume de distribuio (V)

Relaciona a quantidade de frmaco no organismo com a sua concentrao no

sangue ou plasma (C).

Volume aparente de distribuio (Vd):

Volume de fludo em que o frmaco estaria dissolvido se a sua distribuio fosse
uniforme.
Indica, de forma aproximada, qual o compartimento no qual o frmaco se distribui.

Vd = Q/c
Q: quantidade de frmaco administrado por via IV
c: concentrao plasmtica do frmaco
D: Distribuio

Modelos de distribuio e eliminao de frmacos

D: Distribuio
D: Distribuio

alpha-1 acid glycoprotein (AAG)

D: Distribuio
D: Distribuio

Parmetros farmacocinticos influenciados por transportadores:

- Biodisponibilidade oral

- Excreo hepatobiliar, intestinal directa e urinria de metabolitos

e conjugados

- Penetrao de frmacos em compartimentos especiais (crebro,

testculos, feto) e em compartimentos celulares e teciduais.
Influncia dos transportadores na distribuio

ATP binding cassette transporters

(ABC transporters)

- Glicoproteina P (P-gp)
- multidrug resistance proteins (MRPs) 15
- breast cancer resistance protein (BCRP)

- Podem transportar para o exterior da clula uma grande variedade de

frmacos estruturalmente distintos, seus metablitos e outros xenobiticos.
Predicted secondary structures of drug
efflux transporters of the ATP-binding
cassette family (ABC transporters).

Four classes are distinguished here, based

on predicted structure and amino acid
sequence homology.
 Glicoprotena P (P-gp)
- Funciona como uma bomba de efluxo transmembranar,
translocando os seus substratos do compartimento intra-
para o extracelular
- Protena da famlia ABC (ATP-binding cassette)
- Produto do gene ABCB1 (gene da multirresistncia a
frmacos, de tipo 1)
- 1280 AA
 Glicoprotena P (P-gp)
- Isoformas:
mdr1a, mdr1b, mdr2 (roedores)
MDR1, MDR2 (Homem)

MDR1, mdr1a e mdr1b: associadas multiresistncia de

clulas cancergenas a frmacos.
Fgado,
Corao, Msculo Rins,
esqueltico Placenta, timo,
Placenta e intestino supra-renal e plexo
delgado coroide

Diferentes famlias de
transportadores de ies
orgnicos e topologia
dos Transportadores de
caties orgnicos
Transportadores de caties orgnicos

OCT1 (Homem):
Fgado
Corao, msculo esqueltico, rins, placenta e intestino
delgado
OCT2
Rins
Placenta, timo, supra-renal, neurnios e plexo coroide
OCT3
Msculo esqueltico, msculo liso, fgado, placenta, rins,
corao, intestino, bao, pulmes, neurnios do SNC,
gnglios simpticos, clulas gliais e plexo coroide.
Transportadores de
caties orgnicos
Transportadores de anies orgnicos

OAT1:
Rins
Crebro
OAT2
Fgado
Rins
OAT3
Rins, fgado, crebro e olho
OAT4
Rins,
Trofoblastos
URAT1
Rins (exclusivamente)
Topologia dos transportadores de anies orgnicos

Estes transportadores tem estruturas comuns como:

1. Localizao intracelular de ambos os terminais N e C;
2. Parte extracelular hidrofbica com capacidade de glicolisao (1-2);
3. Anel hidrofbico intracelular contendo locais de fosforilao mltipla (6-7).
P-glycoprotein (PGP) expression and
function in various tissues. P-glycoprotein
functions as an ATP-dependent efflux
transporter, which pumps its substrates
out of cells.

(a) P-glycoprotein limits drug entry into the body

after oral drug administration as a result of its
expression in the luminal (apical) membrane of
enterocytes.

(b) P-glycoprotein promotes drug elimination into

urine and bile as a result of its expression in the
luminal membrane of proximal tubule cells in the
kidneys and the canalicular membrane of
hepatocytes, respectively.

(c) Once a xenobiotic has reached the systemic

blood circulation, P-glycoprotein limits drug
penetration into sensitive tissues (e.g. into the
brain, testis and fetal circulation) and into
lymphocytes.
Barreira hemato-enceflica

Apenas um pequeno nmero de frmacos consegue uma boa penetrao no

sistema nervoso central (SNC).

A barreira hemato-enceflica constituda anatomicamente por capilares e

comporta-se como uma barreira forte e protetora de agentes invasores.

Para chegar ao crebro, o frmaco deve ser pequeno e lipossulvel. Em

alguns casos, o transporte assegurado por agentes transportadores do
SNC.
Diagrama demonstrando a diferena na anatomia dos capilares do crebro e do fgado

As junes apertadas nos capilares cerebrais impedem a passagem da maioria dos frmacos para o
crebro
Barreira placentria

- Frmacos usados durante a

gestao podem causar anomalias
congnitas ou efeitos indesejados
no feto

- Plasma fetal ligeiramente mais

cido que o materno (pH 7,0 Vs pH 7,4)

- Aumento do risco de ligaes inicas para

frmacos essencialmente bsicos

- Placenta no barreira de frmacos

M: Metabolismo
M: Metabolismo

Nveis normais de
enzimas convertem os
frmacos em
metabolitos.

Dependendo do
frmaco, esses
metabolitos podem
ser teraputicos,
txicos ou inativos.
M: Metabolismo
M: Metabolismo
 Proportion of Drugs Metabolized
by the Major CYPs

CYP 1A2
CYP 2C CYP 2E1

CYP 2D6 CYP 3A

 Drug - Drug Interactions

Risks associated with CYP enzyme inhibition or induction

Inhibition of CYP enzymes Induction of CYP enzymes

Decreased degradation Increased degradation
of comedicated drugs of comedicated drugs

Increased drug plasma Decreased drug plasma
concentrations concentrations

Risk of severe Loss of pharmacological
adverse events effect

Risk of severe
secondary effects
M: Metabolismo

Metabolism occurs in liver, gut wall, lungs, kidneys

and other organs:

Phase I:
Hydroxylation
Dealkylation
Sulfoxide and Nitroxide formation
etc

Phase 2 (Conjugation)
Glucuronide formation
Sulfation
Glutathione Conjugation
Cysteine Conjugation
Acetylation
etc
M: Metabolismo

Liver is the major metabolizing organ in the body:

- Sits between Gut and rest of the circulation

- Removes toxic substances and drugs from the blood
- Hepatic clearance of some drugs approaches or exceeds liver
blood flow (First Pass Effect)
- Cytochrome P450s are the major drug metabolizing enzymes,
they are found in every organ in the body
- The body generally makes compounds more polar so they are
more readily excreted in the kidney.
E: Excreo

The interrelationship of the absorption, distribution, binding, metabolism, and excretion of a

drug and its concentration at its sites of action.
(Possible distribution and binding of metabolites in relation to their potential actions at receptors are not depicted)
E: Excreo

Num estado estvel, a quantidade de frmaco

que entra igual quantidade de frmaco que sai
E: Excreo

Outras formas
Leite materno
Suor, Saliva, Lgrimas
E: Excreo

Routes of Excretion

Metabolism
in Liver
Absorption Drug in
Drug in Conjugates
Portal
Intestine
Blood
Phase-1

Beta- Bile
glucuronidase
Conjugates
in Drug in
Intestines Blood

Excretion Excretion
in in
Feces Urine
Eliminao Renal: filtrao glomerular, secreo tubular e
reabsoro tubular
First-Pass Elimination

A drug can be metabolized in the gut wall (by CYP enzyme system) or even in
the portal blood.

However, is the liver that is responsible for metabolism before the drug
reaches the systemic circulation. Alsom, in addition, the liver can excrete the
drug into the bile.

Any of these sites can contribute to reduction of bioavailability, and the

overall process is know as first-pass elimination:

Extration Ratio (ER) = CLLiver / Q

Q is the hepatic blood flow (normally, 90 L/h in a person weighing 70 kg).
 Cintica de ordem um:
Tempo de semi-vida de eliminao
independente da concentrao do frmaco

Frmacos que so eliminados apenas por difuso, abandonam o plasma

numa fraco que no depende da sua concentrao plasmtica (t
constante)
Quanto maior a concentrao plasmtica de frmaco livre maior a quantidade de
frmaco eliminado por unidade de tempo.
A velocidade de eliminao depende da concentrao do frmaco.
 Cintica de ordem zero:
Tempo de semi-vida de eliminao
influenciada pela concentrao do frmaco

Frmacos que saturam as vias de eliminao, abandonam o plasma numa

proporo que depende da sua concentrao plasmtica (t varivel)
Uma concentrao plasmtica de frmaco livre superior poder no implicar uma maior
quantidade de frmaco eliminado por unidade de tempo. A velocidade de eliminao
depende da cintica do transportador e no da concentrao do frmaco
Parmetros PK em crianas e adultos
Parmetros PK em crianas e adultos
Parmetros PK em crianas e adultos