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Anemia de trastornos crnicos

ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Cmo se diagnostica?
3. Parmetros analticos tiles para su estudio
4. Algoritmo diagnstico de la anemia normoctica
5. Cmo se trata?
6. Bibliografa
7. Ms en la red Clculos relacionados
8. Autores Realizar comentarios o aportaciones
De qu hablamos?

La anemia de trastornos crnicos (ATC) es causa de hasta un tercio de las anemias y ocupa el segundo lugar en
frecuencia, despus de la ferropnica. Es la ms frecuente en pacientes hospitalizados aunque se puede ver en
una variedad de condiciones, como los pacientes ingresados por traumatismos graves, pero tambin en la
diabetes mellitus, la anemia del adulto mayor, y en aquellos con depresin de la inmunidad (Cash
JM, 1989; Guralnik JM, 2004; Schilling RF, 1991; Means RT Jr, 2003; Weiss G, 2005; Opasich C,
2005; Silverberg DS, 2009; Price EA, 2010).

Se trata de una anemia hiporregenerativa o central y est asociada a procesos crnicos. Suele presentarse como
una anemia normoctica-normocrmica. Sin embargo, hasta en un 25% de los casos es microctica-hipocrmica,
donde el volumen corpuscular medio suele ser mayor a 70 fL. (Weiss G, 2005; Gangat N, 2013). A su vez, la
anemia normoctica puede encontrarse en la fase inicial de anemias ferropnicas (40%) y megaloblsticas (15%).

La ATC es el resultado de un estado hipoproliferativo, es decir, de la disminucin en la produccin de glbulos


rojos por la mdula sea debido a diferentes mecanismos (Weiss G, 2005; Gangat N, 2005), los cuales estn
determinados por 3 causas principales que guardan relacin con el aumento de citoquinas proinflamatorias (IL-1,
IL-6, TNF-alfa):

1. El aumento de la hepcidina.
2. El aumento de la eritropoyetina (EPO) o la menor respuesta a la misma.
3. La supresin de la eritropoyesis en la mdula sea ms la disminucin de la vida media de los
eritrocitos.
En este proceso, la hepcidina juega un rol clave en la homeostasis del hierro. Esta protena de fase aguda es
producida en el hgado, regulada fundamentalmente por dos vas de sealizacin: BMP-SMAD y IL-6-JAK-STATs,
en respuesta a un proceso inflamatorio y tambin al aumento de hierro total. En el caso de responder a un
proceso inflamatorio, esta elevacin de hepcidina se produce como mecanismo protector frente a infecciones, al
limitar el crecimiento bacteriano (Zarychanski R, 2008).

Sin embargo, en el caso de la anemia por trastornos crnicos o por inflamacin se produce un mecanismo
inadaptado por el cual el hierro permanece secuestrado en los macrfagos y hepatocitos porque la ferroportina
no cumple su rol de ceder el hierro a la transferrina para que lo transporte limitando su disponibilidad para la
eritropoyesis eficaz (es decir, un dficit funcional de hierro) lo que conlleva a anemia y a un aumento en los
niveles de depsitos de hierro reflejado en los niveles de ferritina srica.

A su vez la hepcidina tambin acta en las clulas intestinales, inhibiendo la absorcin de hierro a este nivel
(Gangat N, 2013).
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Cmo se diagnostica?

La ATC se asocia a gran variedad de patologas (tabla 1), muchas veces agrupadas entre s. Por lo que el primer
paso en la evaluacin de la anemia es correlacionar el hallazgo de la anemia con sntomas y signos sugestivos
de una patologa subyacente (Brill JR, 2000).
Tabla 1. Enfermedades asociadas a ATC.

Insuficiencia renal crnica

Hepatopata

Hipotiroidismo (ms frecuente), hipertiroidismo,


Endocrinopatas hipopituitarismo, diabetes mellitus, etc.

Virales, fngicas, parasitarias o bacterianas.


Ms frecuente en procesos subagudos o crnicos:
Infecciones endocarditis, VIH, tuberculosis, osteomielitis, etc.

Enfermedades Enfermedad inflamatoria intestinal, artritis


reumatoide, lupus eritematoso sistmico, vasculitis,
autoinmunes sarcoidosis, etc.

Neoplasias Tumores slidos, hematopatas primarias.

Insuficiencia cardiaca, en pacientes crticos: sepsis,


Otras quemaduras extensas, politraumatizados, etc.

Una de las cuestiones crticas en el estudio de cualquier anemia es reconocer causas tratables de forma precoz.
En las anemias normocticas esto incluye:
Anemias nutricionales: tanto la anemia ferropnica como la megaloblstica en fases iniciales pueden ser
normocticas, por lo que en el estudio inicial deben incluirse determinaciones en sangre de: ferritina,
vitamina B12 y cido flico.
Anemia de la Insuficiencia Renal Crnica (IRC) pueden aparecer en IRC moderadas (Cr 1,5-3) (filtrado
glomerular 30-60), aunque es ms frecuente en la insufiencia renal ms avanzada (Cr >3) (filtrado
glomerular <30).
Anemia hemoltica. En caso de sospecha debe solicitarse: LDH (aumenta), bilirrubina indirecta
(aumenta), haptoglobina (disminuye) y reticulocitos (aumentan).

Estudio inicial:

Hemograma completo, reticulocitos, frotis perifrico.


Estudio frrico (hierro, ferritina, IST, etc.).
Creatinina srica.

Cuando la anemia normoctica no est asociada a ninguna de esas causas debemos descartar:

Anemia por enfermedad crnica que como ya se ha comentado tambin puede ser microctica.
Anemia por enfermedad sea primaria. El estudio del frotis perifrico y la biopsia de mdula sea son
las pruebas ms tiles en esta situacin.
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Parmetros analticos tiles para su estudio

Hierro Ferritina IST CTFH RST

Anemia de Trastornos Crnicos No< No> No< No< N

Anemia Ferropnica incipiente < < < > >

IST: Indice de Saturacin de Transferrina.


CTFH: Capacidad Total de Fijacin del Hierro.
RST: Receptor Soluble de la Transferrina.

La coexistencia de dficit de hierro en pacientes con anemia de trastornos crnicos puede presentarse hasta en
un 30% de los casos y reconocerla es difcil. Debemos sospechar su existencia si existe RST aumentado ms
elevacin de la ferritina (20-100 ng/ml) ya que este ltimo es un reactante de fase aguda y se encuentra elevado
en los estados inflamatorios a diferencia del estado ferropnico puro.

Una prueba de laboratorio que es ms especfca pero disponible slo en centros especializados, es el cociente
entre el nivel del receptor soluble de la transferrina (RST) entre el logaritmo del nivel de ferritina (Remacha,
2002):

RsT/log. ferritina <1 orienta a ATC.


RST/log. ferritina >2 orienta a ferropenia aislada asociada a enfermedad crnica.

Debemos tener en cuenta que en casos dudosos es aceptable realizar una prueba teraputica con hierro.

La ATC puede estar acompaada de una elevacin de citoquinas (por ejemplo, IL-6), as como reactantes de
fase aguda (por ejemplo, fibringeno, velocidad de sedimentacin globular, protena C reactiva) (Vreugdenhil
G,1990; Macci A, 2005).
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Algoritmo diagnstico de la anemia normoctica
Algoritmo diagnstico de la anemia normoctica

La ATC suele ser de gravedad variable. La mayora de los pacientes tienen una anemia leve, con una
concentracin de hemoglobina de 10 a 11 g/dl. La anemia es usualmente normoctica-normocrmica, aunque en
el 25% de los casos es microctica-hipocrmica (Weiss G, 2005; Cullis JO, 2011).

Aproximadamente el 20% de los casos presentarn una anemia ms grave (por ejemplo, concentracin de
hemoglobina <8 g/dl) junto con glbulos rojos hipocrmicos y microcticos. En esta situacin se puede
comprometer seriamente la calidad de vida de estos pacientes (Lind M, 2002). Adems en estos casos el
diagnstico diferencial es ms difcil.

Entre los diagnstico diferenciales se deben de excluir las causas ms comunes, que incluyen la anemia por
deficiencia de hierro, los trastornos talasmicos, y las variantes sideroblsticas del sndrome mielodisplsico.
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Cmo se trata?

El tratamiento debe estar dirigido a la enfermedad de base en el caso de las infecciones, enfermedades
autoinmunes y neoplasias pero la mayora de estas condiciones son crnicas y el objetivo ser mejorar el grado
de anemia para, de esta manera, mejorar la calidad de vida en estos pacientes.

Se debe recordar que en muchos casos nos encontramos ante pacientes con dficit de hierro funcional, por lo
que la suplementacin con hierro se debe realizar en pacientes con ferritina baja y escasa respuesta a los
agentes estimulantes de la eritropoyetina.

El hierro endovenoso es una buena opcin ante el aumento de hepcidina y la inhibicin de absorcin intestinal
del hierro donde es frecuente que los pacientes no respondan a los preparados de hierro oral, siendo ms til el
hierro intravenoso; dosis altas de ste pueden superar el bloqueo mediado por la hepcidina en el 70-80% de los
pacientes con ATC. El uso concomitante de hierro intravenoso y AEE logra niveles de hemoglobina ptima en
casi todos los pacientes (Gozzard D, 2011; Gasche C, 2007).

Se sugiere el uso de agentes estimulantes de la eritropoyetina (AEE) como la epoetina-alfa, epoetina-beta y la


darboepoetina-alfa en pacientes con anemia sintomtica a pesar del tratamiento de la causa subyacente. Puede
estar indicado en: insuficiencia renal crnica, neoplasias (a tratamiento con quimioterapia), VIH o artritis
reumatoide con niveles de EPO <500 mU/mL, con un objetivo no mayor a 13 g/dl (Spivak JL, 1994; Gonzlez-
Barn M, 2002; Pincus T, 1990; Henry DH, 1992; Ludwig H, 1994).

Para alcanzar los niveles de Hb diana con AEE, los depsitos de hierro deben ser suficientes (ferritina >100
ng/ml y/o IST >20%). En caso contrario se debe indicar suplementos de hierro.

Debemos considerar la trasfusin de clulas rojas en pacientes con hemoglobina <8 g/dl y con anemia
moderada-grave con patologa cardiopulmonar o enfermedades crnicas severas y/o sndrome anmico
importante.
Para minimizar el riesgo de efectos adversos se recomienda un valor objetivo de hemoglobina no mayor a 12
g/dL.

En la actualidad, se estn desarrollando nuevos agentes que tienen como objetivo actuar a nivel del eje
Hepcidina-Ferroportina y en las vas de sealizacin de la hepcidina, como son los antagonistas directos de la
hepcidina, los agonistas de la ferroportina o los inhibidores de las principales vas de sealizacin (BMP-SMAD,
IL-6-JAK-STAT) implicadas en las produccin de hepcidina (Gangat N, 2013).
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Recuento Reticulocitos Normal 0.5 - 1.5%

Anemias hemorrgicas

Anemias hemolticas

Reticulocitos Aumentados Anemias carenciales tratadas con Fe, flico o vit. B12

Anemias aplsicas

Anemias carenciales no tratadas

Anemias por procesos crnicos (inflamentorios o neoplsicos)

Reticulocitos Disminudos Anemias diseritropoyticas

Anemia ferropnica
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Cmo se diagnostica?
3. Algoritmo diagnstico
4. Cmo se trata?
5. Bibliografa
6. Ms en la red
7. Autores Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?

Es el tipo de anemia ms frecuente en la poblacin general. Se trata de una anemia caracterizada por la
disminucin o ausencia de los depsitos de hierro, baja concentracin de hierro srico, baja saturacin de
transferrina y baja concentracin de la hemoglobina (Hb) o del hematocrito (Htco) (Harrison, 2012). Es la anemia
ms frecuente (2-4% poblacin, especialmente en mujeres) (Looker AC, 1997).

La ferropenia se manifiesta con un sndrome caracterstico:


Debilidad, fatiga e intolerancia al ejercicio.
Piel y mucosas: coloracin azulada de la esclertica, fragilidad de uas y cabello, coiloniquia o aspecto
cncavo de las uas, glositis, queilitis angular o rgades, atrofia gstrica, en casos graves produccin de
membranas esofgicas (sndrome de Plummer-Vinson) prcticamente desaparecido en la actualidad (Osaki
T, 1999; Trost LB, 2006).
SNC: irritabilidad, labilidad emocional, disminucin de la concentracin y la memoria, cefalea, ataxia,
parestesias, trastornos del sueo (insomnio) y la alimentacin (PICA: apetencia desmedida por sustancias
poco habituales). Es muy caracterstica la pica de hielo o pagofagia, aumento de la sensibilidad al fro, etc.
Tambin se puede manifestar como un sndrome de las piernas inquietas: la deficiencia de hierro
es una de las causas ms comunes de este sndrome, que ha sido descrito como una marcada
incomodidad en las piernas que se produce slo en reposo y se alivia inmediatamente por el movimiento
(Allen RP, 2013).

La anemia ferropnica puede deberse a:


Aumento de la utilizacin del hierro: gestacin, lactancia, crecimiento corporal rpido en la infancia y
en la adolescencia.
La prdida de sangre: en los pases ricos la prdida de sangre, ya sea fisiolgica (prdidas
menstruales) o patolgica es la primera causa de anemia (Cook JD, 1989). Las prdidas patolgicas
pueden ser debidas a:
o Hemorragia digestiva. El sangrado digestivo crnico es la causa ms frecuente en este grupo:
hemorragias gstricas por medicamentos (AAS, AINES, corticoides asociados a AINES, etc.), hernia
de hiato, diverticulosis, hemorroides, etc. En pacientes mayores de 60 aos debe considerarse la
posibilidad de neoplasia, sobre todo de colon y la angiodisplasia intestinal.
o Gnito-urinarias.
o Aparato respiratorio.
o Hemlisis intravascular.
Dficit en la absorcin (Annibale B, 2001):
o Dietas insuficientes: debe interrogarse siempre acerca de los hbitos dietticos. El hierro
presente en alimentos de origen vegetal como cereales y legumbres tiene baja biodisponibilidad
(algunos alimentos como las lentejas tienen excesiva fama de riqueza en hierro). Incluso en carnes y
pescados el contenido en hierro es relativamente bajo. En gestantes, nios y mujeres en edad frtil, la
dieta puede ser un factor predisponente o causal de deficiencia de hierro. En mujeres
postmenopusicas y en el varn la dieta sera causa excepcional de ferropenia.
Anemia ferropnica de origen incierto: la absorcin defectuosa (Annibale B, 2001), debido a
gastrectomas parciales o totales, enfermedad inflamatoria intestinal, medicamentos, enfermedad celaca
(causa relativamente frecuente de anemia ferropnica y ms an cuando hay refractariedad al tratamiento
con hierro por va oral); en algunos casos podra estar indicada la deteccin de anticuerpos antiendomisio y
antitransglutaminasa para descartar una enfermedad celaca no diagnosticada (Hershko C, 2005; Unsworth
DJ, 2000).
Otras causas gastrointestinales para la deficiencia de hierro son la gastritis atrfica y la gastritis por
Helicobacter pylori, que deben considerarse en pacientes con deficiencia de hierro que no tiene otra
explicacin (Hershko C, 2005).
Sin embargo, el uso de inhibidores de la bomba de protones, que reducen la secrecin de cido gstrico,
no se ha asociado con la deficiencia de hierro clnica.
Otras causas menos comunes son: hemlisis intravascular, hemosiderosis pulmonar, dficit
secundario a bypass gstrico y causas congnitas de dficit de hierro.
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Cmo se diagnostica?

La concentracin de ferritina srica es un excelente indicador de los depsitos de hierro en los adultos sanos, y
ha reemplazado a la evaluacin de las reservas de hierro de la mdula sea como el patrn oro para el
diagnstico de la deficiencia de hierro en la mayora de los pacientes (Fairbanks VF, 1990; Zanella A, 1989; Finch
CA, 1986).

Valores de ferritina por debajo de 40 ng/dl son indicativos de dficit de hierro con una sensibilidad del 92-98% y
especificidad del 98%. Los valores inferiores tienen una sensibilidad ms baja, aunque en adolescentes el lmite
recomendado es de 12 ng/dl. Niveles muy bajos de ferritina pueden acompaarse de sntomas como fatiga o
disminucin de la tolerancia al ejercicio incluso sin presentar anemia.

Debe de tenerse en cuenta que al ser un reactante de fase aguda, los niveles de ferritina se incrementan en
hepatopatas, infecciones, cuadros inflamatorios y oncolgicos. Por ello, es posible tener un dficit de hierro con
un valor falsamente normal de ferritina.

Los dems parmetros no permiten diferenciar con seguridad la anemia por dficit de hierro de la anemia por
enfermedad crnica (Guyatt GH, 1990; Schilling RF, 1991).

Generalmente aparece microcitosis, pero hasta en el 30% de las anemias ferropnicas y en algunas poblaciones,
el volumen corpuscular medio (VCM) puede ser >80 fl; asimismo en el 10% de las microcitosis, los parmetros
relacionados con el hierro son normales.

Otros datos a tener en cuenta:

El frotis perifrico habitualmente muestra anisocitosis y poiquilocitosis. La amplitud de distribucin


eritrocitaria (ADE) informa sobre la herogenicidad en el tamao de la poblacin de los eritrocitos (lo que
puede resultar til en el diagnstico diferencial de las principales causas de anemia microctica).
Cuando la microcitosis se asocia a aumento de glbulos rojos, sobre todo si es mantenida, se debe de
pensar en una talasemia.
La hemoglobina corpuscular media (HCM) y la concentracin de hemoglobina corpuscular media
(CHCM) apenas aportan informacin que pueda ser til para diferenciar los diferentes tipos de anemia. Sus
valores disminuyen en el dficit de hierro. La elevacin de CHCM se puede observar tpicamente en la
esferocitosis.
Puede haber trombocitosis reactiva.

Diagnstico diferencial (Harrison, 2012):


El diagnstico diferencial de la deficiencia de hierro depende de la presentacin clnica y del hemograma, del
frotis de sangre y otras pruebas de laboratorio.

La anemia de la inflamacin crnica es el diagnstico alternativo ms comn. Otras consideraciones en este


contexto incluyen la anemia de la insuficiencia cardaca, de la insuficiencia renal y de otras alteraciones
endocrinolgicas (como el hipertiroidismo y el hipotiroidismo).

El diagnstico diferencial en pacientes con hipocroma y microcitosis incluye tambin la talasemia, la anemia de
la inflamacin crnica y las anemias sideroblsticas.

La anemia de la inflamacin crnica: su distincin puede ser difcil debido a que, como se ha sealado
anteriormente, el hierro srico, la saturacin de transferrina, la ferritina y el ADE pueden no distinguir entre estos
dos trastornos. En la prctica clnica la evaluacin incluye la bsqueda de una enfermedad crnica utilizando
reactantes de fase aguda, que incluyen la velocidad de sedimentacin globular, fibringeno plasmtico, y la
protena C-reactiva. Realizar un ensayo teraputico con hierro, tambin es una alternativa vlida.

Talasemia: es muy importante diferenciar entre anemia ferropnica y rasgo talasmico.

La distincin entre la deficiencia de hierro y la talasemia se basa en lo siguiente (tabla 1):

Tabla 1. Diferencias entre anemia ferropnica y talasemia.

Anemia
Talasemia ferropnica

Historia familiar Presente No relevante

Normal o
Reservas de hierro aumentado Ausente

Normal o
Ferritina srica aumentado Bajas

ADE (ancho de distribucin


eritrocitaria) Normal Aumentado

Aumentado
Hemoglobina A2 (beta) Disminuida

Normal o
Hemates aumentado Disminuido

Ante la sospecha de rasgo talasmico se debe derivar a un servicio de hematologa para confirmar el
diagnstico.

Anemia sideroblstica: son anemias que tambin pueden presentar hipocroma y microcitosis.
El diagnstico se establece por la demostracin de sideroblastos anillados en la mdula sea (Wiley JS,1995).
Pueden ser congnitas o adquiridas (frmacos, sndrome mielodisplsico, etc) (Bottomley, 1990).
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Algoritmo diagnstico
Algoritmo diagnstico de la ferropenia
* La refractariedad al hierro oral se define como la falta de respuesta al tratamiento a una dosis de al menos 100
mg de hierro elemental por da despus de 4-6 semanas de la terapia (Hershko C, 2014).

Cmo se trata?

Ningn alimento contiene concentraciones suficientes de hierro para poder constituir un remedio prctico en los
estados de carencia del mismo. La absorcin de hierro intestinal es baja, an en condiciones favorables. Se
requieren concentraciones muy elevadas de hierro en la luz intestinal para conseguir la absorcin de la cantidad
necesaria.

Hierro oral

El tratamiento debe realizarse por va oral con preparados de hierro que contengan altas concentraciones de
hierro y durante perodos prolongados (Alleyne M, 2008; Crosby WH, 1984). La utilizacin de la preparacin de
hierro debera basarse en el costo y la eficacia con mnimos efectos secundarios. Se recomienda iniciar el
tratamiento con 150-200 mg de hierro elemental al da repartido en tres tomas (3-5 mg/Kg/da en nios). El
preparado qumico de mejor absorcin es el sulfato ferroso (Boggs DR, 1987).

Cuando se administran preparados que contengan hierro ha de tenerse en cuenta que:

El hierro se absorbe en duodeno y yeyuno proximal. En consecuencia, las cpsulas de liberacin


sostenida o recubiertos entricos, que liberan el hierro ms abajo en el tracto intestinal, son fuentes
ineficientes de hierro.
Las sales de hierro no deben administrarse con la comida porque los fosfatos, fitatos y tanatos en los
alimentos se unen al hierro y afectan su absorcin.
Otros factores que pueden inhibir la absorcin de sales de hierro, son los anticidos, H2 bloqueadores
de los receptores, inhibidores de la bomba de protones, alimentos y bebidas que contienen calcio,
suplementos de calcio, ciertos antibiticos (por ejemplo, quinolonas, tetraciclinas), y la ingestin de hierro
junto con los cereales, fibra diettica, t, caf, huevos o leche (Urrutia A, 2010).
Debe darse hierro dos horas antes o cuatro horas despus de la ingestin de anticidos.
El hierro se absorbe mejor como sal ferrosa (Fe + + sal) en un medio ligeramente cido. Se puede tomar
un zumo de naranja en el momento de la administracin de hierro para mejorar el grado de la absorcin o
cido ascrbico.
Los efectos adversos gastrointestinales (por ejemplo, malestar abdominal, nuseas, vmitos, diarrea y/o
estreimiento) sufridos por algunos pacientes parecen estar directamente relacionados con la cantidad de
hierro elemental ingerido (Rimon E, 2005). stos son la mayora de las veces, la causa de una mala
adherencia a la terapia (Kruske SG, 1999). Por lo tanto, ante la presencia de dichos sntomas, se
recomienda tomar una preparacin con menor cantidad de hierro elemental e incrementar la dosis de
manera gradual segn la tolerancia.
Debe evitarse el tratamiento con hierro oral en el ulcus pptico activo y en la enfermedad inflamatoria
intestinal activa.
Para valorar la respuesta al tratamiento se puede realizar un hemograma a los 10-20 das de su inicio. Tras una
o dos semanas de iniciado el tratamiento se debe observar un incremento en la cifra de reticulocitos en sangre
(crisis reticulocitaria). La cifra de hemoglobina debe incrementarse de forma significativa en 3 4 semanas y se
debe alcanzar una cifra normal de Hb en dos a cuatro meses.

Si no se normaliza la cifra de hemoglobina en el hemograma a las 4-6 semanas de iniciado el tratamiento debe
considerarse: persistencia de prdidas sanguneas, dosis inadecuadas, incumplimiento del tratamiento,
posibilidad de malabsorcin y/o diagnstico incorrecto.

Una vez corregida la anemia, la ferroterapia debe mantenerse al menos 6 meses para replecionar los depsitos
de hierro.

Hierro intravenoso

El hierro intravenoso (IV) produce una respuesta eritropoytica ms rpida y prolongada en comparacin con el
hierro de administracin oral. El incremento estimado de la hemoglobina es aproximadamente de 1 g/dl por cada
150-200 mg de hierro EV administrado. El efecto eritropoytico se manifiesta desde el sptimo da y en 2 a 4
semanas se observa el incremento de la hemoglobina en ms de 2 g/dl.

Gracias a la seguridad y a la eficacia de hierro IV en un amplio grupo de enfermedades que cursan con dficit de
hierro, el actual paradigma de que el hierro oral es la terapia de eleccin debe de ser reconsiderada (Auerbach,
2010).

Existen distintas formulaciones disponibles en el mercado y autorizados por la Agencia Espaola del
Medicamento y Producto Sanitario (AEMPS), con diferencias en sus caractersticas fsico-qumicas, perfil de
seguridad y dosificacin. Entre ellos se destaca:
Hierro dextrano de bajo peso molecular (CosmoFer).
Hierro sacarosa (Venofer, Feriv, Normon, FME).
Hierro carboximaltosa (Ferinject).
Hierro isomaltsico (Monoferro).
El hierro sacarosa debido a su peso molecular (34-60 kDa) y a la alta hidrosolubilidad presenta una rpida
difusin tisular y una alta biodisponibilidad. Actualmente es considerado la formulacin de hierro parenteral ms
segura (Leal R, 2006).

Se considera indicado ante las siguientes situaciones:


Intolerancia, ineficacia o imposibilidad del tratamiento con hierro oral.
Enfermedades por mala absorcin o inflamatorias intestinales: EII (Gasche C, 2007), ciruga
gastrointestinal previa.
Dficit funcional de hierro.
Hemorragia activa.
Enfermedad renal crnica.
Sangrado uterino severo.
Pacientes con cncer (Gafter-Gvili A, 2013).
En pacientes seleccionados con insuficiencia cardaca.
Necesidad de reposicin frrica inmediata: anemia perioperatoria, tratamiento concomitante con
agentes estimuladores de la eritropoyesis, programas de donacin autloga, anemia asociada a neoplasias
y quimioterapia, tratamiento renal sustitutorio y anemia asociada al embarazo o puerperio (Madrazo-
Gonzalez Z, 2011).
Para calcular la dosis necesaria de hierro para corregir el dficit se puede utilizar la frmula clsica de Ganzoni:

Dficit de hierro (mg) = peso (kg) x [Hb deseada (g/dL) - Hb actual (g/dL)] x 2,4 + 500.

Existen muchos regmenes de administracin publicados, y una de los ms empleados consiste en 100-200 mg
por dosis con un mximo de 600 mg por semana, diluido en 100-250 ml de suero fisiolgico y perfundido en 20-
30 minutos (Madrazo-Gonzalez Z, 2011).

Una nueva preparacin es el hierro carboximaltosa el cual no requiere una dosis inicial de prueba y puede ser
administrado ms rpido y en altas dosis (en bolo IV de hasta 200 mg/da y mximo 3 administraciones por
semana o por perfusin mxima de 1.000 mg por semana) (Gozzard D, 2011).

Los efectos secundarios descritos en la ferroterapia parenteral son: cefalea, urticaria o prurito, dolor torcico,
lumbalgia, sabor metlico, artromialgias, temblor, nuseas y vmitos, diarrea, epigastrialgia, edemas perifricos,
hipotensin, bradicardia, proteinuria e incremento transitorio de enzimas hepticas. Mientras la prevalencia de
efectos adversos graves se encuentra alrededor de 2,2-5 casos por milln de dosis.

Transfusin sangunea

Ante inestabilidad hemodinmica secundaria a hemorragia activa y/o isquemia de un rgano secundaria a una
anemia severa.

Anemia hemoltica
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1. De qu hablamos?
2. A qu puede deberse?
3. Cmo llegar al diagnstico?
4. Cmo se trata?
5. Bibliografa
6. Ms en la red
7. Autores Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?

El trmino hemlisis se refiere a la disminucin de la vida media de los hemates, y se traduce en anemia
hemoltica cuando la mdula sea es incapaz de compensar mediante la hiperplasia eritroide la destruccin
precoz de los hemates circulantes (Hernndez Garca MT, 2009).
Clnicamente las principales manifestaciones del sndrome hemoltico son anemia (palidez de inicio rpido),
ictericia y esplenomegalia, cuya intensidad depende de la gravedad de la hemlisis y de la forma de instauracin.
Tambin puede haber unahistoria de clculos biliares, presencia de esferocitos y una prueba de Coombs positiva
(Hernndez Garca MT, 2009; Schrier SL, 2012).
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A qu puede deberse?

Etiolgicamente podemos distinguir dos grandes grupos (Michel M, 2011; Garca Rodrguez MJ, 2008):
Las anemias de causa intrnseca (corpusculares), que salvo alguna excepcin (hemoglobinuria
paroxstica nocturna y forma adquirida de la talasemia alfa), son hereditarias.
Las anemias de causa extrnseca, en su mayora adquiridas.
Anemias hemolticas intracorpusculares:
Membranopatas (ej. esferocitosis hereditaria, eliptocitosis congnita).
Enzimopatas (ej. dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, dficit de piruvatoquinasa, dficit de 5-
nucleotidasa).
Hemoglobinopatas (ej. talasemias, anemia falciforme, hemoglobina inestable).
Anemias hemolticas extracorpusculares: (Torres Gmez, 2004)
1. Anemia hemoltica inmune:
Por autoanticuerpos:
o Anticuerpos calientes: leucemias, linfomas, lupus.
o Anticuerpos fros: infecciones.
o Crioaglutininas.
o Hemoglobinuria paroxstica a frigore.
Por aloanticuerpos:
o Enfermedad hemoltica del recin nacido.
o Reaccin hemoltica postransfusional.
Inducida por frmacos: cimetidina, clorpromazina, clorpropamida, dipirona, diclofenaco, estreptomicina,
eritromicina, fenazetina, hidralacina, hidroclorotiazida, insulina, isoniazida, melfalan, metrotexato,
paracetamol, probenecid, quinidina, rifampicina, sulfamidas, sulindaco, tolmetina, triamtereno, cisplatino,
tetraciclinas, tolbutamida, procainamida, interfern, cefalosporinas, dapsona, levodopa, metildopa,
penicilina, quinidina, cido nalidxico.

2. Anemia hemoltica por fragmentacin mecnica:


Valvulopatas y grandes vasos:
o Estenosis o insuficiencia artica.
o Fstulas arteriovenosas.
o Vlvulas protsicas articas con leak.
o Hemangiomas cavernosos.
o HTA maligna.
o Eclampsia.
Microangiopata:
o Prpura trombtica trombocitopnica.
o Sndrome hemoltico urmico.
Impactos externos:
o Marcha prolongada.
Hiperesplenismo.

3. Anemia por accin txica directa:


Infecciones: Plasmodium, Babesia, Bartonella, Clostridium.
Txicos: cobre, plomo, calor y quemaduras, venenos de serpientes.
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Cmo llegar al diagnstico?

Adems de una adecuada historia clnica y exploracin fsica, para orientar el diagnstico podemos solicitar las
siguientes pruebas complementarias (Schrier SL, 2012; Garca Rodrguez MJ, 2008):
1. Hematimetra:
Descenso de la concentracin de hemoglobina, con VCM normal o ligeramente aumentado si existe una
intensa reticulocitosis. Los pacientes con poca hemlisis pueden no tener anemia si tienen una mdula
normal (hemlisis sin anemia).
Aumento del recuento de reticulocitos. El porcentaje normal de reticulocitos es del 1-2%. En pacientes
con mdula sea normal, aumenta el porcentaje de reticulocitos por encima del 4%.
2. Bioqumica:
Alteraciones comunes independientes del mecanismo de destruccin:
o Aumento de la bilirrubina indirecta.
o Aumento de la enzima lctico-deshidrogenasa o LDH.
o Descenso de la haptoglobina.
Adems en las anemias intravasculares hay:
o Hemoglobinemia.
o Descenso de hemopexina.
o Presencia de methealbmina.
o Hemoglobinuria y hemosiderinuria.
3. Prueba de antiglobulina o test de Coombs: el test de Coombs directo permite identificar la presencia de
anticuerpos en la superficie de los hemates.
Un test de Coombs directo positivo orienta a causa inmunolgica. Si adems el test de Coombs indirecto es
positivo permite identificar la presencia de aloanticuerpos implicados en las reacciones hemolticas
transfusionales y en la enfermedad hemoltica perinatal.

4. Frotis de sangre perifrica: en las anemias hemolticas de origen no inmunolgico la morfologa eritrocitaria
sugieren de forma ms o menos especfica ciertas patologas: hemates normales en hepatopatas,
hiperesplenismo y HPN, cuerpos de Heinz en los defectos enzimticos, esquistocistos en la hemlisis mecnica,
esferocitos en la esferocitosis congnita, drepanocitos en la anemia falciforme o eliptocitos en la eliptocitosis
congnita.

5. Anlisis sistemtico de la hemoglobina: HbA2, HbF, Hb C, Hb S.


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Cmo se trata?

El tratamiento y el seguimiento dependen de la entidad clnica de base y habitualmente debe realizarse en


colaboracin con los servicios hospitalarios.

Anemia perniciosa
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Cmo se manifiesta?
3. Cmo se diagnostica?
4. Algoritmos diagnsticos en anemia perniciosa
5. Cul es el pronstico y qu seguimiento debe hacerse?
6. Cmo se trata?
7. Bibliografa
8. Ms en la red
9. Autores 10. Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?
La anemia perniciosa (AP) consiste en una anemia causada por el dficit de vitamina B12 (cobalamina) como
resultado del dficit del factor intrnseco (FI), protena producida por las clulas parietales de la mucosa gstrica
cuyo fin es transportarla hasta el leon para su posterior absorcin.

Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica (anemia producida por defectos en la sntesis del ADN, que
alteran con rapidez la divisin de las clulas en la mdula sea ocasionando los cambios que veremos ms
adelante). Se asocia con la atrofia de la mucosa gstrica. La secrecin gstrica de cido clorhdrico, pepsina,
pepsingeno I y del factor intrnseco disminuye considerablemente mientras que la concentracin srica de
gastrina se eleva.

Su prevalencia se sita alrededor del 2% en mayores de 60 aos y es infrecuente antes de esa edad (slo el
10% de los casos tienen menos de 40 aos). Es ms frecuente en mujeres que en varones (2,7/1,4%) (Carmel
R, 1996).

Tambin se conoce como enfermedad de Biermer o anemia de Addison.

Es una enfermedad de origen autoinmune. En el 90% de los casos se relaciona con la presencia de anticuerpos
anticlulas parietales, productoras del FI, y en otras ocasiones se relaciona con anticuerpos dirigidos
directamente contra el propio FI. Se asocia frecuentemente a otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis de
Hashimoto, diabetes mellitus tipo 1, vitligo, enfermedad de Addison, enfermedad de Graves, hipoparatiroidismo,
lupus eritematoso sistmico, etc.).

Existe un tipo de AP juvenil que aparece en nios menores de 10 aos como consecuencia de un defecto
gentico, y por tanto, hereditario. Se acompaa de atrofia gstrica, aclorhidria y anticuerpos contra FI en el
suero, aunque no suelen aparecer anticuerpos contra clulas parietales (Hoffbrand VA, 2009).

Algunos autores sugieren que la infeccin por Helicobacter pylori podra estar relacionada con su patognesis,
bien por aparecer durante la fase inicial de la gastritis atrfica, bien por inducir un proceso autoinmunitario
dirigido contra las clulas parietales (Amedei A, 2003). Es un tema que todava se est debatiendo.

Cmo se manifiesta?
Debido a su lenta progresin la manifestacin clnica de la AP es a menudo insidiosa y puede tardar dcadas en
establecerse por completo (Lahner E, 2009). Muchos pacientes son asintomticos y se detecta la enfermedad
nicamente por un aumento del volumen corpuscular medio (VCM). La clnica puede ser (Lahner E, 2009):
Consecuencia de la propia anemia: astenia, anorexia que suele ser notable, irritabilidad, cefalea, falta
de concentracin y memoria, disnea, palpitaciones, dolor anginoso, mareos, palidez cutneo-mucosa,
soplos cardacos, insuficiencia cardaca.
Consecuencia del fallo en otras lneas celulares medulares: debido a la trombocitopenia generada,
equimosis, epistaxis, petequias y, debido a la leucopenia, predisposicin a infecciones, especialmente
respiratorias y urinarias.
Consecuencia de la hipoclorhidria asociada: enlentecimiento del vaciado gstrico, sensacin de
plenitud, saciedad precoz, distensin, eructos, nuseas, vmitos.
Consecuencia de la afectacin neurolgica debida al dficit de vitamina B12: por la desmielinizacin de
los cordones posteriores aparece ataxia, disminucin de la sensibilidad vibratoria y tctil epicrtica (presin
en el dibujo), y por la desmielinizacin de los cordones laterales se afecta la va piramidal, provocando
paresia, hiperreflexia y signo de Babinsky positivo (reflejo plantar extensor).
Aunque son presentaciones ms raras puede producirse atrofia ptica y sntomas cerebrales: demencia,
trastornos psicticos.
Consecuencia de las enfermedades autoinmunes asociadas: tiroiditis, diabetes mellitus tipo 1, vitligo,
LES, etc.

Cmo se diagnostica?
Deben darse varias circunstancias (Lahner E, 2009):

Hemoglobina <13 g/dl en hombres y <12 g/dl en mujeres.


VCM 100 fl (a y b definen una anemia macroctica).
Vitamina B12 <100 pg/ml (con cido flico >4 ng/ml).
Dficit del FI.
Atrofia mucosa gstrica confirmada mediante biopsia.

Es decir, una anemia macroctica megaloblstica con dficit de vitamina B12 y FI, asociado a una atrofia de la
mucosa gstrica confirmada mediante histologa.
Para ello pueden ser tiles las siguientes pruebas diagnsticas:

Tabla 1. Pruebas diagnsticas.

Anemia Frotis sanguneo perifrico: macrocitos ovalados


megalobstica (principal caracterstica). Anisocitosis, poiquilocitosis y
neutrfilos hipersegmentados (5 lbulos).
Datos eritropoyesis ineficaz: aumento de bilirrubina
indirecta y LDH, descenso de haptoglobina,
hemosiderina en orina elevada y urobilingeno urinario
elevado.
Datos de escasa produccin medular: reticulocitos
bajos (anemia arregenerativa).
Mdula sea: alteracin ndice ncleo-citoplasma
(ncleo inmaduro, citoplasma desarrollado), mdula
hipercelular con acumulo de clulas inmadura y
apoptosis de formas maduras.
Dficit de Vitamina B12 <100 pg/ml (con cido flico >4 ng/ml).
vitamina B12
Dficit del FI Test de Schilling: la AP se corrige en la segunda fase,
pero hoy en da es considerada como una prueba
obsoleta.
Anticuerpos anti-FI (S:66%; E:95%), Ac anti-clulas
parietales (S:80%;E:baja).
Atrofia gstrica Marcadores sricos: Aumento de gastrina y
(gastritis disminucin de pepsingeno I.
atrfica del Confirmacin histolgica mediante
fundus y gastroscopia: atrofia de todas las capas del fundus y
cuerpo o tipo A) del cuerpo gstrico. Ausencia de clulas parietales y
principales, y en ocasiones metaplasia intestinal. La
mucosa del antro se conserva bien.
En situaciones dudosas con cifras lmite de cobalamina (como por ejemplo en alteraciones neurolgicas sin
anemia), los niveles de cido metilmalnico y homocistena plasmticos pueden ser tiles al aumentar de manera
precoz.
Debe hacerse el diagnstico diferencial con otras anemias megaloblsticas:

Por dficit o alteracin de vitamina B12: gastrectoma, insuficiencia pancretica grave, ingesta
inadecuada (por ejemplo, vegetarianos estrictos), tratamiento prolongado con inhibidores de la bomba de
protones, alteraciones del leon terminal (enfermedad de Crohn e ileitis en colitis ulcerosa, tuberculosis,
reseccin intestinal, etc.).
Por dficit de cido flico: ingesta inadecuada, alcoholismo, sndromes de malabsorcin (enfermedad de
Crohn, enfermedad celaca), uso de frmacos (barbitricos, difenilhidantona, sulfasalazina, colestiramina,
metrotrexato, etc.), aumento de necesidades (embarazo, lactancia, neoplasias, hipertiroidismo,
hemodilisis, etc.).
Con otras anemias macrocticas no megaloblsticas: alcoholismo, hepatopatas, hipotiroidismo,
hipopituitarismo, anemia aplsica, sndrome mielodisplsico, etc.
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Algoritmos diagnsticos en anemia perniciosa

Algoritmo 1. Primer paso diagnstico


Algoritmo 2. Segundo paso diagnstico

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Cul es el pronstico y qu seguimiento debe hacerse?


Lo determinan fundamentalmente los siguientes factores:

Si la desmielinizacin se ha mantenido el tiempo suficiente, la anemia responde al tratamiento, pero los


trastornos neurolgicos pueden persistir.
La atrofia de la mucosa fndica y del cuerpo gstrico puede llevar a fenmenos histolgicos de
metaplasia intestinal, considerados lesiones precursoras de cncer gstrico (0,1%-0,5%). La hipoaclorhidria
provocada por la atrofia de la mucosa produce hipergastrinemia, que puede producir una hiperplasia de
clulas enterocromafines, con lo que pueden desarrollarse tumores carcinoides gstricos (Sjblom S M,
1992).
Aunque determinados autores no creen indicado la realizacin de endoscopias de rutina en el
seguimiento de los pacientes con AP (Kokkola A,1998), existen otros que apuntan la necesidad de realizar
endoscopias y biopsias del fundus y del cuerpo gstrico en la anemia perniciosa, a pesar de que el riesgo
de cncer gstrico es relativamente bajo (0,14% anual) (Annibale B, 2011). Algunos autores indican la
necesidad de realizar una gastroscopia en el momento del diagnstico y en el seguimiento posterior si hay
lesiones preneoplsicas; otros indican la realizacin de endoscopias cada 3 aos en menores de 60 aos; y
otros compararon la endoscopia a los 2 y a los 4 aos tras el diagnstico, concluyendo como segura la
realizacin del primer seguimiento a los 4 aos de la primera endoscopia diagnstica (Lahner E, 2009).
Hasta la fecha, la necesidad y coste-efectividad del seguimiento mediante endoscopia no est bien
establecido (Annibale B, 2011).
Tambin debe realizarse una exploracin endoscpica en caso de aparicin de sntomas
gastrointestinales sugestivos de alguna complicacin y ante la aparicin de ferropenia (Annibale B, 2011).
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Cmo se trata?
El tratamiento debe de ser precoz para corregir las alteraciones neurolgicas. Sin embargo, la atrofia gstrica no
se corrige.
Tratamiento por va intramuscular: es la va indicada como primera eleccin. Est indicada la administracin
intramuscular (IM) de vitamina B12 (las mucosas mantienen una cierta capacidad de absorcin de vitamina B12 y
como alternativa podra administrarse grandes dosis orales diarias de 1-2 mg). Puede darse
como cianocobalamina o como hidroxicobalamina (con mayor duracin de accin).
Las recomendaciones teraputicas varan segn el protocolo, pudiendo encontrar varias posibilidades (Lahner E,
2009):
1. 1 mg IM de cianocobalamina diario durante la primera semana, despus cada semana durante el
primer mes, y posteriormente cada mes.
2. 1 mg IM de cianocobalamina semanalmente durante el primer mes y despus cada 3 meses o 1 mg
de hidroxicobalamina mensualmente.
3. 5 mg/da/5das de cianocobalamina seguido de 5 mg cada 3 meses.
4. 6 inyecciones de 1 mg de hidroxicobalamina administradas a intervalos de 7 das, seguidas de 1 mg
de hidroxicobalamina cada 3 meses o de 1 mg de cianocobalamina cada mes.
Tratamiento por va oral: dosis elevadas de vitamina B12 oral (1-2 mg/ da) pueden corregir el dficit de B12 en
pacientes con dficit de FI (Vidal-Alaball J, 2008).

Anticoagulacin con antagonistas de la vitamina K


ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Qu hacer antes de iniciar un tratamiento con aVK?
3. Cmo se inicia un tratamiento con aVK? Guas clnicas relacionadas
4. Seguimiento del paciente estable, qu hacer ante INR fuera Terapia puente en anticoagulacin oral
de rango? Nuevos anticoagulantes orales
5. Seguimiento en atencin primaria Tratamiento combinado con anticoagulantes
6. Criterios de derivacin
antiagregantes
7. Bibliografa
8. Ms en la red Informacin para pacientes relacionada
9. Autor 10. Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?

Los anticoagulantes orales dicumarnicos son frmacos utilizados desde hace ms de 70 aos en la prevencin y
tratamiento de la enfermedad tromboemblica (Ansell JE, 1993). Tienen un mecanismo de accin que impide que
la vitamina K realice su funcin de cofactor necesario para la activacin de algunos factores de la coagulacin (II,
VII, IX y X), por lo que estos factores disminuyen su funcin en la coagulacin sangunea (Ansell J, 2008).

Debido a este mecanismo de accin, los frmacos antivitamina K (aVK) disminuyen la funcionalidad en los
factores de coagulacin de una forma progresiva, ya que actan sobre los que se sintetizan a partir del inicio de
tratamiento, por lo que el efecto completo no se objetiva hasta los 5-7 das (vida media de los factores de
coagulacin afectados).

Los aVK ms utilizados son la warfarina y el acenocumarol, ste ltimo el ms usado en Espaa y con una
semivida algo ms corta. Se caracterizan por precisar controles analticos frecuentes, ya que la dosis diaria es
muy variable en cada individuo (a priori desconocemos la dosis que se precisar), hay escasa separacin entre
dosis insuficiente y excesiva (pequeos cambios en la dosis semanal alteran los niveles de anticoagulacin),
existen interferencias muy frecuentes con otros frmacos, productos de herbolario y por cambios en la dieta.

Un control inadecuado no slo puede hacer que los aVK sean ineficaces en la prevencin de la enfermedad
tromboemblica, sino que puede generar complicaciones graves o mortales (hemorragias intracraneales o
digestivas, ictus, etc.). Por ello hasta inicios del siglo XXI el control de estos frmacos se realizaba en hospitales
o unidades especializadas. En la ltima dcada del siglo XX se iniciaron las primeras experiencias de control en
atencin primaria (AP) (Pell JP, 1993; Alonso Roca R, 1995; Eskola K, 1996; Fitzmaurice DA, 1996) y, debido al
aumento de indicaciones, al envejecimiento de la poblacin (que requieren mayor accesibilidad) y la aparicin de
los coagulmetros porttiles (Seamark DA, 1997; Alonso R, 1999), actualmente la mayora de los pacientes
anticoagulados con aVK son controlados en AP (Barrios V, 2015), por lo que es importante que el mdico de
familia conozca y maneje con soltura la dosificacin de estos frmacos.

La analtica que se utiliza para el control de los aVK es el tiempo de protrombina. Se realiza aadiendo
tromboplastina (factor tisular) y calcio a un plasma anticoagulado con citrato, y se mide el tiempo que tarda en
formarse fibrina. Es sensible a 3 de los 4 factores vitamina K-dependientes (II, VII y X), as como al V y
fibringeno. Se debe expresar en INR (razn normalizada internacional) (Kirkwood TB, 1983), que es el tiempo
de protrombina estandarizado en funcin del reactivo utilizado. Un paciente con la coagulacin normal tendr un
INR de 1; un INR de 2 nos indica que ese plasma tarda dos veces ms en coagular (formacin de fibrina) que un
paciente con la coagulacin normal.
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Qu hacer antes de iniciar un tratamiento con aVK?

El tratamiento anticoagulante tiene un fin preventivo, por lo que hay que valorar individualmente beneficios y
riesgos.

Por un lado, debemos valorar la indicacin especfica de aVK en ese paciente (De la Cmara M, 2011) y su
riesgo trombtico, comprobando si es una indicacin de alto, moderado o bajo riesgo (Holbrook A, 2012) (tabla
1).
Tabla 1. Indicaciones de aVK segn riesgo trombtico.

Alto riesgo Moderado riesgo Bajo riesgo

Prtesis artica de doble


hemidisco asociada a
cualquiera de las siguientes:

Cualquier prtesis Fibrilacin auricular.


mitral. Embolismo (AVC o
Prtesis artica de AIT) reciente <6 meses.
Prtesis
bola (caja). HTA.
artica bivalva
Prtesis artica de Edad >75 aos. sin FA ni otros
Valvulopatas disco pivotante. Diabetes. factores de
y prtesis Embolismo (AVC o Insuficiencia cardiaca riesgo para
valvulares AIT) reciente (<6 meses). congestiva. AVC.

Valvulopata
reumtica.
ACV reciente (<6 CHADS2
meses). 2 sin
Fibrilacin ACV con INR en CHADS2 3 o ictus antecedente
auricular rango. previo. de ictus.

Trombosis los 3-12


Trombosis severa o meses previos.
en los 3 meses Cncer activo en los
anteriores. ltimos 6 meses.
Trombofilias graves: Trombofilia menos
o Dficit de grave:
protena C o S. o Factor V de Antecedent
o Dficit de Leiden. e de TEV
antitrombina III. o Mutacin del nico de ms
o Sndrome gen de la de 12 meses
antifosfolpido. protrombina sin otros
o Mltiples 20210A. factores de
ETV trombofilias. TEV recurrente. riesgo.

Por otro lado, hay que valorar el riesgo hemorrgico, para lo que se utiliza la escala HAS-BLED (Pisters R, 2010)
(tabla 2) validada para estos tratamientos. Sin embargo, esta escala slo es orientativa, no se debe tomar la
decisin de no anticoagular slo teniendo en cuenta el riesgo de sangrado, sobre todo si el riesgo trombtico es
alto.

Tabla 2. Escala de valoracin del riesgo hemorrgico HAS-BLED.

Letr
a Caracterstica clnica Puntos

Hypertension
H Hipertensin 1

Abnormal renal and liver function


Disfuncin renal (dilisis, trasplante, Cr >2,2 FG <15) o
heptica (cirrosis, GOT/GPT >3 veces) (1 punto por cada
A una) 12

Stroke
S Accidente cerebrovascular 1

Bleeding
B Sangrado (historia previa o ditesis hemorrgica) 1

Labile INRs
Labilidad del INR (INR inestable, elevado o tiempo en rango
L teraputico <60%) 1
Elderly
E Edad >65 aos 1

Drugs or alcohol
Frmacos (antiagregantes, AINEs) o alcohol (1 punto por
D cada una) 12

Mximo 9
Riesgo hemorrgico elevado 3 puntos puntos

Fuente: adaptada de Pisters R, 2010.

Una vez tomada la decisin, hay que comprobar si el paciente dispone de una analtica reciente con pruebas de
coagulacin y plaquetas, funcin renal y hemograma. Existen algunas contraindicaciones absolutas, que se
debern corregir si es posible antes de iniciar el tratamiento (Holbrook A, 2012) (tabla 3).

Tabla 3. Contraindicaciones al tratamiento con aVK.

Absolutas Relativas

Ulcus pptico activo.


Tumor intracraneal, hemorragia cerebral
previa, aneurisma intracerebral.
Falta de cumplimiento, cooperacin o
supervisin (demencia, alcoholismo,
trastornos psiquitricos graves, minusvala
psquica).
Coagulopatas hereditarias/adquiridas,
trombocitopenias y otras discrasias
Hemorragia severa sanguneas.
activa. Hepatopata severa.
Alergia, hipersensibilidad Insuficiencia renal severa.
al frmaco o a otro Hemorragias gastrointestinales,
componente de la urogenitales, respiratorias.
formulacin. Traumatismo craneoenceflico reciente.
Gestacin. HTA grave no controlada.

En las relativas valorar riesgo/beneficio.

Lgicamente, al tratarse de un tratamiento preventivo, deben tenerse en cuenta factores como la expectativa de
vida, calidad de vida, valores y preferencias del paciente, as como las posibles dificultades para llevar a cabo la
monitorizacin, todo ello para que el paciente tome una decisin informada. Para ello hay que explicarle lo mejor
posible la naturaleza del tratamiento y las repercusiones que puede tener en su calidad de vida.

Cmo se inicia un tratamiento con aVK?

Una vez se ha decidido pautar aVK, desconocemos cul va a ser la dosis que va a necesitar cada paciente. Si en
algn otro momento el paciente estuvo en tratamiento con aVK se puede iniciar con una dosis aproximada similar
a aquella, pero en la mayora de los casos lo desconocemos y debemos pautar una dosis por tanteo (Holbrook A,
2012; Dumont Z, 2013).

Iniciaremos con una dosis diaria de tanteo durante 2-3 das, que podemos elegir en funcin de la edad (tabla 4).

Tabla 4. Dosis inicial aVK.

Dosis inicial 2-3 das Edad

1 mg acenocumarol (2,5 mg warfarina). >75 aos o alto riesgo hemorrgico.

2 mg acenocumarol (5 mg de warfarina). 60-74 aos.

3-4 mg acenocumarol (7,5-10 mg de <60 aos o riesgo trombtico muy


warfarina). alto.
Algunas guas recomiendan iniciar siempre con dosis altas, aunque depender de la necesidad de anticoagular
de forma rpida por el riesgo trombtico (mayor dosis inicial) y del riesgo hemorrgico (menor dosis inicial). En
general, si comenzamos en el mbito hospitalario se puede iniciar con dosis ms altas, pero si es en medio
ambulatorio es ms prudente las dosis bajas o medias para evitar el riesgo de sangrado.

A los 2-3 das realizaremos un anlisis de INR para ver la respuesta inicial.

El efecto pleno de la dosis no podemos valorarlo hasta al menos 5 das (con acenocumarol) o 7 das
(con warfarina), pero a los 2-3 das s podemos valorar la tendencia:

Si el INR 1-1,4 parece que la dosis elegida es insuficiente, se sube entre un 25% (si INR prximo a 1,5)
y un 100% (si INR prximo a 1) y repetir en 2-3 das.
Si INR 1,5-1,9 la dosis con la que hemos iniciado estar prxima a la que necesita por lo que puede
mantenerse esa dosis y repetir el 7 da del inicio (si est ms prxima a 1,9 puede bajarse ligeramente un
25-50%).
Si INR >2 debe bajarse la dosis un 50% (INR 2-3) o un 75% si el INR es >3, repitiendo a los 2-3 das
(suspender si INR >6).

Si el objetivo de rango es 2,5-3,5 en lugar de 2-3 pueden aumentarse estos lmites entre 2 y 3 dcimas (en
general en estos casos la necesidad de anticoagular es urgente y se pautan simultneamente dosis teraputicas
de heparinas de bajo peso molecular).

En los siguientes controles se valora la tendencia de la misma forma hasta completar una dosis semanal;
despus se ajustar esta dosis semanal como figura en el siguiente apartado hasta conseguir el INR en rango.
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Seguimiento del paciente estable, qu hacer ante INR fuera de rango?

Posteriormente se espaciarn semanalmente, quincenalmente y mensualmente hasta conseguir la estabilidad


con una dosis semanal concreta. Una vez se dispone de una dosis estable, los controles se realizarn cada 4-6
semanas.

Aunque un estudio (Schulman S, 2011) ha postulado controles cada 12 semanas en pacientes muy estables y
una gua as lo ha reflejado (Guyatt GH, 2012), en ese estudio la muestra era pequea y slo se valoraron
resultados intermedios (grado de control) y no eventos tromboemblicos, hemorrgicos o mortalidad, por lo que
la mayora de guas siguen recomendndolos cada 4-6 semanas (Keeling D, 2011; NICE, 2014).

Como se ha sealado, las interacciones farmacolgicas son muy frecuentes (Alonso R, 1999). Por ello se deben
evitar en lo posible los frmacos que pueden potencialmente interaccionar, sobre todo cuando se pautan un
periodo corto. En la tabla 5 se muestran estos frmacos; si no hay otras alternativas farmacolgicas, se pueden
utilizar en consumo crnico, pero se deber adelantar el siguiente control analtico a una semana despus de su
introduccin, y ajustar la dosis en funcin del INR. Tambin se debe realizar un control analtico una semana tras
la retirada de alguno de estos frmacos. Los que estn destacados en negrita son los que interaccionan con
mayor intensidad; en el resto de casos puede haber bastante variabilidad individual en cuanto a la respuesta a la
interaccin, por lo que se usarn con precaucin realizando los controles de INR pertinentes.

Tabla 5. Interacciones farmacolgicas.

Grupo Inhiben efecto anticoagulante Potencian efecto anticoagulante

Digestiv Anticidos con magnesio, cimetidina,


o Sucralfato, mesalazina,misoprostol. cisaprida, omeprazol, esomeprazol.

Amiodarona,
quinidina, propafenona, dipiridamol,
diazxido, propranolol,metoprolol, metildopa
, fosinopril, pentoxifilina.
Cardiov Clopidogrel, ticagrelor y prasugrel no
asculare Ticlopidina, interaccionan pero aumentan riesgo de
s espironolactona,indapamida, clortalidona. sangrado.

Clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfi


brozilo, cido nicotnico,
Hipolipe probucol,lovastatina, simvastatina, fluvastati
miantes Colestiramina, colestipol. na, atorvastatina.
IMAO, antidepresivos tricclicos, inhibidores
de la recaptacin de
Fenobarbital,carbamazepina,haloperidol, fenit serotonina,fenitona (potencian
Sistema ona,mianserina, trazodona,clordiazepxido, inicialmente), mirtazapina, venlafaxina, valpr
nervioso glutetimida. oato primidona.

Prednisona a altas dosis, metilprednisolona,


esteroides anabolizantes,
Estrgenos,anticonceptivos orales sulfonilureas,acarbosa,
Endocrin combinados, anticonceptivos slo con tiroxina, glucagn, danazol, propiltiouracilo,
o gestgenos (tambin pueden potenciar). carbimazol.

Cotrimoxazol, cefalosporinas de 2 y 3
generacin,
aminoglucsidos, eritromicina,claritromicin
a, azitromicina, clindamicina, cloxacilina,
isoniacida, clotrimazol,miconazol, ketoco
nazol, fluconazol, itraconazol, terbinafina,
cido nalidxico, quinolonas, penicilina G a
altas dosis,
Antiinfec Rifampicina, griseofulvina, dicloxacilina, quinina, sulfonamidas, tetraciclinas,cloran
ciosos ritonavir, nelfinavir. fenicol, metronidazol.

AAS y salicilatos, fenilbutazona, diflunisa


l, fenoprofeno, flurbiprofeno, cido
mefenmico, indometacina, ketoprofeno, ac
eclofenaco, piroxicam,
sulindac,sulfinpirazona, dipironas
(metamizol), alopurinol, paracetamol a altas
dosis,tramadol,
dextropropoxifeno, glucosamina,
Aparato rofecoxib, celecoxib.
locomot Resto de AINEs pueden aumentar el riesgo
or Azatioprina, ciclofosfamida,raloxifeno de sangrado (gastroproteccin).

Ajo (grandes cantidades) o perlas de


ajo, ginkgo biloba, salvia, papaya,
matricaria, sabal, ulmaria, jengibre, ginseng,
regaliz.
Posible: ans estrellado, rnica, boldo, cardo
mariano, castao de indias, cimicfuga,
Herbolar Hiprico o hierba de San Juan, ginseng, diente de len, equincea, harpagofito, lino,
io coenzima Q10, t verde, soja. onagra, pasiflora, sauce.

Alcohol (consumo agudo), disulfiram,


vitaminas A y E a dosis altas,
Alcohol (consumo crnico), vitamina K, interfern,ciclosporina, tamoxifeno, 5-
Otros xantinas. fluorouracilo.

Si el control est dentro del rango teraputico de ese paciente, se pautar la misma dosis semanal que vena
realizando y se citar para el siguiente control en 4-6 semanas. Esta actuacin puede realizarse en consulta de
enfermera.

Si el control est slo ligeramente desviado una dcima, generalmente se recomienda no cambiar la dosis y slo
adelantar el prximo control, aunque la decisin debe valorar el riesgo trombtico y hemorrgico en cada
paciente.

Si el INR est ms desviado del rango teraputico la actitud ser la siguiente:

1. Buscar una causa externa que lo justifique:

Descartar frmacos y productos de herbolario que pueden interaccionar con los aVK, que se muestran en la tabla
5, as como procesos patolgicos intercurrentes como infecciones, diarrea y vmitos, congestin heptica por
insuficiencia cardiaca, fiebre, o hipertiroidismo; cambios importantes en el consumo de alimentos ricos en
vitamina K (tabla 6) en la dieta habitual (tenerlo en cuenta al iniciar o cesar dietas especiales). Y sobre todo
descartar errores en la cumplimentacin del tratamiento por olvidos o duplicacin de dosis, o por mala
comunicacin entre el paciente y el profesional. Hasta en un tercio de las situaciones, y a pesar de una
anamnesis exhaustiva, no se consigue detectar una causa del descontrol.

Tabla 6. Interacciones por dieta.

Espinaca, coliflor, col rizada, coles de Bruselas, t verde, alfalfa,


Alimentos con alto garbanzos, cilantro, perejil, menta, brcoli, grelos, hojas de rbano,
contenido en vitamina K nabos, alcachofa, ortigas, piel de pepino, aguacate, endibia,
(restringir) remolacha, lechuga rizada, algas marinas.

Alimentos con contenido Guisantes, hojas verdes de lechuga, judas verdes, otras legumbres,
medio/moderado de esprragos, zanahoria, apio, piel de manzana y ciruela, aceite de
vitamina K soja, maz, pltano, hgado y riones, setas, pistachos, cacahuetes,
(consumo regular) tomate verde, cebolla, pimientos, margarina, mahonesa, patatas.

Si encontramos una causa de descontrol, debemos valorar si la misma es puntual o persistente: si es puntual
(frmacos en procesos agudos, transgresiones dietticas, olvido de dosis), mantener la dosis semanal y corregir
la causa; si es persistente (nuevos tratamientos crnicos, dietas a largo plazo) debemos cambiar la dosis
semanal de aVK.

Si no averiguamos ninguna posible causa de descontrol, se recomienda valorar la estabilidad previa de los
valores de INR anteriores: si tiene 3-4 INR estables en rango, puede ser ms prudente mantener la DTS, y si
est inestable, modificarla. En ambos casos, se debe adelantar el control 7-15 das para comprobar el efecto de
la decisin.

Independientemente de la decisin de cambiar o no la dosis semanal, se puede cambiar la dosis del primer da
para hacer un ajuste ms rpido: si el INR es bajo, aadir 1 mg a su dosis del primer da; si el INR es alto pero
por debajo de 4,5 bajar 1 mg la dosis del primer da; si es >4,5 se puede suspender la dosis del primer da (con
acenocumarol, el INR bajar aproximadamente a la mitad). En caso de pacientes de alto riesgo (prtesis
valvulares, pacientes que han presentado un ictus durante el tratamiento, ETV reciente) un INR bajo puede
constituir un riesgo trombtico importante y estara indicada la administracin de heparinas de bajo peso
molecular durante unos das hasta que se consigue el rango teraputico (ver gua: Terapia puente en
anticoagulacin oral).

En cualquier caso, siempre que el INR est fuera de rango se debe adelantar el prximo control.

2. Ajuste de la dosis total semanal (DTS):

Los cambios en la DTS se pueden realizar de la forma expresada en la tabla 7: en general, los cambios se
limitan a subir o bajar 0,5-1 mg uno o dos das a la semana.

Tabla 7. Actitud y modificaciones de dosis ante un paciente fuera de rango


teraputico.

Situacin Actitud

Aumentar la DTS un 10-20% (procurar subir la dosis


INR entre 1,1 y 1,4 el primer da) y control en 1 semana.

INR >1,5 y <rango


inferior Aumentar la DTS un 5-10% y control en 2 semanas.

INR >rango superior y Disminuir la DTS un 5-10% y control en 1-2 semanas.


<4,9 Puede omitirse la dosis el primer da.

Si no hay factores de riesgo hemorrgico aadidos:


no tomar aVK 1-2 das y reducir la DTS un 10-20%, con
control en 2-5 das.
Si existen factores de riesgo: suspender prxima
dosis de aVK y valorar administrar vitamina K por va oral
1-3 mg, y repetir el control en 1-2 das.
INR entre 5,0 y 9,9 sin Si se requiere reversin rpida (ciruga o extraccin
sangrado significativo dental): vitamina K oral 2-4 mg.

INR mayor de 10 sin Suspender aVK y administrar vitamina K oral a dosis


de 3-5 mg y monitorizar INR diariamente.
Puede repetirse la dosis de vitamina K.
sangrado significativo Reiniciar cuando el INR <5.

Hemorragia seria Remitir urgentemente al hospital.

Alguna gua (Holbrook A, 2012) recomienda no administrar vitamina K si el INR <10, sobre todo si el riesgo
trombtico es alto. Es importante destacar que cuando se administra vitamina K es muy posible que durante una
semana o ms el paciente est en rangos subteraputicos; si el riesgo trombtico es alto, puede ser necesario
pautar heparina de bajo peso molecular hasta que el efecto de la vitamina K haya revertido.
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Seguimiento en atencin primaria

Visita de control:

La consulta de enfermera es fundamental en el control y seguimiento de los pacientes con AVK; el objetivo es
que el paciente conozca su proceso, se mantenga en el rango recomendado y evite complicaciones. El contenido
de la misma puede ser:

En la primera visita, valorar el grado de conocimientos del paciente sobre el tratamiento con aVK y
realizar educacin sanitaria o reforzarla segn el caso, con apoyo de informacin escrita para el paciente.
Detectar la posible aparicin de eventos adversos. Para ello en cada visita se debe preguntar por los
signos de alarma (sangrado de cualquier origen, hematomas, etc.).
Revisar los ltimos resultados de INR, la dosis diaria y la dosis total semanal.
Realizar la determinacin: si el valor del INR est en el rango recomendado se mantendr la misma
dosis y se citar en 4-6 semanas. Es muy recomendable utilizar hojas de tratamiento, con la dosis de cada
da hasta el prximo control (alternativamente pueden usarse las cartillas de dosificacin semanal).
Si el INR est fuera de rango, supervisar la adherencia al tratamiento (cambios en los horarios de
tomas, olvidos) y detectar posibles interacciones farmacolgicas o en la alimentacin. Despus derivar a
consulta mdica con toda la informacin recogida, para decidir dosis y plazo de nuevo control, generando
tambin por escrito la pauta exacta en su hoja o cartilla. Es muy importante la buena comunicacin con el
paciente de los resultados y dosis.

En algunos estudios se ha constatado la utilidad de los programas informticos de ayuda a la prescripcin, sobre
todo cuando los profesionales no tienen experiencia en el seguimiento de estos pacientes.

Valoracin de la indicacin y del grado de control:

El tratamiento anticoagulante en la fibrilacin auricular y valvulopatas es indefinido. Sin embargo, como hemos
visto, la indicacin depende del balance de una serie de factores de riesgo trombticos, hemorrgicos, de
dificultad del seguimiento y de preferencias del paciente. Estos factores pueden modificarse a lo largo de la vida
del individuo, por lo que peridicamente es prudente reevaluar el balance beneficio/riesgo del tratamiento en
cada paciente.

Uno de los factores de riesgo hemorrgico incluido en HAS-BLED es la labilidad de algunos pacientes para
conseguir un INR en rango teraputico; si existen muchas dificultades en conseguir en un paciente individual un
INR estable en varios controles, este hecho puede ser un factor que conlleve la decisin de suspender el
tratamiento (si el riesgo trombtico es bajo), de cambiar de tratamiento (si los nuevos anticoagulantes orales de
accin directa estuvieran indicados), o de derivar a una unidad especializada.

El mtodo acadmico para medir el grado de control es el tiempo en rango teraputico (TRT), obtenido mediante
una complicada frmula matemtica que propuso Rosendaal FR (1993). En la prctica clnica, salvo que se
disponga de programas informticos ad hoc, se utilizan mtodos aproximados, basados en el porcentaje de INR
en rango y en el tiempo entre dos controles. Debemos valorar un mnimo de 6 meses para valorar el TRT (NICE,
2014). Distintos trabajos han valorado cul es el porcentaje mnimo necesario de TRT para que los aVK sean
efectivos, estando entre el 60-65% con el mtodo de Rosendaal (AEMPS, 2014; Morgan CL, 2009; White HD,
2007; Connolly SJ, 2008; Gallagher AM, 2011), y algo menos (50-60%) si se utiliza el porcentaje de INRs en
rango, ya que cuando el paciente est mal controlado se acorta el tiempo entre controles (Alonso Roca R, 2015;
Cinza-Sanjurjo S, 2015).
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Criterios de derivacin
El servicio de referencia cuando hay problemas en el manejo y seguimiento de los aVK es el servicio de
hematologa, que habitualmente tiene secciones o unidades especficas para estos pacientes.

Los criterios de derivacin deben ser consensuados entre los centros de AP y los servicios de los hospitales,
porque dependern de la organizacin de los diferentes centros y de la formacin y experiencia de cada
profesional. Algunos de ellos pueden ser los siguientes:

Inicio de aVK: como hemos visto se suele realizar por dosis de tanteo, por lo que se requiere cierta
experiencia y en algunas ocasiones puede ser preferible realizarla en la unidad o centro de referencia.
Pacientes de difcil control: aquellos en los que son necesarios frecuentes cambios de dosis (ms de 6-8
al ao) o con 3 controles seguidos <1,5 >4, sin causa aparente que lo justifique, tambin en funcin de la
experiencia del mdico de familia.
Pacientes con contraindicaciones relativas al TAO (ver tabla 3): se valorar en cada caso la dificultad
para realizar el seguimiento en AP.
Coagulopatas u otras patologas con alto riesgo hemorrgico.
Gestantes o que desean embarazo.
Resistencia a los aVK (>8 mg/da de acenocumarol >20 mg/da de warfarina).

Las terapias puente o preparaciones ante ciruga mayor programada, ciruga menor, exploraciones
endoscpicas, exodoncias dentales, se abordan en otra gua (ver gua: Terapia puente en anticoagulacin oral),
aunque su abordaje en AP o hematologa se decidir en cada centro por consenso, pudiendo seleccionar para su
derivacin a los pacientes de alto riesgo trombtico o con insuficiencia renal.

La derivacin a urgencias se realizar ante la sospecha de complicacin trombtica o hemorrgica grave, ante
una hemorragia menor que no es posible controlar, o ante otro efecto secundario grave de los aVK (alergia al
medicamento, necrosis hemorrgica).

Terapia puente en anticoagulacin oral


ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Qu hay que valorar antes de iniciar una terapia puente en
anticoagulacin oral?
3. Cmo se realiza la terapia puente?
4. Bibliografa Guas clnicas relacionadas
5. Ms en la red Informacin para pacientes relacionada
6. Autor Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?

Hablamos de terapia puente cuando se necesita disminuir o anular el efecto de los frmacos anticoagulantes
orales, tanto los clsicos antivitamina K (aVK) o dicumarnicos (warfarina, acenocumarol) como los nuevos
anticoagulantes orales de accin directa (ACOD), dabigatrn, rivaroxabn, apixabn y edoxabn. Para ello lo
habitual es interrumpir el tratamiento durante un tiempo, aunque si se precisa hacerlo de forma muy urgente
(generalmente en el mbito hospitalario) se utilizan en el caso de los aVK la vitamina K oral o parenteral, plasma
fresco, concentrado de complejos protrombnicos o factor VII recombinante, en funcin de la urgencia del caso, y
recientemente se ha aprobado el idarucizumab en el caso del dabigatrn.

Durante esta interrupcin puede aumentar temporalmente el riesgo tromboemblico y en algunos casos se
recomienda administrar provisionalmente otros frmacos anticoagulantes de accin rpida como las heparinas,
generalmente las de bajo peso molecular (HBPM).

En general estas situaciones con riesgo de sangrado son intervenciones quirrgicas o exploraciones que puedan
requerir biopsias profundas (endoscopia, colonoscopia, broncoscopia, etc.).

Dado que se pretende disminuir o suprimir el efecto anticoagulante durante unos das, en algunas situaciones de
alto riesgo trombtico se deben administrar HBPM, pero en otras situaciones de bajo riesgo trombtico no ser
necesario.

Aunque las recomendaciones de las guas clnicas (Guyatt GH, 2012; Keeling D, 2011) estn en general basadas
en datos limitados de baja calidad (Siegal D, 2012; Steinberg BA, 2015), se estn desarrollando ensayos
aleatorizados de los que recientemente se han conocido algunos resultados en fibrilacin auricular (Douketis
JD, 2015), en los que se muestra una mayor tasa de hemorragias en los pacientes en los que se administra
terapia puente frente a los que se interrumpen los aVK sin sustituir por otros frmacos, con similar incidencia de
episodios tromboemblicos.

Esta necesidad de administrar anticoagulantes de accin rpida tambin se puede plantear ante un control de
aVK con un INR inferior al rango teraputico (Guyatt GH, 2012), situacin que equivale a una interrupcin
temporal. En estos casos podemos actuar igual que en la terapia puente, administrar HBPM slo en pacientes de
alto riesgo trombtico hasta que INR est en rango.
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Qu hay que valorar antes de iniciar una terapia puente en anticoagulacin oral?

Para valorar si es necesario interrumpir un tratamiento anticoagulante oral (TAO), as como para decidir si se
realiza terapia puente, se deben valorar dos puntos clave:

El tipo de intervencin quirrgica o exploracin que se va a realizar y su riesgo hemorrgico.


El riesgo trombtico de la indicacin por la que est anticoagulado el paciente.

Establecer el balance adecuado entre el riesgo trombtico y hemorrgico puede tener un grado de dificultad
importante en algunas situaciones en que los riesgos son moderados (Wysokinski WE, 2012; Armstrong MJ,
2013).

En la tabla 1 se puede observar el riesgo hemorrgico segn el tipo de intervencin (Guyatt GH, 2012; Keeling D,
2011; Wysokinski WE, 2012).

Riesgo hemorrgico de la intervencin bajo: no ser necesario suspender el TAO ni por tanto hacer
terapia puente. En el caso de los aVK se verificar 12-24 horas antes que el nivel de anticoagulacin es
correcto y el paciente no est sobredosificado (INR menor de 3 3,5 en funcin de la indicacin). En el
caso de que el INR sea mayor se retrasar la intervencin o se bajar o suprimir la dosis del da anterior.
Las extracciones dentarias y la mayora de procedimientos de ciruga menor pueden incluirse en esta
categora, aunque finalmente ser el cirujano el que informar del riesgo hemorrgico concreto de la
intervencin y de la necesidad o no de suspender el tratamiento anticoagulante. Tras una o varias
extracciones dentarias es recomendable realizar compresin con una gasa empapada en un agente
procoagulante como el cido tranexmico y realizar posteriormente enjuagues cada 6 horas durante 2 das
(Guyatt GH, 2012). En el caso de los ACOD, la seguridad ante estas intervenciones menores est menos
comprobada, aunque en los ensayos pivotales no parece haber diferencias con los aVK; nicamente se
tendr la precaucin de separar la ltima dosis del procedimiento lo mximo posible (12-24 horas) y
administrar la siguiente dosis tras la intervencin.
Si la intervencin tiene un riesgo de sangrado significativo (tabla 1), se suspender el tratamiento
anticoagulante, y se decidir la pauta de terapia puente en funcin del riesgo trombtico de la indicacin
(tabla 2).
o Si el riesgo trombtico de la indicacin es bajo, se suspender el tratamiento
anticoagulante, pero no ser necesario administrar durante ese tiempo HBPM; estas indicaciones son
las prtesis mecnicas articas bivalvas sin FA ni otros factores de riesgo trombticos, la ETV de
episodio nico hace >12 meses y la fibrilacin auricular (FA) de bajo/moderado riesgo. La FA no
valvular se consideraba de alto, moderado o bajo riesgo en funcin del CHADS, pero un reciente
ensayo clnico (Douketis JD, 2015) ha demostrado que no es necesaria la terapia puente en estos
pacientes (slo se excluyeron los ictus recientes <12 semanas y las prtesis mecnicas), por lo que la
consideramos a estos efectos de bajo riesgo (ver tabla 2). No obstante muchas guas siguen
incluyendo las FA con ictus previos o CHADS >3 como alto riesgo.
o En los pacientes con indicaciones de alto riesgo trombtico, adems de suspender el
TAO, ser necesario pautar terapia puente, en nuestro medio con HBPM; estas indicaciones son las
prtesis valvulares mecnicas mitrales, articas de modelos antiguos, prtesis mecnica artica
bivalva con FA, la enfermedad tromboemblica venosa o tromboembolismo pulmonar (ETV/TEP)
reciente (<3 meses) o trombofilias, la ETV recurrente, con causa persistente (cncer u otros factores)
o entre 3-12 meses de evolucin (Keeling D, 2011 recomienda en este caso dosis de HBPM
profilcticas), la valvulopata mitral y los pacientes con episodio de embolismo arterial reciente (<3
meses) o que han tenido un episodio de embolismo durante un tratamiento anticoagulante en niveles
correctos.

Actualmente se est desarrollando un ensayo clnico con pacientes con prtesis valvulares mecnicas, el estudio
PERIOP-2, que puede aportar nuevas evidencias (Gallego P, 2012).

En el caso de los ACOD se debe valorar tambin cul es el frmaco (vida media ms o menos larga) y la funcin
renal del paciente (Schulman S, 2015; Weitz JI, 2015).
Tabla 1. Valoracin del riesgo hemorrgico de la intervencin.

Intervenciones dentales, cataratas con anestesia tpica, dermatolgicos,


Bajo riesgo infiltraciones, biopsia de mdula sea, endoscopia con biopsia de mucosa*,
hemorrgico implantacin de marcapasos.

Significativo riesgo Resto de ciruga mayor, retina, biopsia de prstata y rin, reseccin de
hemorrgico plipos colon ssiles*.

Vasculares (aorta, by-pass, coronaria, valvular), intracraneal o espinal,


Muy alto riesgo prstata y vejiga, cncer, amigdalectoma, ortopdica mayor.
hemorrgico Pacientes con riesgo hemorrgico individual especialmente elevado.

*Aunque en las endoscopias altas y bajas el riesgo es bajo, se suele suspender el TAO ante la
posibilidad de necesitar hacer una biopsia de capas profundas de la pared.

Tabla 2. Valoracin del riesgo trombtico.

Bajo riesgo Alto riesgo

Prtesis Posicin artica bivalva sin Todas las mitrales, y articas de modelos
valvulares otros factores de riesgo1. antiguos o bivalvas con otros factores de riesgo1.

<3 meses desde 1 episodio, trombofilias,


ETV/TEP >3 meses desde 1 episodio. recurrente o causa persistente.

Fibrilacin No valvular, excepto ictus Estenosis mitral, ictus reciente <3 meses, o
auricular previo. embolismo durante TAO2.

ETV: enfermedad tromboemblica venosa. TEP: tromboembolismo pulmonar. TAO: tratamiento


anticoagulante oral.
1
Factores de riesgo: fibrilacin auricular, embolismo previo.
2
Se puede considerar en pacientes con mltiples factores de riesgo (ictus previo, CHADS >4),
aunque los ltimos ensayos clnicos parecen recomendar no hacer terapia puente.
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Cmo se realiza la terapia puente?

1. Pacientes en tratamiento con dicumarnicos (aVK):

Se suspendern 5 das antes de la intervencin (algunos protocolos en nuestro medio recomiendan slo 3-4 das
para el acenocumarol en funcin de la menor semivida respecto a warfarina, aunque no hay evidencias al
respecto).

Si la indicacin es de bajo riesgo trombtico no es necesario dar HBPM. En indicaciones de alto riesgo
trombtico, se iniciar la HBPM al da siguiente de la ltima dosis de aVK a las dosis que figuran en la tabla 3. En
prtesis mecnicas se recomiendan dos dosis diarias y en enfermedad tromboemblica venosa y fibrilacin
auricular puede administrarse una pauta de dosis nica diaria.

Se debe monitorizar el INR 1-2 das antes de la intervencin; si el INR es >1,5 se administrar vitamina K 2 mg
por va oral.

La dosis de HBPM anterior a la intervencin debe administrarse no ms tarde de 24 horas antes (mejor que 12
horas), y disminuir la dosis a la mitad (Douketis JD, 2005) sobre todo si la intervencin quirrgica es de muy alto
riesgo hemorrgico (tabla 1).

Tras la intervencin, y una vez asegurada la hemostasia, se reiniciarn los aVK (y la HBPM si se estaba
administrando en la terapia puente) a las 12-24 horas, aunque si la intervencin es de muy alto riesgo
hemorrgico (tabla 1) se esperar a las 48-72 horas. Se mantendrn simultneamente aVK y HBPM hasta que
INR >2.

2. Pacientes en tratamiento con ACOD:

El tiempo de suspensin del ACOD depender de la funcin renal del paciente (Schulman S, 2015), as como del
ACOD de que se trate, incluida la reciente incorporacin de edoxabn (Weitz JI, 2015), ya que hay diferencias
entre ellos en cuanto a su vida media y eliminacin renal (Rahman A, 2014).
En general, dado que su vida media es corta, y el efecto anticoagulante, al contrario que los aVK, disminuye
rpidamente tras suspender la medicacin, no ser necesario pautar HBPM excepto en indicaciones de muy alto
riesgo trombtico. No obstante, hay que sealar que la mayora de pacientes con ACOD tienen indicaciones de
bajo riesgo trombtico (FA), ya que estn contraindicados en prtesis valvulares y no estn financiados en
nuestro pas en ETEV/TEP.

Al volver a administrarlo tras la ciruga, el efecto anticoagulante reaparece a las dos horas si la absorcin
intestinal es normal.

Las pautas de suspensin de cada uno de los frmacos ACOD se detallan en la tabla 4, teniendo en cuenta la
funcin renal del paciente y el riesgo hemorrgico de la intervencin.

Como se ha sealado, si la indicacin es de bajo riesgo trombtico, no ser necesario administrar HBPM. En las
indicaciones de alto riesgo trombtico se iniciar la HBPM, a las mismas dosis que en el caso de los aVK (tabla
3), a las 12 horas de la ltima dosis de dabigatrn oapixabn, o 24 horas si se trata de rivaroxabn o edoxabn.
La ltima dosis de HBPM antes de la intervencin tambin se recomienda que sea 24 horas antes de la misma
(mejor que 12 horas).

Tras la intervencin, y una vez asegurada la hemostasia, se reiniciarn los ACOD a las 12-24 horas, aunque si la
intervencin es de muy alto riesgo hemorrgico (tabla 1) se esperar a las 48-72 horas.

Tabla 3. Dosis de las distintas heparinas de bajo peso molecular en la


terapia puente.

Prtesis mecnicas ETV, fibrilacin auricular

Enoxaparina 1 mg/kg/12 horas. 1,5 mg/kg/24 horas.

Dalteparina 100 UI/kg/12 horas. 200 UI/kg/24 horas.

Bemiparina 115 UI/kg/24 horas.

Nadroparina 85 UI/kg/12 horas. 170 UI/kg/24 horas.

Tinzaparina 175 UI/kg/24 horas.

Tabla 4. Tiempo mnimo de suspensin de ACOD (en horas) antes de la


intervencin; en funcin del frmaco, de la funcin renal y del riesgo hemorrgico
de la intervencin.

Aclaramiento Aclaramiento Aclaramiento


Funcin renal >50 30-50 <30

Riesgo
Frmaco hemorrgico IQ Bajo Alto Bajo Alto Bajo Alto

Dabigatrn 24 48 48 96 No indicado

Rivaroxabn 24 72 36 72 48 96

Apixabn 24 48 36 48 48 96

Edoxabn 24 72 36 72 48 96

En el algoritmo se resume todo el proceso para la toma de decisiones.


Actitud antes de ciruga segn riesgo trombtico y hemorrgico

Nuevos anticoagulantes orales


ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Cules son sus indicaciones?
3. Cmo se usan?
4. Bibliografa
5. Ms en la red Guas clnicas relacionadas
6. Autores Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?

Los antagonistas de la vitamina K (AVK) (ver gua: Anticoagulacin con antagonistas de la vitamina K) han sido
los nicos anticoagulantes orales disponibles en el ltimo medio siglo. A pesar de suponer un importante avance
teraputico, tambin conllevan mltiples limitaciones como son el estrecho margen teraputico, las interacciones
con alimentos u otros frmacos, la necesidad de monitorizacin o los subsecuentes ajustes de dosis.

En 2010 se introdujo dabigatrn (Conolly SJ, 2009), un inhibidor directo de la trombina en pacientes con
fibrilacin auricular no valvular (FANV). En poco tiempo se aadieron rivaroxabn (Patel MR, 2011) y apixabn
(Granger CB, 2011), ambos inhibidores del factor Xa. En poco tiempo se unir edoxabn (Giugliano RP, 2013),
por lo que a lo largo de 2016 dispondremos de 4 nuevos anticoagulantes orales (NACOs).

En la figura 1 podemos apreciar el nivel de la cascada de la coagulacin en el que acta cada uno de estos
frmacos. Mientras los AVK interfieren a ms de un nivel, los NACO tienen objetivos especficos. Dabigatrn
tiene como diana la inhibicin directa de la trombina, mediador final de la cascada de la coagulacin que finaliza
en la produccin de fibrina. Por otra parte, los inhibidores del factor Xa bloquean este factor e, indirectamente, la
generacin de trombina. El factor Xa es el punto de convergencia de las vas extrnseca e intrnseca.
Figura 1. Puntos de actuacin de los distintos anticoagulantes en la cascada de la coagulacin.

Dabigatrn exilato es el profrmaco del dabigatrn, un inhibidor directo de la trombina. Tras su administracin
oral se absorbe en el tracto gastrointestinal, alcanza su mxima concentracin en plasma entre 30 minutos y 2
horas despus y tiene una vida media de 12-14 horas. Dabigatrn inhibe competitivamente la trombina humana,
de manera rpida y altamente selectiva, aunque reversible. Aproximadamente el 80% se excreta, sin cambios,
por va renal y el 20% restante se elimina por la bilis. Dado que el citocromo P450 no est involucrado en el
metabolismo del frmaco tiene pocas interacciones. Es ms, no es preciso limitar la ingesta de alimentos que
contengan vitamina K (Stangier J, 2008). Por ltimo, tanto la farmacocintica como la farmacodinmica son
estables, lo que permite utilizarla a dosis fija, sin necesidad de monitorizar la coagulacin.

Rivaroxabn es un inhibidor del factor Xa que se puede administrar por va oral y acta de forma selectiva,
competitiva y reversible (Schirmer SH, 2010). Se absorbe rpidamente por va oral, su mxima concentracin en
plasma tras una nica administracin en humanos es de entre 2 y 4 horas y su vida media es de 7-11 horas.
Fundamentalmente se excreta por va urinaria; dos tercios se metaboliza en el hgado y el tercio restante se
excreta sin cambios (Eriksson BI, 2009). Un segundo frmaco de esta familia, apixabn, tambin posee una
accin altamente selectiva y reversible. Tras la administracin oral alcanza su mxima concentracin plasmtica
al cabo de 3-4 horas y tiene una vida media de 8 a 15 horas (De Caterina R, 2012). Se metaboliza en el hgado
va CYP3A4 y, aproximadamente, el 25% de la dosis administrada se secreta sin cambios por va renal. Por
ltimo, edoxabn es tambin un inhibidor del factor Xa y posee una accin potente y selectiva. Su absorcin no
est influenciada por la comida, alcanza concentraciones plasmticas mximas a las 1 a 3 horas tras su
administracin y su vida media alcanza las 7-10 horas. Aproximadamente el 50% del frmaco absorbido se
excreta por la orina sin cambios (De Caterina R, 2012).

En la tabla 1 se resumen las principales diferencias entre AVK y los NACOs disponibles a da de hoy.

Tabla 1. Principales diferencias farmacolgicas entre los antagonistas


de la vitamina K y los nuevos anticoagulantes orales.

Warfarina Nuevos anticoagulantes

Comienzo Lento Rpido

Dosis Variable Fija

Efecto de los alimentos S No

Interaccin con otros


frmacos Muchas Pocas
Monitorizacin S No

Vida media Larga Corta

Antdoto S S
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Cules son sus indicaciones?

Los NACOs han sido aprobados para la prevencin del ictus o embolismo sistmico en pacientes con fibrilacin
auricular no valvular (FANV) y, ms recientemente, en la prevencin de la trombosis venosa profunda y/o
embolismo pulmonar recurrentes (TVP).

En los ltimos aos se han llevado a cabo mltiples estudios que evaluaron, con respecto a warfarina, la eficacia
y seguridad de estos frmacos para las dos indicaciones en las que estn aprobados.

1. Pacientes con fibrilacin auricular no valvular.

Tras los estudios originales de cada uno de los frmacos (Conolly SJ, 2009; Patel MR, 2011; Granger CB, 2011;
Giugliano RP, 2013) el primer metaanlisis que evalu la eficacia y seguridad de los 4 NACOs en pacientes con
FANV se public en 2014 (Ruff CT, 2014). Este metaanlisis fue el primero en incluir los estudios de todos los
NACOs disponibles en ese momento. En conjunto, los nuevos frmacos muestran un perfil favorable
aprecindose, con respecto a warfarina, una mayor eficacia (0,81-0,73-0.91; p<0.0001) en forma de reduccin de
ictus, y mayor seguridad (0,86-0,73-1.00; p=0.06). Sin embargo provocan tasas de hemorragias relevantes,
similares a warfarina, en relacin con el incremento de episodios de sangrado gastrointestinal. Otros estudios, en
mbitos no exactamente iguales, han obtenido resultados similares (Bruins KM, 2013; Salazar CA, 2014).

En conjunto la eficacia de los NACOs en la prevencin de ictus es comparable, si no superior, a los VKA en estos
pacientes (Eckman MH, 2015). Adems generan un riesgo menor de complicaciones hemorrgicas graves,
particularmente la hemorragia cerebral, que se reduce en un 50%. Por ello han de ser tenidos en cuenta en el
manejo de estos pacientes. Sin embargo, la eficacia puede ser distinta segn el frmaco elegido para diferentes
tipos de pacientes. Determinar la eficacia y la seguridad de cada uno de los nuevos frmacos y establecer las
ventajas que, frente a los dems, tiene cada uno de ellos en determinados perfiles de pacientes, solo se podr
conseguir con estudios comparativos directos entre ellos, que, a da de hoy, no existen. Por ello, la eleccin de
un frmaco concreto en la prctica clnica ha de ser individualizada, basada en las caractersticas de cada
paciente.

2. Pacientes con trombosis venosa profunda (TVP).

La anticoagulacin es la piedra angular del tratamiento de pacientes con TVP. Sus objetivos principales incluyen
tanto prevenir la extensin de la trombosis como evitar las complicaciones, tempranas (por ejemplo embolismo
pulmonar) o tardas (por ejemplo, sndrome postflebtico). Por ello la anticoagulacin est indicada en todos los
casos de afectacin proximal y en una gran mayora aquellos con afectacin distal. La decisin de iniciar este
tratamiento en un paciente concreto debe de tomarse tras sopesar cuidadosamente los beneficios frente a los
riesgos.

En los ltimos aos diferentes estudios han sealado la utilidad de los NACOs en pacientes con TVP y/o
embolismo pulmonar (Agnelli G, 2013; Bauersachs R, 2010; Buller HR, 2012; Buller HR, 2013; Schulman S,
2009; Schulman S, 2014). En todos los casos se ha demostrado, al menos la misma eficacia que la warfarina y la
misma, o mayor seguridad. Si bien todos ellos han demostrado su utilidad en el tratamiento, existen algunas
diferencias de uso. A da de hoy, slo rivaroxabn y apixabn han demostrado su utilidad en la fase inicial de la
enfermedad, y pueden utilizarse desde el primer da. Por el contrario, si se considera ms indicado usar
dabigatrn o edoxabn, ha de iniciarse el tratamiento con heparina y solo al cabo de unos das cambiar a uno de
estos NACOs (Kearon C, 2012).

En los ltimos aos diferentes estudios han proporcionado evidencias muy robustas que sealan que la eficacia
de los NACOs no es inferior al tratamiento clsico en pacientes con TVP (Robertson L, 2015). Por otra parte, es
un tratamiento seguro. Esto se fundamenta en la reduccin, prcticamente un 50%, de los casos con
hemorragias fatales. Este efecto podra ser mayor en los pacientes con TVP, con respecto a aquellos con FANV,
dada su menor edad (Caldeira D, 2015). Por ltimo, los NACOs poseen algunas ventajas clnicas y econmicas
puesto que no requieren controles rutinarios y tienen menos interacciones alimentarias y medicamentosas por lo
que, en algunos mbitos, pueden ser de uso ms sencillo (Robertson L, 2015).
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Cmo se usan?
La primera cuestin es determinar si uno de los NACOs es el frmaco ms adecuado para nuestro paciente.

Hemos de tener en cuenta que, con un buen control del INR, tanto la eficacia como la seguridad de los AVK son
adecuados y por ello, en general, se consideran el frmaco de eleccin. Sin embargo en muchas ocasiones es
preciso cambiar este tratamiento. En Espaa su prescripcin requiere informe mdico y homologacin de recetas
previa a su dispensacin.

Si el paciente est en tratamiento con AVK los motivos reconocidos de cambio a NACOs incluyen:

La presencia de un episodio tromboemblico o hemorrgico (no gastrointestinal) graves pese a un buen


control del INR.
La imposibilidad de mantener el INR en rango (entre 2 y 3) pese a un buen cumplimiento.
Tener un acceso imposible, o muy complejo, a los controles convencionales.

Una situacin distinta es que el paciente no est usando AVK. En esta segunda hiptesis los motivos de preferir
un NACO a los AVK seran:

La hipersensibilidad conocida o contraindicaciones especficas de AVK.


Antecedentes de hemorragia intracraneal.
La presencia de un ictus isqumico con criterios clnicos y de neuro-imagen de alto riesgo de
hemorragia intracraneal.

Lgicamente las interacciones con alimentos o frmacos que dificulten el control o bien las dificultades de acceso
a los controles de INR deben de valorarse a la hora de proponer al paciente el frmaco que consideramos ms
adecuado. No debemos de olvidar que los pacientes prefieren los frmacos de administracin ms sencilla
(Bttger B, 2015).

Si hemos decidido usar NACOs, antes de comenzar el tratamiento, hemos de evaluar si existen
contraindicaciones. Ninguno de los 3 NACOs disponibles en la actualidad estn indicados en el caso de que el
paciente sea portador de una prtesis valvular ni tampoco si la paciente est embarazada o en periodo de
lactancia. Antes de iniciarse el tratamiento es indispensable evaluar las funciones heptica y renal (tabla 2). En el
caso de rivaroxabn, apixabn y edoxabn se aconseja evitarlos cuando se aprecie un deterioro moderado o
severo de la funcin heptica o exista coagulopata. En el caso de la funcin renal, el valor del aclaramiento de
creatina determina si es posible usarlos y las dosis ms adecuadas en cada caso (tabla 3).

Tabla 2. Principales consideraciones a tener en cuenta para el uso clnico de los nuevos
anticoagulantes orales.

Dabigatrn Rivaroxabn Apixabn Edoxabn

Pauta 150 mg/12h 20 mg/24h 5 mg/12h 60 mg/24h

2,5 mg/12h si:


Cumple
dos
factores:
o E
110 mg/12h si: dad
Edad 80
80 aos. aos.
IR o P
moderada eso
(Clcr: 30-49 60 30 mg/24h si:
ml/min) y Kg. I. renal (Clcr= 30-
alto riesgo 15 mg/24h si: o C 49 ml/min) grave
de IR r. (Clcr= 15-29 ml/min).
sangrado. moderada srica Peso 60 Kg.
Tratamie (Clcr: 30-49 1,5 Tratamiento con:
nto ml/min) o mg/dl. ciclosporina,
concomitant grave (Clcr IR grave dronedarona,
Ajuste de e con 15-29 (Clcr= 15-29 eritromicina o
dosis varapamilo. ml/min). ml/min). ketoconazol.
Administraci Con o sin Con o sin
n alimentos Con alimentos alimentos Con o sin alimentos

Valorar reducir
dosis segn
riesgo
tromboemblico
y hemorrgico
si:
Edad
75-80 aos.
IR
moderada
(Clcr 30-49
ml/min).
Paciente
s con
gastritis,
esofagitis o
ERGE.
Peso
<50 Kg.
Tratamie
nto
concomitant
e con AAS,
clopidogrel,
AINES,
ISRS e
ISRSN por
aumento
Precaucione riesgo
s sangrado.

Contraindicado
su uso con:
Ketocon
azol
sistmico. Evitar
Ciclospo inhibidores
rina. CYP3A4 y P-gp:
Itraconz Antifngi
ol. cos Evitar
Tacrolim azlicos. inhibidores
us. Inh. CYP3A4 y P-gp:
Droneda proteasa Antifngi
rona. VIH cos
Evitar (ritonavir). azlicos.
inductores P- Evitar Inh.
gp: dronedarona proteasa Precaucin inductores P-
Rifampic (limitada VIH gp:
ina, informacin (ritonavir). Rifampicina,
hiprico, clnica). Evitar hiprico,
carbamace Evitar inductores inductores carbamacepina,
pina y CYP3A4 y P-gp: CYP3A4 y P-gp: fenitona y
fenitona. Rifampici Rifampici fenobarbital.
Monitorizacin na, hiprico, na, hiprico, No estudios con
si uso con carbamacep carbamacep inhibidores proteasa VIH.
Interaccin amiodarona, ina, ina, No ajuste de dosis con
con quinidina, fenitona y fenitona y amiodarona, quinidina y
frmacos claritromicina. fenobarbital. fenobarbital. verapamilo.

IH evitar Child B o C Child B o C Child C Child C

Tabla 3. Dosificacin de los nuevos anticoagulantes orales segn la funcin renal.


Funcin renal1 Dabigatrn Rivaroxabn Apixabn

ClCr >50 Dosis 150 mg/12h Dosis 20 mg/24h Dosis 5 mg/12h

ClCr 30-49 Dosis 110 mg/12h Dosis 15 mg/24h Dosis 5 mg/12h

ClCr 15-29 No usar Dosis 15 mg/24h Dosis 2,5 mg/12h

ClCr <15 No usar No usar No usar


1
Aclaramiento de creatinina expresado en ml/min.
Posologa

Una vez tomada la decisin de iniciar el tratamiento las dosis generales de uso son 150 mg/12 horas en el caso
de dabigatrn, 20 mg/24 horas para el rivaroxabn y 5 mg/12 horas en el caso de apixabn. Sin embargo es
necesario ajustar las dosis en relacin con la funcin renal (tabla 3). Adems, existen otras circunstancias que
obligan a tener ciertas precauciones. As, dabigatrn y apixabn debieran reducirse de dosis para su uso en
pacientes de ms de 80 aos y con bajo peso (por debajo de 50/60 kgs). Si bien las interacciones
medicamentosas son escasas, hemos de tener la precaucin de evaluar esta posibilidad sobre todo si el paciente
usa determinados antiepilpticos o algunos antiarrtmicos o antimicticos.

Inicio del tratamiento

En el caso de que el paciente no estuviera usando ningn anticoagulante, simplemente lo iniciaremos, a la dosis
estndar de cada frmaco, tal y como se indic en el apartado previo.

En el caso de que el paciente estuviese usando tratamiento AVK es preciso suspenderlo y realizar una
determinacin del INR. Si pretendemos iniciar rivaroxabn y el valor es inferior a 2 podemos iniciar el tratamiento
el mismo da o al da siguiente si este valor est entre 2 y 3. Por el contrario, si el INR es superior a 3, ser
preciso repetir esta determinacin a las 48-72 horas y actuar cuando su valor sea inferior a esta cifra. En el caso
de desear iniciar otro frmaco, suspenderemos el AVK y realizaremos la determinacin de INR 24 horas ms
tarde. Si el valor es inferior a 2 iniciaremos el tratamiento y si es superior repetiremos el estudio a las 24 horas.

Planificando la interrupcin del tratamiento

En muchas ocasiones es preciso interrumpir temporalmente este tratamiento; por ejemplo ante la necesidad de
un procedimiento invasivo programado o una intervencin quirrgica. En la tabla 4 se resumen los tiempos de
suspensin y reinicio de los distintos frmacos. Como se puede observar se trata de una seleccin sencilla si
conocemos tanto el riesgo del procedimiento a realizar como el aclaramiento de creatinina (Weitz JI, 2015).
Tabla 4. Manejo de los nuevos anticoagulantes orales en pacientes que requieren
un procedimiento invasivo.

Das hasta Das desde


procedimiento procedimiento

Frmaco Suspender Reiniciar

Riesgo Bajo Todos Perder 1 dosis

Dabigatrn, CrCl >50


ml/min Entre 1 y 2 Entre 1 y 4

Dabigatrn, CrCl 30-


50 ml/min Entre 2 y 5 Entre 1 y 4

Riv/Apix, CrCl >30


ml/min 1 Entre 1 y 4

Riv/Apix, CrCl <30


Medio ml/min 1 Entre 1 y 4

Alto Dabigatrn, CrCl >50


ml/min Entre 2 y 3 Entre 2 y 4

Dabigatrn, CrCl <50


ml/min Entre 4 y 6 Entre 2 y 4

Riv/Apix, CrCl >30 2 Entre 2 y 4


ml/min

Riv/Apix, CrCl <30


ml/min Entre 2 y 3 Entre 2 y 4

Modificacin de los estudios analticos habituales

Es evidente que al tener una actividad predecible, estos frmacos simplifican tanto la prctica clnica como la
vida del paciente. Si bien no es preciso realizar estudios de coagulacin en la prctica clnica rutinaria, s puede
ser muy til hacerlos en situaciones de emergencia como sangrado activo, intervencin urgente o sobredosis del
frmaco. Los tiempos de tromboplastina parcial activada (TTPA) y de protrombina (TP) son tests disponibles en
todos los centros. Como regla general, el TTPA suele estar elevado en pacientes que toman dabigatrn, si bien
un valor normal no excluye totalmente su presencia. De la misma forma, el TP suele estar elevado en pacientes
que usan rivaroxabn o apixabn (Fawole A, 2013). Adems, un tiempo de trombina normal excluye la presencia
de una cantidad significativa de dabigatrn. Por lo tanto este test puede ser particularmente til en pacientes que
precisan una intervencin quirrgica de alto riesgo de sangrado y que estn usando dabigatrn de manera
habitual (Fawole A, 2013). Por ltimo, existen tcnicas que establecen la actividad anticoagulante del factor Xa y,
probablemente, son un mejor indicador que el TP por lo que debieran de usarse cuando sea preciso y estn
disponibles (Barret IC, 2010).

Manejo de situaciones de sangrado y antdotos

Cuando su uso es adecuado, los NACOs tienen un riesgo de sangrado similar, o incluso inferior, a la warfarina.
Adems, su vida media es ms corta. Por ello, en los pacientes con sangrado activo, el tiempo en el que es
preciso un tratamiento de soporte puede ser mucho ms breve que con warfarina (Rosenberg DJ, 2012). En el
caso de un sangrado menor, como epistaxis, debe de ser suficiente el uso de medidas locales. Cuando el
sangrado tenga una mayor entidad ser necesaria la retirada del frmaco, la monitorizacin clnica, trasfusin de
sangre cuando sea preciso y el tratamiento directo de la etiologa (Fawole A, 2013).

Los episodios de sangrado que puedan poner en peligro la vida del paciente requerirn la intervencin agresiva
en una unidad de cuidados intensivos que incluya la retirada del frmaco, aporte de fluidos, trasfusin sangunea
y la compresin mecnica del punto de sangrado, si es accesible. En el caso de ser precisa una ciruga, en el
caso de dabigatrn, se recomienda esperar 12 horas desde la toma de la ltima dosis siempre que sea posible.
Adems, en estos casos, se puede considerar el uso de agentes no especficos que podran revertir el efecto de
los NACOs. En el contexto de sobredosis por dabigatrn, el lavado gstrico y la administracin de carbn
activado pueden tener beneficio clnico si se realizan antes de 3 horas tras la ingestin del frmaco (Fawole A,
2013). La hemodilisis puede revertir parcialmente el efecto de dabigatrn puesto que hasta el 35% del frmaco
se encuentra unido a protenas. Sin embargo, hemos de tener en cuenta que el uso de hemodilisis en caso de
sangrado severo puede ser de muy difcil aplicacin (Kaatz S, 2012). En pacientes en tratamiento con
rivaroxabn, un estudio apreci que el complejo protrombnico activado (Marlu R, 2012) podra ser un antdoto
razonable.

En los ltimos meses han aparecido dos antdotos especficos: idarucizumab (antdoto especfico de dabigatrn)
(Pollack CV, 2015) y andexanet (antdoto especfico de rivaroxibn y apixabn) (Siegal DM, 2015). Ambos han
demostrado revertir el efecto anticoagulante de manera rpida y completa, en la mayora de los pacientes y en el
plazo de pocos minutos tras su administracin. Si bien es cierto que una medicacin es segura por causar pocas
complicaciones, la disponibilidad, en los prximos meses, de ambos frmacos permitir un mejor manejo clnico
no slo de complicaciones potencialmente graves (por ejemplo hemorragia digestiva) sino tambin de otros
problemas concomitantes que requieren de una actuacin decidida y un tratamiento temprano.
Tratamiento combinado con anticoagulantes orales y
antiagregantes
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Cules son las indicaciones de tratamiento combinado ACO-
AAP?
3. Bibliografa
4. Ms en la red Guas clnicas relacionadas
5. Autor Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?

Los anticoagulantes orales (ACO), tanto los clsicos dicumarnicos tambin denominados antivitamina K (aVK),
como los nuevos anticoagulantes orales de accin directa (ACOD), inhibidores de la trombina y del factor Xa,
producen un defecto en la coagulacin que permite el efecto teraputico y profilctico de evitar patologa
tromboemblica en presencia de determinadas condiciones, pero aumentan el riesgo de sangrado debido
precisamente a este efecto. Cuando se combinan con otros frmacos antitrombticos como los antiagregantes
plaquetarios (AAP), este riesgo hemorrgico aumenta (Hansen ML, 2010), por lo que en principio debe evitarse
esta asociacin, tal y como indica la ficha tcnica de los frmacos de ambos grupos. Este riesgo aumenta tanto
por el efecto de los AAP sobre la hemostasia primaria como por la interaccin en el metabolismo de los aVK,
prolongando el INR, y tambin por el mayor riesgo de hemorragia digestiva (Ho LL, 2002).

Sin embargo, existen situaciones bastante frecuentes en las que coinciden en un mismo paciente dos entidades
clnicas que requieren un tratamiento antitrombtico distinto cada una de ellas, AAP y ACO. Los pacientes con
fibrilacin auricular (FA), patologa valvular cardiaca o enfermedad tromboemblica venosa/tromboembolismo
pulmonar (ETV/TEP), que precisan ACO, muchas veces tienen edad avanzada y comorbilidad, y por tanto
presentan patologas como la cardiopata isqumica, la isquemia arterial perifrica o el ictus aterotrombtico.

Es necesario en estos casos mantener ambos tratamientos? En esta gua se intentar delimitar qu pacientes
pueden beneficiarse de esta asociacin y en cuales se debe evitar.

Adems, tambin hay situaciones en que el riesgo tromboemblico en ciertos pacientes que ya estn con ACO
es muy elevado y puede ser recomendable combinar ambos tratamientos para disminuirlo, situaciones en que el
riesgo tromboemblico es mayor que el aumento del riesgo hemorrgico de la combinacin ACO-AAP (Ho
LL, 2002).

El AAP de eleccin en el tratamiento combinado es el cido acetilsaliclico (AAS) a dosis de 75-100 mg/da
(Lamberts M, 2013), y como alternativa ms segura y eficaz el clopidogrel 75 mg/da; incluso algunas guas
(January CT, 2014; NICE, 2013; Heidbuchel H, 2013) recomiendan este ltimo en algunas situaciones por
encima del AAS. Prasugrel y ticagrelor no tienen evidencias en terapias combinadas y deben evitarse (NICE,
2013; Windecker S, 2014).

En cuanto al ACO de eleccin, los aVK tienen ms experiencia en terapia combinada, un mayor riesgo de
hemorragia intracraneal y menor de hemorragia digestiva (NICE, 2013); con los ACOD hay menos experiencia en
terapia combinada, aunque en los pacientes con AAP incluidos en los ensayos clnicos pivotales de los ACOD no
pareci existir mayor riesgo hemorrgico que con los aVK (Heidbuchel H, 2013).

Si el paciente ya est con ACO y sobreviene una situacin en la que es necesario asociar un AAP, en principio se
utilizar el ACO que estuviera tomando previamente. Hay que tener en cuenta que los ACOD slo se utilizan en
FA no valvular, estn autorizados aunque no financiados en ETEV, y estn contraindicados en prtesis valvulares
y valvulopatas (Heidbuchel H, 2013). Si el paciente est con AAP y sobreviene una situacin en la que es
necesario asociar un ACO, se utilizarn preferentemente aVK (You JJ, 2012; Furie KL, 2012).
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Cules son las indicaciones de tratamiento combinado ACO-AAP?

No indicacin de tratamiento combinado AAP-ACO

Si un paciente en tratamiento con AAP por antecedentes de ictus aterotrombtico de larga evolucin (hace ms
de un ao) inicia una FA crnica o cualquier otro proceso en que estn indicados los ACO, se suspendern los
AAP y se iniciar anticoagulacin oral, preferentemente aVK por su mayor experiencia. No ser necesario
tratamiento combinado (Furie KL, 2012).

Si un paciente en tratamiento con AAP por una cardiopata isqumica estable (ms de un ao desde ltimo
episodio) inicia una FA crnica o cualquier otro proceso en que estn indicados los ACO, se suspendern los
AAP y se iniciar anticoagulacin oral (preferentemente aVK, aunque en FA tambin pueden ser ACOD). No ser
necesario tratamiento combinado (SIGN, 2014; You JJ, 2012).

Estas recomendaciones se deben a que los aVK ya tienen un efecto preventivo en estas situaciones similar a los
AAP aunque, al tener un riesgo hemorrgico mayor, el frmaco de eleccin es el AAP. Pero si sobreviene una
condicin patolgica que indica los ACO, no es necesario asociar ambos tratamientos, los ACO son suficientes
para ambas indicaciones y se evita el mayor riesgo hemorrgico de la combinacin.

Indicaciones de tratamiento combinado AAP-ACO

1. Sndrome coronario agudo en paciente anticoagulado: si un paciente en tratamiento con ACO (por
FA crnica o cualquier otro proceso en que estn indicados) presenta un sndrome coronario
agudo (SCA), con o sin elevacin del ST, o se le realiza una intervencin percutnea con
implantacin de stent (farmacoactivo o convencional), se pautar tratamiento combinado AAP-
ACO durante el primer ao, valorando el riesgo hemorrgico mediante la escala HAS BLED
(Pisters R, 2010), de la siguiente forma (ver algoritmo):
o Fase inicial: terapia triple (AAS + clopidogrel + ACO), entre 4 semanas y 6 meses:
Si el riesgo hemorrgico es bajo (HAS BLED 2), se mantendr 6 meses. Tambin
se mantiene al menos 6 meses tras implantacin de stent farmacoactivo (Faxon
DP, 2011), incluso 12 meses si el riesgo hemorrgico es bajo, aunque puede depender
de la composicin del mismo (Aytrk M, 2014).
Si el riesgo hemorrgico es alto (HAS BLED 3), se mantendr slo 4 semanas.
Se evitar el stent farmacoactivo, es preferible en estos casos el stent convencional
para no tener que prolongar la triple terapia (Lip GYH, 2014; January CT, 2014). Se
puede plantear como alternativa la terapia dual (You JJ, 2012; Windecker S, 2014) en
lugar de triple terapia si el motivo de la anticoagulacin es una FA de bajo riesgo
(CHADS 1) o no se ha puesto stent. Se utilizara ACO + AAP (AAS o clopidogrel).
Algunos autores (Dewilde WJM, 2013) recomiendan ms el clopidogrel.
o Segunda fase: hasta completar 12 meses tras el episodio, en general se recomienda
TERAPIA DUAL (ACO + AAP) (Windecker S, 2014; Faxon DP, 2011).
o Tercera fase: despus de 12 meses se mantendr nicamente el ACO, excepto en casos
muy seleccionados (stent farmacoactivo en tronco coronario izquierdo, bifurcacin proximal
o descendente anterior) en los que puede mantenerse la terapia dual, generalmente con
clopidogrel (Windecker S, 2014).
2. Prtesis mecnicas con bajo riesgo de sangrado: si un paciente con prtesis mecnicas mitrales o
articas tiene bajo riesgo de sangrado (HAS BLED 2), algunas guas (Whitlock RP, 2012)
recomiendan hacer tratamiento combinado: asociar AAS a dosis 75-100 mg con aVK con un
rango de INR 2-3 en prtesis mecnicas articas y con un rango de INR 2,5-3,5 en prtesis
mecnicas mitrales.
3. Episodio tromboemblico en paciente anticoagulado dentro de rango teraputico: si un paciente con
aVK presenta un episodio tromboemblico estando bien anticoagulado (INR no inferior a su rango
teraputico), actualmente se recomienda elevar el nivel de anticoagulacin a 3-3,5 si el previo era
2-3 (Camm AJ, 2010), mejor que aadir AAP, aunque esto ltimo puede valorarse en pacientes
con enfermedad aterotrombtica asociada (Vahanian A, 2007). Si el rango previo ya era de 2,5-
3,5, se puede realizar tratamiento combinado ACO-AAP, entre otras alternativas: subir rango de
INR a 3-4 (Keeling D, 2011), y en FA nuevos ACOD o cierre de la orejuela de la aurcula izquierda
(Camm AJ, 2012).

Algoritmo
Paciente en tratamiento con anticoagulantes orales que sufre un sndrome coronario
agudo con o sin elevacin del ST o intervencin percutnea con implantacin de stent.

Precauciones en el seguimiento del tratamiento combinado ACO-AAP

Un paciente en tratamiento combinado con ACO-AAP tiene un mayor riesgo hemorrgico al que tendra con cada
uno de los tratamientos por separado; por ello, hay que hacer un esfuerzo adicional para informar bien al
paciente de este riesgo, sealarle la importancia del cumplimiento estricto, evitar cambios en la dieta y productos
de herbolario y consultar ante nuevos tratamientos; algunos autores (Ho LL, 2002) recomiendan mantener en el
nivel inferior de rango de INR y aumentar la frecuencia de controles; y se debe tener en cuenta ante condiciones
como intervenciones quirrgicas, traumatismos, etc.

Cuando un paciente con aVK inicia el tratamiento combinado con AAP es necesario adelantar los controles de
INR a 5-7 das despus del inicio para ajustar las dosis de aVK, ya que algunos AAP pueden interferir en la
accin de stos. Tambin algunos autores (Ho LL, 2002) recomiendan controles de INR ms frecuentes.

En caso de utilizar ACOD en combinacin con AAP, se recomiendan dosis bajas de los mismos: dabigatrn 110
mg/12h, rivaroxabn 15 mg/24h,apixabn 2,5 mg/12h, o edoxabn 30 mg/24h (Heidbuchel H, 2013; Weitz
JI, 2016).

Informacin para el paciente anticoagulado con antivitaminas K


ndice de contenidos
1. Qu es la coagulacin?
2. Por qu se coagula la sangre?
3. Puede coagularse la sangre sin que exista una herida?
4. Qu son los anticoagulantes orales?
5. Causan complicaciones los anticoagulantes orales?
6. Cmo sabe el paciente la cantidad de Sintrom que debe
tomar?
7. Cundo hay que hacerse el anlisis de Sintrom?
8. Cundo hay que tomar el anticoagulante?
9. Qu debe hacer en caso de olvido?
10. Qu estilo de vida debe hacer el paciente anticoagulado?
11. Qu medicamentos puede tomar con Sintrom? Guas clnicas relacionadas
12. Autor 13. Realizar comentarios o aportaciones

Qu es la coagulacin?
La coagulacin es el mecanismo por el cual la sangre se solidifica.
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Por qu se coagula la sangre?


La sangre se coagula para detener la hemorragia que se produce cuando se rompe algn vaso sanguneo.
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Puede coagularse la sangre sin que exista una herida?


La sangre puede coagularse por causas hereditarias o adquiridas (reposo en postoperatorio, etc.), las cuales por
s mismas o cuando coinciden favorecen que la sangre se coagule, provocando una inflamacin de las venas
que se llama tromboflebitis.
Otras veces, por mal funcionamiento del corazn, porque se tenga alguna vlvula artificial o por otras causas, la
sangre se remansa en l y se pueden producir cogulos. Estos cogulos pueden desprenderse y desplazase a
travs de venas o arterias produciendo embolias, que pueden ser muy graves.
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Qu son los anticoagulantes orales?


Los anticoagulantes orales son frmacos que hacen que la sangre tarde ms tiempo en coagular. Hay varios
tipos de anticoagulantes orales, los ms utilizados son el Sintrom y el Aldocumar.
En nuestro pas el ms utilizado es el Sintrom del que hay dos presentaciones, de 1 y 4 mg. Generalmente
cada paciente solo utilizar una de estas presentaciones.
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Causan complicaciones los anticoagulantes orales?


La complicacin ms frecuente de los anticoagulantes orales es el sangrado por el sitio ms insospechado,
incluso sin golpes (hemorragia) si el paciente est anticoagulado en exceso.
Debe consultar ante prdidas anormales de sangre por encas, nariz, orina o heces (heces negras), as como la
aparicin de cardenales sin golpes que los provoquen. A veces, pueden existir sntomas por los que debe acudir
a urgencias, como dolor de cabeza intenso y brusco, alteraciones en la visin o en el habla.
Si el paciente no est suficientemente anticoagulado pueden producirse cogulos, con la posibilidad de embolia
correspondiente.
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Cmo sabe el paciente la cantidad de Sintrom que debe tomar?


Realizando pruebas de anticoagulacin, que son anlisis de control que deben realizarse peridicamente, segn
el criterio del mdico. Al principio son ms frecuentes pero luego suelen hacerse mensualmente, segn la
respuesta y la estabilidad de la misma. Hoy da estos anlisis se suelen hacer con un simple pinchazo en el dedo
en su centro de salud.
Cada persona necesita una dosis diferente y sta puede no ser siempre la misma en el mismo paciente. La dosis
se decide tras el resultado del anlisis, y se le dar una pauta por escrito que deber seguir de forma exacta.
Llvela consigo ante cualquier consulta mdica.
Nunca el paciente debe modificar la dosis de Sintrom por su cuenta.
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Cundo hay que hacerse el anlisis de Sintrom?


El da sealado en su hoja de tratamiento y, de forma extraordinaria, si ha tenido algn signo de alarma que
indique un exceso de coagulacin o alguna otra situacin que pueda influir en el resultado, como por ejemplo,
enfermedad heptica, diarreas prolongadas, toma de nuevos medicamentos o suspensin de medicacin
habitual. No es necesario estar en ayunas para hacerse el control de Sintrom.
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Cundo hay que tomar el anticoagulante?


El anticoagulante oral ha de tomarse siempre a la misma hora para evitar olvidos, preferiblemente a una hora
posterior a la que se suele realizar el anlisis, para poder modificar la dosis de ese da. No importa si antes o
despus de las comidas.
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Qu debe hacer en caso de olvido?

Si se olvida un da no debe variar la dosis, no tome el doble al da siguiente, tome la que le corresponda y
dgaselo a su mdico. Si se acuerda del olvido en el mismo da, puede tomarla aunque sea unas horas despus.
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Qu estilo de vida debe hacer el paciente anticoagulado?

Debe hacer una vida normal, lo ms regular y ordenada posible, sin cambios bruscos de vida ni de alimentacin.

No tome bebidas alcohlicas y sobre todo no las debe tomar en exceso.


No es aconsejable introducir cambios bruscos en la dieta, ni dietas desequilibradas o agresivas, ni
comer en exceso verduras de hojas muy verdes. Si usted va a seguir una dieta debe decrselo a su mdico
antes de comenzar.
No es aconsejable realizar ejercicios violentos, por el riesgo de hemorragias.
No es aconsejable ponerse inyecciones intramusculares, por el riesgo de hematomas.
No es aconsejable quedarse embarazada, por el riesgo que el Sintrom puede provocar al feto. Tan
pronto como sospeche un embarazo debe comunicarlo inmediatamente a su mdico.
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Qu medicamentos puede tomar con Sintrom?

Al hablar de medicamentos se incluyen tambin las especialidades farmacuticas publicitarias, como la


Aspirina, Calmante Vitaminado, Okal, etc., o productos de herbolario que parecen inofensivos. No tome
ningn producto que no sea autorizado por su mdico, al cual debe advertirle que est
tomando Sintrom. La Aspirina y derivados del cido acetilsaliclico aumentan el riesgo de sangrar cuando se
est tomando Sintrom, no la tome nunca salvo indicacin de su mdico. Hay algunos medicamentos de uso
frecuente que estn permitidos, como paracetamol para los dolores, los cuales pueden tomarlos si su mdico de
familia lo estima oportuno.

Es muy importante consultar siempre al mdico antes de tomar cualquier nueva medicacin.

Si se va a realizar una ciruga o una intervencin dentaria notifique que toma Sintrom.

Si presenta una herida leve realice compresin con una gasa durante 15-20 minutos. Si no deja de sangrar o la
herida es importante acuda a un centro de urgencias para realizar sutura.
Eosinofilia
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Cul es la etiologa?
3. Actitud clnica ante una eosinofilia
4. Algoritmo diagnstico de la eosinofilia
5. Bibliografa
6. Ms en la red
7. Autor Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?

Los eosinfilos son granulocitos diferenciados que representan del 1 al 5% de los leucocitos totales en sangre
perifrica. Participan activamente en la patognesis de diversos procesos inflamatorios, resultado de infecciones,
enfermedades alrgicas, dao tisular inespecfico, y en la respuesta inmunolgica y tumoral.

El lmite mximo del nmero normal de eosinfilos en sangre vara entre 350 y 700 eosinfilos/mm3, vindose su
valor influido por la hora del da en la que se realiza la extraccin, la edad, el sexo, el embarazo, etc. No
obstante, la mayora de los expertos consideran que existe eosinofilia cuando el nmero de eosinfilos es 500
eosinfilos/mm3. Por otro lado, el aumento del porcentaje de eosinfilos, sin aumento del nmero total, no debe
ser considerado para definir la eosinofilia (Tefferi A, 2005).

Las principales citoquinas involucradas en la produccin y diferenciacin de los eosinfilos en la mdula sea
son la interleucina-3 (IL-3), la interleucina-5 (IL-5) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrfagos (GM-CSF), las cuales son producidas principalmente por linfocitos T CD4+ y CD8+ que se
encuentran tanto en sangre perifrica, tejido inflamatorio y en la medula sea (Weller PF, 1991).

La eosinofilia es un hallazgo relativamente frecuente en la prctica clnica, si bien no se dispone de estudios


amplios que estimen cual es su prevalencia/incidencia, variando sta ampliamente en funcin del rea geogrfica
y metodologa empleada.

El grado de eosinofilia se clasifica en leve (500-1.500 eosinfilos/mm3), moderada (1.500-5.000 eosinfilos/mm3)


o grave (>5.000 eosinfilos/mm3).

El trmino "hipereosinofilia" se refiere a niveles de eosinfilos >1.500/mm3, niveles que frecuentemente se


asocian con dao tisular, independientemente de la causa subyacente, reservndose el trmino "sndrome
hipereosinoflico" para referirse a la presencia de ms de 1.500 eosinofilos/mm3 durante ms de 6 meses
consecutivos, en ausencia de una causa obvia, y con evidencia de dao tisular en algn rgano (Roufosse F,
2010; Simon HU, 2010).
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Cul es la etiologa?

La eosinofilia puede clasificarse en primaria, secundaria o idioptica (tabla 1) (Tefferi A, 2005).

Tabla 1. Etiologa de la eosinofilia.

Tipos de
procesos Enfermedades

Sndrome hipereosinoflico primario asociado a


FIP1L1/PDGFRA.
Leucemia crnica eosinoflica.
Leucemia aguda mieloide.
Eosinofilia Hematolgicos Leucemia aguda linfoide de clulas B.
primaria clonales Mastocitosis.

Eosinofilia Alrgicos Alergia medicamentosa.


secundaria Asma.
Rinitis.
Dermatitis atpica.
Eccema, etc.

1. Infecciones parasitarias:
o Helmintos (Anisakis sp., Echinococcus
granulosus, Fasciola
heptica,Strongyloides stercoralis, Taenia
sp., Toxocara canis, Trichinella
sp.,Trichostrongylus sp., etc.).
o Protozoos: Isospora belli, Dientamoeba
fragili.
o Ectoparsitos: Sarcoptes scabies.
2. Infecciones por hongos: aspergilosis
Enfermedades broncopulmonar alrgica y coccidioidomicosis.
infecciosas 3. VIH y otras infecciones retrovirales.

Enfermedades autoinmunes rgano-inespecficas:

Sinovitis eosinoflica idioptica.


Sndrome mialgia-eosinofilia por ingestin de L-
triptfano.
Sndrome del aceite txico por aceite adulterado de
colza.
Enfermedad de Churg-Strauss.
Fascitis eosinoflica (sndrome de Shulman).
Tromboangeitis obliterante con eosinofilia de las
arterias temporales.
Granulomatosis con poliangetis (Wegener).
Dermatomiositis.
Artritis reumatoide severa.
Esclerosis sistmica progresiva.
Sndrome de Sjgren.
Poliarteritis nodosa.

Enfermedades autoinmunes rgano-especficas:

Pulmonares: pulmn eosinfilo, sndrome de Lffler,


sarcoidosis.
Cutneas: dermatitis herpetiforme, pnfigo, penfigoide
bulloso, enfermedad de Kimura, hiperplasia angiolinfoide
con eosinofilia, sndrome de Wells, sndrome de Gleich,
sndrome NERDS.
Tubo digestivo: enfermedad inflamatoria crnica
intestinal, enteritis eosinoflica, gastroenteris eosinofilica,
esofagitis eosinofilica.
Hematolgicas: anemia perniciosa.
Sistema nervioso: meningitis eosinoflica.
Genitourinario: cistitis eosinofilica, inicio de
hemodilisis y dilisis peritoneal por irritacin de serosas.

Inmunodeficiencias:

Sndrome de Job o sndrome de hiper-IgE.


Enfermedades Enfermedad de Omenn.
inmunolgicas no Sndrome de Wiskott- Aldrich.
alrgicas Deficiencia selectiva del IgA.

Neoplasias Hematolgicas (no clonales):

Linfoma de Hodgkin.
Linfomas no Hodgkin de estirpe de clulas B.
Tumores malignos:

Sndrome de Szary.
Neoplasias de clulas grandes no queratinizadas de
cuello uterino.
Carcinoma indiferenciado de clulas grandes de
pulmn.
Carcinoma epidermoidede pene, vagina, piel y
nasofaringe. Adenocarcinoma de estmago, colon y
endomtrio.
Carcinoma transicional de vejiga.

Enfermedades
endocrino- Insuficiencia suprarrenal (crnica y aguda).
metablicas Enfermedad ateroemblica.

Sndrome hipereosinoflico idioptico.


Eosinofilia Eosinofilia hereditaria.
idioptica Eosinofilia idioptica adquirida.

1. Eosinofilia primaria.

Las eosinofilias primarias se caracteriza por evidencias de una expansin clonal de los eosinfilos (Brito-
Babapulle F, 2003; Gotlib J, 2014). Cabe destacar los siguientes trastornos:

Sndrome hipereosinoflico primario (SHP)

Al sndrome hipereosinoflico que muestra rasgos tpicos de enfermedades mieloproliferativas de origen clonal se
le denomina SHP. Los pacientes se caracterizan por presentar anemia y/o trombocitopenia, hepatomegalia,
esplenomegalia, incremento del nivel srico de vitamina B12, aberraciones cromosmicas, y en ocasiones son
reclasificados como leucemia crnica eosinoflica. La alteracin cromosmica ms frecuente es la que se
produce a nivel del cromosoma 4q12, que resulta en la fusin de 2 genes: FIP1L1 (Fip1-Like1) y PDGFR alfa. La
utilidad clnica de identificar el SHP radica en que estos pacientes tienden a tener una buena respuesta al
tratamiento con inhibidores de la tirosinkinasa (Roufosse F, 2003; Gotlib J, 2014).

Leucemias

La leucemia que se asocia con ms frecuencia a eosinofilia es la leucemia aguda eosinoflica, una variante de la
leucemia mielomonoctica aguda M4Eo. Se acompaa de alteraciones en el cromosoma 16. Tambin la leucemia
linfoblstica aguda de precursores de clulas B con t (5;14), y el linfoma linfoblstico de precursores de clulas T,
con t (8;13), pueden asociarse a eosinofilia. Pero en general, es poco comn la presencia de eosiniofilia en las
leucemias agudas linfoblstica (Lffler H, 1995).

Entre las leucemias crnicas, la leucemia eosinoflica crnica es la que ms frecuentemente se asocia a
eosinofilia. Se trata de un raro trastorno mieloproliferativo clonal crnico con tendencia a progresar a leucemia
mieloide aguda (Bain BJ, 1996).

Mastocitosis

Trastorno caracterizado por la proliferacin y acumulacin de clulas cebadas en diversos rganos: piel, hgado,
bazo, mdula sea y ganglios linfticos. Se acompaa de eosinofilia en el 20-25% de los casos y la biopsia de
mdula sea tambin muestra a menudo un exceso de eosinfilos (Golkar L, 1997).

2. Eosinofilia secundaria.

La produccin aumentada de eosinfilos se debe a un proceso reactivo, como parte de la respuesta inmune
mediada por los linfocitos T CD4+, con una produccin importante de IL-5, y en ocasiones acompaada de
elevaciones de la IgE. En nuestro pas, las principales causas de eosinofilias secundarias son frmacos,
trastornos alrgicos, parsitos, enfermedades inmunolgicas no alrgicas y neoplasias (Prez Arellano JL, 2004).

a) Eosinofilia farmacolgica

Los frmacos causantes de eosinofilia son mltiples. En la tabla 2 se recoge un listado de frmacos
frecuentemente implicados.
Tabla 2. Frmacos frecuentemente asociados a eosinofilia.

Amoxicilina
Ampicilina
Cefalosporinas
Ciprofloxacino
Claritromicina
Eritromicina
Fluconazol
Isoniazida
Minociclina
Nitrofurantona
Sulfonamidas
Rifampicina
Tetraciclinas
Antimicrobiano Tobramicina
s Trimetoprim sulfametoxazol

Captopril
Enalapril
Lovastatina
Metildopa
Cardiovascular Ticlopidina

Cimetidina
Ranitidina
Inhibidores de la bomba de protones
(omeprazol, lansoprazol)
Gastrointestinal Aminosalicilatos (sulfasalacina, mesalacina)

Carbamazepina
Clozapina
Fluoxetina
Levodopa
Fenitona
Neurolgicos cido valproico

Aspirina
Ibuprofeno
Naproxeno
Piroxicam
AINE Sulindaco

Isotretinona
Ioduro y contrastes yodados
Agentes reumatlogicos (Sales de oro)
Alopurinol
Hipoglucemiantes orales clsicos (clorpropamida,
tolbutamida, etc.)
Anticoagulantes (heparina sdica, enoxaparina, etc.)
Hipolipemiantes (colestiramina)
Anestsicos (halotano)
Otros Miorrelajantes (dantroleno)

La relacin causal de la eosinofilia con un medicamento se establece en base a la relacin temporal entre
ambos. Adems de la eosinofilia el paciente puede presentar manifestaciones sistmicas, como fiebre, sndrome
constitucional, etc., o locales, como exantema, infiltrados pulmonares, nefropata, hepatopata, etc. (Klion AD,
2013).

b) Trastornos atpicos/alrgicos

La eosinofilia frecuentemente acompaa a la dermatitis atpica (Jenerowicz D, 2007), asma (Bousquet J, 1990),
y varias formas de rinitis alrgica (Mullarkey MF, 1988). Su mecanismo patognico es una reaccin de
hipersensibilidad mediada por IgE.

c) Enfermedades infecciosas

Las enfermedades infecciosas que ms frecuentemente producen eosinofilia son las infecciones parasitarias
(fundamentalmente helmintos), fngicas, y la infeccin por VIH y otros retrovirus. Por el contrario, las infecciones
causadas por bacterias y virus caractersticamente se acompaan de eosinopenia (Peter F, 2012).

Infecciones parasitarias:

Helmintos. Son los parsitos que ms frecuentemente producen eosinofilia. Est mediada por la
estimulacin de los linfocitos Th2, con produccin de IL-4 e IL-5, y posteriormente la generacin de IgG1 e
IgE (Weller PF, 1992). El patrn y grado de la eosinofilia en las infecciones por helmintos se asocia
directamente al ciclo de desarrollo, migracin y distribucin del parsito en el husped y a la respuesta
inmunolgica del mismo. La eosinofilia es menos marcada cuando la parasitacin es nicamente
intraluminal o tiene estructura qustica (por ejemplo, las tenias o ascaris adulto), a menos que sta se
rompa y exponga su contenido al sistema inmune. En general, el grado de eosinofilia es mayor en las
etapas de la infeccin en las que la forma larvaria est atravesando los tejidos, y disminuye cuando el
parsito es secuestrado antignicamente dentro de los tejidos (por ejemplo, quistes equinoccicos
intactos). Sin embargo, la ausencia de eosinofilia no excluye la presencia de estos organismos, y la fuga
intermitente de fluidos de quistes equinoccicos puede estimular transitoriamente aumentos en la
eosinofilia en sangre e incluso producir urticaria, broncoespasmo, o anafilaxia (Georgiou S, 2005). Aunque
las infecciones por helmintos son mucho ms frecuentes en el paciente procedente de regiones tropicales o
que ha viajado a las mismas, ante un paciente con eosinofilia tambin debemos tener en cuenta algunas
parasitosis autctonas (tabla 3) (Prez Arellano JL, 2004). Asimismo conviene conocer que:

1. Existen importantes diferencias regionales en los tipos de parsitos endmicos, as en el


sudeste asitico los parsitos ms frecuentemente identificados son anquilostoma (55%),
y Strongyloides stercoralis (38%). En contraste, entre los inmigrates africanos las
infecciones parasitarias ms comunes son filarias (30%), esquistosomas (17%), uncinarias
(17%), y tricocfalos (8%) (Pardo J, 2006).
2. El Strongyloides stercoralis puede persistir durante dcadas sin causar sntomas
importantes, pudiendo provocar la infeccin en diversos grados de eosinofilia. La serologa
es til en la deteccin de estrongiloidiasis cuando los exmenes de heces no son positivos
(Gill GV, 1989).
3. En nios pequeos con antecedentes de ingestin de tierra, que puede estar contaminada
con heces de perro, se debe sospechar infeccin por la larva migratoria Toxocara canis. La
serolgia puede confirmar el diagnstico (Bailn Franco N, 2012).
Tabla 3. Parasitosis autctonas
causantes de eosinofilia.

Anisakis sp.
Echinococcus granulosus
Fasciola heptica
Strongyloides stercoralis
Taenia sp.
Toxocara canis
Trichinella sp.
Trichostrongylus sp.

Protozoos. Las infecciones por protozoos, incluyendo Giardia lamblia y Entamoeba histolytica,
caractersticamente no provocan eosinofilia, y la identificacin de estos protozoos en los exmenes de
heces no debe dar por finalizado el estudio diagnstico de una eosinofilia, debindose continuar la
bsqueda de otros patgenos potenciales. Sin embargo, cabe destacar dos excepciones a esta regla
general, la infeccion por Isospora belli y, menos frecuentemente, la infeccin por Dientamoeba fragilis; el
diagnstico se confirma por la presencia de trofozoitos de Dientamoeba fragilis o quistes de Isospora
belli en heces (Nutman TB, 2006).
Ectoparasitos. Los ectoparsitos, particularmente el Sarcoptes scabies, pueden ser causa de
eosinofilia (Peter F, 2012).

Infecciones por hongos:

Aspergilosis. La mayora de los pacientes con aspergilosis broncopulmonar alrgica y


aproximadamente el 25% de los pacientes concoccidioidomicosis tienen eosinofilia, alcanzndose el valor
mximo de eosinofilos durante la segunda o tercera semana de la enfermedad (Bergner RK, 1985).

Infeccin por VIH y otros retrovirus:


La eosinofilia es comn en la infeccin por el virus humano linfotrpico T (HTLV-I) y especialmente el HTLV- II
(Kaplan MH, 1991). Sin embargo, en los pacientes infectados por el VIH la eosinofilia es menos frecuente, y
habitualmente leve y no persistente. Por lo general no es directamente inducida por el VIH, sino que es debida a
(Cohen AJ, 1996; Skiest DJ, 1997):

Eosinofilia relativa. La leucopenia puede conducir a un mayor porcentaje de eosinfilos sin eosinofilia
absoluta.
Reacciones a medicamentos, incluidos los empleados en la profilaxis de infecciones oportunistas.
Procesos infecciosos concomitantes.
Insuficiencia suprarrenal por citomegalovirus u otras infecciones.
Foliculitis eosinoflica, una enfermedad dermatolgica frecuente en los pacientes VIH-positivos.
Sndrome de hiper E o dermatitis exfoliativa. Se asocia con marcada hipereosinofilia.

d) Enfermedades inmunolgicas no alrgicas

Se pueden clasificar en tres tipos: enfermedades autoinmunes rgano-inespecficas, enfermedades autoinmunes


rgano-especficas e inmunodeficiencias.

Enfermedades autoinmunes rgano-inespecficas:

Las enfermedades reumticas y del tejido conectivo ms frecuentemente asociadas a eosinofilia son el sndrome
eosinofilia-mialgia y la sinovitis eosinoflica idioptica.

Sndrome eosinofilia-mialgia y sndrome del aceite txico. El sndrome eosinofilia-mialgia fue atribuido a
la ingestin de un preparado contaminado de L-triptfano, mientras que el sndrome del aceite txico fue
causado por la ingestin de aceite comestible adulterado con aceite de colza desnaturalizado (Kaufman LD,
1995). Desde que se reconocieron los txicos causantes no se han descrito nuevos casos de estos dos
sndromes.
Sinovitis eosinoflica idiopatica. Trastorno caracterizado por eosinofilia junto a una monoartritis aguda
indolora que se desarrolla 12 a 24 horas despus de sufrir un traumatismo menor. Ms comnmente afecta
a las articulaciones de la rodilla y metatarsofalngicas. El hidrartros suele ser importante, pero no suele
acompaarse de otros signos de artritis como calor, eritema o dolor (Atanes A, 1996).
Enfermedades autoinmunes sistmicas (Kargili A, 2004; Weller PF, 2012). Las enfermedades
autoinmunes sistmicas que con mayor frecuencia presentan eosinofilia son la enfermedad de Churg-
Straus, y la fascitis eosinoflica (sndrome de Shulman), una enfermedad similar a la esclerodermia pero en
la que la epidermis y dermis estn respetadas. Tambin, aunque inusualmente, otras enfermedades
reumticas y vasculitis que se asocian a eosinofilia se muestran en la tabla 1.

Enfermedades autoinmunes rgano-especficas:

Las formas localizadas de las enfermedades autoinmunes asociadas a eosinofilia pueden afectar a diversos
rganos (tabla 1) (Prez Arellano JL, 2004; Weller PF, 2012; Klion AD, 2013).

Inmunodeficiencias (Klion AD, 2013):

Las inmunodeficiencias que con mayor frecuencia se asocian a eosinofilia son enunciadas en la tabla 1.

e) Enfermedades hematolgicas y neoplasias

La eosinofilia puede ser consecuencia de trastornos hematolgicos benignos, o malignos de origen no clonal, y
secundaria a tumores slidos (Brito-Babapulle F, 2003).

Entre las enfermedades benignas del sistema hematopoytico que se asocian a eosinofilia destaca la
anemia perniciosa (Mazanec DJ, 1982).
Linfomas. Hasta un 15% de los pacientes con enfermedad de Hodgkin y el 5% de linfomas no Hodgkin
de estirpe de clulas B cursan con eosinofilia moderada. La eosinofilia es ms comn en el linfoma de
Hodgkin con esclerosis nodular (Enblad G, 1993), relacionndose con la produccin de IL-5 por las clulas
de Reed Sternberg. El linfoma linfoblstico de clulas T y la leucemia/linfoma de clulas T del adulto
tambin se han asociado con eosinofilia a travs de un mecanismo similar (Abruzzo LV, 1992).
Tumores malignos. Algunas neoplasias se asocia con eosinofilia y a infiltracin eosinoflica en la lesin;
en el sndrome de Szary la produccin de citoquinas de los linfocitos Th2 se asocia con aumento de IgE
en suero y eosinofilia (Borish L, 1993). En lo que respecta a los tumores slidos, la eosinofilia es ms
frecuente en las neoplasias de clulas grandes no queratinizadas de cuello de tero, carcinomas
indiferenciados de clulas grandes de pulmn, carcinomas epidermoides de pene, vagina, piel y
nasofaringe, adenocarcinomas de estmago, colon y endometrio, as como en el carcinoma transicional de
vejiga (Weller PF, 2012).

f) Enfermedades endocrino metablicas (Weller PF, 2012).

Las dos principales enfermedades endocrino-metablicas en las que puede aparecer eosinofilia son:

Insuficiencia suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal crnica y aguda se asocia a eosinofilia. Los


glucocorticoides ejercen efectos eosinopenico.
Enfermedad ateroemblica. La embolizacin de colesterol puede conducir a un aumento de la velocidad
de sedimentacin globular, hipocomplementemia, trombocitopenia, eosinofilia, eosinofiluria, insuficiencia
renal, livedo reticularis y/o dedos prpuras.

3. Eosinofilia idioptica.

El diagnstico de eosinofilia idioptica se considera cuando tras una evaluacin completa no se identifica
ninguna causa primaria ni secundaria. Las principales causas de eosinofilia idioptica son el sndrome
hipereosinoflico idioptico, la eosinofilia hereditaria y la eosinofilia idioptica adquirida (Weller PF, 1994; Weller
PF, 2012).

Sndrome hipereosinofilcio idioptico

Grupo heterogneo de trastornos que se define en la prctica por la asociacin de: a) eosinofilia superior a 1.500
eosinfilos; b) duracin de ms de 6 meses; c) evidencia de afectacin de rganos (corazn, sistema nervioso
central y perifrico, pulmn, piel, hepatoesplenomegalia) d) exclusin de otras causas capaces de ocasionar
eosinofilia.

Eosinofilia familiar

Trastorno infrecuente, caracterizado por eosinofilia hereditaria de carcter autosmico dominante, y en la que
existen datos de afectacin cardiaca o neurolgica.

Eosinofilia idioptica adquirida

Subgrupo de casos de eosinofilia prolongada sin causa explicable, y en la que no existe evidencia de afectacin
de rganos, por lo que conceptualmente no pueden ser incluidos dentro del sndrome hipereosinoflico.
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Actitud clnica ante una eosinofilia

El estudio de un paciente con eosinofilia requiere realizar una anamnesis detalla, una exploracin fsica, y en una
primera fase, exploraciones complementarias bsicas que permitirn un diagnstico en muchos casos (Prez
Arellano JL, 2004; Roufosse F, 2010; Klion AD, 2013).

1. Anamnesis. Debe hacerse una historia clnica exhaustiva que recoja:

Antecedentes de eosinofilia: se deben de revisar antecedentes previos de eosinofilia y si exista, durante


cunto tiempo y en qu circunstancias.
Medicacin habitual: se debe recoger el consumo de frmacos y otros compuestos como vitaminas,
suplementos alimentarios, hierbas y derivados del triptfano, que habitualmente se asocian a eosinofilia. En
caso de sospecha se debe retirar el frmaco y repetir el recuento de eosinfilos.
Historia de alergias y atopias. Hay que tener en cuenta historia de rinitis, asma, eccema urticaria, etc.
Viajes internacionales: se debe indagar sobre pases visitados, tiempo de estancia, tiempo que hace
que ha regresado, historia diettica durante el viaje: ingesta de vegetales crudos, pescado, etc., que
orientarn hacia las infecciones helmnticas alimentarias (Taenia soliumen cerdo, anisaquiasis en pescado
crudo, etc.).
Actividades laborales o recreativas. Detectar conductas de riesgo de contacto con parsitos: andar
descalzo y/o contacto con tierra contaminada (larva migrans cutnea, anquilostomas, Strongyloides), baos
en agua dulce con o sin aparicin de dermatitis posterior (esquistosomiasis).
Picaduras de insectos, y contactos con vectores (moscas, mosquitos) que puedan transmitir filariasis.
Contactos con animales (hidatidosis).
Historia de enfermedad en otros acompaantes en el viaje: exposiciones a agentes vehiculados por
exposicin a aguas o a alimentos pueden manifestarse en tiempos distintos segn el paciente.
Sntomas constitucionales y focales : fiebre, prdida de peso, astenia, prurito, mialgias, lesiones de piel,
y realizar una anamnesis por aparatos en busca de sntomas respiratorios, cardiolgicos, digestivos,
hematolgicos nefrolgicos, neurolgicos, etc.

2. Exploracin fsica. La mayora de las veces no encontraremos hallazgos especficos, pero la presencia de
signos como edema migratorio, angioedema, urticaria, eccema, adenopatas, hepatoesplenomegalia,
alteraciones en la auscultacin cardiopulmonar, etc., orientaran en el proceso diagnstico y en las pruebas
complementarias a realizar.

3. Pruebas complementarias bsicas. Hemograma con recuento de eosinfilos, velocidad de sedimentacin


globular, pruebas de funcin renal y heptica, CPK, IgE, sistemtico y sedimento de orina, estudio
coproparasitario (tres muestras) y una radiografa de trax. En presencia de factores de riesgo o datos clnicos
sugerentes, deber realizarse serologa frente a VIH.

Otras exploraciones. Si tras la realizacin del estudio bsico no se ha llegado al diagnstico etiolgico, podr
clasificarse la situacin del paciente en uno de los siguientes grupos, y en general ser necesario derivar al
paciente al servicio especializado correspondiente:

Paciente que no ha viajado a regiones tropicales y no est infectado por el VIH

La presencia de datos focalidad clnica (pulmn, piel, corazn, etc.) nos llevar a la realizacin de los estudios
complementarios pertinentes (ecografa, TAC RMN, endoscopia, biopsia tisular, biopsia de piel, examen de
lquido cefalorraqudeo, etc.).

Paciente que no ha viajado a regiones tropicales y est infectado por el VIH


Reevaluar de forma especfica el uso de frmacos (cotrimoxazol, tuberculostticos, antirretrovirales), presencia
de lesiones cutneas (foliculitis eosinoflica, DRESS) y repetir el estudio parasitario, tanto coprolgico (Isospora
belli, Strongyloides stercoralis) como serolgico (Strongyloides sp). En ausencia de datos confirmatorios, puede
controlarse peridicamente el hemograma sin necesidad de realizar estudios ms agresivos.
Paciente que ha viajado a regiones tropicales
Ante la sospecha de patologa importada se plantean dos situaciones diferentes:

Presencia de datos de focalidad: debern realizarse pruebas dirigidas tanto de imagen (ecografa, TAC,
RMN), obtencin de lquidos biolgicos (estudio de esputo, puncin lumbar, toracocentesis), o toma de
muestras de tejidos (p. ej. piel, hgado, recto o mdula sea).
Ausencia de datos de focalidad: debern realizarse estudios de bsqueda de parasitos,
incluyendotcnicas especficas de estudio de heces (p. ej. tcnica de Baermann), obtencin de contenido
duodenal mediante endoscopia, serologas parasitarias (toxocara, esquistosoma, equinococcus, trichinella,
fasciola, strongyloides, teniendo en cuenta la existencia de mltiples reacciones cruzadas entre ellas),
evaluacin de hemoparsitos a diferentes horas del da y con tcnicas especficas (test de Knott), estudio
de orina de 24 horas y pruebas de provocacin (test de Mazzotti). Hay que tener en cuenta que los
resultados de las pruebas pueden ser negativos al inicio de la infeccin, o que la eliminacin de huevos
puede ser escasa o intermitente, y si la sospecha es elevada deben repetirse. subir
Algoritmo diagnstico de la eosinofilia

En la figura 1 se muestra un algoritmo diagnstico del paciente con eosinofilia.


Figura 1. Algoritmo diagnstico ante el hallazgo de eosinofilia.
Estudio de una anemia
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Manifestaciones clnicas
3. Parmetros tiles para su estudio
4. Algoritmos diagnsticos
5. Criterios de derivacin
6. Bibliografa
7. Ms en la red
8. Autores Realizar comentarios o aportaciones
De qu hablamos?

Hablamos de anemia cuando existe una disminucin de la masa eritrocitaria y de la concentracin de


hemoglobina (Hb) circulantes en el organismo por debajo de unos lmites considerados normales para un sujeto,
teniendo en cuenta factores como edad, sexo, condiciones medioambientales (por ejemplo la altitud) y estado
fisiolgico (neonatalidad, infancia, pubertad, embarazo, ancianidad, etc.). En la prctica hablamos de anemia
(criterios OMS)(World Health Organization, 1968) en caso de:
Hb <13 g/dl en varn adulto.
Hb <12 g/dl en mujer adulta.
Hb <11 g/dl en la mujer embarazada en el primer y tercer trimestre y menos de 10,5 g/dl en el segundo
trimestre.
Un descenso brusco o gradual de 2 g/dl o ms de la cifra de Hb habitual de un paciente, incluso aunque
se mantenga dentro de los lmites normales para su edad y sexo.
No obstante deben de tenerse en cuenta las posibles variaciones del volumen plasmtico. As en situaciones de
hemodilucin puede producirse una pseudoanemia dilucional (por ejemplo: embarazo, ICC, hipoalbuminemia,
etc.).

Mltiples estudios muestran una asociacin entre la anemia y la morbilidad y/o mortalidad al replicar una curva
en forma de J invertida, con peores resultados tanto en el rango inferior (Hb <12 g/dL) como superior (Hb
>15 g/dl) de la concentracin de hemoglobina (Artz AS, 2008; Culleton BF, 2006; Chaves PH, 2005; Chaves PH,
2004; Chaves PH, 2008; den Elzen WP, 2009; Mindell J, 2013).
subir
Manifestaciones clnicas

Los signos y sntomas dependen del grado de anemia y de la velocidad a la que se ha desarrollado, as como las
demandas de oxgeno de la paciente.

Las manifestaciones clnicas se deben a hipoxia celular y al desarrollo de mecanismos de compensacin. Varan
segn la etiologa, intensidad y rapidez de la instauracin de la anemia.

Sntomas: los sntomas ms habituales son la fatiga y la astenia, tambin puede haber laxitud, debilidad
muscular general, intolerancia al esfuerzo, cefalea, acfenos, vrtigo, falta de concentracin y memoria,
trastornos del sueo, inapetencia, irritabilidad, disnea, palpitaciones, dolor torcico anginoso, etc.

Exploracin fsica: palidez mucoso-cutnea (piel, conjuntivas, mucosas, lecho ungueal, palmas de las manos,
etc.). Puede aparecer un soplo sistlico en pex o foco pulmonar, taquicardia, irritabilidad, signos de insuficiencia
cardaca, etc.

La anemia puede pasar desapercibida durante mucho tiempo cuando es leve pero, finalmente, los sntomas
aparecen con la progresin de la enfermedad.
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Parmetros tiles para su estudio

La anemia no es un diagnstico final, debe estudiarse siempre hasta encontrar la causa subyacente.

Se debe comenzar por una historia clnica y exploracin fsica completa que incluya el anlisis de la dieta, los
problemas mdicos actuales y pasados, y el uso de medicamentos.

Como parte de la valoracin es necesaria una biometra hemtica completa que incluya la hemoglobina, el
hematocrito y los ndices eritrocticos: volumen corpuscular medio (VCM), hemoglobina corpuscular media
(HCM), y concentracin media de hemoglobina corpuscular por volumen de eritrocitos (CHCM).

Parmetros bsicos:
Hemograma:
o Hemoglobina (Hb): define la presencia o no de anemia.
o VCM: valor medio del volumen de cada hemate.
o HCM: valor medio de la cantidad de Hb existente en cada hemate.
o ADE (en ingls RDW): amplitud de distribucin eritrocitaria. Mide el grado de heterogeneidad
en el tamao de los hemates. Parmetro til en el diagnstico diferencial entre anemia ferropnica y
la talasemia.
Reticulocitos: reflejan el grado de eritropoyesis medular y la capacidad regenerativa de una anemia.
Perfil frrico:
o Hierro plasmtico o sideremia.
o Ferritina: es la prueba que refleja con mayor exactitud los depsitos de hierro. Es el primer
parmetro que se altera en la ferropenia. Inconveniente: puede estar elevada en procesos
inflamatorios.
o Transferrina: transportadora del hierro en el plasma. Est aumentada su sntesis en la anemia
ferropnica.
o ndice de saturacin de transferrina: indica la capacidad de fijacin del hierro a la transferrina.

Parmetros especiales:
Frotis de sangre perifrica: examen manual de una muestra de sangre al microscopio. Aporta
informacin sobre la morfologa de todas las series hematolgicas.
Otros:
o Bilirrubina conjugada o indirecta.
o LDH.
o Haptoglobulina.
o Prueba de Coombs.
o Vitamina B12.
o cido flico.
o Perfil tiroideo.
o VSG.
o Proteinograma.
En determinados casos puede ser til el estudio de la sangre oculta en heces.
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Algoritmos diagnsticos

Existen dos tipos de clasificacin de las anemias:


Clasificacin fisiopatolgica: clasifica las anemias en centrales o perifricas en funcin del ndice de
reticulocitos (Hillman RS, 2001).
Clasificacin morfolgica: se realiza a travs de alteraciones en el tamao de glbulos rojos (es decir
por el volumen corpuscular medio) y la respuesta de losreticulocitos (Tefferi A, 2003). Es la ms utilizada y
clasifica las anemias en funcin del tamao de los hemates. El volumen corpuscular medio (VCM) permite
subdividir a las anemias en:
o Microcticas (VCM <80 fl). Causas ms frecuentes: dficit de hierro, tambin puede ser anemia
secundaria a enfermedad crnica y talasemia.
o Normocticas (VCM: 80-100 fl). Causas ms frecuentes: anemia secundaria a enfermedad
crnica, tambin por enfermedad hemoltica, aplsica o por infiltracin medular y hemorragia aguda.
o Macrocticas (VCM >100 fl). Causas ms frecuentes: dficit de vitamina B12, dficit de cido
flico, hipotiroidismo y enfermedad heptica.

Algoritmo diagnstico de la anemia microctica


VCM: Volumen corpuscular medio. ADE: Amplitud de distribucin eritrocitaria. PEL: Protoporfirina eritrocitaria
libre.

La anemia microctica suele ir acompaada de una disminucin del contenido de hemoglobina dentro de los
glbulos rojos.

Las causas suelen ser por:

La menor disponibilidad de hierro: la deficiencia severa de hierro, por enfermedad inflamatoria, o por
deficiencia de cobre.
Reduccin de la sntesis del grupo hemo: el envenenamiento por plomo, anemias sideroblstica
congnita o adquirida.
Reduccin de la produccin de globina: los trastornos talasmicos u otras hemoglobinopatas.
Trastornos raros debido a defectos en la absorcin de hierro, transporte o utilizacin.

Los mdicos que hacen el diagnstico de anemia ferropnica tienen la obligacin de determinar la causa de esta
situacin, como son las prdidas excesivas menstruales o digestivas como la presencia, por ejemplo, de una
lcera gastroduodenal sangrante o de un carcinoma de colo-rectal oculto.
Ante la duda del tipo de anemia, particularmente en las microcticas, siempre queda el recurso de administrar un
tratamiento de prueba con hierro durante 1-2 meses, como criterio diagnstico definitivo. Una vez confirmada la
anemia ferropnica hay que buscar su etiologa.

Tambin nos podemos encontrar ante una anemia inexplicable (anemia idioptica del envejecimiento) (anemia de
trastornos crnicos) que se presenta en aproximadamente 20 a 30 por ciento de los sujetos anmicos ancianos
residentes en la comunidad (Guralnik JM, 2004; Nilsson-Ehle H, 1988; Tettamanti M, 2010; Ferrucci L, 2007). En
la prctica clnica la evaluacin incluye la bsqueda de una enfermedad crnica utilizando reactantes de fase
aguda, que incluyen la velocidad de sedimentacin globular, fibringeno plasmtico, y la protena C-reactiva.

Si nos encontramos con una anemia microctica no ferropnica, no asociada a ningn proceso crnico, el
enfermo debe ser derivado a consultas de hematologa para su valoracin.

Algoritmo diagnstico de la anemia normoctica

La anemia normoctica puede ser la primera manifestacin de una enfermedad sistmica. Se debe investigar la
aparicin de sntomas inespecficos como fiebre, prdida de peso, anorexia y malestar general. As como la
realizacin de pruebas mdicas, tanto de laboratorio como radiolgicas, que ayuden en el diagnstico.
Algoritmo diagnstico de la anemia macroctica

Las causas ms comunes de la anemia macroctica son el alcoholismo, la enfermedad heptica, el


hipotiroidismo, y los casos de anemia megaloblstica (por dficit de cido flico o de vitamina B12).
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Criterios de derivacin
Debemos valorar la derivacin urgente en estos casos:
Anemia hemoltica aguda: requiere siempre un diagnstico urgente, puesto que el paciente debe
recibir tratamiento lo antes posible.
Sangrado agudo: realizar tratamiento de la causa subyacente. Valorar siempre las posibles
indicaciones de transfusin.

Indicaciones de transfusin:

La indicacin de transfusin debe realizarse siempre de forma individualizada, teniendo en cuenta la etiologa de
la anemia, signos y sntomas clnicos y funcin cardiorrespiratoria del paciente. No existe un lmite rgido ni
recomendaciones concretas para la transfusin de hemates. Si la causa es fcilmente reversible, slo se debe
transfundir al paciente si est sintomtico en reposo y si no se prev la solucin de la causa.

En ausencia de enfermedad cardiaca se toleran cifras de 7-8 g/dl. Habitualmente, ante un sangrado agudo:
Prdidas de 1 litro de sangre se pueden reponer exclusivamente con cristaloides.
Prdidas de 1-2 litros (hematocrito <30%) pueden requerir o no transfusin de hemates.
Prdidas superiores a 2-3 litros requieren habitualmente transfusin.
En caso de ser precisa la transfusin, debe administrarse la cantidad mnima para alcanzar el objetivo propuesto.
En condiciones normales, la transfusin de 1 concentrado de hemates aumenta la Hb en 1g/dl.

Si se trata de un sangrado subagudo-crnico de causa es tratable y sntomas solo de esfuerzo, debe


recomendarse reposo e iniciar el tratamiento adecuado. Si tiene sntomas en reposo debe transfundirse el
mnimo necesario para corregir los sntomas (1-2 concentrados de hemates) y en personas de edad avanzada
administrar previamente diurticos para prevenir la sobrecarga circulatoria.
Hb 8-12 g/dl habitualmente no precisa transfusin.
Hb 4.5-8 g/dl valorar situacin clnica; en pacientes sintomticos (disnea, ngor) o pacientes con
enfermedad cardiopulmonar de base, se debe valorar la indicacin de transfusin.
Hb <4.5 g/dl indicacin de transfusin salvo raras excepciones.

Criterios para valoracin de derivacin no urgente a servicios especializados o la solicitud de pruebas


complementarias:

Hematologa:
Sospecha de anemia hemoltica, talasemia, sndromes mielodisplsicos u otras anemias de origen
central.
Anemia microctica no ferropnica no asociada a ningn proceso crnico
Anemia normoctica de etiologa no filiada ni asociada a patologa crnica-inflamatoria.
Anemia acompaada de otras citopenias en sangre perifrica.

Digestivo:
Anemia ferropnica en varn y/o mujer postmenopusica.
Anemia en mujer en perodo reproductivo que no evidencia aumento de sangrado ginecolgico.
Anemia perniciosa.
Hepatopata.
Sndromes de malabsorcin.

Otros servicios: segn la sospecha etiolgica podra ser aconsejable derivar al paciente a servicios de otras
especialidades.

Extracciones dentales en anticoagulados


ndice de contenidos
1. Extracciones en pacientes anticoagulados
2. Extracciones en pacientes antiagregados
3. Bibliografa
4. Ms en la red
5. Autores Realizar comentarios o aportaciones
Extracciones en pacientes anticoagulados

El riesgo de sangrado en pacientes sometidos a extracciones dentales, tanto si estn anticoagulados


(International Normalized Ratio-INR- entre 2-4) como si no lo estn, es muy bajo (Bacci C, 2010).

El riesgo de complicaciones cardiovasculares al suspender la anticoagulacin para realizar la ciruga dental vara
segn la patologa de base. En general es bajo, pero las complicaciones son potencialmente graves (Cho YW,
2013).

Aunque existe una importante variabilidad en el manejo de pacientes anticoagulados o antiagregados a los que
se debe hacer algn tipo de ciruga dental menor (anestesia local, extraccin, endodoncia, ciruga periodontal)
por parte de los profesionales sanitarios, las evidencias actuales no recomiendan suspender la anticoagulacin
(British Committee for Standards in Haematology, 2007; Cho YW, 2013).

S estaran indicadas las siguientes recomendaciones (British Committee for Standards in Haematology, 2007;
Cho YW, 2013):
No debe realizarse ciruga menor ambulatoria en pacientes anticoagulados con enfermedades graves
concomitantes (insuficiencia renal, heptica, etc.).
No debe suspenderse la anticoagulacin oral en pacientes con INR entre 2 y 4 que requieran ciruga
dental ambulatoria, incluido extracciones. Debe hacerse una determinacin del INR 72 horas antes de la
ciruga para asegurarse que ste est entre 2 y 4.
No debe suspenderse la anticoagulacin oral en pacientes con INR entre 2 y 4 que reciban profilaxis de
endocarditis bacteriana para someterse a una extraccin dental. Una dosis nica no tiene un efecto
relevante en el valor del INR.
Para disminuir el riesgo de sangrado se recomienda efectuar hemostasia local con sutura, esponjas de
colgeno y enjuagues con cido tranexmico al 5% 4 veces al da durante 2 das.
No deben prescribirse AINEs no selectivos ni inhibidores de la COX-2. Los primeros tienen accin
antiplaquetaria y mayor riesgo de hemorragia. Los segundos aumentan el INR y tienen un riesgo de
hemorragia similar. Tambin debe tenerse en cuenta que algunos antibiticos (amoxicilina y eritromicina,
por ejemplo) interfieren con los anticoagulantes y pueden prolongar el INR y con ello el riesgo de sangrado.
En estos casos debe realizarse un control de INR 2-3 das despus de la ciruga.
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Extracciones en pacientes antiagregados

Tampoco hay diferencias significativas en la incidencia de sangrados entre los pacientes antiagregados que
siguen tomando cido acetil saliclico y los que dejan de tomarlo antes de una extraccin dentaria (Dodson T,
2012). Recomendaciones en pacientes antiagregados como profilaxis secundaria de enfermedad cardiovascular
(British Committee for Standards in Haematology, 2007; Rotaeche R, 2007):
La interrupcin de los antiagregantes aumenta significativamente el riesgo de nuevos eventos
isqumicos, especialmente en pacientes con stents coronarios, por lo que se desaconseja interrumpir el
tratamiento con antiagregantes.
El aumento de sangrado local tras ciruga dental en pacientes antiagregados con aspirina puede
controlarse con medidas locales. Se recomienda efectuar hemostasia con sutura y esponjas de colgeno y
enjuagues con cido tranexmico al 5% 4 veces al da durante 2 das
Gammapatas monoclonales
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Qu hacer cuando se detecta componente monoclonal en
suero y/o orina?
3. Qu riesgos presenta este paciente?
4. Bibliografa
5. Ms en la red
6. Autores Realizar comentarios o aportaciones
De qu hablamos?

Las gammapatas monoclonales son un grupo de trastornos caracterizados por la existencia de una clona
(clulas genticamente idnticas) de clulas linfoides B en los ltimos estadios madurativos (clulas plasmticas
o linfoplasmocitos) que producen una inmunoglobulina (Ig) homognea, denominada paraprotena o componente
monoclonal (CM).

Dentro de las gammapatas monoclonales existen dos grupos principales, las malignas y la gammapata
monoclonal de significado incierto (GMSI). La GMSI es la ms frecuente y puede ser primaria o secundaria a
otros procesos (tabla 1).

Tabla 1. Clasificacin de las gammapatas monoclonales y su frecuencia

Gammapata Tipo Frecuencia

Idiopticas. 60-70%
Secundarias:
o Procesos autoinmunes.
o Trasplante.
o Infecciones crnicas.
GMSI o Tumores metastsicos.

Mieloma mltiple y variantes. 12-20%


Macroglobulinemia Waldenstrom. 1-3%
Amiloidosis primaria. 2%
Enfermedad de cadenas pesadas. Raro
GM malignas Otros SLPC (LNH, LLC). 5-10%

El CM o paraprotena es una Ig completa (cadenas pesadas o ligeras) o un fragmento de la misma, monoclonal


detectada en suero o en orina (Bence-Jones) secretada por una clona de clulas plasmticas o de
linfoplasmocitos anormalmente expandida.

Se denomina GMSI porque el CM se detecta en el proteinograma en la regin gamma de las inmunoglobulinas,


es homognea, y su evolucin y pronstico es incierto. Existe un riesgo de un 1% al ao de progresin a un
proceso hematolgico maligno como mieloma mltiple o linfoma, y por ello deben ser sometidos a un
seguimiento clnico y analtico.

La GMSI es un hallazgo casual de CM en individuos asintomticos, sin criterios diagnsticos de mieloma,


macroglobulinemia de Waldenstrom, AL amiloidosis u otros procesos linfoproliferativos.

Los criterios diagnsticos de GMSI son:


1. CM suero <3 g/dL.
2. Ausencia de dao orgnico atribuible al CM (CRAB):
1. Calcio aumentado (>11,5 g/dL).
2. Renal: insuficiencia renal atribuible a Ig.
3. Anemia atribuible al CM (Hb <10g/dL o descenso de >2 g/dL).
4. Lesiones seas (Bone): lesiones osteolticas, osteopenia o fracturas patolgicas.
3. Ausencia de sntomas atribuibles al CM, como dolor seo, sangrado, astenia, adelgazamiento,
hiperviscosidad o infecciones bacterianas recurrentes.
4. Clulas plasmticas en mdula sea <10% (en caso de realizarse).
Es un trastorno frecuente, con una prevalencia que aumenta con la edad, siendo de 3,2% de los mayores de 50
aos, y de hasta 5,3% de los mayores de 70 aos. Es ms frecuente en varones y existe un predominio en la
raza negra sobre la blanca.

No est recomendado realizar proteinograma y screening en la poblacin general. Debe realizarse un


proteinograma si existe sospecha clnica de gammapatia monoclonal. Se debe buscar si:

Sntomas de hiperviscosidad o VSG alta.


Anemia, hipercalcemia o insuficiencia renal sin causa que lo justifique.
Aumento protenas totales o de Ig normales.
Reduccin de 1 o ms Ig normales.

Hay que tener en cuenta que niveles altos de Ig de carcter policlonal son frecuentes en enfermedades
hepticas, reumticas, autoinmunes y alguna infeccin crnica. subir

Qu hacer cuando se detecta componente monoclonal en suero y/o orina?

Ante un paciente al que se detecta una banda monoclonal en suero y/o orina, se debe descartar la presencia de
gammapata monoclonal maligna, por lo que se debe realizar una historia clnica detallada con una exploracin
fsica completa, en busca de sntomas sugestivos de mieloma (si el CM es Ig G o A) o linfoma (si el CM es IgM)
(tabla 2).

Tabla 2. Signos y sntomas asociados a mieloma, linfoproliferativos o amiloidosis

Mieloma Linfoproliferativos Amiloidosis AL

Hipercalcemia Adenopatas Macroglosia

Insuficiencia renal Hepatoesplenomegalia Insuficiencia cardaca inexplicable

Hiperviscosidad (sobre todo si


Anemia CM IgM) Neuropata perifrica

Dolor seo o lesiones


liticas Pancitopenia Sndrome de tnel del carpo

Sntomas B (adelgazamiento,
Hiperviscosidad sudoracin nocturna o fiebre) Sndrome nefrtico

A esto se le deben aadir las siguientes determinaciones de laboratorio:


Hemograma.
Bioqumica: creatinina, urea, calcio, LDH.
Proteinograma con cuantificacin de las Igs, por electroforesis e inmunofijacin para determinar el
porcentaje monoclonal.
Cuantificacin de protenas en orina de 24 horas y electroforesis de las mismas (Proteinuria de Bence
Jones).

Si existe dolor seo en algn rea especfica, atribuible al CM, se debe realizar radiografa simple de la zona
afecta o serie sea completa.
Si la anamnesis y las pruebas de laboratorio resultan normales y la cuanta de CM es inferior a 1,5 g/dl, no ser
preciso realizar un estudio de mdula sea para realizar el diagnstico. En este caso, el paciente ser de bajo
riesgo de progresin, y nicamente precisar seguimiento clnico y analtico semestral o anual.
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Qu riesgos presenta este paciente?

Estos pacientes presentan 3 riesgos principales: la progresin a una gammapata monoclonal maligna, riesgo de
fracturas patolgicas y riesgo de trombosis venosa profunda.

El riesgo de progresin a mieloma o linfoma es acumulativo con los aos y 3 son los factores pronsticos
principales:
1. Tipo de componente monoclonal: componente monoclonal no IgG, es decir, presentan mayor riesgo
las GMSI IgA o IgM.
2. Cuantificacin de CM: si el CM es >1,5 g/dL, existe mayor riesgo de progresin.
3. Ratio de cadenas ligeras Kappa/Lambda en suero (FLC) alterado. sta es una determinacin en
suero de las cadenas ligeras libres, y ha demostrado ser pronstico.
No son factores de riesgo de progresin la edad, el sexo, la proteinuria Bence Jones o la
hipogammaglobulinemia de las Igs no afectas.

Segn la presencia de estos factores se establecen 4 grupos de riesgo:

1. Bajo riesgo (0 FR): 5% progresan a los 20 aos.


2. Riesgo bajo-intermedio (1 FR): 21% progresan a 20 aos.
3. Riesgo intermedio-alto (2 FR): 37% progresan a 20 aos.
4. Riesgo alto (3 FR): 58% progresan a 20 aos.
El seguimiento debe ser individualizado segn estos factores y la estratificacin del riesgo. No precisa
tratamiento y el seguimiento consiste en realizar una revisin clnica y exploracin fsica dirigida en busca de
nuevos eventos, y un control analtico con proteinograma y cuantificacin monoclonal en suero y orina.

En los siguientes casos el paciente debe ser derivado al hematlogo para completar los estudios y realizar el
seguimiento correspondiente:

Signos o sntomas sugerentes de mieloma mltiple, amiloidosis AL, linfoproliferativo.


Datos analticos sugestivos de dao orgnico (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, afectacin
sea-bones).
CM IgG >1,5 g/dl.
CM IgM IgA >1 g/dl.
CM IgE IgD de cualquier cuanta.
Proteinuria de Bence Jones >500 mg/l.
Si es necesaria una reevaluacin por aumento progresivo del CM.
Hemocromatosis
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Cmo se manifiesta?
3. Cmo diagnosticarla?
4. Cmo tratarla?
5. Bibliografa
6. Ms en la red
7. Autores Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?

La hemocromatosis es un trastorno producido por el depsito de hierro en algunos rganos (hgado, pncreas y
corazn sobre todo) generalmente debido a que su absorcin est aumentada (hemocromatosis hereditaria).
Este exceso de hierro en los rganos puede llegar a causar fibrosis e insuficiencia funcional.

Es el trastorno gentico ms frecuente, con 4,5 casos por 1.000 habitantes, muchos asintomticos. Suele
diagnosticarse entre los 40 y 60 aos. En la mujer ms tarde por el efecto teraputico de las prdidas
menstruales fisiolgicas (Bacon BR, 2011; Beutler E, 2001).

Existen 2 tipos de causas:


Genticas (Hemocromatosis hereditaria o primaria): relacionada con una mutacin en el cromosoma 6;
generalmente C282Y homocigotos (85-90%), menos frecuente H63D y S65C junto a C282Y heterocigotos.
El 70% de las personas con C282Y homocigoto y el 10% de las heterocigotas desarrollan la enfermedad.
Tienen un aumento progresivo de la saturacin de transferrina con variaciones en las cifras de ferritina
srica (Bacon BR, 2011; Olynyk JK, 2004).
Adquiridas (Hemocromatosis adquirida o secundaria): generalmente relacionada con mltiples
transfusiones por cualquier etiologa, anemias crnicas con sobrecarga de hierro (talasemia mayor, anemia
sideroblstica, anemia hemoltica crnica) o hepatopata crnica de cualquier etiologa.
Existen unos factores que favorecen (ingesta de alcohol, suplementos de vitamina C o hierro) y otros que
retrasan (menstruacin) la progresin de la enfermedad.
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Cmo se manifiesta?

Entre los pacientes diagnosticados, las situaciones clnicas ms frecuentes e importantes se relacionan con
(Crownover BK, 2013; Hash RB, 2001):
Diabetes mellitas.
Fibrosis o cirrosis heptica.
Cncer heptico en hgado con cirrosis.
Miocardiopata.
Dficit de gonadotropina.
Estas situaciones pueden manifestarse de muy diferentes formas: astenia, debilidad, disminucin de la libido,
disfuncin erctil, prdida de peso, polidipsia, dolor abdominal, artralgias, etc.

A la exploracin podemos encontrar hepatomegalia, esplenomegalia (menos frecuente), hiperpigmentacin


cutnea (diabetes bronceada), atrofia testicular, prdida de vello cutneo, ginecomastia o cualquier otra
manifestacin relacionada con insuficiencia heptica, pancretica, cardiaca o gonadal.
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Cmo diagnosticarla?

No est indicado el cribado rutinario de hemocromatosis con pruebas genticas en la poblacin general (U.S.
Preventive Services Task Force, 2006; Bacon BR, 2011).

Deberan realizarse una saturacin de transferrina y niveles de ferritina a todas las personas con sntomas o
signos sugestivos de hemocromatosis o hepatopata. Si la saturacin de transferrina o los niveles de ferritina en
suero son elevados, est indicado un estudio gentico (Crownover BK, 2013).
Para diagnosticar y tratar la hemocromatosis pueden ser de utilidad las pruebas de la tabla 1 (Powell LW, 1998;
Bacon BR, 2011; Crownover BK, 2013).
Tabla 1. Pruebas analticas de utilidad en la hemocromatosis

Hemocromatosis Referencia

>45% en mujeres premenopusicas y 45% en mujeres premenopusicas y


Saturacin de >55% en hombres o mujeres 55% en hombres o mujeres
transferrina postmenopusicas postmenopusicas

Niveles sricos 20-300 ng por mL (hombre)


de ferritina 350-500 ng por mL (g/L) 20-200 ng por mL (mujer)

50-150 mcg por dl (hombre)


Hierro srico >150 mcg por dl 35-145 mcg por dl (mujer)

TIBC 200-300 mcg por dl 250-400 mcg por dl

En la prctica la determinacin combinada de la saturacin de transferrina (bastante sensible, aunque poco


especfica) y de los niveles sricos de ferritina (til a su vez para la monitorizacin del hierro) constituye el
mtodo ms sencillo y adecuado de deteccin selectiva de la hemocromatosis, incluida la fase preclnica (ver
algoritmo).

Si se observa alteracin en estas pruebas debe valorarse la realizacin del test para la deteccin de la mutacin
del cromosoma 6 y un estudio heptico. Este test debe realizarse tambin a todos los familiares en primer grado
de pacientes con C282Y homocigotos o C282Y/H63D heterocigotos, adems de la determinacin de la
saturacin de transferrina y de la ferritina (Bacon BR, 2011).

Interpretacin: la situacin normal, poblacin no afecta de hemocromatosis hereditaria, es la de homocigoto no


mutado para las dos posiciones: C/C para la mutacin C282Y y H/H para la mutacin H63D (C = Cisteina; Y =
Tirosina; H = Histidina; D = Asprtico).
Tabla 2. Interpretacin de mutaciones en cromosoma 6

Homocigoto no mutado Homocigoto mutado Heterocigoto mutado


[C/C] [C282Y] [C282Y]

Compatible con
Compatible con portador de
Homocigoto no hemocromatosis hemocromatosis
mutado [H/H] No afectado hereditaria hereditaria

Dudas interpretacin. Compatible con Compatible con


Homocigoto Posible aumento riesgo de hemocromatosis hemocromatosis
mutado [H63D] hemocromatosis hereditaria hereditaria hereditaria

Compatible con Compatible con


Heterocigoto Compatible con portador de hemocromatosis hemocromatosis
mutado [H63D] hemocromatosis hereditaria hereditaria hereditaria

La biopsia heptica puede estar indicada si aparecen casos de ferritina superior a 1.000 ng por ml,enfermedad
heptica clnica o enzimas hepticas elevadas y edad superior a 40 aos. Permite descartar otras causas de
enfermedad heptica, efectuar un clculo histoqumico de hierro tisular, medir la concentracin de hierro
heptico, valorar el dao tisular y determinar el pronstico. El tratamiento sin biopsia heptica puede estar
indicado en menores de 40 aos con elevacin de transaminasas y mutacin C282Y homocigoto. La RMN puede
valorar el contenido heptico de hierro de forma no invasiva y puede estar indicada en caso de contraindicacin
de biopsia (Bacon BR, 2011; Crownover BK, 2013).

El carcinoma hepatocelular causa el 30% de muertes en pacientes con hemocromatosis hereditaria y cirrosis, por
lo que puede ser recomendable hacer cribado cada 6 a 12 meses mediante ecografa. No estara indicado si no
hay cirrosis (Crownover BK, 2013).
Manejo de la hemocromatosis

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Cmo tratarla?

El tratamiento de eleccin es la sangra peridica mediante flebotoma (Camaschella C, 2013). Aunque no


existan sntomas, todos los pacientes con saturacin de transferrina mayor de 45% y ferritina mayor de 200 ng
por mL (mujer) o 300 (varn), deben tratarse (Bacon BR, 2011; Crownover BK, 2013).

El nivel de ferritina srica es el marcador ms fiable de respuesta teraputica y gua la frecuencia de las
flebotomas. Existe cierta discrepancia entre expertos, sin evidencia firme, acerca de la cifra de ferritina ms
adecuada. Una pauta general puede ser situarla entre 50 y 150 ng por mL. En caso de dao orgnico pueden
ser deseables valores por debajo de 50 y si no existe dao podran ser aceptables cifras de 200 ng por mL
(Bacon BR, 2011; Crownover BK, 2013).

En la fase inicial de tratamiento se requiere habitualmente realizar flebotomas semanales o quincenales de 500
ml (250 mgr de hierro/500 ml de sangre). Cada sangra de 500 ml reduce la ferritina en 30 ng por mL
aproximadamente. Medir hemoglobina y hematocrito antes de cada sangra. En caso de disminucin superior al
20%, retrasar la flebotoma. Medir ferritina cada 10-12 sangras (Bacon BR, 2011).
El tratamiento debe mantenerse de por vida: 2-4 flebotomas al ao suele ser suficiente para mantener los
niveles de ferritina en esas cifras. Es preciso tener en cuenta a la hora de tratar con flebotomas (Bacon BR,
2011; Crownover BK, 2013):
Mantener una buena hidratacin antes y despus de la sangra.
Puede producirse ortostatismo a continuacin.
Mantener una adecuada ingesta de protenas, cido flico y vitamina B12 (eritropoyesis acelerada por
sangras).
No tomar alcohol.
Evitar suplementos de hierro o vitamina C. La restriccin diettica no parece justificada.

Las flebotomas pueden realizarse en cualquier consulta mdica aunque, como la sangre retirada es vlida para
donaciones, debe remitirse a un centro autorizado.

Con el tratamiento suelen mejorar: pigmentacin cutnea, cardiopata, diabetes y alteracin de enzimas
hepticas. No suelen mejorar: hipogonadismo, artritis ni hipotiroidismo (Brandhagen DJ, 2002). En caso de no
existir cirrosis la esperanza de vida es similar a la poblacin general.

Leucocitosis
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Causas de leucocitosis
3. Actitud clnica ante una leucocitosis
4. Neutrofilia
5. Linfocitosis
6. Eosinofilia
7. Monocitosis
8. Bibliografa
9. Ms en la red
10. Autores 11. Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?
La serie blanca aparece en el hemograma como el recuento total de leucocitos y la frmula leucocitaria, que
expresa el valor, absoluto y porcentual, de cada uno de los tipos de glbulos blancos presentes en sangre
perifrica:

Polinucleares o granulocitos: neutrfilos, eosinfilos y basfilos.


Mononucleares: linfocitos y monocitos.

Los valores normales de los leucocitos se recogen en la tabla 1:

Tabla 1. Valores normales de los leucocitos.

Rango Porcentaje
(clulas/mm3)
Leucocitos 5.000-11.000
Neutrfilos 1.800-7.200 54-62%
Linfocitos 1.500-4.000 25-33%
Monocitos 200-900 3-7%
Eosinfilo 0-700 1-3%
s
Basfilos 0-150 0-1%

Los leucocitos son clulas sanguneas encargadas de la defensa contra la infeccin bien como productoras de
anticuerpos (linfocitos) o participando en la fagocitosis de microorganismos intracelulares o encapsulados
(neutrfilos, eosinfilos, basfilos y monocitos). Adems, los eosinfilos tambin participan en reacciones de
hipersensibilidad.
Hablamos de leucocitosis cuando el valor absoluto de leucocitos es mayor de 11.000. Pueden aumentar todos
los tipos o slo uno de ellos. Con mayor frecuencia aumentan los neutrfilos (neutrofilia) y en segundo lugar los
linfocitos (linfocitosis).
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Causas de leucocitosis
La leucocitosis puede ser fisiolgica o patolgica (tabla 2).
Tabla 2. Causas de leucocitosis.

Fisiolgic Infecciosas Reactivas Neoplsicas Txicas


as
Embarazo Bacterianas Dolor intenso Leucemias Frmacos,
mieloides vacunas, litio,
corticoides
Infancia Vricas Estrs agudo Sndrome Gota
mielodisplsico
Esfuerzo Otras: Posthemorra Enfermedades Acidosis
enfermedad gia mieloproliferati urmica/diabt
es vas ica
esopirilares,
ricketsiosis,
complicaci
n sepsis,
micosis
diseminada
s
Calor Quemaduras Policitemia Catecolaminas
vera
Cuando el nmero de leucocitos es mayor de 50.000/mm3 hablamos de reaccin leucemoide o hiperleucocitosis.
Existen tres tipos de reaccin leucemoide: mieloide, linfoide y monocitoide. Puede deberse a infecciones agudas
graves, neoplasias, leucemias, quemados o tratamientos farmacolgicos (vitamina B12/cido flico, corticoides,
psicofrmacos). En atencin primaria hay que descartar una tuberculosis miliar. Pueden presentar formas
inmaduras pero raramente blastos, a diferencia de las leucemias. Adems, las reacciones leucemoides son
reversibles y no existe alteracin en los estudios citogenticos. La leucostasis o hiperleucocitosis sintomtica es
una urgencia mdica que se observa en los pacientes aquejados de leucemia. Se caracteriza por unas cifras
muy elevadas de leucocitos (>100.000/mm3) y signos de mala perfusin tisular debido a hiperviscosidad de la
sangre (disnea, hipoxia, cefalea, acfenos, confusin somnolencia, signos de isquemia miocrdica).
La reaccin leucoeritroblstica consiste en la presencia en el frotis de sangre perifrica de precursores nucleados
de los glbulos rojos junto con granulocitos inmaduros. Las causas ms frecuentes son:
Enfermedades hematolgicas: sndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos agudos y crnicos,
sndromes mielodisplsicos, mielofibrosis, anemia hemoltica (crisis) y hemorragias.
Tumores metastsicos: cncer de mama, prstata, pulmn y neuroblastoma.
Infecciones: tuberculosis miliar y micosis profundas.
Otras: sarcoidosis y enfermedades de depsito (Gaucher y Niemann-Pick).
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Actitud clnica ante una leucocitosis
Ante un paciente con una leucocitosis se debe evaluar el hemograma, para discernir qu tipo de glbulos
blancos estn aumentados. Es muy importante resear que siempre debemos fijarnos en el valor absoluto, no en
el porcentaje. Con este primer anlisis aclararemos si nos encontramos ante una neutrofilia, una linfocitosis, una
eosinofilia o una monocitosis. Tambin deben descartarse otras alteraciones analticas asociadas y, sobre todo
(lo ms importante), realizar una cuidadosa historia clnica que orientar el diagnstico en la mayor parte de los
casos. Siempre es necesario repetir los resultados del hemograma a las 2-4 semanas. En ocasiones puede estar
indicado solicitar un frotis o extensin de sangre perifrica que podra mostrar alteraciones morfolgicas que
orienten en el diagnstico.
Si nos encontramos ante una leucocitosis persistente sin una causa aparente y/o hay afectacin de otras series
(eritrocitos/plaquetas), o aparecen en la exploracin datos como adenopatas o esplenomegalia, sera
recomendable la derivacin a hematologa para descartar procesos mielo o linfoproliferativos.
Para el estudio de la morfologa de la sangre perifrica se utiliza el frotis. En una extensin de sangre perifrica
observada al microscopio pueden detectarse algunas alteraciones morfolgicas que, si bien rara vez son
patognomnicas, s suelen orientar hacia un diagnstico. A continuacin se detallan algunas de las ms
importantes con su potencial significado clnico:
Desviacin izquierda o mielemia (elementos jvenes) ms granulacin txica: la presencia de formas
inmaduras de granulocitos en sangre perifrica (mielocitos, metamielocitos, cayados, etc.) junto con una
granulacin ms intensa de los mismos debe hacer sospechar en primer lugar un proceso infeccioso.
Linfocitos activados, clulas linfoplasmticas y linfomonocitoides: deben hacer sospechar en primer
lugar una infeccin vrica (mononucleosis infecciosa). Tambin pueden aparecer en reacciones de
hipersensibilidad a frmacos.
Presencia de blastos (clulas muy inmaduras) en sangre perifrica. Su aparicin obliga a descartar
enfermedades hematooncolgicas (leucemias).
Degranulacin de los neutrfilos: sndromes mielodisplsicos y anemias refractarias.
Anomala de Pelger- Huet: defecto congnito de la segmentacin de los neutrfilos.
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Neutrofilia
Es el aumento de la cifra absoluta de neutrfilos >7.500/mm3. Puede ser fisiolgica o patolgica, y con frecuencia
se debe a infecciones bacterianas. En la infancia existe una neutrofilia fisiolgica, que desaparece
progresivamente hasta alcanzar cifras normales a los 5 aos. En los fumadores de ms de 2 paquetes/da se
presentan cifras de neutrfilos 2 veces mayores que la poblacin no fumadora.
Causas de neutrofilia:
Fisiolgicas: ejercicio, estrs, embarazo, parto, calor/fro, tabaquismo.
Infecciones: bacterianas, micobacterias, tifus, espiroquetas, virus.
Inflamacin/necrosis: infarto agudo de miocardio, quemaduras, conectivopatas, peritonitis, colitis, etc.
Tumores: gstrico, mama, broncgeno, metstasis, linfoma, mieloma mltiple, policitemia vera,
leucemia mieloide crnica.
Frmacos: digital, corticoides, heparina, AINE, litio (aumenta a los 7 das de inicio y se mantiene hasta
10 das tras suspenderlo).
Si tras todo el estudio no se llega al diagnstico debe realizarse un estudio de la mdula sea, que si resulta
negativo podemos concluir que se trata de una neutrofilia idioptica. Cuando existe leucocitosis con desviacin
izquierda, la determinacin de fosfatasa alcalina granuloctica (FAG) nos orienta hacia una leucocitosis reactiva si
est aumentada o hacia un sndrome mieloproliferativo, principalmente una leucemia mieloide crnica, si est
disminuida.

Conducta a seguir ante una neutrofilia

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Linfocitosis
Se denomina linfocitosis a la presencia de ms de 5.000 linfocitos/mm3 en sangre perifrica. Si aparece en el
contexto de una neutropenia se denomina relativa: al disminuir el nmero de neutrfilos, parece que hay un
aumento de los linfocitos.
La causa ms frecuente es la mononucleosis infecciosa que suele cursar adems con fiebre alta, faringitis,
hepatoesplenomegalia y adenopatas. En el hemograma aparece leucocitosis, que no es un hallazgo frecuente
en las linfocitosis, excepcin que tambin aparece en la tos ferina y los trastornos linfoproliferativos.

Conducta a seguir ante una linfocitosis

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Eosinofilia
Se define como el aumento de eosinfilos por encima de 500/mm3. Puede ser de distinta intensidad y se clasifica
en:
Leve: 500-1.500 eosinfilos/ mm3.
Moderada: 1.500-5.000 eosinfilos/ mm3.
Grave: >5.000 eosinfilos/ mm3.
La causa ms frecuente es el asma y otros procesos alrgicos. En poblacin inmigrante o que haya viajado a
regiones tropicales se debe descartar parasitosis. En el asma el grado de eosinofilia se correlaciona con el grado
de actividad de la enfermedad. Algunos frmacos pueden causar eosinofilia: IECA, AINE, inhibidores de la
bomba de protones, antagonistas H2 (ranitidina), alopurinol, quinolonas (ciprofloxacino ynorfloxacino), penicilina,
cefalosporinas. Tambin puede haber un aumento de eosinfilos en la infeccin por VIH y con los frmacos que
se utilizan en su tratamiento, linfoma, cncer metastsico, sarcoidosis, enfermedades reumatolgicas
inflamatorias (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico, periarteritis, etc.) e insuficiencia suprarrenal.
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Monocitosis
Se habla de monocitosis cuando encontramos una cifra >900/mm3. Hay pocas enfermedades que afecten
especficamente a los monocitos. Se suelen afectar conjuntamente con los neutrfilos, a veces como primer
signo de regeneracin de una neutropenia secundaria a frmacos.
Con monocitos de morfologa normal, descartar una infeccin bacteriana crnica (fiebre tifoidea, brucelosis,
endocarditis bacteriana subaguda, tuberculosis), tumores (gstrico, ovrico, linfoma, histiocitosis) u otras causas
(esplenomegalia, hipotiroidismo, enfermedad inflamatoria intestinal).
Derivar a un servicio hospitalario ante una monocitosis importante (>1.000 monocitos/ mm3), ante la presencia de
clulas inmaduras en el frotis o alteraciones de otras series.

Linfocitosis
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Actitud clnica ante una linfocitosis
3. Etiologa
4. Abordaje en consulta
5. Bibliografa
6. Ms en la red
7. Autores Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?

Los linfocitos son un grupo de clulas blancas que forman parte del sistema inmune, interviniendo en la
respuesta humoral y celular del cuerpo frente a protenas y a patgenos extraos.

Se define linfocitosis como la presencia de ms de 5x109/l {valor normal: 900-5.200/l (19-48%) [B (10-20%), T
(60-80%) y NK (5-10%)]}, aunque esta cifra es mayor en los nios donde se habla de linfocitosis con cifras
superiores a 8x109/l.

La frmula leucocitaria se analiza generalmente con mtodos automatizados que pueden completarse con la
observacin al microscopio. En su interpretacin deben considerarse los valores absolutos de cada tipo celular
(los porcentuales tienen menor significacin).

Ante el hallazgo de una linfocitosis debemos hacer el diagnstico diferencial entre: trastorno infeccioso, trastorno
reactivo o linfoproliferativo.

Podemos hablar de forma prctica de dos tipos de linfocitosis:

Agudas o reactivas, que normalmente se resuelven en un plazo menor de dos meses. Suelen ser
secundarias a otros procesos, generalmente infecciosos, y con linfocitos de morfologa policlonal. La
mayora de los casos corresponden a sndromes mononuclesicos y que suelen afectar a pacientes
jvenes.
Las linfocitosis clonales, la mayora son crnicas (aunque tambin pueden ser agudas), que suelen
corresponder a sndromes linfoproliferativos tipo B crnicos que son ms frecuentes en adultos y ancianos.
Existen expansiones clonales no malignas de linfocitos T y B que pueden mantenerse estables con el
tiempo pero en ocasiones pueden evolucionar a formas malignas.
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Actitud clnica ante una linfocitosis

En la historia clnica hay que recoger la presencia de prcticas de riesgo sexual, viajes recientes, contacto con
animales o con enfermos, ingesta de frmacos, sndrome constitucional, sntomas infecciosos. La exploracin
debe de ser completa, valorando la presencia, tambin, de adenopatas y visceromegalias.

Ante un paciente con linfocitosis detectada en un primer anlisis, debemos fijarnos en el valor absoluto y no en el
porcentaje. Se deben repetir los resultados del hemograma en un espacio de 2-4 semanas para, posteriormente,
iniciar el estudio, si fuera necesario, con un frotis de sangre perifrica.

La linfocitosis persistente unida a la alteracin de otras series hematolgicas, (anemia, trombopenia,


trombocitosis y neutropenia), o alteraciones en la exploracin (adenopatas, visceromegalias, etc.) nos debe
hacer sospechar un proceso maligno y obliga a una derivacin al hematlogo.

Pruebas diagnsticas:
Si tras repetir el hemograma confirmamos la elevacin de los valores absolutos de los linfocitos, pasaremos a
estudiar su morfologa solicitando un frotis de sangre perifrica, que consiste en una extensin de sangre
perifrica observada al microscopio, que nos da informacin sobre el nmero y la forma de las clulas
sanguneas.

Linfocitosis benignas:
1. Absoluta con morfologa normal: linfocitos pequeos y maduros en ms nmero del
habitual (ej: tos ferina, infeccin vrica).
2. Linfocitos activados (deben superar el 10% del recuento linfocitario). Son polimorfos, de
citoplasma abundante, ms oscuros en la periferia, ncleo elongado con uno o ms
nucleolos y muescas producidas por eritrocitos circulantes (sndromes mononuclesicos,
reacciones de hipersensibilidad).
Si la linfocitosis es benigna, dado que la causa ms frecuente es infecciosa, solicitara estudio serolgico de las
causas ms frecuentes (CMV, EB, toxoplasma, VIH, herpes virus tipo VI, adenovirus). En este caso el estudio se
hara en atencin primaria en base a la sospecha diagnstica.

Linfocitosis malignas: es importante el diagnstico diferencial de los linfocitos activados con los
blastos tpicos de sndromes linfoproliferativos, mieloproliferativos y mielodisplsicos. Otras clulas
caractersticas son las clulas de Szary en el linfoma T cutneo con expresin leucmica; tricoleucocitos
de la tricoleucemia; sombras de Gumprecht tpicas de la leucmia linftica crnica B (destruccin celular al
hacer la extensin), en esta leucemia en las primeras fases es frecuente confundir la linfocitosis con una
linfocitosis reactiva. En este caso hay que derivar a estudio especializado, as como tambin si existen
alteraciones de otras series hematolgicas. A este nivel existen pruebas ms especficas como la citometra
de flujo y el inmunofenotipo que nos sirven para cuantificar las poblaciones linfocitarias y la existencia o no
de clonalidad, estableciendo si la poblacin es madura o inmadura, B o T y monoclonal o policlonal. Si es
monoclonal, lo ms probable es que se trate de un sndrome linfoproliferativo B, siendo el ms importante
por su prevalencia la leucemia linfoctica crnica (LLC), aunque existen expansiones clonales B y T no
malignos que pueden mantenerse estables o evolucionar a formas malignas (Snchez Garca J, 2008).

A nivel especializado otras pruebas diagnsticas que puedan ser necesarias son:

Aspirado-biopsia de mdula sea. Para diagnstico y estadiaje de leucemias y linfomas.


Biopsia ganglionar (diagnstico de linfomas). Adenopatas persistentes de ms de 8 semanas.
Otros. Reordenamiento del gen de la cadena pesada de Ig (IgH), reordenamiento del gen del receptor
de clula T y citogentica (alteraciones cromosmicas especficas de algunos sndromes linfoproliferativos).

En ocasiones son necesarias pruebas complementarias como la radiologa de trax, ecografa y TAC.
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Etiologa

Causas de linfocitosis reactiva: la etiologa ms comn de linfocitosis reactiva son las infecciones virales,
observadas con mayor frecuencia en nios y adultos jvenes.

La mononucleosis infecciosa: producida por el virus de Epstein-Barr (EBV) es la principal causa. Se


asocia con una marcada linfocitosis reactiva "atpica". El EBV infecta linfocitos B induciendo la proliferacin
de clulas T atpicas predominantemente del subtipo CD8+ (Hudnall SD, 2003) (sndrome linfoproliferativo
autolimitado). Estos linfocitos atpicos (89,2%) (I. Gruta, 2003) tienen su pico durante la segunda y tercera
semana de la enfermedad, y pueden persistir hasta dos meses.
Sndrome mononuclesico por otros agentes infecciosos: el agente causante ms frecuente es la
infeccin por citomegalovirus (Yonezawa, 2009).
Otras causas menos frecuentes son la infeccin por el VIH-1 que se ha asociado ocasionalmente con
una infeccin concomitante por CMV. En la infeccin primaria por VIH, la linfocitosis en sangre perifrica
tiene un patrn de inmunofenotipo de clulas CD3+ / CD8+ (es decir, supresores/citotxicos clulas T)
(Cooper DA, 1985). Tambin el herpes virus tipo 6, el adenovirus de tipo 12, y la toxoplasmosis (Pannuti
CS, 1980). Otras infecciones sistmicas crnicas como la infeccin por rickettsias, tuberculosis, brucelosis
y sfilis pueden mostrar linfocitos activados.
Linfocitosis infecciosa: suele presentarse en nios entre los 2 y 10 aos de edad que pueden estar
asintomticos o con cuadros febriles y sntomas inespecficos. Se caracteriza por cifras de linfocitos de 20-
30x109/l con un 60-90% de linfocitos T maduros. Los sntomas desaparecen en pocos das aunque la
linfocitosis puede durar varias semanas. Se ha asociado a determinados virus como coxsackie B2, el
poliovirus y otros enterovirus.
Tos ferina: la linfocitosis asociada con la infeccin Bordetella Pertussis en lactantes y nios pequeos
se caracteriza por la presencia de clulas morfolgicamente anormales que son predominantemente CD4+
y parecen representar una expansin de una poblacin de linfocitos inmunofenotpicamente normal (Kubik
VL, 1991). Aunque la presencia de linfocitosis no es muy especfica para el diagnstico de la tos ferina, la
ausencia de linfocitosis hace improbable la enfermedad. El resto de las infecciones agudas bacterianas rara
vez producen linfocitosis.

Linfocitosis no infecciosas: reacciones de hipersensibilidad y el estrs son las causas ms comunes de


linfocitosis reactiva no infecciosa.

1. Autoinmune:
Artritis reumatoide: se han descrito una serie de casos con una alteracin del espectro continuo de
proliferaciones de linfocitos grande granulares aunque no se vio ms frecuencia de alteraciones
monoclonales (Prochorec-Sobieszek M, 2008). S existe algn caso de leucemia de linfocitos grandes
granulares caracterizada por expansin clonal de clulas T citotxicas y se suele asociar con neutropenia
(Shah A, 2009; Lois Iglesias A, 2011).
Las reacciones de hipersensibilidad: las reacciones de hipersensibilidad pueden ser inducidas por
drogas o relacionadas con la enfermedad del suero aguda. Estas reacciones pueden progresar a
insuficiencia de mltiples rganos y pueden estar relacionadas con ciertos tipos de HLA (Kano Y, 2009).
Cursan con leucocitosis, eosinofilia y linfocitosis atpica. Tambin se han visto reacciones de toxicidad por
plomo.

2. Linfocitosis inducida por estrs: la linfocitosis en pacientes hospitalizados, segn un estudio sobre 46.522
pacientes, se vio que era un factor independiente junto con otras alteraciones en la sangre predictor de
mortalidad (x3) en 30 das y de mal pronstico sobre todo en trauma y lesiones del SNC (Kho AN, 2007).
Se ha visto en un estudio de 73 pacientes en estado crtico, la aparicin de linfocitosis con linfocitos atpicos que
se asoci a una mayor tasa de mortalidad (Teggatz JR, 1987).

3. Linfocitosis persistente policlonal de clulas B: afecta casi exclusivamente a adultos y es infrecuente en


los nios. Generalmente son mujeres de mediana edad con antecedentes de tabaquismo y haplotipo HLA-DR7.
Se caracteriza por linfocitosis leve o valores normales, pero con la presencia de formas atpicas muy
caractersticas que corresponden a linfocitos con citoplasma abundante y un ncleo bilobulado. El estudio
inmunofenotpico demuestra naturaleza policlonal de estos linfocitos. Generalmente acontece en individuos con
predisposicin gentica y probablemente resulta de la expansin policlonal y persistente de un linfocito B
memoria que interaccion con un antgeno y que el organismo no es capaz de eliminar. Probablemente no sea
uno especfico, sino una variedad de ellos. Es un proceso que posee caractersticas benignas (policlonalidad)
con rasgos neoplsicos (anomalas cromosmicas). La historia natural de este proceso es incierta y es
recomendable un seguimiento de estos pacientes, aunque tiene una baja incidencia de evolucin a linfoma. Es
posible que pudiese ser un equivalente a lo que denominamos linfoma folicular y del manto in situ (Matutes E,
2011).

4. Linfocitosis por picadura de insectos: en ella intervienen clulas NK.

5. Linfocitosis postesplenectoma: existe un estudio en el que pacientes sometidos a esplecnectoma


mostraron un aumento marcado en ambos monocitos (135%) y los linfocitos (137%), con un aumento de cuatro
veces en las clulas B, un aumento de casi el doble en las clulas T, una relacin de clulas T / B reducida, y sin
cambios en la relacin T helper / T clulas supresoras. Despus de la esplenectoma, la mayora de los pacientes
muestran un aumento en la circulacin de linfocitos grandes granulares, con expansin primaria de las clulas
NK (Kelemen E, 1986).

Linfocitosis malignas y premalignas: debemos sospecharlas ante la aparicin de linfoblastos y/o recuentos de
linfocitos superiores a 20.000/l y derivarlos a hematologa (tabla 1).

Algunos de stos se describen en esta seccin:

Timoma: estn descritos en la literatura varios casos de linfocitosis consistentes en linfocitos T maduros
asociados a masa mediastnica por timoma. Muestran caractersticas de benignidad y mejoran con la
respuesta del tumor a quimioterapia y radioterapia siendo interpretado como un sntoma paraneoplsico.
No obstante, es importante establecer el diagnstico diferencial con linfoma/leucemia linfoblstica T
(Morales M, 2007).
Linfocitosis monoclonal de clulas B: se define por la presencia de pequeos clones de clulas B en
individuos asintomticos; generalmente con fenotipo de leucemia linfoctica crnica (LLC) aunque pueden
presentar un fenotipo atpico o un fenotipo linfoma no Hodgkin. La prevalencia es del 3-5% en mayores de
40 aos. Aproximadamente en 1-2% al ao desarrollan leucemia linftica crnica, que requiere tratamiento.
Si existe sospecha diagnstica se debe realizar un control analtico anual y si existe progresin debemos
derivar los pacientes al hematlogo (te Raa GD, 2012). La clasificacin de la Organizacin Mundial de la
Salud utiliza un punto de corte de 5,0 10 (9) / l clulas con una leucemia (LLC)-fenotipo linfoctica crnica
en la sangre perifrica para discriminar entre monoclonal B-linfocitosis (MBL) y LLC-B (Kern W, 2012).
Leucemia linfoctica crnica: la clasificacin de la OMS define la leucemia linfoctica crnica (LLC)
como una neoplasia de linfocitos B monomorfos, pequeos y redondeados, ligeramente irregulares,
presentes en la sangre perifrica, mdula sea, bazo y ganglios linfticos. En la actual clasificacin de la
OMS se denomina leucemia prolinfoctica (Mller-Hermelink H, 2008). Presenta un curso clnico variable de
tal manera que 1/3 de los pacientes no requerirn tratamiento y tendrn una supervivencia prolongada
falleciendo por otra causa. Otro tercio progresar tras un periodo asintomtico. Para diagnosticar una
leucemia linfoctica crnica se requiere la presencia de una linfocitosis B clonal igual o superior a 5x109/l
con morfologa y fenotipo caracterstico y al menos tres meses de duracin. Ms del 80% de los pacientes
no precisa tratamiento en el diagnstico. El tratamiento se iniciar si aparece sndrome constitucional,
anemia trombopenia, esplenomegalia progresiva, linfadenopatas o una mayor de 8 a 10 cm, linfocitosis
que progresa ms del 50% en dos meses o duplicacin en un periodo inferior a seis meses (Hallek M,
2008). El seguimiento de la LLC se realiza en atencin especializada.

Tabla 1. Causas de linfocitosis.

Leucemia linfoblstica aguda.


Leucemia linfoctica crnica y sndromes relacionados.
Linfoma.
Leucemia prolinfoctica.
Tricoleucemia.
Leucemia de clula T del adulto.
Leucemia de clulas grandes granulares.
o Leucemia de clulas NK.
o Leucemia linfoctica de clulas T CD8+ grandes
granulares.
o Leucemias linfocticas de clulas T CD4+
grandes granulares.
Linfocitosis o Leucemias linfocticas de clulas /o grandes
malignas granulares.

Linfocitosis Infecciosas:
reactivas o Vricas:
Mononucleosis infecciosa.
Citomegalovirus.
Virus herpes-6 y 8.
Adenovirus tipo 12.
VIH-1.
HTLV-1.
Virus de la varicela-zoster.
Coxsackie B.
Poliovirus.
o Bacterias:
Tos ferina (bordetella pertusis).
Enfermedad por araazo de gato
(bartonella henselae).
Tuberculosis.
Brucelosis.
Sfilis.
o Protozoos:
Toxoplasmosis.
o Parsitos:
Babesiosis.
No infecciosas:
o Autoinmunes:
Artritis reumatoide.
Lupus eritematoso.
Reacciones de hipersensibilidad.
o Endocrinolgicas:
Hipertiroidismo.
Panhipopituitarismo.
Dficit de glucocorticoides.
o Otras:
Frmacos (fenitoina, hidantoina,
carbamacepina, PAS, dapsona, etc.).
Esplenectomizados.
Picaduras de insectos.
Tabaquismo.
Estrs (infarto de miocardio, fallo
cardiaco, shock txico, etc.).

Linfocitosis monoclonal de clulas B

Linfocitosis persistente policlonal de clulas B


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Abordaje en consulta

Algoritmo diagnstico

Linfopenia

ndice de contenidos
1. Qu es la linfocitopenia?
2. Cul es la etiologa?
3. Actitud clnica ante una linfopenia
4. Cul es el tratamiento?
5. Bibliografa
6. Ms en la red
7. Autores Realizar comentarios o aportaciones

Qu es la linfocitopenia?

Se puede hablar de linfocitopenia cuando el nmero absoluto de linfocitos es inferior a 109/l en adultos. El
recuento normal de linfocitos en adultos vara entre 1.000-4.800/l. Las cifras oscilan entre los 3.000-9.500/l en
nios menores de dos aos; a la edad de seis aos el lmite inferior es de 1.500/l.

El 75% de los linfocitos son clulas T, el 14% clulas B y el 12% linfocitos NK. De las clulas T el 65% son
linfocitos CD4+ y el resto son linfocitos CD8+ (citotxicos).
La linfocitopenia afecta con ms frecuencia al subgrupo de los linfocitos CD4+. Predispone a ms riesgo de
infecciones oportunistas, as como a tumores y enfermedades autoinmunes.

Un recuento de linfocitos T cooperadores (CD4+) <500 clulas/l indica inmunodeficiencia de clulas T. Si la cifra
es menor de 200 indica inmunodeficiencia grave. La proporcin de CD4+/CD8+ debe ser mayor de 1. La
inversin de este cociente sugiere tambin inmunodeficiencia de clulas T (VIH).
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Cul es la etiologa?

La linfopenia crnica puede ser adquirida, lo ms frecuente, o hereditaria (inmunodeficiencias primarias).

A continuacin se detalla un breve resumen sobre las inmunodeficiencias adquiridas ms frecuentes (tabla 1):

Infecciosas:

Bacterianas. Por ejemplo: tuberculosis, fiebre tifoidea, histoplasmosis, brucelosis.


Virales: VIH (en el caso de la coinfeccin de VIH con sfilis aumenta la carga viral del VIH y disminuye el
recuento de linfocitos CD4+) (Buchacz K, 2004); CMV (el desarrollo de linfopenia en los 14 das siguientes
al diagnstico se asocia a peor pronstico) (Fries BC, 1993); rubeola, gripe, coronavirus, neumona,
sndrome SARS, hepatitis.
Malaria.

Yatrognicas:

La administracin de corticoides o los hipercorticismos primarios entraan una linfopenia


fundamentalmente de clulas T y en particular de los linfocitos CD4+. Ello se explica por una redistribucin
de los linfocitos circulantes y por una apoptosis de los timocitos y de los linfocitos (Herold MJ, 2006). Esto
se puede complicar ante situaciones de estrs que determinen un aumento de las tasas circulante de
cortisol.
La quimioterapia suele producir depleccin de linfocitos, afectndose los NK, CD3+ y CD4+. Tambin se
producen defectos de funcin, favorecindose la muerte celular y la inhibicin de su actividad. La
produccin de inmunoglobulinas IgM e IgA puede verse tambin afectada, alterndose menos la produccin
de IgG. Las Ig vuelven a sintetizarse normalmente al pasar de terapia de induccin a terapia de
mantenimiento. El tiempo de recuperacin vara segn el proceso y el tratamiento recibido.

Enfermedades sistmicas:

Autoinmunes:
o LES (lupus eritematoso sistmico): en esta enfermedad la prevalencia de linfopenia oscila
entre el 20-80% y su grado se correlaciona con la actividad de la enfermedad. Los mecanismos no
son bien conocidos, existe un exceso de apoptosis as como anticuerpos antilinfocitos (Hepburn AL,
2010).
o Artritis reumatoide: en un estudio con 53 pacientes tratados con alemtuzumab de corte que
manifestaron una linfopenia continua, sin embargo esto no se asoci a aumento de mortalidad inusual
o relacionada con infeccin (Lorenzi AR, 2008).
Tumores, por el tumor en si y por los tratamientos asociados. Se ha observado que la linfopenia CD4+
sobre todo menor de 200 es un factor de mal pronstico en la supervivencia de pacientes con cncer
avanzado (Peron J, 2013).
La uremia se asocia con frecuencia a linfopenia, existe una relacin entre el stress oxidativo, el dao
genmico y la tendencia de los linfocitos a morir por apoptosis (Pernice F, 2006).

Otras causas:

Una de las etiologas ms importantes es la desnutricin, bien por una alteracin en la produccin por
dficit de Zn que determina atrofia del timo con reduccin de los linfocitos y disminucin de la respuesta
inmune (Faker PJ, 1987) o por otras alteraciones asociadas a la desnutricin como son, la
hipogammaglobulinemia, dficit de protenas del complemento y menor respuesta a la estimulacin
antignica T. Tambin la carencia de vitamina A, C y folatos, disminuyen el nmero y la respuesta
linfocitaria (Chandra RK, 1972; King LE, 2002).
Otra enfermedad que con frecuencia presenta linfopenia es el sndrome de Down. La disminucin de la
expansin de los linfocitos T y B sugiere alteraciones a nivel tmico que podran explicar la disminucin de
los nmeros de linfocitos T, pero no la linfocitopenia B (de Hingh, 2005).
Casi todas las enfermedades graves prolongadas interfieren con el sistema inmunitario de algn modo.
Existen linfopenias transitorias en pacientes hospitalizados (Castelino DJ, 1997).
La funcin inmune disminuye con la edad lo que traduce una mayor susceptibilidad a la infeccin y peor
respuesta inmune. Elenvejecimiento inmunolgico se traduce en una disminucin fundamentalmente de
linfocitos T CD8+ y del CD4+/CD8+. Esto unido a una persistente infeccin por citomegalovirus se
correlaciona con el fenotipo riesgo inmunolgico que determinara una mayor mortalidad en dos aos
(Buchholz VR, 2011; Blackman MA, 2011). Se ha visto tambin en un estudio que la linfopenia es un factor
de mal pronstico en los ancianos spticos (Inoue S, 2013).
Linfocitopenia CD4+ idioptica. Se describe inicialmente en 1992 despus de observar en el Center for
Disease Control (CDC) (Smith DK, 1993) una serie de pacientes que presentaban infecciones oportunistas,
sin estar infectados por VIH. Se trata de un diagnstico de exclusin. Primero se debe descartar una
etiologa viral autoinmune, inflamatorio o un dficit primario de inmunidad. Se caracteriza por la presencia
de menos de 300 linfocitos T CD4+, o menos de un 20% de linfocitos T CD4+, repetido en el espacio de 6
meses. La causa de la linfocitopenia CD4+ idioptica puede estar en una alteracin en la diferenciacin de
la clula madre aunque los mecanismos fisiopatolgicos pueden ser muy variados. El tratamiento causal es
experimental y el resto se basa en los principios de profilaxis de los sujetos con VIH positivo.

Tabla 1. Inmunodeficiencias adquiridas.

Bacterianas (tuberculosis, fiebre tifoidea,


histoplasmosis, brucelosis).
Virales (VIH, SARS, hepatitis).
Infecciosas Otras (ej. Malaria).

Quimioterapia (fludaravina, cladribrine).


Inmunomoduladores: rituximab, alentuzumab.
Inmunosupresores: corticoides, metrotrexato,
azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, globulina
antilinfoctica.
Tratamiento prolongado con soralenos a dosis alta.
Yatrgenas Radioterapia.

Autoinmunes: artritis reumatoide, lupus eritematoso


sistmico (LES), miastenia grave, Sjgren.
Sarcoidosis.
Enfermedad de injerto contra husped.
Tumores (linfoma Hodgkin, mieloma, leucemia linftica
crnica).
Insuficiencia renal.
Enfermedades Enfermedad de Cushing.
sistmicas Anemia plsica.

Alcoholismo.
Malnutricin, dficit de Zinc.
Sndrome de Down.
Estrs, quemaduras, ejercicio, estrs, trauma.
Envejecimiento.
Esplenectoma.
Embarazo.
Enteropata pierdeprotenas.
Pesticidas, metales pesados.
Otros Linfocitopenia CD4+ idioptica.

Inmunodeficiencias primarias (tabla 2):

Las inmunodeficiencias primarias generalmente son hereditarias e incluyen enfermedades en las que hay un
dficit total o funcional de alguno de los componentes humorales y/o celulares que son responsables de la
respuesta inmunitaria, lo cual determina infecciones de repeticin por bacterias, extracelulares, intracelulares;
virus, hongos e incluso mayor predisposicin a las neoplasias. Segn los datos del registro espaol las ms
frecuentes son las deficiencias de inmunoglobulinas y, dentro de ellas, el dficit de IgA (37,4% de los casos
registrados) y la inmunodeficiencia variable comn (20,4%) (Matamoros Flor N, 2000).
Las formas ms graves de inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes y se manifiestan en las primeras
etapas de la vida; en ocasiones provocan la muerte durante la infancia. Sin embargo, hay ocasiones en que las
inmunodeficiencias pueden manifestarse a edades ms tardas e incluso en la etapa adulta (Geha RS, 2007).

La deteccin precoz es fundamental para un inicio temprano del tratamiento, evitando las complicaciones, en
ocasiones fatales. Se debe sospechar ante pacientes con infecciones de repeticin ms frecuentes de lo habitual
y ms graves, con pobres respuestas al tratamiento o producidas por grmenes poco frecuentes y oportunistas.
Tabla 2. Inmunodeficiencias primarias.

Sndrome de Digeorge.
Sndrome del linfocito desnudo.
Deficiencia del receptor de clulas T.
Deficiencia de MHC de clase II.
Deficiencia de tirosincinasa ZAP70.
Deficiencia de la fosforilacin del
Inmunodeficiencia primaria de nuclesido purina.
clulas T Ataxia telangiectasia.

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma


X.
Agammaglobulinemia autosmica recesiva.
Hipogammaglobulinemia transitoria de la
lactancia.
Deficiencia aislada de IgA.
Deficiencias de las subclases de
inmunoglobulina G.
Inmunodeficiencia variable comn.
Sndromes de Inmunodeficiencia ligada al cromosoma X
inmunodeficiencias de con aumento de los niveles de
inmunoglobulinas inmunoglobulina M.

Deficiencia del receptor del interfern


gamma.
Deficiencia del receptor de la interleucina
12.
Inmunodeficiencia con timoma.
Sndrome de Wiskott-Aldrich.
Sndrome linfoproliferativo ligado al
Otros sndromes de cromosoma X.
inmunodeficiencias Sndrome de hiper-IgE

Inmunodeficiencia combinada grave


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Actitud clnica ante una linfopenia

Historia clnica sospecha diagnstica:

En el nio:
Se inician las infecciones antes de los seis meses? Sospechar la posibilidad de una inmunodeficiencia primaria,
celular o combinada que suelen ser ms graves.

Se inician las infecciones despus de los cinco o seis meses? Pensar en dficit de inmunoglobulinas, porque es
a partir de ese momento cuando el lactante deja de tener las inmunoglobulinas protectoras de su madre,
transferidas a partir de la placenta.

En el adulto:
Realizaremos una historia clnica y una exploracin fsica, pensando en las posibles etiologas. Tambin los tipos
de infeccin orientan en el diagnstico.
En los dficit de clulas B (inmunidad humoral) son frecuentes las infecciones bacterianas y de repeticin:
infecciones pulmonares, otitis media crnica, sinusitis crnicas y menngeas por grmenes grampositivos
(neumococo y estreptococo) y haemophylus influenzae. Los pacientes responden bien a las infecciones vricas si
la inmunidad celular est intacta; sin embargo, es fcil que la inmunidad no sea duradera y halle brotes de
recidiva. La aparicin de infeccin grave de encefalitis o meningitis en el adulto por alguno de estos grmenes
obliga a descartar una inmunodeficiencia humoral.
En los dficit de clulas T son frecuentes las infecciones vricas, sobre todo por virus latentes como CMV,
varicela-zster; hongos: candidiasis mucocutnea crnica y otros oportunistas: pneumocistis, ciptosporidiasis.
Establecida una sospecha diagnstica, pasamos al estudio con pruebas complementarias (ver algoritmo
diagnstico).

Pruebas complementarias:

Tras confirmar la presencia de linfocitopenia, repitiendo el hemograma, y si estn afectadas o no otras series
hematolgicas, continuaremos valorando la morfologa del frotis de sangre perifrica, que ayuda a distinguir entre
etiologa infecciosa y posible etiologa linfoproliferativa (Snchez Valle ME, 2004).

Desde atencin primaria:


En el dficit de linfocitos B la prueba inicial es cuantificar niveles de inmunoglobulina G, M, A y E. La
alteracin de la inmunidad humoral se acompaa del dficit de una o ms clases de inmunoglobulinas
(Siegrist CA, 2001).
En el dficit de linfocitos T primero hay que establecer el recuento absoluto de linfocitos T y
cuantificacin de poblaciones linfocitarias.

Otras pruebas complementarias seran la determinacin de serologas especficas para diagnosticar infeccin por
VIH, virus de hepatitis B o C, virus de Epstein Baar, etc. Estudio de posibles causas de enfermedades sistmicas
asociadas a mecanismos autoinmunes (LES, AR, miastenia grave, etc.). Habr que derivar a atencin
especializada para continuar el estudio si la causa etiolgica no es susceptible de abordaje en atencin primaria
o hubiera que profundizar en el estudio.
Por ltimo, puede ser necesario el estudio de la mdula sea para descartar etiologa linfoproliferativa.

Algoritmo diagnstico

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Cul es el tratamiento?

El tratamiento de las linfocitopenias secundarias pasa por el abordaje de la enfermedad subyacente o de la


etiologa (frmacos, quimioterapia, radioterapia, etc.). En el caso del VIH el diagnstico precoz as como una
instauracin temprana del tratamiento mejora el pronstico a largo plazo del paciente.
En general todos los pacientes con inmunodeficiencias deben tener una adecuada nutricin y prevencin de las
infecciones.
El tratamiento especfico se abordar en especializada.
Tener en cuenta que:
A los pacientes con inmunodeficiencia no se les pueden aplicar vacunas con clulas vivas por el riesgo
de inducir enfermedad, as como tampoco los miembros de la familia no deben recibir vacunas de poliovirus
vivos (Fontn Casariego G, 2006). Vacuna antigripal a partir de los 6 meses a todos los nios y todos los
aos, tambin a los convivientes y tambin en las inmunodeficiencias adquiridas (Mellado Pea MJ, 2011).
No utilizar hemoderivados frescos que puedan contener linfocitos intactos por el riesgo de enfermedad
injerto contra husped.
Precaucin frente a transfusiones de donantes que no tengan anticuerpos frente a citomegalovirus.
Si existe un dficit selectivo de IgA no administrar inmunoglobulinas o plasma porque pueden producir
anticuerpos anti-IgA o reacciones.
Profilaxis antibitica en cirugas o procedimientos dentales.
Macrocitosis
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Cul es su etiologa?
3. Evaluacin del paciente con macrocitosis
4. Algoritmo diagnstico
5. Bibliografa
6. Ms en la red
7. Autores Realizar comentarios o aportaciones
De qu hablamos?

Los valores normales del volumen corpuscular medio (VCM) difieren de acuerdo a la edad. En los adultos el
rango normal del VCM es 80-96 fL (media SD = 88 4 fL), y aproximadamente el 2,5% de la poblacin adulta
sana tendr un VCM >96 y un 0,5% tendr un MCV >100. En la poblacin >65 aos la media del VCM es
ligeramente superior y un 2,4-6,3% de poblacin sana tiene un VCM >100 fL. En el nio los valores normales del
VCM se presentan en la tabla 1 (Sepp K, 1996; Rumsey SE, 2007).
Tabla 1. Valores normales del Volumen Corpuscular Medio (VCM) en
nios y adolescentes.

VCM en fL (lmites del intervalo de confianza del


Edad 95%)

Nacimiento 98 a 118

1 a 3 das 95 a 121

2 semanas 86 a 124

2 meses 77 a 115

3 a 6 meses 74 a 108

0,5 a 2 aos 70 a 86

2 a 6 aos 75 a 87

6 a 12 aos 77 a 95

12 a 18 aos, mujeres 78 a 102

12 a 18 aos,
hombres 78 a 98

El trmino macrocitosis es utilizado para referirse al aumento del tamao de los eritrocitos, y se define como un
aumento del VCM mayor o igual a 100 fL en los contadores automatizados de clulas sanguneas, solo
asocindose a anemia el 40% de estos resultados analticos. El diagnstico confirmatorio se realizara mediante
la presencia de clulas macrocticas en el examen del frotis de sangre perifrica, caracterizadas por ser hemates
ms grandes que el tamao del ncleo de un linfocito (Sepp K, 1996; Kaferle J, 2009; Schrier SL, 2013).

La macrocitosis es un hallazgo relativamente frecuente en las analticas de rutina, estimndose una prevalencia
del 1,7-7%; en el mbito de atencin primaria la prevalencia de macrocitosis se sita entre el 2-4%, siendo ms
frecuente en hombres y aumentando con la edad; en mayores de 65 aos es del 6,3% en hombres y 3,3% en
mujeres (Inelmen EM, 1994; Aslinia F, 2006).
Las causas de macrocitosis con anemia estn bien catalogadas, remitindose al lector para su estudio a la gua
de Fisterra sobre Estudio de una anemia. En esta gua se analiza la etiologa y la actitud a seguir ante el hallazgo
de un VCM elevado en un paciente si anemia.
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Cul es su etiologa?

Los hemates entran en la circulacin procedentes de la mdula sea como reticulocitos, que son hemates
macrocticos. El resto de hemates macrocticos se forman como consecuencia de anomalas congnitas o
adquiridas del metabolismo de cido nucleico en los precursores eritroides, cambios en la estructura lipdica de la
membrana, alteraciones en las vas que regulan el contenido de agua de los hemates, y otros factores (Kaferle
J, 2009; Schrier SL, 2013).

Patognicamente las macrocitosis pueden ser clasificadas como megaloblsticas y no megaloblsticas. Aunque
esta divisin es algo artificial, al no conocerse por completo los mecanismos que la producen, el concepto sigue
siendo til para ayudar a enfocar la posible etiologa de la macrocitosis (tabla 2) (Savage DG, 2000; Kaferle J,
2009).
Tabla 2. Clasificacin de las macrocitosis.

Dficit de vitamina B12 y cido flico.


Frmacos: antirretrovirales (zidovudina,
lamivudina, estavudina, etc.), antiepilpticos (cido
valproico, difenilhidantoina), antagonistas de
folatos (metotrexato), anlogos de purinas (6-MP,
6-TG, azatioprina, aciclovir), inhibidores de la
reductasa de ribonucletido (hidroxiurea,
citarabina), otros frmacos: metformina,
omeprazol.
Trastornos hematolgicos: anemia
aplsica/anemia de Fanconi, aplasia pura de
clulas rojas, leucemia linfoctica granular de
clulas grandes.
Macrocitosis Trastornos hematolgicos hereditarios:
megaloblstica anemias diseritropoyticas congnitas.

Abuso de alcohol.
Hipotiroidismo.
Hepatopatia crnica.
Sndrome mielodisplsico.
Hemlisis.
Hemorragia aguda.
EPOC.
Tabaquismo.
Esplenectomia.
Macrocitosis no Mieloma mltiple y otros trastornos de clulas
megaloblstica plasmticas.

Aglutininas fras y calientes.


Macrocitosis Hiperglucemia.
espurias Leucocitosis.

Las macrocitosis megaloblsticas se caracterizan en la extensin de sangre perifrica por la presencia de


macroovalocitos y neutrfilos hipersegmentados, rasgos que estn ausentes en las macrocitosis no
megaloblsticas (Colon-Otero G, 1992; Hoffbrand V, 1997; Kaferle J, 2009).

La frecuencia de las distintas causas de macrocitosis vara de forma importante de unos estudios a otros,
fundamentalmente en funcin del mbito y poblacin estudiada (tabla 3) (Kaferle J, 2009; Domnguez Ruiz de
Len P, 2011):

En general el alcoholismo es la causa ms comn de macrocitosis en la poblacin general.


Los frmacos son la etiologa ms frecuente en pacientes atendidos en el mbito hospitalario. Entre los
frmacos implicados hay que destacar la hidroxiurea, metotrexato, la zidovudina (se ha convertido en la
causa ms comn en algunos hospitales), la azatioprina (o 6-mercaptopurina), capecitabina, cladribina,
imatinib, sunitinib. El uso de algunos de estos frmacos (especialmente hidroxiurea y zidovudina) est
asociado tan caractersticamente a macrocitosis que esta puede ser utilizada para controlar la adherencia
al tratamiento (Schrier SL, 2013). Sin embargo, en el mbito de atencin primaria los frmacos ms
frecuentemente implicados son la metformina y los antiepilpticos (Domnguez Ruiz de Len P, 2011).
La deficiencia tanto de vitamina B12 como de cido flico son unas de las primeras causas a descartar,
aumentando su frecuencia con la edad, cuando el profesional se enfrenta al diagnstico diferencial de la
macrocitosis tanto en el mbito de atencin primaria como hospitalario.
El hipotiroidismo figura en primer lugar como causa de macrocitosis en algunos estudios (Domnguez
Ruiz de Len P, 2011), siendo ms frecuente en mujeres y aumentado con la edad. El mecanismo de la
macrocitosis en el hipotiroidismo no est claro; hay un 10% de incidencia de anemia perniciosa en
pacientes con hipotiroidismo debido a la tiroiditis crnica autoinmune, que se asocia con anticuerpos
anticlulas parietales, cambios megaloblsticos en la mdula sea y alteracin de la absorcin de vitamina
B12.
La reticulocitosis es una causa frecuente de macrocitosis especialmente en el medio hospitalario.
En Espaa las hepatopatas crnicas de etiologa no alcohlica siguen siendo una causa frecuente de
macrocitosis.
La presencia de macrocitosis en una persona mayor tambin nos debe hacer sospechar un sndrome
mielodisplsico, especialmente cuando se asocia con anemia o citopenias, siendo las alteraciones
mielodisplsicas en mdula sea especialmente frecuentes (15%) en mayores de 75 aos.
Otras causas descritas de macrocitosis son: consumo de tabaco, EPOC, hiperglucemia, esplenectoma.
Asimismo, es frecuente encontrar que la macrocitosis est asociada a varias causas; la asociacin ms
frecuente encontrada en un estudio (Domnguez Ruiz de Len P, 2011) fue el consumo de tabaco y alcohol
en un 3,8% de los pacientes, seguido del consumo de alcohol unido a hepatopata crnica ms EPOC y
dficit de vitamina B12.
Tambin hay que tener en cuenta las macrocitosis espurias. Se trata de falsas macrocitosis, como
resultado de la utilizacin de contadores automatizados de clulas. Hay tres mecanismos principales por
las que esto puede ocurrir: a) uso de altas concentraciones de EDTA; b) hinchazn osmtica de los
hemates despus de un episodio de hiperglucemia severa en pacientes diabticos cuando los hemates se
exponen a la solucin hipotnica en el contador automtico; c) presencia de aglutininas fras o calientes. La
forma ms sencilla de determinar que se trata de una macrocitosis espuria es el examen del frotis de
sangre perifrica.

Adems, la etiologa de la macrocitosis difiere entre los adultos y los nios. El alcoholismo es raro en nios, pero
el uso de medicamentos anticonvulsivos, u otros frmacos a menudo conducen al desarrollo de macrocitosis en
los nios. Como en los adultos, la reticulocitosis, trastornos del metabolismo del cido flico o vitamina B12, y las
hepatopatas crnicas comnmente se asocian con macrocitosis en los nios. Entre las causas especficas de
macrocitosis en nios hay que destacar: enfermedades congnitas del corazn, sndrome de Down y otros
sndromes genticos raros (por ejemplo, anemia de Fanconi, anemia diseritropoytica congnita, sndrome de la
anemia megaloblstica sensible a tiamina (Pappo AS, 1992; David O, 1996; Borgna-Pignatti C, 2009).
Tabla 3. Etiologa de la macrocitosis segn mbito y poblacin estudiada.

mbito de estudio

Pacientes de Pacientes de
consultas de consultas de
Pacientes atencin Personas Pacientes atencin
hospitalizados primaria >75 aos finlandeses y primaria
Etiologa en Nueva York Finlandia finlandeses americanos Espaa

Alcohol 26% 65% 15% 36% 15%

Deficiencia de
vitamina B12 y
cido flico 6% 9% 28% 21% 16%

Frmacos 37% 3% 2% 11% 11%

Hipotiroidismo 1% 12% 5% 16%

Displasias de
mdula sea 6% 1% 15% 5% 6%

Hepatopatas
crnicas no
alcohlicas 6% 2% 6% 10%

Reticulocitosis 8% 7%
Otras* 3% 21% 13% 7%

Idioptica 7% 22% 12% 37%

* Consumo de tabaco, EPOC, hiperglucemia, esplenectoma, etc.


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Evaluacin del paciente con macrocitosis

El hallazgo de un VCM por encima de 100 fL en un adulto requiere ser estudiado. El 60% de estos resultados
analticos no se asocian con anemia, lo que en ocasiones lleva al profesional a dar menor relevancia al hallazgo
al no existir aparente repercusin clnica. Sin embargo, la importancia de su estudio, tanto en el paciente con
anemia como sin anemia, radica en la posibilidad de tratamiento de la enfermedad subyacente.

Una vez la macrocitosis es identificada, la historia y la exploracin fsica ayudarn a realizar un diagnstico
diferencial y las exploraciones complementarias a realizar. La presencia de antecedentes y enfermedades
concretas, anemia, grado de elevacin del VCM, la edad y el estado general del paciente ayudarn a enfocar el
diagnstico (Kaferle J, 2009; Schrier SL, 2013).

Anamnesis

La evaluacin del paciente con macrocitosis sin anemia debe comenzar por la realizacin de una historia general
y dirigida sobre el grado de consumo de alcohol y tabaco, antecedentes de tratamientos farmacolgicos
antiepilpticos, quimioterapia, metformina, omeprazol, antiretrovirales (zidovudina, lamivudina, estavudina, etc.),
tipo de alimentacin o dietas (especialmente en los adultos mayores y alcohlicos), antecedentes de
esplenectoma o reseccin intestinal, presencia de sntomas y signos de enfermedades hepticas, intestinales
(diarrea crnica, etc.) sntomas de hipotiroidismo, EPOC, enfermedades hematolgicas, infeccin por VIH,
neoplasias, etc. (Schrier SL, 2013).

Exploracin fsica

Se debe prestar especial atencin a: coloracin de piel y mucosas, estado nutricional, bocio, adenopatas,
hepatoesplenomegalia, masas abdominales, ataxia, disminucin de la sensibilidad vibratoria, parexia,
hiperreflexia y signo de Babinsky positivo, etc.

Exploraciones complementarias

A menos que la historia apunte claramente a un diagnstico, las pruebas de laboratorio de rutina consisten en el
examen del frotis de sangre, el recuento de reticulocitos, la medicin de niveles en suero de vitamina B12 y cido
flico (Kaferle J, 2009).

Frotis de sangre. La extensin de sangre perifrica puede poner de manifiesto: macro-ovalocitos,


anillos de Cabot, cuerpos de Howell-Jolly, poiquilocitosis, hipersegmentacin de los neutrfilos,
pancitopenia, plaquetas gigantes, en la que sugieren dficit de vitamina B12 o de cido flico, mientras que
la presencia de las clulas diana sugiere enfermedad heptica. El examen de la extensin de sangre
perifrica permite descartar las macrocitosis espurias (Kaferle J, 2009).
Recuento de reticulocitos. La reticulocitosis puede ser excluida como causa de macrocitosis si el
porcentaje de reticulocitos corregido es menor de un 2% (reticulocitos corregidos = reticulocitos (%) x Hcto
(%) / 45). La hemorragia, la hemlisis y la recuperacin de una anemia son las causas ms frecuentes de
reticulocitosis (d'Onofrio G, 1995).
Medicin de niveles de vitamina B12 y cido flico. Debe tenerse en cuenta que los niveles de cido
flico en suero pueden ser engaosos, ya que el alcohol reduce el nivel de cido flico, incluso en
pacientes que no tienen dficit. Adems, incluso una comida adecuada puede ser suficiente para corregir
los niveles de cido flico en pacientes que tienen deficiencia. Una vez establecido el diagnstico de dficit
de vitamina B12 o de cido flico, el paciente debe ser evaluado para determinar la causa de la deficiencia
(Harkins LS, 1994). En la tabla 4 se enumeran las causas de dficit de vitamina B12 y cido flico,
remitindose tambin al lector a la gua de Fisterra de Anemia perniciosa. Ms recientemente se dispone
de dos pruebas de laboratorio para diagnosticar el dficit de vitamina B12 y cido flico: los niveles sricos
de cido metilmalonico (MMA) y homocisteina (HC). Ambos aumentan muy precozmente en el dficit de
vitamina B12, mientras que en el dficit de flico slo aumenta la HC. Su utilizacin puede ser til en
pacientes con niveles sricos de vitamina B12 entre 100-300 pg por ml, y en el caso de afectacin
neuropsiquitricas por dficit de vitamina B12 sin alteraciones hematolgicas; ambos pueden estar
aumentados en personas sin anomalas hematolgicas y con niveles sricos de vitamina B12 y cido flico
normales y se normalizan con suplementos de estas vitaminas (Savage DG, 1994; Kaferle J, 2009).
En los pacientes con sospecha de consumo de alcohol las dos pruebas de cribado ms tiles son
el Michigan Alcoholism Screening Test (MAST) y el cuestionario CAGE, as como la determinacion
de GGT. El alcohol ms comnmente causa macrocitosis a travs de su efecto txico mas que a travs de
la deficiencia de cido flico. La abstinencia de alcohol corrige rpidamente la macrocitosis (Maruyama S,
2001; Kaferle J, 2009).

Otras exploraciones complementarias

Cuando la historia, la exploracin fsica, el examen del frotis de sangre perifrica, nivel de B12, cido flico y el
recuento de reticulocitos no conducen al diagnstico se debe ampliar el estudio para buscar enfermedades
tiroiodeas (TSA) hepticas, renal, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, y realizar electroforesis de protenas
para descartar los raros casos de macrocitosis por mieloma mltiple u otras discrasias de clulas plasmticas,
etc. (Kaferle J, 2009; Schrier SL, 2013). En pacientes mayores tambin habr que considerar posibilidad de un
sndrome mielodisplsico (SMD), sugerida por la presencia de diversos grados de citopenia que implican a una o
ms lneas celulares, junto con rasgos de diseritropoyesis, disgranulopoyesis y distrombopoyesis en pacientes
con valores normales de B12 y cido flico (Anttila P, 1995). El aspirado y biopsia de mdula sea debe
considerarse en la poblacin que cumple los siguientes 4 criterios: edad 65 aos, VCM >96, amplitud de la
distribucin eritrocitaria (RDW) >14,5%, y lactato deshidrogenasa (LDH) >250 UI/L. La sensibilidad y
especificidad para el diagnstico de SMD es del 74% y 46%, respectivamente si se cumplen dos criterios y del
39% y 79%, respectivamente, si se cumplen tres criterios (Rauw J, 2011).

Tabla 4. Causas de deficiencia de vitamina B12 y de cido flico.

Deficiencia de vitamina B12 Deficiencia de cido flico

Por aporte alimentario insuficiente:


vegetarianos estrictos.
Produccin insuficiente de factor intrnseco:
anemia perniciosa, gastrectoma/ciruga baritrica,
ausencia congnita del FI o defecto funcional del
FI. Aporte diettico insuficiente:
Enfermedades del leon distal: enteritis alcohlicos, adolescentes, nios.
regional, esprue tropical y no tropical, reseccin Aumento de requerimientos:
intestinal amplia, neoplasias, procesos embarazo, lactancia, neoplasias,
grnulomatosos del leon distal, sndrome de hematopoyesis incrementada
Imerslund (malabsorcin selectiva de cobalamina), (anemia hemoltica crnica),
etc. hemodilisis, procesos exfoliativos
Factores que compiten con la cobalamina: crnicos de la piel.
cestodos de D. Latum (pases escandinavos), Malabsorcin: enfermedad
bacterias: sndrome del asa ciega, divertculos, inflamatoria intestinal, esprue
anastomosis, seudo obstruccin intestinal. tropical y no tropical, alcohol,
Frmacos que inhiben o alteran la absorcin: frmacos: fenitoina, barbitricos,
neomicina, biguanidas (por ejemplo, metformina), etc.
inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, Alteraciones del metabolismo
omeprazol), antagonistas de los receptores H2 del cido flico: inhibidores de la
(por ejemplo, cimetidina), anestesia con N2O dihidrofolato reductasa:
(inhibe la metionina sintasa). metotrexato, pirimetamina,
Otros: infeccin por Helicobacter pylori, dficit triamtirene, pentamidina,
de Transcobalamina II. trimetoprima.
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Algoritmo diagnstico

En la figura se presenta un algoritmo del diagnstico de la macrocitosis sin anemia.


Figura 1. Algoritmo diagnstico de la macrocitosis sin anemia.
Modificado de Kaferle J. Am Fam Physician. 2009;79(3):203-208.

Mieloma mltiple
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Cmo sospecharlo? Sntomas y signos de alerta
3. Cmo diagnosticarlo?
4. Tratamiento
5. Bibliografa
6. Ms en la red
7. Autores Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?
Bajo el trmino discrasias plasmocelulares se engloba a un amplio espectro de condiciones no fisiolgicas:
Gammapata monoclonal de significado incierto GMSI y Mieloma Mltiple MM (que sern objeto de revisin
en esta gua), Macroglobulinemia de Waldenstrom y Amiloidosis primaria, relacionadas con la expansin clonal
(derivada de una nica clula progenitora) de clulas plasmticas. Mientras que en la GMSI dicha poblacin
monoclonal coexiste con otra policlonal (normal), en el MM la prctica totalidad del compartimiento medular
plasmocelular se compone de elementos monoclonales. Dicha clonalidad se traduce en la produccin de un solo
isotipo de inmunoglobulina, que puede ser detectado en sangre (componente M srico) o en orina (M urinario),
habitualmente acompaado de un descenso del resto de inmunoglobulinas no involucradas. Para el diagnstico
diferencial entre ambas entidades, los criterios a emplear se encuentran representados grficamente en la Tabla
1.
Gammapata monoclonal de significado incierto (GMSI)
Aunque el MM constituye el paradigma de gammapata monoclonal, la ms frecuente (hasta el 60%) es la GMSI.
Se caracteriza por la presencia de un componente M srico <3 g/dl (tipo IgG en la mayora de los casos) sin que
sea detectable, o slo en concentraciones mnimas, protena M urinaria, con <10% de clulas plasmticas en
mdula sea (MO) y en ausencia de sntomas o signos atribuibles a proliferacin plasmocelular: anemia, lesiones
lticas seas, hipercalcemia, insuficiencia renal, etc.

La prevalencia en pases occidentales de GMSI en mayores de 70 aos es del 3%. En grupos de edad ms
jvenes es significativamente inferior.

La GMSI puede presentarse aislada o en asociacin a otras patologas subyacentes. Est descrita la asociacin
entre GMSI y linfoma No Hodgkin, leucemia linftica crnica, leucemia mielomonoctica crnica, diversas
dermopatas y estados de inmunodepresin (post-transplante o en SIDA).

Aunque no constituye per se una patologa neoplsica, los pacientes con GMSI conocida desarrollan hemopatas
con mayor frecuencia que la poblacin general, no slo MM sino tambin macroglobulinemia de Waldenstrom,
LNH o amiloidosis primaria. El 1% de los pacientes a seguimiento por GMSI evoluciona anualmente hacia alguna
de las enfermedades enumeradas anteriormente, sin que el riesgo de progresin desaparezca a pesar de una
estabilidad prolongada en aos de la gammapata de base.

Cuando la GMSI se transforma en mieloma, ste produce el mismo tipo de Ig que la GMSI preexistente. A pesar
de que se postula que diversos cambios genticos pudieran estar implicados, poco se conoce acerca de los
factores que producen la evolucin de GMSI a MM.

Mieloma mltiple (MM)

El MM representa el 1% de todas las neoplasias y el 10% de las hemopatas malignas. Su incidencia es de 30-50
casos/ milln de habitantes/ ao, con una edad media al diagnstico de 65 aos (tan slo el 15% tienen menos
de 50 aos). A pesar del reconocido papel de la GMSI como precursora, la mayora de los mielomas se
presentan sin que se haya detectado un estadio previo de GMSI. El MM se diagnostica cuando existe un
componente M srico 3 g/ dl y/o 10% de clulas plasmticas en mdula sea. Si se cumplen uno o ambos de
estos criterios, en ausencia de sintomatologa o signos derivados de la enfermedad, el mieloma puede ser
clasificado como asintomtico o "smoldering" (15% de los mielomas que se diagnostican), mientras que si hay
datos de disfuncin tisular la terminologa a emplear es la de mieloma sintomtico (85%). Los mielomas
asintomticos progresan a sintomticos con una latencia media de 1 a 3 aos.

Ms de la mitad de los casos de MM son IgG (55%); le sigue en frecuencia el IgA (30%) y el MM de cadenas
ligeras o de Bence-Jones (15%), que suele presentar hipogammaglobulinemia y eliminacin urinaria de cadena
ligera monoclonal (proteinuria de Bence-Jones) en cantidades significativas. Si no se detecta M srico ni urinario,
como sucede en el 1% de los casos, nos encontraremos ante un MM no secretor.

Mencin aparte merecen los casos de plasmocitomas solitarios infiltracin bien delimitada de tejido por clulas
plasmticas, ubicados en hueso o en partes blandas, con componente M ausente o detectable tan slo en
mnima cantidad, y sin afectacin diseminada medular. Los plasmocitomas seos se localizan con mayor
frecuencia (50%) en columna vertebral, mientras que los de tejidos blandos suelen asentar en cavidad oral y vas
areas altas, si bien pueden aparecer en cualquier regin del organismo. Existe un porcentaje de pacientes con
plasmocitoma comprendido entre el 10 y el 50% que, tras aos de seguimiento, terminan evolucionando a
mieloma mltiple.

Tabla 1. Criterios diagnsticos de GMSI y MM.


GMSI MM asintomtico MM sintomtico
Todos los siguientes: M srico M srico 3
<10% 3 g/dl y/o g/dl y/o 10%
clulas 10% clulas clulas
plasmticas en plasmticas plasmticas en
MO. M srico en MO. MO.
<3 g/dl Ausencia Sintomatolo
Ausencia de de sntomas o ga o dao
sntomas o dao tisular tisular por
dao tisular (incluidas mieloma:
(incluidas lesiones hipercalcemia,
lesiones osteolticas) insuficiencia
osteolticas) por mieloma. renal, anemia,
por mieloma. lesiones
No datos de osteolticas,
otro sndrome hiperviscosidad
linfoproliferativ sintomtica,
oBo amiloidosis,
enfermedad infecciones
por depsito. bacterianas
recurrentes (>2
en un ao).
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Cmo sospecharlo? Sntomas y signos de alerta


Las GMSI son, por definicin, asintomticas. Su deteccin se realiza, en la gran mayora de los casos, en
analticas de rutina con proteinograma. Esto mismo tambin es aplicable al mieloma asintomtico. En cambio, el
MM sintomtico se caracteriza por la aparicin de uno o varios de los siguientes signos y sntomas:

Dolores seos persistentes: es el sntoma ms frecuente (70%); afecta fundamentalmente a columna


vertebral y huesos largos. Puede deberse a la presencia de lesiones lticas (producidas por activacin
osteoclstica en el MM), osteopenia, plasmocitoma seo o fracturas patolgicas (generalmente de cuerpos
vertebrales). Las lesiones lticas en calota craneal, aun siendo caractersticas del mieloma, suelen ser
indoloras.
Anemia (habitualmente normoctica y normocrmica): puede justificarse por la reduccin de la
hematopoyesis normal debido a la expansin clonal de clulas plasmticas en la mdula sea o ser
secundaria a insuficiencia renal.
Leucopenia y/o trombopenia: menos frecuentes que la anemia.
Hipercalcemia: desde una simple determinacin analtica sin clnica hasta una hipercalcemia
sintomtica que comprometa la vida del paciente.
Insuficiencia renal: multifactorial. Contribuyen a ella: hiperuricemia, hipercalcemia, deshidratacin, uso
de nefrotxicos (fundamentalmente AINEs), infecciones intercurrentes y, sobre todo, dao tubular mediado
por cadenas ligeras, especialmente frecuente en los MM de Bence-Jones.
Infecciones: generalmente bacterianas, por grmenes encapsulados, debido a inmunodeficiencia
humoral.
Sndrome constitucional: es poco frecuente. El 20% de los pacientes refiere prdida de peso y un
porcentaje similar astenia. Es excepcional la presencia de fiebre sin causa infecciosa que la justifique.
Otros: sntomas neurolgicos derivados de la compresin de la mdula espinal o de los nervios por
plasmocitoma o por aplastamiento/ fractura vertebral; sntomas o signos sugestivos de amiloidosis (la
desarrollan hasta un 15% de los pacientes y el 5% la pueden presentar ya en el momento del diagnstico);
sndrome de hiperviscosidad: alteraciones visuales, neurolgicas (letargia, vrtigo), compromiso
cardiovascular por expansin del volumen plasmtico, coagulopata.
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Cmo diagnosticarlo?
Anamnesis

Prestar atencin a la presencia de sntomas relacionados con la anemia, sndrome general, clnica infecciosa,
dolores seos o sintomatologa neurolgica.

Exploracin fsica

De vital importancia realizar una exploracin neurolgica meticulosa, descartando prdida de fuerza o sensitiva
en alguna extremidad especialmente en miembros inferiores y verificando un correcto control esfinteriano. En
menos del 10% de los casos se detectan hepato o esplenomegalia.

Pruebas complementarias
Analtica de sangre:
o Hemograma.
o VSG: el mieloma es tpicamente, junto con la arteritis de la temporal, la patologa que puede
provocar valores de VSG ms elevados.
o Bioqumica completa: fundamental objetivar el estado de la funcin renal as como la calcemia,
albmina, funcin heptica, LDH y cido rico.
o Proteinograma y cuantificacin de inmunoglobulinas.
o Beta-2-microglobulina: factor pronstico en MM. Tener en cuenta que su eliminacin es urinaria
y en los pacientes con insuficiencia renal puede haber falsos positivos por acumulacin.
o Protena C reactiva.
o Estudio bsico de coagulacin.
Analtica de orina: Proteinuria de Bence-Jones (recoleccin de la orina de 24 horas para cuantificacin
de las cadenas ligeras).
Estudios radiolgicos:
o Serie sea: estudio radiogrfico completo de todo el esqueleto en busca de lesiones
osteolticas.
o TAC: puede resultar til a la hora de detectar pequeas lesiones lticas no visibles en la Rx
convencional, por su mayor sensibilidad. Permite diagnosticar plasmocitomas de partes blandas y
realizar biopsia guiada de los mismos.
o RMN de columna vertebral: es la tcnica de eleccin para descartar compromiso de mdula
espinal en aquellos pacientes que presentan clnica neurolgica sugestiva. Adems, deben ser
evaluados mediante RMN vertebral y plvica todos los pacientes en los que se detecta la presencia
de un plasmocitoma, independientemente de su ubicacin, en busca de alguna otra lesin
plasmocelular acompaante.
o Aspirado y biopsia de mdula sea, con estudio citognetico e inmunofenotpico.
o Biopsia de grasa subcutnea o rectal: pueden ser tiles para diagnosticar amiloidosis asociada,
ya que permiten evidenciar el depsito tisular de cadenas ligeras mediante tincin de rojo Congo.
Estudios histolgicos:
o Aspirado y biopsia de mdula sea, con estudio citognetico.
o Biopsia de grasa subcutnea o rectal: pueden ser tiles para diagnosticar amiloidosis asociada,
ya que permiten evidenciar el depsito tisular de cadenas ligeras mediante tincin de rojo Congo.
Otros:
o ECG: la deteccin de arritmias, defectos en la conduccin o bajo voltaje obliga a descartar
amiloidosis cardiaca, por lo que el estudio a realizar para confirmar tal extremo es un ecocardiograma.
Aunque estas pruebas complementarias son tiles para caracterizar el proceso patolgico subyacente, en
algunas circunstancias no es necesaria la realizacin de todas inicialmente, por lo que se recomienda, ante el
hallazgo de una banda monoclonal, actuar secuencialmente como se indica en el Algoritmo 1.

Estadiaje y factores pronsticos


GMSI: predicen la posibilidad de desarrollar mieloma mltiple:
o Magnitud del componente M al diagnstico (factor ms importante).
o Nmero de clulas plasmticas en mdula sea (mayor riesgo de progresin si 5%).
o Tipo de inmunoglobulina involucrada (riesgo de IgA>IgM>IgG).
o Claro predominio de un tipo de cadena ligera (kappa o lambda) sobre el otro, libre en plasma.

A pesar del riesgo de progresin a diversas hemopatas que presentan los pacientes con GMSI, cabe recordar
que, teniendo en cuenta la edad de los individuos en los que se diagnostica, la probabilidad de muerte por otros
motivos (cardiaco, cerebrovascular, etc.) es mayor que la de muerte por mieloma o entidades relacionadas.

MM: de las distintas escalas de estadiaje existentes, en la actualidad se recomienda el empleo de la


propuesta por el International Myeloma Working Group, denominada International Staging System for
Myeloma (ISS) (Tabla 2), que, aunque tan slo incluye 2 parmetros: B-2-microglobulina y albmina, posee
una alta capacidad pronstica. Debido a que, a efectos prcticos, en numerosas ocasiones se sigue
estratificando segn el tradicional sistema de Durie y Salmon, reproducimos ambos para su conocimiento.
El Durie-Salmon (Tabla 3) clasifica a los pacientes segn su carga tumoral pero su valor pronstico es
limitado.
Otros factores asociados a mal pronstico en los pacientes con mieloma son:

Edad 60 aos.
Estado general: peor pronstico para aquellos pacientes sintomticos que permanecen postrados el
50% o ms del tiempo (ECOG grado 3).
PCR 6 mg/dl.
Creatinina >2 mg/dl.
LDH elevada.
Estudio gentico desfavorable.
Alta tasa proliferativa de las clulas plasmticas.
Tabla 2. International Staging System for Myeloma.
Mediana de
Estadio Criterios supervivencia
2microglobulina <3,5
1 mg/l y albmina 3,5 g/dl 62 meses
2microglobulina 3,5-5,5
mg/l albmina <3,5 g/dl
2 y 2microglob <3,5 mg/l 44 meses
2microglobulina >5,5
3 mg/l 29 meses

Tabla 3. Criterios de Durie y Salmon.


Estadio Criterios
Cumple todo lo siguiente:
Hb >10 g/dl.
Calcio srico normal.
Serie sea normal.
Bajo componente M (IgG <5 g/dl,
IgA <3 g/dl, proteinuria de B-Jones <4
I g/24 h).
II No cumple criterios de I ni de III.
Cumple uno o ms de los siguientes
criterios:
Hb <8,5 g/dl.
Calcio srico 11,5 mg/dl.
Lesiones seas severas en Rx.
Alto componente M (IgG >7 g/dl,
IgA >5 g/dl, proteinuria de B-Jones 12
III g/24 h).
Los 3 estadios se clasifican asimismo en A B segn
la creatinina sea >2 mg/dl.
Algoritmo 1
Actitud a seguir ante el hallazgo de una banda monoclonal

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Tratamiento
Cundo tratar?

Ni la GMSI ni el MM asintomtico precisan tratamiento. nicamente es necesario realizar un seguimiento con


monitorizacin analtica hasta el momento en que se objetive progresin, bien por la aparicin de signos o
sntomas de enfermedad, bien por el incremento de la banda monoclonal, punto en el que se deber reevaluar al
paciente ante la eventual necesidad de instaurar terapia especfica. En mltiples ocasiones resulta controvertido
el momento ptimo de iniciar tratamiento en pacientes con mieloma que, pese a no presentar clnica,
experimentan un constante incremento en la carga tumoral (medida por la protena M). En estos casos el
tratamiento precoz no se relaciona con un claro beneficio en los ndices de supervivencia. De todos modos, en
grupos de edad ms jvenes, se prefiere mantener una actitud menos conservadora y comenzar la terapia, an
sin sintomatologa, si la protena M, aumenta de forma progresiva. El MM sintomtico requiere tratamiento tan
pronto como se diagnostica.

Cmo tratar?

En los ltimos aos, el tratamiento del mieloma mltiple ha experimentado una autntica revolucin con la
introduccin de frmacos (como son el Bortezomib un inhibidor del proteosoma y la Lenalidomida y Talidomida
frmacos inmunomoduladores y antiangiognicos) que han desplazado a la quimioterapia convencional. El
empleo de estos nuevos frmacos, de manera secuencial o combinada, se ha traducido en una mayor tasa de
respuestas y en una mayor calidad de las mismas. No obstante, a da de hoy sigue sin existir una terapia curativa
para el mieloma mltiple, por lo que el objetivo del tratamiento es controlar la enfermedad, mejorando la calidad
de vida de los pacientes, y prolongar la supervivencia, todo ello con la menor toxicidad posible.

La eleccin de la modalidad teraputica a administrar se hace, fundamentalmente, en base a si el individuo es o


no candidato a recibir trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH). Al respecto, se consideran candidatos
a aquellos pacientes con edades inferiores a 65-70 aos, sin comorbilidades significativas (la insuficiencia renal
debida al MM no contraindica el TPH) y con buen estado general. A estos pacientes se les administran varios
ciclos de tratamiento con alguno de los nuevos frmacos (habitualmente Bortezomib o Lenalidomida) en
asociacin con Dexametasona, y posteriormente se lleva a cabo un autotrasplante de progenitores
hematopoyticos, pudindose repetir el mismo (trasplante en tndem) en aquellos que no hayan logrado al
menos muy buena respuesta parcial tras el primer procedimiento. Para pacientes no candidatos a trasplante, la
combinacin de Melfaln, Prednisona y Bortezomib, o Lenalidomida con dosis bajas de Dexametasona,
constituye la primera lnea de tratamiento en la actualidad.

Medidas complementarias y casos especiales:


Hidratacin: resulta bsico mantener una correcta hidratacin para prevenir el deterioro de la funcin
renal. Se recomienda un aporte hdrico diario de al menos 3 litros, aadiendo Alopurinol si existe
hiperuricemia.
Analgesia: los dolores seos son los principales condicionantes de la necesidad de analgesia. El
frmaco a emplear se elige en funcin de la intensidad del dolor (segn la escalera de la OMS), evitando el
uso de AINEs por su potencial nefrotoxicidad. Para dolor refractario, la radioterapia local y la vertebroplastia
pueden ser opciones a tener en cuenta.
Bifosfonatos: han mostrado su eficacia en la reduccin del nmero de fracturas vertebrales y en el alivio
del dolor seo. Se recomienda su empleo en todos los pacientes con mieloma que reciben quimioterapia,
independientemente de la presencia o no de lesiones lticas, durante un perodo mnimo de dos aos, a
dosis mensuales, suplementndolos con calcio oral y vitamina D diarias. Los dos frmacos ms empleados
(cido zoledrnico y pamidronato) pueden producir osteonecrosis del maxilar, complicacin infrecuente
pero potencialmente grave, que puede llegar a requerir ostectoma quirrgica. El uso de cido zoledrnico
est contraindicado en insuficiencia renal, no as el pamidronato, que puede utilizarse pero con un ritmo
lento de infusin.
Eritropoyetina: su uso est indicado para el tratamiento de la anemia asociada a quimioterapia y para
la anemia en insuficiencia renal crnica. Altos valores de eritropoyetina endgena, trombopenia y elevados
requerimientos transfusionales predicen escasa o nula respuesta a la EPO.
Vacunaciones: los pacientes con mieloma deberan recibir vacuna antigripal, contra neumococo y
haemophilus influenzae, aunque su eficacia en individuos con disfuncin inmune humoral es discutible
[Consultar Calcuvac]
Tratamiento del plasmocitoma solitario: radioterapia sobre la localizacin afecta, administrando
adems quimioterapia sistmica si existe mieloma asociado.
Tratamiento de la compresin medular: ante la sospecha de compromiso medular debe iniciarse la
administracin de dexametasona y, una vez confirmada la existencia de compresin mediante RMN, tratar
con radioterapia local en las primeras 24 horas tras el diagnstico.
Tratamiento de la hipercalcemia: hidratacin con suero fisiolgico, forzando diuresis con furosemida,
adems de bifosfonatos intravenosos (preferentemente cido zoledrnico). Si la hipercalcemia es
refractaria a las anteriores medidas, se recomienda asociar esteroides.

Algoritmo 2
Tratamiento del mieloma mltiple

Neutropenia
Realizar comentarios o aportaciones
ndice de contenidos
1. Qu es la neutropenia?
2. Cmo diagnosticarla?
3. Cules son los mecanismos patognicos?
4. En qu pensar y qu debemos hacer?
5. Bibliografa
6. Ms en la red
7. Autores

Qu es la neutropenia?
Se define como neutropenia la presencia de menos de 1.500-1.800 polimorfonucleares (PMN)/l en sangre
perifrica (Gastao L, 1992; Giralt M, 1994; Schultz W, 1993).
Como criterios de gravedad se establecen los siguientes:
Tabla 1. Criterios de gravedad
Severidad PMN/l
Leve 1.000-1.800
Moderada 500-1.000
Grave <500
Muy grave <100-200

Otros factores que agravan la neutropenia y aumentan el riesgo de infeccin son:

Duracin de la neutropenia mayor de 1 semana.


Tratamiento concomitante con esteroides o inmunosupresores.
Asociacin con linfopenia T e hipogammaglobulinemia.

La ubicacin del paciente en la UCI implica mayor riesgo que la de una unidad de hospitalizacin convencional y
sta es mayor que la del domicilio del enfermo (Single protective isolation in patients with granulocytopenia,
1981).
Los focos potenciales de infeccin son muy diversos: CVC, mucositis oral o digestiva, lesiones en piel, etc.
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Cmo diagnosticarla?
El diagnstico (Molina R, 2009) se basa en:

Hemograma (debe repetirse para confirmar).


Frotis de sangre perifrica (confirma la neutropenia y permite conocer el entorno):

Tabla 2. Frotis de sangre


perifrica
Hallazgos en el Sugieren
frotis
Sndrome
mielodisplsi
co o
Blastos y/o leucemias
displasia agudas
Cuadro Infiltracin
leucoeritroblsti medular
co neoplsica
Agranulocitosis Toxicidad por
(<100 PMN/l) frmacos
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Cules son los mecanismos patognicos?


Toxicidad por frmacos (idiosincrsica, citotxica) (Juli A, 1991).
Displasia.
Aplasia. *
Infiltracin neoplsica. *
Congnita.
Mecanismo inmune (conectivopatas, frmacos).
Hiperesplenismo. *
Aumento de consumo tisular (infecciones graves). *
Seudoneutropenia: alteraciones en la redistribucin entre el pool circulante y el marginal (idioptico,
virasis, parasitosis).
(*) Prcticamente siempre asociadas a otras citopenias.
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En qu pensar y qu debemos hacer?


Desde un punto de vista prctico diferenciaremos dos situaciones que limitarn el diagnstico diferencial y
facilitarn el manejo: neutropenia aislada y neutropenia asociada a otras citopenias.
Neutropenia aislada
Se trata de un hallazgo casual en un hemograma, en un paciente sin historia de infecciones graves o
de repeticin y que no consume frmacos?
Es lo ms frecuente. Conviene entonces ver si ya exista en hemogramas antiguos y/o se detect
neutropenia aislada en familiares. Si es as, se tratar probablemente de una neutropenia benigna familiar o
idioptica crnica (Kyle RA, 1980) que no requerir ms estudios. Tambin puede tratarse de una
neutropenia cclica (Hammond WP, 1989), generalmente benigna, que se produce cada 3-4 semanas. En
sta habitualmente existe tambin un aumento de monocitos coincidiendo con el descenso de los
neutrfilos.
De cualquier forma interrogar si existe clnica de conectivopata (sndrome seco, Raynaud, artralgias, etc.) o
alteraciones tiroideas. Si no la hay, no continuar averiguaciones e informar al paciente de que sus
neutrfilos actuarn normalmente si tiene una infeccin bacteriana y que no est ms expuesto a las
infecciones que la poblacin general. Si el paciente es mayor de 65 aos, es conveniente realizar controles
peridicos ya que puede evolucionar hacia un sndrome mielodisplsico.

Est el paciente tomando frmacos?


Cualquier frmaco (Juli A, 1991) puede inducir neutropenia, por toxicidad medular o perifrica, debido a
dos tipos de mecanismos patognicos: idiosincrsico o citotxico. Es ms probable si la introduccin del
frmaco es reciente. Tambin es ms probable en algunos grupos teraputicos: citostticos, analgsicos,
AINEs, antitiroideos y anticonvulsivantes.
Ante la sospecha debe retirarse el frmaco y realizar un control de hemograma a los siete das. Si la
neutropenia tena ese origen, se habr resuelto. En todo caso debe advertirse que, durante ese tiempo de
valoracin, si aparece fiebre, odinofagia o lceras orales, el paciente debe acudir de nuevo a la consulta
para repetir el hemograma y actuar en consecuencia.

Hay clnica de conectivopata o disfuncin tiroidea?


Realizar velocidad de sedimentacin globular (VSG), factor reumatoide (FR), anticuerpos antinucleares
(ANA) y/o hormonas tiroideas y derivar a la especialidad correspondiente si se considera preciso.

Tiene fiebre el paciente? (Carreras E, 2005)


Una neutropenia febril es siempre indicativa de derivacin a Urgencias Hospitalarias para valorar ingreso.
Si la fiebre se acompaa de shock o deterioro hemodinmico sera tributaria de ingreso en la UCI.
Neutropenia asociada a otras citopenias
Tiene el paciente datos de hepatopata?
Puede tener un hiperesplenismo y debemos investigarlo de forma especfica (perfil heptico,
proteinograma, ecografa, etc.).

Existe clnica de colagenosis, disfuncin tiroidea o sepsis?


Una colagenopata puede cursar con varias citopenias, un hipertiroidismo con anemianeutropenia y una
sepsis con neutropenia, trombopenia por hiperconsumo y anemia por el proceso inflamatorio agudo.

No hay datos clnicos de las anteriores posibilidades etiolgicas o se objetivan adenopatas coexistentes
o ditesis hemorrgica cutneomucosa.
Es probable que se trate de un trastorno en la mdula sea. Podemos estar ante un sndrome
mielodisplsico, una leucemia aguda o una infiltracin de mdula sea por una neoplasia hematolgica o
extrahematolgica. Debemos derivar al paciente a una consulta externa de hematologa o medicina interna.

En cualquier caso ante una neutropenia, debemos valorar focos potenciales de infeccin en cavidad oral, rea
genital, recto, piel, etc. Y realizar cultivos si objetivamos lesiones exudativas. Tambin debemos evitar, al menos
sin una cobertura antibitica profilctica, maniobras invasivas bucodentales, cateterismos uretrales, enemas de
limpieza y endoscopias (Carreras E, 2005).
Los grmenes implicados en las infecciones asociadas a neutropenia, estn condicionados por diversos factores
como la duracin de la misma, la existencia o no de un foco objetivable, el uso previo de antibiticos, etc.
Siempre situndolo en el contexto clnico adecuado y en funcin de la intensidad de la neutropenia (Batlle M,
2005) y la gravedad del cuadro febril, deben cubrirse en la pauta antibitica emprica hasta la recepcin de los
cultivos, tanto los grmenes Gram positivos (incluyendo Estafilococos) como los Gram negativos (incluyendo
Pseudomonas) (Carreras E, 2005; Batlle M, 2005).

Sndromes linfoproliferativos
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Cmo se manifiestan?
3. Leucemia linftica crnica y linfoma linfoctico de clulas
pequeas
4. Leucemia prolinfoctica
5. Tricoleucemia
6. Linfomas B leucemizados
7. Leucemia y linfoma linfoblstico T
8. Linfomas cutneos T con expresin leucmica: sndrome de
Szary
9. Gammapatas monoclonales
10. Bibliografa
11. Ms en la red
12. Autor 13. Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?

Los sndromes linfoproliferativos (SLP) son un grupo heterogneo de trastornos de origen clonal, que afectan a
las clulas linfoides, linfocitos T (linfocitos T citotxicos, linfocitos T colaboradores y linfocitos natural killer),
linfocitos B o clulas plasmticas, y que tienen en comn la proliferacin de clulas linfoides, con tendencia a
invadir, adems de rganos linfoides como los ganglios linfticos y el bazo, la mdula sea y sangre perifrica.

Clsicamente las neoplasias linfoides que afectaban a la mdula sea y a la sangre (leucemias) han sido
diferenciadas de las que se presentan preferentemente con afectacin ganglionar (linfomas). Sin embargo, ahora
se sabe que cualquier "linfoma" se puede presentar o evolucionar hacia un aspecto de leucemia y que cualquier
"leucemia" ocasionalmente se puede presentar con afectacin predominantemente ganglionar simulando un
linfoma.

En la clasificacin de la OMS el diagnstico de las neoplasias linfoides no depende de la localizacin anatmica


de las clulas tumorales, sino ms bien de la clula que prolifera. Como resultado, algunas entidades,
clsicamente consideradas diferentes son consideradas actualmente la misma entidad, como por ejemplo ocurre
en los casos de la leucemia linfoctica crnica y el linfoma linfoctico pequeo, la leucemia linfoblstica de clulas
precursoras B y el linfoma linfoblstico de clulas pre-B, y la leucemia linfoblstica de clulas pre-T y el linfoma
linfoblstico de clulas pre-T.

La clasificacin de los SLP, segn los criterios de la OMS y de la Revised European-American Classification of
Lymphoid neoplasm (REAL) (Swerdlow SH, 2008), se muestra en la tabla 1. Estas clasificaciones no tienen en
cuenta la agresividad de la neoplasia, en parte debido a que se sabe que la historia natural de las mismas
muestra una variabilidad significativa de paciente a paciente. Sin embargo, algunos estudios permiten clasificar
subtipos histolgicos de acuerdo con el comportamiento clnico habitual de cada una de las neoplasias linfoides,
pudiendo ser agrupadas en tres grupos (tabla 2) (Armitage JO, 1998; Harris NL, 1999):

Indolente: la supervivencia de las neoplasias linfoides indolentes no tratadas generalmente se mide en


aos. Los linfomas indolentes representan del 35 al 40% de los linfomas no Hodgkin (LNH). Los subtipos
histolgicos ms comunes incluyen el linfoma folicular, la leucemia linfoctica crnica/linfoma de linfocitos
pequeos, algunos casos de linfoma de clulas del manto, el linfoma de la zona marginal, el linfoma
linfoplasmactico, la micosis fungoide, y el linfoma esplnico de la zona marginal (Armitage JO, 1998).
Agresivos: generalmente la supervivencia de las neoplasias linfoides agresivas no tratadas se mide en
meses. Aproximadamente la mitad de los linfomas no Hodgkin (LNH) son agresivos (Armitage JO, 1998).
Los subtipos ms comunes incluyen el linfoma difuso de clulas B, el linfoma perifrico de clulas T, y el
linfoma anaplsico de clulas grandes (Harris NL, 1994).
Altamente agresivos: la supervivencia de las neoplasias linfoides altamente agresivas no tratadas se
mide en semanas. Los linfomas altamente agresivos, como grupo, representan aproximadamente el 5% de
los LNH. Estas enfermedades son poco comunes y pueden surgir a partir de linfocitos B o T (Armitage JO,
1998).

El linfoma de Hodgkin, aunque es una neoplasia maligna linfoide, es patolgica y clnicamente diferente de las
otras neoplasias linfoides y se considera una entidad distinta, con un pronstico en general excelente, siendo
este desarrollado en otra gua Fisterra.

Tabla 1. Clasificacin de los sndromes linfoproliferativos (OMS/REAL).

Neoplasias de clulas Leucemia/linfoma linfoblstico B.


B
Neoplasias de precursores de Leucemia/linfoma linfoblstico B con
clulas B alteraciones genticas recurrentes.

Neoplasias de clulas B Linfoma linfoctico de clulas


maduras pequeas/LLC.

Leucemia prolinfoctica.

Linfoma linfoplasmoctico.

Linfoma marginal esplnico.

Tricoleucemia.

Mieloma/plasmocitoma.

Linfoma de la zona marginal


extranodular asociado a mucosa
(linfoma MALT).

Linfoma de la zona marginal


ganglionar.

Enfermedad de las cadenas pesadas.

Linfoma folicular.

Linfoma primario cutneo


centrofolicular.

Linfoma de clulas del manto.

Linfoma difuso de clulas grandes


(LDCGB).

LDCGB asociado a inflamacin


crnica.

Granulomatosis linfomatoide.

Linfoma de clulas grandes B


primariamente mediastnico.

Linfoma de clulas grandes B


intravascular.

Linfoma de clulas grandes B ALK


positivo.

Linfoma plasmablstico.

Linfoma de clulas grandes B HHV8


asociado a enfermedad de
Castleman.

Linfoma primario de cavidades.


Linfoma de Burkitt.

Linfoma B inclasificable.

Neoplasias de precursores de
clulas T Leucemia/linfoma linfoblstico T.

Leucemia T de linfocitos grandes


granulares.

Sndrome linfoproliferativo T EBV+ de


la infancia.

Linfoma tipo Hidroa Vacciniforme.

Leucemia agresiva de clulas NK.

Leucemia/linfoma T del adulto.

Leucemia prolinfoctica de clulas T.

Linfoma NK/T extraganglionar de tipo


nasal.

Linfoma T asociado a enteropata.

Linfoma T hepatoesplnico.

Linfoma T panicultico subcutneo.

Micosis fungoides/sndrome de
Szary.

Sndrome linfoproliferativo T CD30


cutneo primario.

Linfoma cutneo primario T gamma-


delta.

Linfoma T perifrico.

Linfoma angioinmunoblstico T.
Neoplasias de clulas Neoplasias de clulas T
T y de clulas natural perifricas y clulas NK Linfoma de clulas grandes
killer (NK) Leucemia prolinfoctica T anaplsico ALK positivo.

Linfoma de Hodgkin

En cursiva se sealan las entidades ms frecuentes.

Tabla 2. Subclasificacin de la OMS de los sndromes linfoproliferativos de acuerdo a la


agresividad clnica.

Indolentes Neoplasias de clulas B Leucemia linftica crnica/linfoma linfoctico


de clulas pequeas.

Linfoma linfoplasmoctico.

Mieloma/plasmocitoma.

Linfoma folicular grado I y II.

Tricoleucemia.

Linfoma esplnico de la zona marginal.

Linfoma de clulas del manto (algunos


casos).
Leucemia T de linfocitos grandes granulares.

Micosis fungoides.
Neoplasias de clulas T y de
clulas natural killer Leucemia prolinfoctica de clulas T.

Linfoma folicular grado III.

Linfoma difuso de clulas B.

Neoplasias de clulas B Linfoma de clulas del manto.

Linfoma perifrico de clulas T.


Neoplasias de clulas T y de
Agresivos clulas natural killer Linfoma de clulas grandes anaplsico.

Linfoma de Burkitt.

Neoplasias de clulas B Leucemia/linfoma linfoblstico B.

Leucemia/linfoma linfoblstico T.
Altamente Neoplasias de clulas T y de
agresivos clulas natural killer Leucemia/linfoma T del adulto.
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Cmo se manifiestan?

Las manifestaciones clnicas comunes de los SLP son la presencia de adenopatas, hepatoesplenomegalia y
sntomas constitucionales. Los sntomas y signos se relacionan con la variedad histolgica, el tamao de la masa
tumoral y la localizacin nodal o extranodal. Entre las manifestaciones clnicas destacan:

Fiebre (en ocasiones es la nica manifestacin).


Prdida de peso mayor del 10% en los 6 meses precedentes.
Infecciones.
Linfedema en miembros inferiores y sndrome de compresin de la vena cava superior.
Dolor seo.
Dolor en las adenopatas con la ingestin de alcohol (se presenta en casos aislados con linfoma de
Hodgkin).
Manifestaciones en piel: dermatitis, eritrodermia, vasculitis e infiltracin nodular o en placas.
Manifestaciones pulmonares: derrame pleural, atelectasias y ndulos o condensaciones.
Manifestaciones renales: sndrome nefrtico.
Manifestaciones digestivas: dolor abdominal y masa palpable en el examen fsico.
Manifestaciones neurolgicas: paraparesias.

Se describen a continuacin algunos de estos trastornos, especialmente la leucemia linftica crnica por resultar
de mayor inters para el mdico de familia por su frecuencia.
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Leucemia linftica crnica y linfoma linfoctico de clulas pequeas

La leucemia linftica crnica (LLC) es un trastorno caracterizado por la acumulacin de linfocitos


inmunoincompetentes de pequeo tamao, aspecto maduro y fenotipo B. En la actualidad se considera que el
linfoma linfoctico de clulas pequeas (LLCP) es la misma enfermedad que la LLC en diferente etapa
evolutiva. Histricamente el diagnstico de LLCP se realizaba en un paciente que se presentaba con
linfadenopatas y sin linfocitosis perifrica, mediante biopsia de los ganglios linfticos, mientras que la LLC se
diagnosticaba en pacientes con linfocitosis mediante el examen de la sangre perifrica y la biopsia de la mdula
sea. Actualmente el diagnstico de LLCP se establece en pacientes que muestran ganglios linfticos con
hallazgos coherente con LLC/LLCP pero con un recuento absoluto de linfocitos perifricos que no exceda 5x109/l
y sin evidencia de neutropenia, anemia o trombocitopenia relacionada con la enfermedad (Tsimberidou AM,
2007).

La LLC/LLCP es la leucemia ms comn en los pases occidentales, representando aproximadamente el 30% de


todas las leucemias. El trastorno es ms comn en hombres, con una relacin hombre-mujer de
aproximadamente 1,7:1. En Europa las tasas de incidencia anuales entre los hombres y las mujeres son 5,87 y
4,01 casos por 100.000 habitantes respectivamente. La incidencia de LLC aumenta con la edad, afecta
principalmente a personas mayores, con una edad media al diagnstico de 70 aos, sin embargo, no es inusual
hacer el diagnstico en individuos ms jvenes (Hernndez JA, 1995; Siegel R, 2012).

Las manifestaciones clnicas se deben a la infiltracin progresiva de la mdula sea, ganglios linfticos y otros
tejidos por linfocitos de pequeo tamao, aspecto maduro y fenotipo B, as como a las alteraciones
inmunolgicas que acompaan a esta enfermedad. Sin embargo, en ms de la mitad de los casos los pacientes
estn asintomticos al inicio y su diagnstico se basa nicamente en una analtica de rutina en la que aparece
linfocitosis. En el resto de pacientes, son frecuentes las siguientes manifestaciones (Rai KR, 1975; Binet JL,
1981; Agnew KL, 2004):

Astenia.
Aparicin de adenopatas: presentes en el 50 a 90% de los pacientes.
Esplenomegalia: el bazo es el segundo rgano linfoide ms frecuentemente afectado, palpable en el 25
al 55% de los casos.
Hepatomegalia: presente en el 15 a 25% de los casos.
Lesiones en piel: la infiltracin de la piel por clulas de la LLC puede ocurrir en cualquier momento a lo
largo de su evolucin, siendo la piel en el momento del diagnstico el rgano no linfoide ms comnmente
implicado, afectando las lesiones preferentemente a la cara, en forma de mculas, ppulas, placas,
ndulos, lceras o ampollas.
Infecciones: en la enfermedad avanzada se observa una predisposicin a las infecciones bacterianas,
vricas y fngicas como consecuencia de la hipogammaglobulinemia y la granulocitopenia.
Trastornos inmunolgicos: frecuentemente la LLC se asocia a trastornos inmunolgicos, como anemia
hemoltica autoinmune, prpura trombocitopnica de naturaleza inmune, y con una frecuencia mucho
menor, aplasia selectiva eritropoytica o neutropenia secundarias a la produccin de autoanticuerpos
dirigidos contra las clulas progenitoras de esas lneas medulares. La prueba de Coombs resulta positiva
en el 15 al 35% de los casos, ya sea al diagnstico o durante la evolucin de la enfermedad. Es frecuente
la hipogammaglobulinemia, siendo la IgM la que est disminuida con mayor frecuencia, seguida de la IgG y
de la IgA. En 5-10% de los casos puede detectarse un componente monoclonal en el suero
(frecuentemente IgM o IgG). Tambin se han descrito alteraciones del complemento y de la actividad
fagoctica.
Alteraciones cromosmicas: mediante tcnicas citogenticas se ha demostrado una mayor incidencia de
trastornos citogenticos. Los ms frecuentemente encontrados son trisoma 12, deleciones del 11q y del
13q.
Los criterios diagnsticos de la LLC de la International Workshop on CLL, National Cancer Institute/Sponsored
Working Group (IWCLL; 1989) pueden resumirse de la siguiente manera:

Linfocitosis mantenida superior a 5.000/ml.


Morfologa tpica, con menos de un 10% de clulas de aspecto inmaduro.
Fenotipo compatible con LLC (expresin de cadenas kappa o lambda; SmIg de poca intensidad,
positividad para antgenos pan-B y el antgeno CD5).
Infiltracin de la mdula sea superior al 30% y/o biopsia medular compatible con LLC.
El estudio de los marcadores celulares y de la mdula sea tiene especial importancia en los casos que
cursan con linfocitosis inferiores a 5.000/ml.
Con la clasificacin actual, los pacientes con un recuento absoluto de linfocitos inferior a 5x109/l por lo
general se diagnostican como una linfocitosis monoclonal B en lugar de LLC si no tienen adenopatas
palpables, esplenomegalia, y/o hepatomegalia.
De acuerdo con la morfologa de los linfocitos se distinguen tres tipos de LLC: 1) LLC tpica, con predominio de
clulas pequeas (ms del 90%); 2) LLC atpica, en la que existe una proporcin superior al 15% de linfocitos
atpicos (centrocitos o clulas hendidas, linfoplasmocitos); 3) LLC con aumento de prolinfocitos (10-55%). La
morfologa atpica suele asociarse a alteraciones cromosmicas del tipo de la trisoma 12, y menos
frecuentemente deleciones del brazo largo del cromosoma 6 (del 6q).

La clasificacin de la LLC en estadios clnicos resulta til para definir el pronstico y el tratamiento. En la
actualidad se utilizan dos clasificaciones, la de Rai, que se basa principalmente en los cambios hematolgicos, y
la de Binet, que se fundamenta en la extensin de la enfermedad (tabla 3) (Rai KR, 1975; Binet JL, 1981).

La mediana de supervivencia de los pacientes con LLC es de aproximadamente 10 aos, variando en funcin del
estadio de 3 a 20 aos. Entre 10 y 30% de los pacientes con LLC sufren una transformacin a un proceso
linfoproliferativo ms agresivo. La forma ms frecuente de transformacin es a una leucemia prolinfocitica, que
ocurre en el 15-30% de los casos, alrededor del 10% de los pacientes desarrollan un linfoma agresivo (sndrome
de Richter). Sin embargo, es excepcional que la LLC acabe evolucionando hacia una leucemia aguda. Por otra
parte, el estado de inmunodeficiencia predispone a la aparicin de segundas neoplasias, siendo los tumores ms
frecuentes el carcinoma de piel, del tubo digestivo o de pulmn. Tambin se han comunicado casos de LLC
asociados a algunas hemopatas mieloides (Montserrat E, 1988; FCG CLL, 1990; Binet JL, 1999).
En cuanto al tratamiento, en general, la opinin ms extendida es no tratar la LLC hasta que aparecen sntomas
o progresa activamente la enfermedad, es decir, hasta que el paciente presenta sntomas de insuficiencia
medular, como anemia y trombocitopenia, adenopatas o esplenomegalia sintomtica, etc. (CLL TCG, 1999;
Hallek M, 2008; Gribben JG, 2010; Garca Marco JA, 2013; Terasawa T, 2013; Ladyzynski P, 2014; Police RL,
2014).
Estadio clnico A de Binet o I o II de Rai: para pacientes sintomticos el tratamiento de eleccin es la
radioterapia localizada.
Estadio B o C de Binet: generalmente, se emplea poliquimioterapia:
bendamustina, fludarabina, ciclofosfamida y rituximab; pentostatina,ciclofosfamida y
rituximab; fludarabina con rituximab; bendamustina con rituximab. Sin embargo, no se ha demostrado
claramente que el tratamiento prolongue la supervivencia, siendo el sobretratamiento ms peligroso que el
infratratamiento. La monoterapia con bendamustina, clorambucil, alemtuzumab o rituximab se utiliza en
ancianos y en otros pacientes que no son candidatos para un tratamiento con poliquimioterapia.
Tratamiento de soporte: el tratamiento de soporte incluye la transfusin de concentrados de hemates
en caso de anemia, transfusiones de plaquetas cuando hay hemorragias asociadas a trombocitopenia, y
antibiticos para las infecciones. La administracin de prednisona, en dosis de 1 mg/kg/d, puede producir
una mejora rpida y llamativa en pacientes con LLC avanzada, aunque la respuesta suele ser breve.

Tabla 3. Clasificacin de Rai y de Binet de la leucemia linftica crnica.

Linfocitosis absoluta (>10.000/ml en SP) y >30% linfocitos en MO,


sin adenopata, hepatoesplenomegalia, anemia o
Estadio 0 trombocitopenia.

Estadio 0 con linfadenopata y sin hepatoesplenomegalia, anemia


Estadio I o trombocitopenia.

Estadio II Estadio I con hepatomegalia o esplenomegalia.

Estadio III Estadio II y anemia (hemoglobina <11 g/dl).


Clasificacin de
Rai Estadio IV Estadio III con trombocitopenia (<100.000/ml).

Estadio LLC en ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de tres


clnico A* reas de compromiso linfoide (estadios Rai 0, I, y II).

Estadio LLC en ausencia de anemia o trombocitopenia con tres o ms


clnico B* reas de implicacin linfoide (estadios Rai I y II).

LLC con anemia o trombocitopenia independientemente del


Clasificacin de Estadio nmero de reas con aumento de volumen linfoide (estadios Rai
Binet clnico C III y IV).

* Las reas linfoides incluyen la cervical, axilar, inguinal y el bazo.


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Leucemia prolinfoctica

La leucemia prolinfoctica (LPL) es un SLP poco frecuente. Se caracteriza por cursar con una cifra de leucocitos
muy alta en la que predominan los prolinfocitos y una gran esplenomegalia. Los sntomas ms habituales son
astenia, prdida de peso, sensacin de ocupacin en el hipocondrio izquierdo y en ocasiones, fiebre y
sudoracin nocturna.

La clave del diagnstico es la presencia de un nmero elevado de prolinfocitos en sangre perifrica


(convencionalmente, igual o superior al 55%). El fenotipo de los prolinfocitos B se caracteriza por una elevada
densidad de las IgS, positividad con el AcMo FMC7 y negatividad para el CD23. La anomala citogentica ms
frecuente es la 14q+ (Dearden C, 2012).
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Tricoleucemia

La tricoleucemia es un SLP que se caracteriza por citopenias de grado variable, esplenomegalia, infecciones de
repeticin, e invasin de mdula sea, bazo, hgado y sangre perifrica por unas clulas cuyo rasgo ms
caracterstico es poseer de prolongaciones citoplasmticas a modo de pelos (tricoleucocitos). Tambin pueden
presentar manifestaciones cutneas de tipo vascultico, as como sndrome nefrtico, afeccin esqueltica en
forma de rarefaccin sea, sobre todo en el fmur, y muy raras veces osteosclerosis generalizada y
paraproteinemia.

La posibilidad de una tricoleucemia debe tenerse en cuenta en el estudio de toda pancitopenia. El examen de
sangre perifrica es importante para llegar al diagnstico, pero en algunos casos los tricoleucocitos en sangre
son escasos o faltan del todo. La biopsia medular es esencial para el diagnstico (Hoffman R, 2012).
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Linfomas B leucemizados

Aunque los linfomas afectan de forma primordial a los ganglios linfticos y otros tejidos linfoides, en algunos
casos invaden la MO y SP producindose el fenmeno conocido como leucemizacin del linfoma. Este proceso
es ms frecuente en linfomas de bajo grado, aunque tambin puede acontecer en los linfomas de alto grado de
clulas grandes. Los linfomas B que con mayor frecuencia se leucemizan son: linfoma esplnico de linfocitos
vellosos, linfomas centrofoliculares, linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma y el linfoma de las clulas del manto
leucemizado (Swerdlow SH, 2008).

La presencia de linfocitosis hace que frecuentemente estos pacientes se diagnostiquen errneamente de LLC, si
no se tiene en consideracin la morfologa de las clulas circulantes as como los marcadores inmunolgicos. El
significado pronstico de la manifestacin leucmica de un linfoma vara de acuerdo al tipo histolgico, grado de
linfocitosis y a la presencia o no de clulas grandes circulantes que sugieren transformacin del proceso.
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Leucemia y linfoma linfoblstico T

La leucemia/linfoma T del adulto (LLTA) es ocasionada por un retrovirus C linfotropo, el HTLV-I, cuya infeccin da
lugar a la proliferacin y expansin de un clon de linfocitos T. Cursa con un cuadro leucmico en el 75% de los
casos, mientras que en el 25% se manifiesta como un linfoma pleomrfico sin expresin perifrica. En las formas
agudas y de linfoma, el cuadro clnico es agudo y se caracteriza por organomegalia, frecuentes lesiones
cutneas, hipercalcemia en el 50% de los casos y linfocitosis en la forma leucmica. La LLTA tambin puede
afectar el pulmn, tracto digestivo y al sistema nervioso central. Las formas crnicas pueden permanecer
estables durante meses o incluso aos hasta que abocan a un cuadro agudo. El diagnstico se basa en los datos
clnicos y de laboratorio y se confirma mediante la deteccin del HTLV-I por serologa o anlisis del DNA
utilizando sondas que detectan secuencias especficas del HTLV-I (Matutes E, 2007).
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Linfomas cutneos T con expresin leucmica: sndrome de Szary

El sndrome de Szary es un trastorno que afecta ms frecuentemente a pacientes mayores de 60 aos. La


manifestacin inicial suele ser prurito y un cuadro cutneo que a veces se cataloga de dermatitis inespecfica y
se controla con glucocorticoides tpicos. En etapas ulteriores aparecen placas infiltrativas con cierta tendencia a
ulcerarse; algunos pacientes manifiestan una eritrodermia exfoliativa difusa. Las adenopatas y la
hepatosplenomegalia pueden hallarse presentes en el momento del diagnstico, pero ms frecuentemente
acontecen durante el curso evolutivo de la enfermedad. El paciente manifiesta un cuadro agudo o subagudo, con
organomegalia palpable o sin ella y recuentos leucocitarios elevados (12-15x109/l, raramente superior a
100x109/l), con un porcentaje variable de linfocitos atpicos o clulas de Szary, con un ncleo cerebriforme con
cromatina madura. El estudio inmunofenotpico es la prueba diagnstica fundamental, ya que permite establecer
el origen T maduro de las clulas blsticas y descartar que se trata de una leucemia aguda. Citogenticamente,
son frecuentes los cariotipos complejos y las hiperdiploidas. En los casos de linfomas cutneos T sin expresin
en sangre perifrica el diagnstico debe efectuarse mediante biopsia cutnea (Olsen EA, 2011).
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Gammapatas monoclonales

Las gammapatas monoclonales o discrasias de clulas plasmticas constituyen un grupo de enfermedades


caracterizadas por la proliferacin de clulas plasmticas, las cuales sintetizan una protena homognea,
componente M o paraprotena, que aparece como banda homognea en el proteinograma electrofortico. La
clasificacin de los trastornos proliferativos de las clulas plasmticas se muestra en la tabla 4. La gammapata
monoclonal de significado incierto y el mieloma mltiple pueden consultarse en la gua Fisterra Mieloma Mltiple.

Tabla 4. Clasificacin de los trastornos proliferativos de las clulas plasmticas.

Gammapata monoclonal Primaria


de significado
indeterminado (GMSI) Secundaria Enfermedades del tejido conectivo y
otras enfermedades autoinmunes.
Enfermedades drmicas: liquen,
soriasis y urticaria.

Enfermedades endocrinas:
hipotiroidismo y hiperparatiroidismo.

Enfermedad de Gaucher.

Enfermedades neurolgicas: esclerosis


mltiple y neuropata perifrica.

Hepatopatas.

Enfermedades infecciosas:
tuberculosis, endocarditis bacteriana y
sndrome de inmunodeficiencia
adquirida.

Neoplasias: carcinomas y sndromes


mieloproliferativos.

Tratamiento con quimioterapia y


radioterapia.

Mieloma mltiple quiescente.

Leucemia de clulas plasmticas.

Mieloma no secretor.

Mieloma mltiple (IgG, Mieloma IgD.


IgA, IgD, IgE y cadenas
ligeras) Mieloma osteoesclertico.

Plasmocitoma solitario de hueso.


Gammapatas
monoclonales malignas Plasmocitoma Plasmocitoma extramedular.

Macroglobulinemia de Waldestrm (IgM).


Enfermedades
linfoproliferativas malignas Linfoma maligno.

ECP- gamma.

ECP-alfa.
Enfermedades de cadena
pesada (ECP) ECP-mu.

Crioglobulinemia.

Piroglobulinemia.

Otros Amiloidosis primaria.

Sndromes mononuclesicos
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Cules son sus causas?
3. Cmo se diagnostican los SMN?
4. Cmo evolucionan los SM y cules son las complicaciones?
5. Cul es el manejo y tratamiento de los SMN? Guas clnicas relacionadas
6. Bibliografa Mononucleosis infecciosa
7. Ms en la red
8. Autores Realizar comentarios o aportaciones
De qu hablamos?

En 1920 se acu el trmino infectious mononucleosis para definir un cuadro clnico en 6 estudiantes con
fiebre, adenopatas y linfomonocitosis atpica (Sprunt TP, 1920). Dicho cuadro clnico ya era previamente
conocido como fiebre glandular desde 1889. En 1968, su principal causa fue descubierta cuando un tcnico de
laboratorio desarroll todos los sntomas de la enfermedad trabajando en el aislamiento de cepas del recin
descubierto virus herpes asociado con el linfoma de Burkitt (Henle G, 1968) que actualmente denominamos virus
de Epstein-Barr (VEB).

Con el trmino sndromes mononuclesicos (SM) hoy en da nos referimos a diferentes entidades clnicas con
distintos agentes causales abarcando: a) la mononucleosis infecciosa (MI) propiamente dicha relacionada con
el virus de Epstein-Barr (SM-VEB) y b) otras enfermedades que no estn producidas por el VEB (SM-nVEB) pero
que se asemejan a la MI y que en conjunto se han denominado sndromes mononucleosis-like (Hurt C, 2007). A
partir de ahora nos referimos en el texto con los trminos SM-VEB y SM-nVEB.

El SM-VEB es una de las formas de presentacin clnica de la primo-infeccin por VEB definida con una
triada clnica (fiebre, faringo-amigdalitis aguda y poliadenopatas) y por cursar con un cuadro
hematolgico caracterstico de linfo-monocitosis mayor de un 50% en el recuento leucocitario diferencial y
un porcentaje del 10-30% de clulas linfoides atpicas en la extensin de sangre perifrica*.
Los SM-nVEB corresponden con un grupo heterogneo de enfermedades no relacionadas con el VEB
que comparten la triada clnica completa, o solo parte de la misma, y donde el cuadro hematolgico puede
ser tan caracterstico como en el SM-VEB o bien solo una linfocitosis significativa (>50%) pero con menos
del 10% de linfocitos atpicos.

* Los rasgos atpicos caractersticos corresponden a un linfocito del tamao del monocito (citoplasma amplio,
vacuolado y basfilo) y un ncleo excntrico y lobulado (que lo diferencia del linfocito normal). Este hallazgo es
lo que ha justificado el trmino mononucleosis. Cuando se aplican tcnicas de inmunofenotipo por citometra de
flujo se puede comprobar que los linfocitos atpicos corresponden con linfocitos T (CD8) ynatural killer (CD16)
activados.
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Cules son sus causas?

El VEB es el causante del 80-90% de SM segn las series y el momento histrico en el que se realice el estudio
de prevalencia. A medida que el comienzo de la enfermedad se retrasa (por la mejora de las condiciones socio-
sanitarias) y aparece despus de la adolescencia aumenta la incidencia de SM, ya que la infeccin adquirida en
la infancia (ms frecuente en pases en desarrollo) es asintomtica en el 90% de los casos (Herrero JA, 2010).
La enfermedad adquirida despus de los 40-45 aos puede cursar solo con fiebre prolongada, adenopatas o
esplenomegalia sin faringitis (la forma tifoidea de la enfermedad) o con complicaciones derivadas de la infeccin,
sin la triada clnica y dificultando el diagnstico clnico en este grupo. El pico de incidencia del SM-VEB se
produce entre los 15 y 24 aos en los pases desarrollados (Macsween KF, 2003; Ebell MH, 2004). El SM-VEB
se produce casi exclusivamente durante la primoinfeccin aunque se han documentado casos en infeccin
crnica por reactivacin del virus tras la deplecin de linfocitos T con el empleo de anticuerpos monoclonales
anti-CD3.

Las causas del SM-nVEB son variadas y estn producidas por virus ampliamente extendidos afectando nios,
adolescentes y adultos. Con menor frecuencia se producen por infecciones bacterianas o parasitarias y por otras
causas no infecciosas, entre las que hay que considerar enfermedades autoinmunes, reacciones a frmacos y
verdaderas neoplasias linfoproliferativas (Hurt C, 2007).

En la tabla 1 se relacionan las causas por frecuencia (frecuentes >2% y poco frecuentes <1%) de los SM. Un
gran nmero de causas se han recopilando al considerar todas aquellas que pueden imitar clnica y/o
hematolgicamente algn aspecto del SM. En la prctica, tan solo media docena deben tenerse en cuenta en el
primer escaln del diagnstico diferencial dada su prevalencia: citomegalovirus (CMV), herpes humano 6, HIV,
toxoplasmosis, herpes simple tipo 1 y adenovirus 12 (Tsaparas YF, 2000). La faringitis por streptococos
pyogenes beta-hemolitico debe considerarse por la clnica ms que por la linfo-monocitosis (muy infrecuente). El
grupo restante de causas (con frecuencias inferiores al 1%) debe buscarse en los casos con una clnica atpica,
con mayor duracin de la enfermedad y rasgos hematolgicos coincidentes. Para ello hay que valorar sobre todo
los antecedentes epidemiolgicos, la historia clnica, la exploracin y el tiempo de evolucin de la enfermedad.

Tabla 1. Agentes etiolgicos y entidades que se pueden expresar como un SM (Tsaparas YF,
2000; Hurt C, 2007; Godshall SE, 2000)

Causas Infecciosas Causas no Infecciosas


Frecuentes (>2-90%) Poco frecuentes (<1%) Reaccin a frmacos:
Difenilhidantoin.
Carbamazepina.
Virus herpes simple 1.
Penicilinas.
Adenovirus 12.
Captopril.
Enterovirus
(ECHO, Coxakie B). Isonizacida.
Gripe. Autoinmunes:
Lupus eritematoso
Virus de la rubeola.
sistmico.
Virus de la parotiditis.
Sarcoidosis.
EBV (80-90%). Tos ferina.
Enfermedad de
Citomegalovirus (5- Virus de la hepatitis (A,
Kawasaki.
B).
7%). Enfermedad de
Virus herpes humano Bartonella hensenlae.
Kikuchi-Fujimotto.
6 (9%). Babesiosis. Tumorales:
VIH (2%). Brucellosis. Enfermedad de
Toxoplasma Coxiella burnetti. Hodgkin.
gondii (<3%). Enfermedad de Lyme. Linfomas no Hodgkin.
Streptococcus Sfilis. Leucemia aguda
pyogenes (3-4%). Tuberculosis. linfoide.

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Cmo se diagnostican los SMN?

El diagnstico de los SM es bsicamente clnico y serolgico. Los hallazgos del hemograma y las alteraciones en
el perfil bioqumico heptico aparecen con elevada frecuencia (linfocitosis, aumento de transaminasas entre 5 y
10 veces su valor normal). De forma excepcional, pueden ser necesarias otras pruebas complementarias para
detectar de complicaciones clnicas y para descartar otras etiologas alternativas segn la evolucin de la
enfermedad (Ecografa, TAC, cultivos de exudado farngeo, hemocultivos, puncin lumbar, ecocardiografa,
biopsia de mdula sea o ganglio, etc). Los estudios de deteccin viral del VEB en sangre por reaccin en
cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR-TR) se estn investigando en la actualidad.

Diagnstico clnico

Se plantea bsicamente con la triada clnica clsica:

La faringo-amigdalitis estreptoccica es uno de los principales diagnsticos alternativos en los SM-


nVEB. La etiologa estreptoccica de la faringitis no es fcilmente distinguible de la producida por VEB ya
que el aspecto inflamatorio, hipertrfico y exudativo de las amgdalas, la presencia de petequias en paladar
o vula, las adenopatas cervicales dolorosas y la fiebre se dan en ambos casos. El comienzo es ms
abrupto con el estreptococo y la presencia de linfocitosis no es caracterstica. En base a ello es necesario
realizar un test rpido de anticuerpos heterfilos (ver ms adelante), un cultivo o un test de deteccin rpida
de antgeno estreptoccico especifico en el exudado farngeo (Vincent MT, 2004; Alcaide MI, 2007).
Muchas veces no es posible diferenciar la etiologa vrica de la bacteriana en los primeros das; el test de
anticuerpos heterfilos puede ser negativo (25% en 1 semana) y existen hasta un 20% de portadores
asintomticos con estreptococo farngeo. Por tanto, al inicio de los sntomas el mdico tiene que decidir si
utiliza antibioterapia emprica anti-estreptococo. Esto es importante de cara a prevenir fiebre reumtica
aguda, procesos supurativos o de abscesificacin y contagio de la infeccin por estreptococo. La presencia
de adenopatas de predominio en regin cervical posterior inclinan la balanza hacia la etiologa por VEB (en
lugar de adenopatas cervicales anteriores) y si existen adenopatas en otros territorios (axilares e
inguinales) y/o esplenomegalia es diagnstico clnico es prcticamente seguro.
El SM por CMV tiene una expresin mucho ms aminorada, casi ausencia de faringitis, y adenopatas
ms pequeas y poco dolorosas, predominando la fiebre, el cansancio y la linfocitosis. El cuadro
hematolgico puede ser indistinguible del que se presenta en el SM-VEB. El antecedente epidemiolgico
de un contacto con nios con fiebre menores de 2 aos o trabajar en guarderas es un elemento importante
en la anamnesis para la sospecha diagnstica (Wreghitt TG, 2003).
El SM por toxoplasma presenta tpicamente adenopatas no dolorosas y fiebre con un cuadro de
faringitis larvada o ausente en la mayora de los casos. El antecedente epidemiolgico de ingerir productos
con carne contaminada (poco cocinada) o el contacto con gatos en los primeros meses de vida debe
considerarse en la anamnesis (Montoya JG, 2004).
Un sndrome de mononucleosis-like se ha descrito en la infeccin por VHH 6 en adultos aunque con
escasa frecuencia, presentando fiebre y adenopatas cervicales (Niederman JC, 1988); siendo este virus
ms caracterstico de la infancia donde produce el exantema sbito (quinta enfermedad).
El sndrome de mononucleosis-like asociado a primo-infeccin por VIH es el diagnstico diferencial
que tiene mayor transcendencia siendo responsable de cerca de un 2% de los SM-nVEB. El posible
contagio de la infeccin al no realizar o retrasar el diagnstico es importante ya que tras la resolucin los
sntomas de infeccin la enfermedad permanece latente muchos meses o aos. Hasta en el 70% de los
casos de infeccin por VIH se puede obtener como antecedente un SM con fiebre, faringitis, adenopatas
cervicales o generalizadas y un rash maculo-papular generalizado y no pruriginoso. Un rasgo clnico
distintivo sera la presencia de ulceras cutneo-mucosas bien delimitadas y no dolorosas afectando la boca,
el ano o el pene; su presencia debe ponernos en guardia para este diagnstico (Kahn JO, 1998). El
antecedente epidemiolgico de los contactos de riesgo es fundamental.

Por tanto, la tpica triada clnica completa y la presencia de linfocitosis atpica son en conjunto elementos
suficientes de elevada sospecha de SM-VEB. La confirmacin se realizar por estudios serolgicos como se
describe a continuacin.

Diagnstico serolgico

La primera prueba serolgica a realizar ante la sospecha de un SM es un test rpido de anticuerpos


heterfilos que se basan en del conocido test de Paul-Bunnell (aglutinacin de hemates de carnero en
presencia del suero). Son anticuerpos de tipo IgM dirigidos contra un antgeno diferente al VEB que
aparecen durante las primeras semanas de la enfermedad. A medida que la enfermedad transcurre
aparece en el 95% (25% negativo en 1 semana; 5-10% en la segunda y solo un 5% en la tercera). Si el
test realizado es negativo y existe una elevada sospecha de SM-VEB, lo mejor es repetirlo entre la 2 y 3
semana. En nios pequeos los anticuerpos heterfilos pueden permanecer negativos hasta en el 50% de
los casos. Test falsos positivos se han comunicado en casos aislados de infeccin por VIH (<1%), rubeola,
lupus y en leucemias agudas.
Los anticuerpos especficos dirigidos contra antgenos del VEB son ms tiles para confirmar o
descartar primo-infeccin. Los anticuerpos contra la cpside viral (ACV) y los anticuerpos contra antgenos
tempranos (early antigens, EA) pueden utilizarse en casos con anticuerpos heterofilos persistentemente
negativos. Al comienzo de la enfermedad estn presentes anticuerpos ACV tipo IgG e IgM de forma casi
constante y los anticuerpos contra EA son ms inconstantes y por tanto menos tiles para el diagnstico en
la fase aguda. Los anticuerpos contra el antgeno nucleare del VEB (anti-EBNA) aparecen ms tardamente
en la convalecencia y no tienen valor para diagnosticar la infeccin aguda. En la figura 1, se presenta una
grfica demostrativa del nivel anticuerpos en la fase aguda y en la tabla 2 se muestran en una tabla los
diferentes anticuerpos segn es estadio evolutivo de la infeccin y con la aparicin de las enfermedades
asociadas a VEB durante terapias de inmunosupresin o presencia de diversos tumores.

Diagnstico por deteccin viral

Los estudios de deteccin viral del VEB en sangre por reaccin en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR-
TR) se estn investigando con xito para la deteccin de casos de SM-VEB con anticuerpos heterfilos
negativos. Pero no se conoce las indicaciones en base al coste/beneficio que tendr dicha tcnica.
Probablemente tenga que reservarse para casos graves desde el inicio que precisan diagnstico de seguridad y
un ensayo con antivirales.
Figura 1. Niveles de anticuerpos durante el desarrollo de la infeccin aguda por VEB
(modificado de Lizuriaga, 2010)

Tabla 2. Anticuerpos en la infeccin por VEB segn la evolucin de la infeccin y la


aparicin de patologa relacionada con el virus (adaptado de Herrero, 2010)

ACV Ac EA Ac EA
Ac heterfilos ACV (IgM) (IgG) (D) (R) Ac EBNA

No infectado - - - - - -

Infeccin aguda ++ ++ +/- + - -

Convalecencia +/- - + - +/- +

Infeccin pasada - - + - +/- +

Reactivacin
por inmnodeficiencia - - ++ + + +/-

Linfoma Burkitt - - +++ +/- ++ +

Carcinoma
nasaofarngeo - - +++ ++ + +

ACV: anticuerpos contra la cpside viral; Ac EA(D): anticuerpos contra antgenos tempranos con
patrn difuso en nucleo y citoplasma; Ac EA (R): anticuerpos contra antgenos tempranos
restringidos a citoplasma; Ac EBNA: anticuerpos contra antgeno nuclear del VEB.

En la figura 2, se presenta un algoritmo diagnstico generalizadamente aceptado (Hurt C, 2007; Blanco JR,
2010). Un caso de MN con anticuerpos heterfilos negativos al comienzo de la enfermedad aconseja repetir el
test antes que cualquier otra prueba y en el caso de persistir negativos se deben realizar los ACV tipo IgM.

Los casos de MN con anticuerpos ACV IgM negativos son subsidiarios de realizar test serolgicos CMV-IgM,
herpes humano 6-IgM y toxoplasma-IgM. En estos casos tendran un inters de diagnstico ms epidemiolgico
que clnico ya que la evolucin de los SM-noVEB de esa etiologa es muy benigna en el sujeto
inmunocompetente, con la excepcin del embarazo donde puede tener trascendencia dadas la malformaciones
fetales asociadas a la infeccin por toxoplasma y citomegalovirus. Cuando los test anteriores son negativos hay
que reconducir cada caso particular indicado segn los antecedentes epidemiolgicos test para VIH
(antigenemia, PCR RNA VIH, ELISA-VIH), y buscar otras etiologas alternativas (procesos linfoproliferativos,
LES o frmacos).

Figura 2. Algoritmo de decisin para valorar un SM


Modificado de Hurt C, 2007 y Blanco JR, 2010. * Se considera diagnstico si la triada clnica est presente ya
que existen muy pocos falsos positivos en infeccin por VIH, rubola, LES y leucemia.

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Cmo evolucionan los SM y cules son las complicaciones?

La evolucin es generalmente benigna con curacin para la mayora de los SM en el curso de 3-4 semanas
desde el comienzo. Los sntomas agudos desaparecen aunque puede persistir adenopatas y un cierto grado de
astenia entre 3 y 6 meses. Es muy frecuente la observacin de alteraciones en el perfil bioqumico heptico de
forma transitoria (80-90 %) y extraordinariamente infrecuente la necrosis progresiva con hepatitis fulminante o la
granulomatosis heptica sintomtica.
En los SM-VEB la rotura esplnica espontnea o traumtica es una clsica complicacin aunque muy poco
frecuente (1/1000). Los cuadros neurolgicos asociados a SM-VEB aparecen entre el 1 y 5 %, y comprenden un
amplio espectro de afectaciones desde radiculomielitis de Guillain-Barr, mielitis transversa, meningitis asptica,
neuritis ptica, parlisis facial y meningoencefalitis) y las complicaciones hematolgicas de diversa gravedad en
general ocurren en el 25% de los casos (trombocitopenia severa, anemia hemoltica por crioaglutininas, purpura
trombocitopnica trombtica y sndrome hemoltico urmico) tienen que diagnosticarse de forma temprana ya
que requieren tratamiento especfico (Jenson HB, 2000; Herrero JA, 2010). La MI es raramente fatal pero se han
descrito casos en que la infeccin por VEB a puesto de manifiesto un cuadro de hemofagocitosis severa en
sujetos familiarmente predispuestos.
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Cul es el manejo y tratamiento de los SMN?

En cada caso el SM se abordar segn su etiologa. El SM-VEB y los relacionados con otros virus (con
excepcin del VIH) tienen un tratamiento sintomtico y de sostn. La utilizacin de antitrmicos
(paracetamol o AAS) y antinflamatorios no esteroideos, una adecuada hidratacin y humidificacin son los pilares
fundamentales. El reposo en cama no es necesario aconsejando reposo relativo y una actividad fsica moderada
que permita el estado del paciente.

Los agentes antivirales no estn indicados en los pacientes con SM-VEB ya que no existen estudios prospectivos
que avalen su uso, tan solo se ha mostrado la disminucin de aislamiento del virus en la faringe mientras persista
el tratamiento con aciclovir o valaciclovir pero con su reaparicin tras la suspensin y sin cambios en la evolucin
de la enfermedad (Balfour HH, 2007). En algunos casos graves con afectacin del SNC o cardiopulmonar se han
utilizado con resultados variables. Estudios de casos aislados y pequeas series de pacientes con
manifestaciones graves de la mononucleosis infecciosa apuntan a la utilidad de asociaciones de antivirales y
corticoides como un opcin teraputica (Rafailis PI, 2010). Los corticoides solos, por el contrario, pueden ser
utilizados y estn recomendados desde un punto de vista de la experiencia clnica (no existen ensayos
prospectivos) en casos de anemia hemoltica por crioaglutininas tipo IgM anti-i, trombocitopenia severa y en
casos con obstruccin de la va area superior con grave hipertrofia de las amgdalas. En casos con
esplenomegalia es adecuado recomendar el cese en la prctica de deportes de contacto y en general cualquier
actividad fsica intensa que pueda facilitar la rotura esplnica que puede requerir, en su caso, ciruga urgente.
Esta rara complicacin tiene lugar en las 3 primeras semanas. Muchos casos con rotura esplnica han
sobrevivido con tratamiento conservador y se debe considerar esta ltima opcin siempre que la evolucin lo
permita.

El resto de causas virales con excepcin del VIH tendrn tambin un tratamiento sintomtico y un curso clnico
generalmente benigno por lo que los tratamientos antivirales no se contemplan en ninguno de los casos.

El uso de frmacos implicados en el SM debe suspenderse y adoptar una a actitud de mera observacin de la
evolucin clnica hasta confirmar su desaparicin tras la suspensin de los mismos.

Por ltimo, la antibioterapia dirigida a estreptococos debe iniciarse en todo caso en el que se sospeche este
diagnstico, o se ha constatado con el uso de la deteccin del antgeno en exudado farngeo o cultivo. Puede ser
necesario usarlos de forma emprica en el inicio del cuadro clnico si no se ha llegador al diagnstico de infeccin
por VEB. En algunos casos, puede coexistir una sobreinfeccin por estreptococos sobre faringitis por VEB y nos
puede obligar a utilizar antibioterapia especfica. En esta situacin se recomienda evitar el uso de amoxicilina o
derivados por la frecuente asociacin con rash cutneo maculo-papular caracterstico en esta situacin (hasta
90% de los casos).

Mononucleosis infecciosa
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Cul es la clnica?
3. Cmo se diagnostica?
4. Diagnstico diferencial
5. Cmo se trata?
6. Algoritmo de manejo Guas clnicas relacionadas
7. Bibliografa Sndromes mononuclesicos
8. Ms en la red
9. Autor 10. Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?
Es un sndrome clnico asociado a la infeccin por el virus de Epstein-Barr (VEB). Se caracteriza por la presencia
de fiebre, faringitis y adenopatas linfticas.

La sintomatologa de la mononucleosis es poco frecuente cuando la primoinfeccin se produce en la infancia. Si


se produce en la adolescencia, es ms frecuente que aparezca la trada clsica (fiebre, faringitis, adenopatas).
Cuanto mayor sea la edad en la que se produce la primoinfeccin, mayor probabilidad de desarrollar un cuadro
sintomtico (Aronson MD, 2014; Auwaerter PG, 1999; DynaMed, 2015; Womack J, 2015).

La gran mayora de los adultos estn inmunizados frente al virus de Epstein-Barr. A partir de los 40 aos el 90%
de la poblacin tiene serologa positiva. Normalmente (hasta un 50-75% de los casos) la infeccin se produce en
la edad infantil. Existe otro pico de incidencia durante la adolescencia (Aronson
MD, 2014; Auwaerter PG, 1999; DynaMed, 2015; Ebell MH, 2004; Pariente M, 2007; Womack J, 2015).

Se transmite a travs de la saliva y de las secreciones orofarngeas, y suele tener un periodo de incubacin de
unos 30 a 50 das (Aronson MD, 2014; DynaMed, 2015).

La enfermedad tiene un carcter autolimitado, y normalmente se resuelve espontneamente en unas 2-4


semanas. En la gran mayora de los casos con tratamiento sintomtico ser suficiente (Aronson MD, 2014;
DynaMed, 2015; Rea TD, 2001; Womack J, 2015).
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Cul es la clnica?

La sintomatologa ms frecuente es la trada clsica (Aronson MD, 2014; DynaMed, 2015):

Fiebre:
o Puede ser persistente, y durar hasta 15 das.
Faringitis:
o Odinofagia como sntoma principal.
o Aparece como una hipertrofia amigdalar (moderada-severa) con secrecin blanquecina,
griscea, o incluso necrtica.
o Tambin pueden aparecer enantema o petequias palatinas.
Adenopatas:
o Lo ms frecuente: cervicales posteriores y simtricas.
o Puede estar presentes tambin en otras reas: submandibulares, retroauriculares, inguinales,
axilares, e incluso generalizadas.

Otra sintomatologa incluye:

Esplenomegalia.
Malestar general y astenia.
Cefalea.
Alteraciones gastrointestinales: dolor abdominal, nuseas y vmitos.
Exantema drmico: puede ser maculopapular, urticariforme o petequial y normalmente generalizado.
lceras genitales.

En adultos (>40 aos), hay ms posibilidades de que la sintomatologa sea atpica. La fiebre puede prolongarse
durante ms de dos semanas; la faringitis y las adenopatas pueden no presentarse; es ms frecuente las
complicaciones hepticas (hepatitis, hepatomegalia, colostatis, ictericia); pueden aparecer ms frecuentemente
complicaciones (Aronson MD, 2014; Auwaerter PG, 1999).

La enfermedad es autolimitada y normalmente tiene un periodo de duracin de dos a cuatro semanas. Durante
ese periodo, pueden surgir complicaciones. Conviene conocerlas porque algunas de ellas son potencialmente
graves (Aronson MD, 2014; DynaMed, 2015).

Complicaciones posibles:

Alteraciones hematolgicas: podran estar presentes en un 25-50% de los pacientes. Suelen ser de
caractersticas moderadas, y se incluyen:
o Trombocitopenia: hasta un 50% de los pacientes. Suele ser moderada y autolimitada, y est
relacionada con la esplenomegalia.
o Ms raros: anemia hemoltica autoinmune, anemia aplsica, prpura trombtica
trombocitopnica, coagulacin intravascular diseminada.
Esplenomegalia y rotura esplnica: si se realiza ecografa, prcticamente todos los pacientes tendrn
algn grado de esplenomegalia. La rotura esplnica, sin embargo, es muy rara (<1%).
Obstruccin de vas areas, por aumento amigdalar: hasta en un 1% de los pacientes. Es
potencialmente grave, requiriendo en algunos casos hospitalizacin e incluso intubacin orofaringea.
Tambin, puede dar como sintomatologa dificultades para la deglucin alimenticia.
Alteraciones neurolgicas (1-5% de los pacientes):
o Meningitis, encefalitis.
o Sndrome de Guillain-Barr.
o Parlisis de nervios craneales (incluido parlisis de Bell).
o Cerebelitis y ataxia.
o Neuritis ptica.
Alteraciones gastrointestinales:
o Hepatitis, con aumento moderado de las enzimas hepticas (AST/ALT/GGT).
o Pancreatitis.
o Sndrome de Reye (encefalopata heptica).
Sobreinfeccin bacteriana farngea: faringitis estreptoccica, absceso peri-amigdalino.
Otras (muy raras): miocarditis, pericarditis, glomerulonefritis, nefritis intersticial.
Rash secundario a la toma de antibiticos (penicilinas). Si tratamos una mononucleosis con penicilinas,
sospechando que pueda ser una amigdalitis aguda de etiologa estreptoccica, el paciente puede sufrir un
exantema. Tambin se ha relacionado con la administracin de otros antibiticos: azitromicina,
levofloxacino, cefalexina, piperacilina/tazobactam.

Condiciones asociadas: la mononucleosis infecciosa est asociada con un aumento del riesgo de padecer
linfoma de Hodgkin y as como con un aumento de desarrollar esclerosis mltiple (Cohen JI, 2000; Lennon
P, 2015).
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Cmo se diagnostica?

Hay que sospechar mononucleosis infecciosa en pacientes que presenten: fiebre persistente, faringitis con
hipertrofia amigdalar purulenta y linfadenopatas (craneocervicales y/o generalizadas).

Diferentes pruebas analticas nos ayudarn a diagnosticar una mononucleosis infecciosa (Aronson
MD, 2014; Bell AT, 2006; Cohen JI, 2000; DynaMed, 2015; Lennon P, 2015; Luzuriaga K, 2010; Oa de M, 1995).

Linfocitos atpicos: en la mononucleosis infecciosa suele haber una leucocitosis importante (>12.000-
18.000 leucocitos/mm3), de los cuales del 30 al 90% de los linfocitos son "atpicos" (con caractersticas
morfolgicas propias). No son especficos de la mononucleosis infecciosa y pueden estar presentes en
patologas como hepatitis, primoinfeccin VIH o toxoplasmosis.
Anticuerpos heterfilos o prueba de Paul-Bunnel: es la prueba serolgica ms especfica y sensible para
el diagnstico de la infeccin por el VEB. Estos anticuerpos aparecen entre la primera y segunda semana
tras la infeccin y persisten hasta 8-12 semanas (o incluso hasta un ao).
Anticuerpos frente a antgenos de la cpside viral (VCA). Tipos:
o VCA-IgM. Estn presentes en el momento agudo de la enfermedad y tienden a desaparecer en
8-12 semanas.
o VCA-IgG. Presentes desde las dos primeras semanas, permanecern positivos de por vida.
Otros estudios serolgicos especficos del virus de Epstein-Barr (su peticin puede estar restringida a
atencin especializada o mbito hospitalario)(tabla 1):
o Ac anti-EA (early antigens). Anticuerpos frente a antgenos precoces. Aparecen slo durante el
periodo de enfermedad.
o Ac anti-EBNA (Epstein-Barr nuclear antigens). Son anticuerpos que persistirn de por vida.
Otras pruebas analticas recomendables a realizar, en caso de sospecha de mononucleosis infecciosa:
o Hemograma: descartar trombocitopenia y anemia hemoltica.
o Pruebas hepticas: debido a la moderada frecuencia de alteraciones hepticas asociadas.
o Pruebas para el diagnstico diferencial (ver apartado sobre diagnstico diferencial). Serologa:
Citomegalovirus.
VIH.
Toxoplasmosis.
Hepatitis (VHA, VHB, VHC).
Otras: parotiditis, rubola, brucelosis.
Ecografa abdominal:
o Valorar en caso de sospecha de esplenomegalia o hepatomegalia.

Tabla 1. Serologa de virus de Epstein-Barr.

Tipo de anticuerpos

Anticuerpos
heterfilos
(prueba de Paul- VCA- VCA- Anti- Anti-
Situacin Bunnel) IgM IgG EA EBNA

No infectados - - - - -

Mononucleosis
aguda + + + + -

Infeccin antigua - - + - +
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Diagnstico diferencial

El virus de Epstein-Barr es el responsable del 50-90% de todos los cuadros mononuclesicos. Otras causas de
sndrome mononuclesico (mononucleosis VEB-negativas) son (Aronson MD, 2014; DynaMed, 2015; Ebell
MH, 2004; Hurt C, 2007; Naito T, 2006):

Herpesvirus humanos (10% de los casos): el ms relacionado es el HHV-6. Suele cursar con exantema.
Citomegalovirus (5-10% de los casos): se caracteriza por fiebre prolongada y ausencia de faringitis y
adenopatas. La hepatitis est presente en casi la totalidad de los pacientes.
Toxoplasmosis (1-3% casos): sndrome caracterizado por fiebre y linfadenopata. No suele afectar a la
faringe ni a las pruebas hepticas.
Primoinfeccin por VIH (1-2% casos): puede asemejar un sndrome mononuclesico, con fiebre,
linfadenopatas, odinofagia, lesiones mucocutneas, artralgias, mialgias, cefalea, nuseas y vmitos.
Otros: adenovirus, virus de la hepatitis, virus de la parotiditis, rubola, brucelosis, frmacos (fenitona,
carbamazepina, minociclina).
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Cmo se trata?

Se recomienda tratamiento sintomtico (Aronson MD, 2014; DynaMed, 2015; Lennon P, 2015; Luzuriaga
K, 2010):

Medidas sintomticas:
o Tratamiento de la fiebre: paracetamol o AINEs (antiinflamatorios no esteroideos).
o Ingesta abundante de lquidos.
o Reposo relativo: sobre todo en aquellos casos donde haya mayor riesgo de rotura esplnica
(deportistas, trabajadores esfuerzo), durante las tres primeras semanas (Womack J, 2015).
Otros tratamientos (en muchos de los casos se ha de monitorizar al paciente en mbito hospitalario, ya
que son tratamientos relacionados con complicaciones potencialmente graves) (Candy B, 2006):
o Glucocorticoides por va oral o endovenosa (prednisona, dexametasona, metilprednisolona),
estn indicados en caso de complicaciones: obstruccin de vas areas, anemia hemoltica,
trombocitopenia severa o afectacin miocrdica o neurolgica.
o Inmunoglobulina endovenosa, en caso de complicaciones graves, tales como trombocitopenia.
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Algoritmo de manejo
Terapia puente en anticoagulacin oral
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Qu hay que valorar antes de iniciar una terapia puente en
anticoagulacin oral?
3. Cmo se realiza la terapia puente?
4. Bibliografa Guas clnicas relacionadas
5. Ms en la red Informacin para pacientes relacionada
6. Autor Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?

Hablamos de terapia puente cuando se necesita disminuir o anular el efecto de los frmacos anticoagulantes
orales, tanto los clsicos antivitamina K (aVK) o dicumarnicos (warfarina, acenocumarol) como los nuevos
anticoagulantes orales de accin directa (ACOD), dabigatrn, rivaroxabn, apixabn y edoxabn. Para ello lo
habitual es interrumpir el tratamiento durante un tiempo, aunque si se precisa hacerlo de forma muy urgente
(generalmente en el mbito hospitalario) se utilizan en el caso de los aVK la vitamina K oral o parenteral, plasma
fresco, concentrado de complejos protrombnicos o factor VII recombinante, en funcin de la urgencia del caso, y
recientemente se ha aprobado el idarucizumab en el caso del dabigatrn.

Durante esta interrupcin puede aumentar temporalmente el riesgo tromboemblico y en algunos casos se
recomienda administrar provisionalmente otros frmacos anticoagulantes de accin rpida como las heparinas,
generalmente las de bajo peso molecular (HBPM).

En general estas situaciones con riesgo de sangrado son intervenciones quirrgicas o exploraciones que puedan
requerir biopsias profundas (endoscopia, colonoscopia, broncoscopia, etc.).

Dado que se pretende disminuir o suprimir el efecto anticoagulante durante unos das, en algunas situaciones de
alto riesgo trombtico se deben administrar HBPM, pero en otras situaciones de bajo riesgo trombtico no ser
necesario.

Aunque las recomendaciones de las guas clnicas (Guyatt GH, 2012; Keeling D, 2011) estn en general basadas
en datos limitados de baja calidad (Siegal D, 2012; Steinberg BA, 2015), se estn desarrollando ensayos
aleatorizados de los que recientemente se han conocido algunos resultados en fibrilacin auricular (Douketis
JD, 2015), en los que se muestra una mayor tasa de hemorragias en los pacientes en los que se administra
terapia puente frente a los que se interrumpen los aVK sin sustituir por otros frmacos, con similar incidencia de
episodios tromboemblicos.

Esta necesidad de administrar anticoagulantes de accin rpida tambin se puede plantear ante un control de
aVK con un INR inferior al rango teraputico (Guyatt GH, 2012), situacin que equivale a una interrupcin
temporal. En estos casos podemos actuar igual que en la terapia puente, administrar HBPM slo en pacientes de
alto riesgo trombtico hasta que INR est en rango.
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Qu hay que valorar antes de iniciar una terapia puente en anticoagulacin oral?

Para valorar si es necesario interrumpir un tratamiento anticoagulante oral (TAO), as como para decidir si se
realiza terapia puente, se deben valorar dos puntos clave:

El tipo de intervencin quirrgica o exploracin que se va a realizar y su riesgo hemorrgico.


El riesgo trombtico de la indicacin por la que est anticoagulado el paciente.

Establecer el balance adecuado entre el riesgo trombtico y hemorrgico puede tener un grado de dificultad
importante en algunas situaciones en que los riesgos son moderados (Wysokinski WE, 2012; Armstrong MJ,
2013).

En la tabla 1 se puede observar el riesgo hemorrgico segn el tipo de intervencin (Guyatt GH, 2012; Keeling D,
2011; Wysokinski WE, 2012).

Riesgo hemorrgico de la intervencin bajo: no ser necesario suspender el TAO ni por tanto hacer
terapia puente. En el caso de los aVK se verificar 12-24 horas antes que el nivel de anticoagulacin es
correcto y el paciente no est sobredosificado (INR menor de 3 3,5 en funcin de la indicacin). En el
caso de que el INR sea mayor se retrasar la intervencin o se bajar o suprimir la dosis del da anterior.
Las extracciones dentarias y la mayora de procedimientos de ciruga menor pueden incluirse en esta
categora, aunque finalmente ser el cirujano el que informar del riesgo hemorrgico concreto de la
intervencin y de la necesidad o no de suspender el tratamiento anticoagulante. Tras una o varias
extracciones dentarias es recomendable realizar compresin con una gasa empapada en un agente
procoagulante como el cido tranexmico y realizar posteriormente enjuagues cada 6 horas durante 2 das
(Guyatt GH, 2012). En el caso de los ACOD, la seguridad ante estas intervenciones menores est menos
comprobada, aunque en los ensayos pivotales no parece haber diferencias con los aVK; nicamente se
tendr la precaucin de separar la ltima dosis del procedimiento lo mximo posible (12-24 horas) y
administrar la siguiente dosis tras la intervencin.
Si la intervencin tiene un riesgo de sangrado significativo (tabla 1), se suspender el tratamiento
anticoagulante, y se decidir la pauta de terapia puente en funcin del riesgo trombtico de la indicacin
(tabla 2).
o Si el riesgo trombtico de la indicacin es bajo, se suspender el tratamiento
anticoagulante, pero no ser necesario administrar durante ese tiempo HBPM; estas indicaciones son
las prtesis mecnicas articas bivalvas sin FA ni otros factores de riesgo trombticos, la ETV de
episodio nico hace >12 meses y la fibrilacin auricular (FA) de bajo/moderado riesgo. La FA no
valvular se consideraba de alto, moderado o bajo riesgo en funcin del CHADS, pero un reciente
ensayo clnico (Douketis JD, 2015) ha demostrado que no es necesaria la terapia puente en estos
pacientes (slo se excluyeron los ictus recientes <12 semanas y las prtesis mecnicas), por lo que la
consideramos a estos efectos de bajo riesgo (ver tabla 2). No obstante muchas guas siguen
incluyendo las FA con ictus previos o CHADS >3 como alto riesgo.
o En los pacientes con indicaciones de alto riesgo trombtico, adems de suspender el
TAO, ser necesario pautar terapia puente, en nuestro medio con HBPM; estas indicaciones son las
prtesis valvulares mecnicas mitrales, articas de modelos antiguos, prtesis mecnica artica
bivalva con FA, la enfermedad tromboemblica venosa o tromboembolismo pulmonar (ETV/TEP)
reciente (<3 meses) o trombofilias, la ETV recurrente, con causa persistente (cncer u otros factores)
o entre 3-12 meses de evolucin (Keeling D, 2011 recomienda en este caso dosis de HBPM
profilcticas), la valvulopata mitral y los pacientes con episodio de embolismo arterial reciente (<3
meses) o que han tenido un episodio de embolismo durante un tratamiento anticoagulante en niveles
correctos.

Actualmente se est desarrollando un ensayo clnico con pacientes con prtesis valvulares mecnicas, el estudio
PERIOP-2, que puede aportar nuevas evidencias (Gallego P, 2012).
En el caso de los ACOD se debe valorar tambin cul es el frmaco (vida media ms o menos larga) y la funcin
renal del paciente (Schulman S, 2015; Weitz JI, 2015).

Tabla 1. Valoracin del riesgo hemorrgico de la intervencin.

Intervenciones dentales, cataratas con anestesia tpica, dermatolgicos,


Bajo riesgo infiltraciones, biopsia de mdula sea, endoscopia con biopsia de mucosa*,
hemorrgico implantacin de marcapasos.

Significativo riesgo Resto de ciruga mayor, retina, biopsia de prstata y rin, reseccin de
hemorrgico plipos colon ssiles*.

Vasculares (aorta, by-pass, coronaria, valvular), intracraneal o espinal,


Muy alto riesgo prstata y vejiga, cncer, amigdalectoma, ortopdica mayor.
hemorrgico Pacientes con riesgo hemorrgico individual especialmente elevado.

*Aunque en las endoscopias altas y bajas el riesgo es bajo, se suele suspender el TAO ante la
posibilidad de necesitar hacer una biopsia de capas profundas de la pared.

Tabla 2. Valoracin del riesgo trombtico.

Bajo riesgo Alto riesgo

Prtesis Posicin artica bivalva sin Todas las mitrales, y articas de modelos
valvulares otros factores de riesgo1. antiguos o bivalvas con otros factores de riesgo1.

<3 meses desde 1 episodio, trombofilias,


ETV/TEP >3 meses desde 1 episodio. recurrente o causa persistente.

Fibrilacin No valvular, excepto ictus Estenosis mitral, ictus reciente <3 meses, o
auricular previo. embolismo durante TAO2.

ETV: enfermedad tromboemblica venosa. TEP: tromboembolismo pulmonar. TAO: tratamiento


anticoagulante oral.
1
Factores de riesgo: fibrilacin auricular, embolismo previo.
2
Se puede considerar en pacientes con mltiples factores de riesgo (ictus previo, CHADS >4),
aunque los ltimos ensayos clnicos parecen recomendar no hacer terapia puente.
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Cmo se realiza la terapia puente?

1. Pacientes en tratamiento con dicumarnicos (aVK):

Se suspendern 5 das antes de la intervencin (algunos protocolos en nuestro medio recomiendan slo 3-4 das
para el acenocumarol en funcin de la menor semivida respecto a warfarina, aunque no hay evidencias al
respecto).

Si la indicacin es de bajo riesgo trombtico no es necesario dar HBPM. En indicaciones de alto riesgo
trombtico, se iniciar la HBPM al da siguiente de la ltima dosis de aVK a las dosis que figuran en la tabla 3. En
prtesis mecnicas se recomiendan dos dosis diarias y en enfermedad tromboemblica venosa y fibrilacin
auricular puede administrarse una pauta de dosis nica diaria.

Se debe monitorizar el INR 1-2 das antes de la intervencin; si el INR es >1,5 se administrar vitamina K 2 mg
por va oral.

La dosis de HBPM anterior a la intervencin debe administrarse no ms tarde de 24 horas antes (mejor que 12
horas), y disminuir la dosis a la mitad (Douketis JD, 2005) sobre todo si la intervencin quirrgica es de muy alto
riesgo hemorrgico (tabla 1).

Tras la intervencin, y una vez asegurada la hemostasia, se reiniciarn los aVK (y la HBPM si se estaba
administrando en la terapia puente) a las 12-24 horas, aunque si la intervencin es de muy alto riesgo
hemorrgico (tabla 1) se esperar a las 48-72 horas. Se mantendrn simultneamente aVK y HBPM hasta que
INR >2.

2. Pacientes en tratamiento con ACOD:

El tiempo de suspensin del ACOD depender de la funcin renal del paciente (Schulman S, 2015), as como del
ACOD de que se trate, incluida la reciente incorporacin de edoxabn (Weitz JI, 2015), ya que hay diferencias
entre ellos en cuanto a su vida media y eliminacin renal (Rahman A, 2014).

En general, dado que su vida media es corta, y el efecto anticoagulante, al contrario que los aVK, disminuye
rpidamente tras suspender la medicacin, no ser necesario pautar HBPM excepto en indicaciones de muy alto
riesgo trombtico. No obstante, hay que sealar que la mayora de pacientes con ACOD tienen indicaciones de
bajo riesgo trombtico (FA), ya que estn contraindicados en prtesis valvulares y no estn financiados en
nuestro pas en ETEV/TEP.

Al volver a administrarlo tras la ciruga, el efecto anticoagulante reaparece a las dos horas si la absorcin
intestinal es normal.

Las pautas de suspensin de cada uno de los frmacos ACOD se detallan en la tabla 4, teniendo en cuenta la
funcin renal del paciente y el riesgo hemorrgico de la intervencin.

Como se ha sealado, si la indicacin es de bajo riesgo trombtico, no ser necesario administrar HBPM. En las
indicaciones de alto riesgo trombtico se iniciar la HBPM, a las mismas dosis que en el caso de los aVK (tabla
3), a las 12 horas de la ltima dosis de dabigatrn oapixabn, o 24 horas si se trata de rivaroxabn o edoxabn.
La ltima dosis de HBPM antes de la intervencin tambin se recomienda que sea 24 horas antes de la misma
(mejor que 12 horas).

Tras la intervencin, y una vez asegurada la hemostasia, se reiniciarn los ACOD a las 12-24 horas, aunque si la
intervencin es de muy alto riesgo hemorrgico (tabla 1) se esperar a las 48-72 horas.

Tabla 3. Dosis de las distintas heparinas de bajo peso molecular en la


terapia puente.

Prtesis mecnicas ETV, fibrilacin auricular

Enoxaparina 1 mg/kg/12 horas. 1,5 mg/kg/24 horas.

Dalteparina 100 UI/kg/12 horas. 200 UI/kg/24 horas.

Bemiparina 115 UI/kg/24 horas.

Nadroparina 85 UI/kg/12 horas. 170 UI/kg/24 horas.

Tinzaparina 175 UI/kg/24 horas.

Tabla 4. Tiempo mnimo de suspensin de ACOD (en horas) antes de la


intervencin; en funcin del frmaco, de la funcin renal y del riesgo hemorrgico
de la intervencin.

Aclaramiento Aclaramiento Aclaramiento


Funcin renal >50 30-50 <30

Riesgo
Frmaco hemorrgico IQ Bajo Alto Bajo Alto Bajo Alto

Dabigatrn 24 48 48 96 No indicado

Rivaroxabn 24 72 36 72 48 96

Apixabn 24 48 36 48 48 96

Edoxabn 24 72 36 72 48 96

En el algoritmo se resume todo el proceso para la toma de decisiones.


Actitud antes de ciruga segn riesgo trombtico y hemorrgico

Tratamiento combinado con anticoagulantes orales y


antiagregantes
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Cules son las indicaciones de tratamiento combinado ACO-
AAP?
3. Bibliografa
4. Ms en la red Guas clnicas relacionadas
5. Autor Realizar comentarios o aportaciones

De qu hablamos?

Los anticoagulantes orales (ACO), tanto los clsicos dicumarnicos tambin denominados antivitamina K (aVK),
como los nuevos anticoagulantes orales de accin directa (ACOD), inhibidores de la trombina y del factor Xa,
producen un defecto en la coagulacin que permite el efecto teraputico y profilctico de evitar patologa
tromboemblica en presencia de determinadas condiciones, pero aumentan el riesgo de sangrado debido
precisamente a este efecto. Cuando se combinan con otros frmacos antitrombticos como los antiagregantes
plaquetarios (AAP), este riesgo hemorrgico aumenta (Hansen ML, 2010), por lo que en principio debe evitarse
esta asociacin, tal y como indica la ficha tcnica de los frmacos de ambos grupos. Este riesgo aumenta tanto
por el efecto de los AAP sobre la hemostasia primaria como por la interaccin en el metabolismo de los aVK,
prolongando el INR, y tambin por el mayor riesgo de hemorragia digestiva (Ho LL, 2002).

Sin embargo, existen situaciones bastante frecuentes en las que coinciden en un mismo paciente dos entidades
clnicas que requieren un tratamiento antitrombtico distinto cada una de ellas, AAP y ACO. Los pacientes con
fibrilacin auricular (FA), patologa valvular cardiaca o enfermedad tromboemblica venosa/tromboembolismo
pulmonar (ETV/TEP), que precisan ACO, muchas veces tienen edad avanzada y comorbilidad, y por tanto
presentan patologas como la cardiopata isqumica, la isquemia arterial perifrica o el ictus aterotrombtico.
Es necesario en estos casos mantener ambos tratamientos? En esta gua se intentar delimitar qu pacientes
pueden beneficiarse de esta asociacin y en cuales se debe evitar.

Adems, tambin hay situaciones en que el riesgo tromboemblico en ciertos pacientes que ya estn con ACO
es muy elevado y puede ser recomendable combinar ambos tratamientos para disminuirlo, situaciones en que el
riesgo tromboemblico es mayor que el aumento del riesgo hemorrgico de la combinacin ACO-AAP (Ho
LL, 2002).

El AAP de eleccin en el tratamiento combinado es el cido acetilsaliclico (AAS) a dosis de 75-100 mg/da
(Lamberts M, 2013), y como alternativa ms segura y eficaz el clopidogrel 75 mg/da; incluso algunas guas
(January CT, 2014; NICE, 2013; Heidbuchel H, 2013) recomiendan este ltimo en algunas situaciones por
encima del AAS. Prasugrel y ticagrelor no tienen evidencias en terapias combinadas y deben evitarse (NICE,
2013; Windecker S, 2014).

En cuanto al ACO de eleccin, los aVK tienen ms experiencia en terapia combinada, un mayor riesgo de
hemorragia intracraneal y menor de hemorragia digestiva (NICE, 2013); con los ACOD hay menos experiencia en
terapia combinada, aunque en los pacientes con AAP incluidos en los ensayos clnicos pivotales de los ACOD no
pareci existir mayor riesgo hemorrgico que con los aVK (Heidbuchel H, 2013).

Si el paciente ya est con ACO y sobreviene una situacin en la que es necesario asociar un AAP, en principio se
utilizar el ACO que estuviera tomando previamente. Hay que tener en cuenta que los ACOD slo se utilizan en
FA no valvular, estn autorizados aunque no financiados en ETEV, y estn contraindicados en prtesis valvulares
y valvulopatas (Heidbuchel H, 2013). Si el paciente est con AAP y sobreviene una situacin en la que es
necesario asociar un ACO, se utilizarn preferentemente aVK (You JJ, 2012; Furie KL, 2012).
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Cules son las indicaciones de tratamiento combinado ACO-AAP?

No indicacin de tratamiento combinado AAP-ACO

Si un paciente en tratamiento con AAP por antecedentes de ictus aterotrombtico de larga evolucin (hace ms
de un ao) inicia una FA crnica o cualquier otro proceso en que estn indicados los ACO, se suspendern los
AAP y se iniciar anticoagulacin oral, preferentemente aVK por su mayor experiencia. No ser necesario
tratamiento combinado (Furie KL, 2012).

Si un paciente en tratamiento con AAP por una cardiopata isqumica estable (ms de un ao desde ltimo
episodio) inicia una FA crnica o cualquier otro proceso en que estn indicados los ACO, se suspendern los
AAP y se iniciar anticoagulacin oral (preferentemente aVK, aunque en FA tambin pueden ser ACOD). No ser
necesario tratamiento combinado (SIGN, 2014; You JJ, 2012).

Estas recomendaciones se deben a que los aVK ya tienen un efecto preventivo en estas situaciones similar a los
AAP aunque, al tener un riesgo hemorrgico mayor, el frmaco de eleccin es el AAP. Pero si sobreviene una
condicin patolgica que indica los ACO, no es necesario asociar ambos tratamientos, los ACO son suficientes
para ambas indicaciones y se evita el mayor riesgo hemorrgico de la combinacin.

Indicaciones de tratamiento combinado AAP-ACO

1. Sndrome coronario agudo en paciente anticoagulado: si un paciente en tratamiento con ACO (por
FA crnica o cualquier otro proceso en que estn indicados) presenta un sndrome coronario
agudo (SCA), con o sin elevacin del ST, o se le realiza una intervencin percutnea con
implantacin de stent (farmacoactivo o convencional), se pautar tratamiento combinado AAP-
ACO durante el primer ao, valorando el riesgo hemorrgico mediante la escala HAS BLED
(Pisters R, 2010), de la siguiente forma (ver algoritmo):
o Fase inicial: terapia triple (AAS + clopidogrel + ACO), entre 4 semanas y 6 meses:
Si el riesgo hemorrgico es bajo (HAS BLED 2), se mantendr 6 meses. Tambin
se mantiene al menos 6 meses tras implantacin de stent farmacoactivo (Faxon
DP, 2011), incluso 12 meses si el riesgo hemorrgico es bajo, aunque puede depender
de la composicin del mismo (Aytrk M, 2014).
Si el riesgo hemorrgico es alto (HAS BLED 3), se mantendr slo 4 semanas.
Se evitar el stent farmacoactivo, es preferible en estos casos el stent convencional
para no tener que prolongar la triple terapia (Lip GYH, 2014; January CT, 2014). Se
puede plantear como alternativa la terapia dual (You JJ, 2012; Windecker S, 2014) en
lugar de triple terapia si el motivo de la anticoagulacin es una FA de bajo riesgo
(CHADS 1) o no se ha puesto stent. Se utilizara ACO + AAP (AAS o clopidogrel).
Algunos autores (Dewilde WJM, 2013) recomiendan ms el clopidogrel.
o Segunda fase: hasta completar 12 meses tras el episodio, en general se recomienda
TERAPIA DUAL (ACO + AAP) (Windecker S, 2014; Faxon DP, 2011).
o Tercera fase: despus de 12 meses se mantendr nicamente el ACO, excepto en casos
muy seleccionados (stent farmacoactivo en tronco coronario izquierdo, bifurcacin proximal
o descendente anterior) en los que puede mantenerse la terapia dual, generalmente con
clopidogrel (Windecker S, 2014).
2. Prtesis mecnicas con bajo riesgo de sangrado: si un paciente con prtesis mecnicas mitrales o
articas tiene bajo riesgo de sangrado (HAS BLED 2), algunas guas (Whitlock RP, 2012)
recomiendan hacer tratamiento combinado: asociar AAS a dosis 75-100 mg con aVK con un
rango de INR 2-3 en prtesis mecnicas articas y con un rango de INR 2,5-3,5 en prtesis
mecnicas mitrales.
3. Episodio tromboemblico en paciente anticoagulado dentro de rango teraputico: si un paciente con
aVK presenta un episodio tromboemblico estando bien anticoagulado (INR no inferior a su rango
teraputico), actualmente se recomienda elevar el nivel de anticoagulacin a 3-3,5 si el previo era
2-3 (Camm AJ, 2010), mejor que aadir AAP, aunque esto ltimo puede valorarse en pacientes
con enfermedad aterotrombtica asociada (Vahanian A, 2007). Si el rango previo ya era de 2,5-
3,5, se puede realizar tratamiento combinado ACO-AAP, entre otras alternativas: subir rango de
INR a 3-4 (Keeling D, 2011), y en FA nuevos ACOD o cierre de la orejuela de la aurcula izquierda
(Camm AJ, 2012).

Algoritmo
Paciente en tratamiento con anticoagulantes orales que sufre un sndrome coronario
agudo con o sin elevacin del ST o intervencin percutnea con implantacin de stent.

Precauciones en el seguimiento del tratamiento combinado ACO-AAP

Un paciente en tratamiento combinado con ACO-AAP tiene un mayor riesgo hemorrgico al que tendra con cada
uno de los tratamientos por separado; por ello, hay que hacer un esfuerzo adicional para informar bien al
paciente de este riesgo, sealarle la importancia del cumplimiento estricto, evitar cambios en la dieta y productos
de herbolario y consultar ante nuevos tratamientos; algunos autores (Ho LL, 2002) recomiendan mantener en el
nivel inferior de rango de INR y aumentar la frecuencia de controles; y se debe tener en cuenta ante condiciones
como intervenciones quirrgicas, traumatismos, etc.

Cuando un paciente con aVK inicia el tratamiento combinado con AAP es necesario adelantar los controles de
INR a 5-7 das despus del inicio para ajustar las dosis de aVK, ya que algunos AAP pueden interferir en la
accin de stos. Tambin algunos autores (Ho LL, 2002) recomiendan controles de INR ms frecuentes.

En caso de utilizar ACOD en combinacin con AAP, se recomiendan dosis bajas de los mismos: dabigatrn 110
mg/12h, rivaroxabn 15 mg/24h,apixabn 2,5 mg/12h, o edoxabn 30 mg/24h (Heidbuchel H, 2013; Weitz
JI, 2016).

Trombocitosis
Realizar comentarios o aportaciones
ndice de contenidos
1. De qu hablamos?
2. Causas de trombocitosis
3. Actitud ante el hallazgo de trombocitosis
4. Bibliografa
5. Ms en la red
6. Autores

De qu hablamos?

Se define trombocitosis como el hallazgo en un hemograma de un nmero de plaquetas (trombocitos) superior al


lmite de referencia en el laboratorio (>450x109/L).

Es un hallazgo casual frecuente en la poblacin mdica general, y es importante conseguir realizar un buen
diagnstico diferencial por las implicaciones pronsticas y teraputicas posteriores.
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Causas de trombocitosis

La trombocitosis puede ser primaria o secundaria (reactiva). Existe tambin la pseudotrombocitosis, o falsa
trombocitosis, debido a errores en los analizadores automatizados, donde miden como plaquetas a los
microesferocitos, bacterias, esquistocitos u otros artefactos, etc.

El 85-90% de las trombocitosis son secundarias o reactivas a otros procesos especialmente frecuentes en la
poblacin. El 10-15% restante son trombocitosis primarias, es decir, debidas a un trastorno clonal primario de la
mdula sea. Est descrita una trombocitosis familiar hereditaria, muy infrecuente, por lo que no ser tratada en
esta gua.

La clave en el estudio de las trombocitosis es el adecuado diagnstico diferencial entre estas situaciones.

Trombocitosis secundaria o reactiva

Es la causa ms frecuente de trombocitosis, por lo que debe ser excluida antes de iniciar el estudio de una
trombocitosis primaria o clonal. El grado de elevacin de la cifra de plaquetas no es til para diferenciar entre un
proceso clonal o reactivo. Las posibles causas se resumen en la tabla 1.

Tabla 1. Causas de trombocitosis reactiva o secundaria

Procesos Procesos Enfermedades inflamatorias Tratamiento


transitorios mantenidos crnicas farmacolgico

Conectivopatas (artritis Corticoides


Hemorragias Ferropenia reumatoide)

Postoperatorio/postpa Anemia
rto hemoltica Arteritis de la temporal Adrenalina

Infeccin aguda o Enfermedad Enfermedad inflamatoria


inflamacin neoplsica intestinal Vincristina

Hipoesplenismo
(esplenectomizad Factores de
Ejercicio intenso os) Tuberculosis crecimiento

Recuperacin medular
tras tratamiento con Dao tisular
B12, flico, o (grandes
quimioterapia quemados) Neumonitis crnica Citoquinas

La causa ms frecuente de trombocitosis es la ferropenia, ms o menos manifiesta (anemia con microcitosis e


hipocroma, ferritina baja, etc.), sobre todo en mujeres en edad frtil o personas con dficits alimentarios.
Tambin se observa como consecuencia de prdidas digestivas por plipos intestinales o lceras
gastroduodenales.

La historia clnica y una adecuada exploracin fsica deben ir orientados inicialmente en busca de una
enfermedad sistmica (infecciosa, inflamatoria, oncolgica, etc.) que justifique la trombocitosis.
Este tipo de trombocitosis se suele asociar, aunque no siempre, a marcadores inflamatorios elevados, como la
protena C reactiva o la VSG. En el frotis las plaquetas suelen ser pequeas y el volumen plaquetar (MPV)
normal. El aspirado o biopsia de mdula sea no es necesario para el diagnstico.

En los pacientes en los que se diagnostica una causa probable de trombocitosis reactiva, no es necesario
realizar otros estudios especializados.

Por ltimo, estn los pacientes sin ferropenia, sin sntomas generales ni enfermedades inflamatorias que
justifiquen dicha trombocitosis. stos representan el grupo de mayor dificultad en el diagnstico diferencial entre
trombocitosis clonal o reactiva.

Trombocitosis primaria o clonal

Una vez descartadas todas las potenciales causas de trombocitosis secundaria, se procede al diagnstico
diferencial dentro de las trombocitosis primarias. En la tabla 2 se exponen las posibles causas de trombocitosis
primaria.

Tabla 2. Trombocitosis primaria

Trombocitosis primaria o clonal

Trombocitemia esencial

Policitemia vera

Sndrome mielodisplsico con del (5q-)

Leucemia mielomonoctica crnica

Anemia refractaria con sideroblastos anillados y


trombocitosis

Leucemia mieloide crnica (tpica y atpica)

Sindrome mielodisplasico/mieloproliferativo

Las neoplasias mieloproliferativas crnicas (NMPC, antes denominados sndromes mieloproliferativos crnicos)
son un grupo de trastornos clonales de la clula madre hematopoytica, caracterizados por la proliferacin de
una o ms lneas hematopoyticas. Entre ellas se incluyen: trombocitemia esencial, policitemia vera,
mielofibrosis primaria, leucemia mieloide crnica, leucemia neutroflica crnica, leucemia eosinoflica crnica,
mastocitosis o neoplasias mieloproliferativas inclasificables.

La presencia en el hemograma de trombocitosis asociada a poliglobulia o leucocitosis con o sin mielemia va a


favor de una neoplasia mieloproliferativa.

La trombocitemia esencial es la causa ms frecuente de trombocitosis primaria sin otras alteraciones del
hemograma. De todos modos es una enfermedad poco frecuente, cuya incidencia real es desconocida, pero en
los resultados obtenidos por el grupo de estudio de policitemia vera se estima en 0,6-2,5/100.000 personas/ao.

El diagnstico de trombocitemia esencial es de exclusin, y se debe sospechar ante un paciente con


trombocitosis mantenida, sin causa de trombocitosis secundaria y tras descartar el resto de neoplasias
mieloproliferativas crnicas. Para su diagnstico requiere el cumplimiento de los criterios expuestos en la tabla 3.

Tabla 3. Criterios diagnsticos de trombocitemia


esencial (OMS, 2008)

Trombocitosis mantenida >450x109/L

Biopsia medular con hiperplasia megacarioctica con


megacariocitos maduros, de gran tamao y ncleo
hiperlobulado. No hiperplasia o desviacin izquierda
en serie granulocitica o eritroide

No cumplir criterios de policitemia vera, mielofibrosis


primaria, leucemia mieloide crnica bcr-abl+,
sndrome mielodisplasico u otra neoplasia mieloide
Demostracin de mutacin JAK2 V617F u otro
marcador clonal, o en ausencia de JAK2 V617F,
exclusin de trombocitosis reactiva
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Actitud ante el hallazgo de trombocitosis

Es muy importante destacar que la trombocitosis, en ausencia de sntomas y con independencia del recuento
plaquetario nunca es una urgencia, y no se debe alarmar al paciente.

Como primer paso conviene repetir el hemograma en varias ocasiones, separadas entre s al menos 2-3
semanas, para confirmar que se trata de una trombocitosis mantenida.

Como hemos visto no existen hallazgos clnicos o de laboratorio que sean definitivos en el diagnstico diferencial
entre trombocitosis primaria (clonal) y secundaria (reactiva). Se resumen en la tabla 4 una serie de hallazgos que
facilitan el diagnstico diferencial.

Tabla 4. Caractersticas clnicas tiles

Hallazgo Trombocitosis primaria Trombocitosis secundaria

Enfermedad sistmica basal No S

Isquemia digital o cerebro-vascular Caracterstico No

Riesgo de trombosis S No

Riesgo de sangrado S No

Esplenomegalia S en el 40% de pacientes No

Frotis sangre perifrica Megatrombocitos Normal

Una vez confirmada la trombocitosis mantenida, se deben poner en marcha unas pruebas iniciales desde
atencin primaria para descartar las causas ms frecuentes de la misma, generalmente reactiva.

As, adems de realizar una historia clnica detallada y exploracin fsica exhaustiva, se debe repetir el anlisis y
aadir marcadores de inflamacin, como PCR y VSG, adems de cido flico, vitamina B12 y nunca olvidar los
niveles de hierro y ferritina, an sin existir anemia (ver algoritmo diagnstico).
En caso de hallar una causa reactiva, la investigacin se puede dar por concluida y la trombocitosis se resolver
al completar el tratamiento indicado para la enfermedad subyacente.

Si estas primeras pruebas son negativas y la trombocitosis es mantenida se debe derivar al paciente al
hematlogo para completar los estudios. Asimismo si el paciente presenta esplenomegalia, antecedentes de
trombosis o ditesis hemorrgica tambin se debe derivar.

Es muy importante destacar que independientemente del contaje plaquetar, no se debe iniciar ningn tipo de
tratamiento dirigido a antiagregar, anticoagular o disminuir la trombocitosis hasta haber llegado al diagnstico de
certeza. Hay que tener en cuenta que no se ha demostrado la relacin directa entre el nmero de plaquetas y el
riesgo trombtico o hemorrgico, por lo que se debe esperar a tener un adecuado diagnstico.

Trombopenia
ndice de contenidos
1. Qu es la trombopenia?
2. Cmo actuar ante el hallazgo de una trombopenia?
3. Qu hacer ante el hallazgo de una trombopenia confirmada?
4. Qu hacer si la trombopenia confirmada es asintomtica y
moderada?
5. Qu hacer si la trombopenia confirmada es severa, pero no se
asocia a sntomas o signos hemorrgicos?
6. Qu hacer si la trombopenia se asocia a manifestaciones
hemorrgicas?
7. Bibliografa
8. Ms en la red
9. Autores 10. Realizar comentarios o aportaciones

Qu es la trombopenia?
Se define por una cifra plaquetaria inferior a 150 x 109/L. En las embarazadas el lmite bajo de la normalidad se
sita en 120 x 109/L (Dacie JV, 1991). Hay que tener en cuenta que un 2.5% de la poblacin general y sana tiene
recuentos de plaquetas algo por debajo de estas cifras (Buckley MF, 2000).
Puede aparecer como un hallazgo casual en el hemograma o en el contexto de manifestaciones hemorrgicas
espontneas cutneomucosas y/o de rganos internos. Salvo situaciones en las que concurra una disfuncin
aadida no se producir clnica hemorrgica espontnea si las plaquetas son superiores a 20-30 x 109/L.
Las hemorragias podrn aparecer tras exploraciones cruentas o ciruga si las cifras son inferiores a 50-60 x
109/L. Esta correlacin puede cambiar en algunas trombopenias inmunes crnicas en las que no hay signos
hemorrgicos aunque las plaquetas sean muy bajas. Por el contrario, cifras superiores en las leucemias agudas
y mielodisplasias cursan con sangrado por alteraciones funcionales de las mismas (Dacie JV, 1991; Lozano ML,
2008; Pujol-Moix N, 2001).
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Cmo actuar ante el hallazgo de una trombopenia?


1. Comprobarla en un frotis de sangre perifrica
Es frecuente la discordancia causada por agregados, a veces inducidos por EDTA (anticoagulante que se usa en
los tubos de hemograma) o por satelitismo plaquetario condicionando una falsa trombopenia
(seudotrombopenia) (Payne BA, 1984).
En estos casos, dado que es probable que persista esta anomala, por otra parte sin significacin patolgica,
debe considerarse este hecho en prximos hemogramas recogiendo la muestra en un tubo con citrato para evitar
nuevamente los agregados y/o pedir a la vez frotis de sangre perifrica. Conviene anotarlo en los informes de la
historia clnica y en los que obren en poder del paciente.
Tambin puede ocurrir que la valoracin microscpica detecte un error en el contaje automtico por alteraciones
en el tamao plaquetar. Existen megatrombocitopenias constitucionales en las que podemos encontrar la misma
anomala en otros miembros de la familia y no se asocian a clnica hemorrgica. Siempre cursan con
trombopenias leves (recuentos comprobados por encima de 80.000) y solo requieren que lo anotemos en los
informes para que sea considerado en algunas situaciones, como la ciruga mayor en las que pueden tener su
importancia.
Otras alteraciones del tamao plaquetar como los estados hiperregenerativos tras quimioterapia o raros
sndromes como Bernard-Soulier son poco frecuentes. En todo caso las trombopenias moderadas con anomalas
del tamao plaquetar que cursen con sangrado, deben remitirse a consulta de Hematologa.
2. Una vez confirmada la trombopenia, pueden darse dos situaciones: (Lozano ML, 2008)
La coexistencia con otras citopenias. En ese caso, debemos pensar en:
o Hiperesplenismo y descartar, si procede, una hepatopata (pruebas hepticas, ecografa, VHC).
o Hemopatas primarias (mielodisplasia, infiltracin de mdula sea, etc.).
o Colagenopatas, hipertiroidismo o sepsis si hay datos clnicos que lo sugieran.
Una trombopenia aislada:
o De origen central, por defecto de produccin:
Invasin medular (leucemias, linfomas, metstasis, etc.).
Depresin medular por frmacos, txicos profesionales, radioterapia o infecciones
(Pedersen-Bjergaard U, 1996).
o De origen perifrico por destruccin acelerada:
Frmacos.
Prpura trombopnica idioptica (PTI).
Asociado a lupus eritematoso sistmico (LES), sndrome antifosfolpido (SAF),
infeccin por VHC, VIH, malaria o linfomas (Ladhani S, 2005).
Coagulopatas de consumo: coagulacin intravascular diseminada (CID), prpura
trombtica trombopnica (PTT), sndrome hemoltico urmico (SHU), sepsis, etc.
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Qu hacer ante el hallazgo de una trombopenia confirmada?


Para avanzar en el estudio diagnstico pueden realizarse varias pruebas: (Lozano ML, 2008; Pujol-Moix N, 2001)

Un estudio de mdula sea para diferenciar, segn el estado de los megacariocitos, su origen perifrico
o central.
Determinacin de ANA, LDH, estudios de hemostasia secundaria, hemlisis, anticuerpos
antiplaquetarios (con valor muy relativo, dependiente de la tcnica de realizacin, y numerosos falsos
negativos y positivos), pruebas de imagen, etc.
En cualquier caso, el estudio debe estar basado en la sospecha clnica y, en general, el paciente debe ser
derivado a la consulta externa de hematologa o medicina interna.
En atencin primaria y desde un punto de vista prctico, conviene diferenciar si se trata de trombopenias
asintomticas y moderadas o no. subir

Qu hacer si la trombopenia confirmada es asintomtica y moderada?


1. Si el paciente est tomando frmacos que puedan inducir trombopenia deben ser retirados y
evaluado con hemograma y frotis de sangre perifrica en una semana. Los frmacos pueden
inducir trombopenias tanto de origen central como perifrico por mecanismos de toxicidad directa
o induciendo fenmenos inmunolgicos. Es ms probable su implicacin en casos de reciente
instauracin del tratamiento o si se trata de citostticos, heparinas, rifampicina, AINEs, AAS, cido
valproico, sulfamidas, interfern, quinidina, sales de oro y diurticos (Pedersen-Bjergaard U, 1996;
Vargas R, 2006).
2. Tambin el alcohol puede explicar una trombopenia por toxicidad especfica. Si existe etilismo agudo
o crnico, sin perjuicio de descartar hepatopata crnica/hiperesplenismo, solicitar un hemograma
tras 15 das de abstinencia.
3. Determinar B12 y folatos, sobre todo si coexiste macrocitosis. Los dficits de esos factores
hematopoyticos cursan frecuentemente con trombopenia moderada.
4. Si la trombopenia coincide con alteraciones en las pruebas de funcin heptica, solicitar serologas
para VHC y VHB.
5. En pacientes con factores de riesgo para infeccin por VIH, solicitar estudios serolgicos.
6. Interrogar sobre signos y sntomas que puedan orientar a enfermedades del colgeno (solicitar ANA,
FR y C3-C4 si existen) y realizar una exploracin fsica en bsqueda de adenopatas y
esplenomegalia.
Mientras el caso se evala, siempre debe prohibirse el uso de AAS y AINEs y alertar sobre la necesidad de
acudir lo antes posible a la consulta o a urgencias hospitalarias, si aparece clnica hemorrgica.
Estas situaciones en pacientes jvenes, mujeres con mayor frecuencia, suelen traducir en ausencia de datos
clnicos ms especficos, una PTI con baja expresividad clnica, que puede exacerbarse en el contexto de una
virasis u otra infeccin intercurrente. Por el contrario en los mayores de 60 aos, es relativamente frecuente que
una trombopenia inicialmente moderada, sobre todo si se asocia a macrocitosis, evolucione en un tiempo hacia
un sndrome mielodisplsico (SMD) con afectacin asociada de la serie roja y/o blanca (Dacie JV, 1991; Lozano
ML, 2008; Pujol-Moix N, 2001).
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Qu hacer si la trombopenia confirmada es severa, pero no se asocia a sntomas o


signos hemorrgicos?
1. Debe derivarse al paciente a la consulta externa de hematologa con carcter urgente o preferente.
2. Es importante conocer que, aunque las cifras de plaquetas sean muy bajas, es muy infrecuente el
sangrado en rganos internos sin manifestaciones previas de ditesis hemorrgica
cutneomucosa (Pujol-Moix N, 2001).
3. En general, no deben transfundirse plaquetas de forma profilctica salvo que deba practicarse
alguna intervencin quirrgica o exploraciones de carcter invasivo. La vida media de las
plaquetas transfundidas se limita a escasas horas.
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Qu hacer si la trombopenia se asocia a manifestaciones hemorrgicas?


El paciente debe enviarse de inmediato al Servicio de Urgencias Hospitalarias.

Dabigatrn es menos eficaz y seguro que la warfarina en la


profilaxis de enfermedad tromboemblica en los pacientes con
prtesis mecnicas valvulares
Advertencia: Antes de utilizar esta respuesta en la prctica clnica debe tenerse en cuenta su fecha de
elaboracin. Puede que existan nuevas evidencias que modifiquen esta respuesta.
Pregunta: Puede utilizarse el dabigatrn en lugar de la warfarina en la prevencin de enfermedad
tromboemblica en los pacientes con prtesis mecnicas valvulares?

Paciente Intervencin/Comparacin Resultados


Dabigatrn
- Eventos tromboemblicos.
Paciente con prtesis cardaca valvular mecnica vs
- Hemorragias.
Antagonistas vitamina K

Tipo de estudio ms apropiado: RS de ensayos clnicos o ensayos clnicos aleatorizados (ECA).


Fuentes de informacin utilizadas
Consultadas en esta Referencias clave que fundamentan la
Fuente de informacin
pregunta respuesta*
Guas de prctica
SI NO
clnica
Clinical Evidence SI NO
Trip Database SI SI
MBE Guipzcoa NO NO
UpTodate SI SI
Cochrane Library SI SI
Evidence Based Review SI NO
Evidence Update SI SI
Medline, Embase e IM SI SI
Google NO NO
* En este caso en todas las fuentes se referenciaba el estudio RE-ALIGN

Resumen de la evidencia
Las GPC consultadas de reciente publicacin, recomiendan la anticoagulacin indefinida con warfarina en los
pacientes con prtesis mecnicas valvulares 1,2. La GPC de la ACPP establece un objetivo de INR de 2,5 (2-3)
para las prtesis articas y de 3 (2,5-3,5) para las mitrales 2. En ninguna de ellas se menciona al dabigatrn.

En septiembre del 2013 se ha publicado el estudio RE-ALIGN 3 cuyos resultados nos permiten responder a esta
pregunta. Los resultados fueron recogidos y analizados por la compaa farmacutica patrocinadora del estudio
Boehringer Ingelheim.

Este ensayo clnico aleatorizado con diseo abierto slo enmascarado para los resultados tena como objetivo
principal validar un nuevo rgimen de dosificacin para el dabigatrn. Las variables secundarias sobre eficacia y
seguridad eran: ACV, embolismo sistmico, hemorragias, IAM, tromboembolismo venoso y muerte.

El ensayo tiene una adecuada ocultacin de la secuencia de aleatorizacin y realiza anlisis por intencin de
tratar. Incluye pacientes recin intervenidos de prtesis mecnica valvular o artica (poblacin A) o bien al menos
tres meses despus del recambio valvular (poblacin B). Los pacientes son seguidos 12 semanas. La intencin
de los autores era que una vez establecido el rgimen de dosificacin extender el estudio a 84 meses (RE-
ALIGN-EX). De los 252 pacientes alealorizados 168 reciben dabigatrn y 84 warfarina.

El objetivo era conseguir una concentracin plasmtica de 50 ng/ml para ello la dosis se ajust de acuerdo al
aclaramiento de creatinina (ClCr): 150 mg/12 en ClCr <70 ml/m; 220 mg/12 h ClCr=70 a 109 ml/m y 300 mg/12 h
ClCr >109 ml por minuto.

El estudio se suspendi prematuramente por exceso de hemorragias en el grupo del dabigatrn 27% frente al
12%; HR 2,45 (1.23-4,86) y por una tendencia al aumento de la morbilidad cardiovascular 9% de eventos frente
al 5%: HR 1,94 (0,64-5,86). Este perfil se present tanto en el seguimiento a las 12 semanas como en los
pacientes que se incluyeron en el RE-ALIGN-EX. Tras la discontinuacin del ensayo todos los pacientes pasaron
a recibir warfarina.

A raz de la publicacin de este ensayo la FDA y la EMEA han desaconsejado el uso de dabigatrn en estos
pacientes 3,4.
Respuesta
El dabigatrn no debe utilizarse en la prevencin de eventos tromboemblicos en los pacientes con prtesis
valvular mecnica.

Clasificacin de la evidencia utilizada para elaborar la respuesta


Tipo de estudio Grado Estudio
Revisin sistemtica 1 0
Ensayo clnico 2 1
Cohortes, Casos-control 3 0
Consenso, Opinin experto 4 0
Guas de prctica clnica G 2

Actitud ante antiagregacin y endoscopia: no hay una


respuesta unnime

Advertencia: Antes de utilizar esta respuesta en la prctica clnica debe tenerse en cuenta su fecha de
elaboracin. Puede que existan nuevas evidencias que modifiquen esta respuesta. Pregunta: Paciente
antiagregado endoscopia digestiva y supresin de antiagregacin y sustitucin por heparina bajo peso molecular,
por qu se sustituye antiagregante por anticoagulante?
Paciente Intervencin/comparacin Resultados
Antiagregacin
- Disminucin de hemorragias
Endoscopia en paciente antiagregado vs
- Eventos trombticos
Anticoagulacin

Tipo de estudio ms apropiado: ensayo clnico y GPC. Fuentes de informacin utilizadas

Consultadas en esta Referencias clave que fundamentan la


Fuente de informacin
pregunta respuesta
Guas de prctica clnica SI SI
Clinical Evidence NO NO
Trip Database NO NO
MBE Guipzcoa NO NO
UpTodate SI SI
Cochrane Library NO NO
Evidence Based Review NO NO
Dynamed SI NO
Medline, Embase e IM SI SI

Resumen de la evidencia

La atencin a esta situacin deber tener en cuenta el riesgo trombtico del paciente y el riesgo hemorrgico del
procedimiento endoscpico. No existe una evidencia slida ni clasificacin establecida sobre el riesgo trombtico
de las diferentes situaciones (ver tabla 1). Los procedimientos de endoscopia digestiva diagnstica, an
incluyendo biopsia, son de bajo riesgo de sangrado (<1%). Se consideran de alto riesgo (1%-6% de
sangrado) las endoscopias terapeticas, como la polipectoma de plipo de base >1cm, esfinterotoma biliar y
PAAF (puncin aspiracin) 1.

La ausencia de ensayos clnicos y la debilidad de las pruebas publicadas (series de casos, estudios de casos
control) 4 hace que las recomendaciones disponibles estn basadas en consensos, lo cual conlleva una gran
variabilidad en las GPC y publicaciones de las sociedades cientficas.

Por concretar alguna propuesta, hemos elegido algunas de las fuentes recientes en las que se ha hecho una
revisin sistemtica de la literatura y hacen una graduacin de las recomendaciones 1-5:

En primer lugar, en los pacientes en los que la situacin de riesgo de trombosis sea transitoria, se
diferir la endoscopia a ser posible 1.
En los casos de bajo riesgo de sangrado y con independencia del riesgo de trombosis, NO
suspender ningn tipo de antiagregante 1-3,5.

En los casos de alto riesgo de sangrado y bajo riesgo de trombosis existe variabilidad en las
recomendaciones: UptoDate 2 aconseja no suspender AAS ni dipiridamol, pero s clopidogrel/ticlopidina.
Asmismo, comenta que existe tendencia a suspender cualquier antiagregante 5 7 das antes del
procedimiento, sin utilizar tratamiento sustitutivo, como es el caso del Hospital Donostia 3. Algunos
clnicos incluso se inclinan a sustituir el antiagregante por flubiprofeno 50/12hr o HBPM a dosis
profilcticas ambas a partir de las 24hr de la endoscopia terapetica, aunque no existen estudios
publicados que avalen dicha actuacin. Una GPC 5 recomienda suspender HBPM (dosis terapetica) 8
horas antes del procedimiento y admite, por consenso, el uso de HBPM como puente tras suspender la
warfarina, que no es el caso que nos ocupa.

En los casos de alto riesgo de sangrado-alto riesgo de trombosis, la AAS no se suspende y


ticlopidina, o clopidogrel se sustituye por AAS 7 10 das antes del procedimiento y cuando haya doble
antiagregacin dejar nicamente AAS 1,5.

Tambin existe variabilidad importante sobre el momento idneo para reiniciar el tratamiento antiagregante.
Puede oscilar desde 1 da a 2 semanas para la AAS 1-4 y de 1-9 das para el clopidogrel 3 en funcin,
nuevamente, del balance entre riesgo de sangrado y riesgo trombtico. La tabla 2 refleja la duracin de la accin
de los distintos frmacos 1.

Tabla 1: Estratificacin orientativa sobre el riesgo trombtico en pacientes antiagregados 3

Stent coronario metlico convencional <6 semanas


Stent liberador de frmaco <12 meses
Muy alto RCV
Stent carotdeo intracraneal <12 meses
Episodios recurrentes
Stent coronario metlico >6 semanas
Stent liberador de frmaco >12 meses
Stent carotdeo intracraneal >12 meses
Alto riesgo
IAM ACV <6 meses
Pontaje aortocoronario perifrico <6 meses
Ictus por estenosis cartida (>50%) estenosis intracraneal
Prev 1 ictus infarto
ACV >6 meses
Bajo riesgo
IAM >6 meses
Pontaje aortocoronario perifrico >6 meses

Tabla 2: Duracin de la accin antiagregante/anticoagulante y rutas para revertirla 1

Duration of Routes for reversal


Drug class Specific agent(s)
action Elective Urgent
Antiplatelet
Aspirin 10 days NA Transfuse platelets
agents
NSAIDs Varies NA Transfuse platelets
Dipyridamole 2-3 days Hold Transfuse platelets
Thienopyridines (clopidrogrel, Transfuse platelets +/-
3-7 days Hold
ticlopidine) desmopressin if overdose
Transfuse platelets; in case of
GP IIb/IIIa inhibitors (tirofiban, overdose,
Varies NA
abciximab, eptifibatide) some agents can be removed
with dialysis
FFP +/- vitamin K, consider
Anticoagulants Warfarin 3-5 days Hold
protamine sulfate*
Hold or consider protamine
Unfractionated heparin 4-6 h Hold
sulfate*
Hold or consider protamine
LMWH 12-24 h Hold
sulfate*
NA, not applicable; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug; GP, glycoprotein; FFP, fresh frozen plasma;
LMWH, low molecular weight heparin.
*Caution: can cause severe hypotension and anaphylaxis.

Respuesta
La actitud a seguir estar en funcin del riesgo de sangrado del procedimiento endoscpico, del tipo de frmaco
antiagregante y del motivo de su indicacin.
Dada la escasa solidez de las pruebas y la variabilidad en las actitudes, recomendamos adoptar las normas del
servicio de endoscopia de referencia en cada caso.
Nivel de evidencia: G

El tratamiento con Enalapril y Propanolol no contraindica la


donacin de sangre
Advertencia: Antes de utilizar esta respuesta en la prctica clnica debe tenerse en cuenta
su fecha de elaboracin. Puede que existan nuevas evidencias que modifiquen esta
respuesta. Pregunta: Mujer de 55 aos con antecedentes de hipertensin arterial, enfermedad
por reflujo gastroesofgico, preeclampsia y migraas a tratamiento con Propanolol 10 mg/8
horas, y Enalapril 5 mg/24h. ltima analtica: elevacin de hemoglobina, hematocrito y
CHCM. Quiere saber si puede hacerse donante de sangre y las contraindicaciones
medicamentosas a la misma.

Pregunta formato PICO:

Paciente Intervencin/Comparacin Resultados


Mujer en tratamiento
Efectos adversos
con Propranolol+Enalapril Donacin
en el receptor.
y aumento de Hto, Hb.

Tipo de estudio ms apropiado: cohortes.


Fuentes de informacin utilizadas
Referencias clave
Fuente de informacin Consultadas en esta pregunta
que fundamentan la respuesta
Guas de prctica clnica NO NO
Clinical Evidence SI NO
Trip Database SI NO
MBE Guipzcoa NO NO
UpTodate SI SI
Cochrane Library SI NO
Evidence Based Review NO NO
Medline, Embase e IM SI NO
Resumen de la evidencia:
Se considera policitemia a partir de hematocrito >48 Hb >16.5 g/dL en mujeres y >52
>18.5g/dL en hombres . Su tratamiento ser el de la causa basal y en su defecto la flebotoma
1

si existen sntomas y siempre que se tolere, ya que hay situaciones como el Cor pulmonale
que pueden empeorar con la misma. La mayor parte de los medicamentos que toma el donante
no pone en riesgo al receptor, pero siempre habr que valorar la necesidad de tomarlos y el
posible efecto del frmaco en el destinatario de la sangre. Entre los cuales pueden estar las
embarazadas . Hay frmacos que por su efecto teratgeno (categora X de la FDA), deben
2

tenerse en cuenta en el cribado de donantes: por un lado, Etretinato, Acitretina, Isotretinona


utilizados para la psoriasis y acns severos. Por otro, los inhibidores de la alfa-reductasa
(Finasterida, Dutasterida) utilizados en el tratamiento de la hipertrofia benigna de prstata. El
lapso de tiempo entre la toma del frmaco y la donacin debe ser de 3 aos en el caso de la
Acitretina; de 6 meses con la Dutasterida y de 1 mes con Lisotretinona finasterida . Se 3

evitar la donacin en aquellas personas que utilicen insulinas de origen bovino. As como las
que tomen hormona de crecimiento de origen humano . La donacin en las personas que
4

hayan recibido inmunoglobulinas de la hepatitis B se retrasar un ao . En 2007 la FDA


4

recomend posponer la afresis de plaquetas 48 horas en los que toman AAS Piroxicam y
14 das si toman Ticlopidina Clopidogrel. Las personas que toman anticoagulantes deben
retarasar la donacin 7 das para tener una sangre con suficientes factores de coagulacin . No 4

hemos encontrado ninguna referencia que haga alusin a la donacin de sangre y la toma de
Propanolol y/o Enalapril como es el caso de la pregunta. El primero de los frmacos est
clasificado como categora C de riesgo en el embarazo por la FDA y el segundo como C en el
1 trimestre y como D en el 2 y 3.
Respuesta
La toma de Enalapril y Propranolol no contraindica la hemodonacin. Grado de evidencia: 1

Clasificacin de la evidencia utilizada para elaborar la respuesta


Tipo de estudio Grado N de estudios utilizados
Revisin sistemtica 1 0
Ensayo clnico 2 0
Cohortes, casos-control 3 0
Consenso, opinin experto 4 0
Guas G 1

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