You are on page 1of 7

Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 31/05/2017. This copy is for personal use.

Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

DE LA BIOLOGA A LA CLNICA

Enfermedades pulmonares intersticiales difusas


Antoni Xaubeta, Maria Molina-Molinaa y Marcelo Snchezb
a
Servicio de Neumologa. IDIBAPS. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa.
b
Servicio de Radiodiagnstico. IDIBAPS. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa.

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas cons- Diffuse interstitial lung diseases
tituyen un grupo heterogneo de entidades clinicopatolgi-
cas que tienen manifestaciones clnicas similares y afectan
Diffuse interstitial lung diseases are a heterogeneous
de forma difusa al parnquima pulmonar. En este artculo
group of clinicopathological entities with similar clinical
se revisa la repercusin en la prctica clnica de los aspectos
manifestations and diffusely affect the lung parenchyma.
biolgicos de estas enfermedades. El estudio de los mecanis-
The present article reviews the repercussions of the
mos celulares y moleculares implicados en su patogenia ha
biological features of these diseases in clinical practice.
permitido identificar molculas para el desarrollo de nuevas
Study of the cellular and molecular mechanisms involved in
estrategias teraputicas. Los modelos animales de fibrosis
their pathogenesis has allowed molecules to be identified for
pulmonar se han utilizado ampliamente para conocer su pa-
the development of new therapeutic strategies. Animal
togenia y evaluar la eficacia de molculas antifibrticas. La
models of lung fibrosis have been widely used to determine
identificacin de alteraciones genticas implicadas en su
its pathogenesis and to evaluate the efficacy of anti-fibrotic
etiologa abre expectativas para establecer un mejor enfo-
molecules. Identification of the genetic alterations involved
que en su prevencin y diagnstico precoz, y en la identifica-
in the etiology of these diseases provides the possibility of
cin de dianas moleculares para futuras genoterapias. La
establishing a more effective approach to their prevention
investigacin de marcadores sricos ha sido el objetivo de
and early diagnosis and to identifying molecular targets for
varios estudios, con el fin de optimizar el diagnstico y valo-
future gene therapy. Several studies have investigated
rar el pronstico y la respuesta al tratamiento mediante m-
serum markers with the aim of optimizing diagnosis and
todos no invasivos.
evaluating prognosis and treatment response through
noninvasive methods.

Palabras clave: Enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Key words: Diffuse interstitial lung diseases. Serum markers.
Marcadores sricos. Genoterapia. Gene therapy.

Introduccin Mecanismos celulares y desregulacin molecular


Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas Las EPID comprenden un amplio grupo de entidades
(EPID) constituyen un grupo heterogneo de entidades clinicopatolgicas que tienen en comn la afectacin
clinicopatolgicas que presentan manifestaciones clni- del intersticio pulmonar, pero que difieren en los meca-
cas similares y afectan de forma difusa al parnquima nismos celulares y moleculares en su patogenia. Hay
pulmonar. Se conocen ms de 150 causas de EPID, aun- EPID en las que la alteracin predominante es inflama-
que la etiologa slo se conoce en el 30% de ellas. toria, como la sarcoidosis y la neumonitis por hipersen-
Aparte de conocer su etiologa, los problemas ms rele- sibilidad, mientras que en el otro extremo existen enfer-
vantes que se plantean en la prctica clnica son el diag- medades en las que predomina la fibrogenia, cuyo
nstico precoz, el tratamiento y la identificacin de fac- principal ejemplo es la fibrosis pulmonar idioptica
tores predictivos para valorar su evolucin. En este (FPI). El trmino inflamacin abarca mltiples tipos de
artculo se revisan las investigaciones biolgicas que se reacciones celulares y alteraciones moleculares, algunas
han realizado in vitro, in vivo y en animales de experi- especficas para cada tipo de enfermedad, otras comu-
mentacin, y su repercusin clnica. nes en muchas de ellas1. La fibrosis pulmonar se define
como un proceso anmalo de la remodelacin epitelio-
mesenquimal que se caracteriza por una reparacin epi-
telial anmala, aumento del depsito de matriz extrace-
lular, proliferacin fibroblstica excesiva y aparicin de
miofibroblastos2 (fig. 1). Dada su mayor prevalencia, la
Correspondencia: Dr. A. Xaubet. mayora de estudios se han centrado en la FPI y la sar-
Servicio de Neumologa. Hospital Clnic.
Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Espaa. coidosis. El objetivo principal en la investigacin de los
Correo electrnico: axaubet@clinic.ub.es mecanismos fibrognicos que intervienen en la FPI es
24 Arch Bronconeumol. 2007;43(Supl 2):24-30
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 31/05/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

XAUBET A ET AL. ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES DIFUSAS

MMP-TIMP TGF-, ANG-II, PDGF,


Lesin epitelial Proteasas FGF-2, IGF, EGF
alveolar MCP-1, TNF-
E-, P-selectinas

PGE2
HGF
IL-4, IL-5, IL-10-IL-13

INF-,
IL-2, IL-12
Radicales libres
de oxgeno

Alteracin de la reparacion
epitelio-mesenquimal

ig. 1. Fisiopatologa de la fibrosis pulmonar idioptica. Tras la lesin del epitelio alveolar se desencadena una alteracin en el proceso reparativo, que in-
cluye un aumento de la apoptosis epitelial, sntesis y secrecin de mediadores que amplifican el dao epitelial, destruyen la membrana basal, activan la
proliferacin de fibroblastos, su diferencacin en miofibroblastos y el depsito excesivo de colgeno. Los mediadores ms relevantes son factores de creci-
miento factor transformador del crecimiento-beta (TGF-), angiotensina-II (ANG-II), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor de
crecimiento fibroblstico-2 (FGF-2), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) y factor de crecimiento epitelial (EGF), T helper 2 (Th2), interleuci-
nas (IL) IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, radicales libres de oxgeno y nitrgeno, y otras molculas implicadas en la quimiotaxis y reclutamiento celular selec-
tinas y diversas IL como la protena quimiotctica de los monocitos-1 (MCP-1). HFG: factor de crecimiento hepatoctico; IFN-: interfern gamma;
MMP: metaloproteinasas de matriz; PGE: prostaglandina E2; TIMP: inhibidores tisulares de las metaloproteinasas; TNF: factor de necrosis tumoral.

identificar opciones teraputicas que interfieran en el demostrado como factor determinante la reepitelizacin
curso natural de la enfermedad. Al considerar las altera- anmala del epitelio alveolar, con aumento de la apop-
ciones celulares y moleculares implicadas en la fibroge- tosis epitelial y de la sntesis de mediadores profibr-
nia se han identificado posibles vas antifibrticas que ticos, y rotura de la membrana basal. Asimismo, los
podran ser abordadas: inhibir la apoptosis epitelial, fa- fibroblastos proliferan, cambian su fenotipo a miofibro-
vorecer la correcta reparacin epitelio-mesenquimal y blasto y se depositan excesivas protenas de la matriz
evitar tanto el fenmeno fibroblasto/miofibroblasto extracelular2. Se ha postulado que la clula epitelial al-
como el depsito excesivo de colgeno3. En estos meca- terada tiene adems capacidad para transformarse en
nismos patognicos intervienen factores de crecimiento miofibroblasto, lo que se denomina transicin epitelio-
celular, citocinas, estrs oxidativo, actividad procoagu- mesenquimal11.
lante y angiogenia. Los estudios in vitro y en modelos El papel relevante de las clulas epiteliales en la pa-
animales de fibrosis pulmonar han aportado resultados togenia de la FPI ha promovido la investigacin de la
esperanzadores al identificar molculas que inhiben la posible eficacia teraputica de las clulas madre. Se
sntesis de factores de crecimiento profibrticos, inter- sabe que las clulas pluripotenciales de la mdula sea
leucinas T helper-2 (Th2) y el depsito de fibrina, o que emigran a los tejidos del organismo lesionados y se di-
incrementan la actividad de mediadores que favorecen ferencian en clulas propias del tejido daado para pro-
la correcta reparacin tisular, como la prostaglandina ceder a su reparacin. En modelos de fibrosis pulmonar
E24,5. Los hallazgos de estos estudios han dado origen a en ratas, se ha demostrado que las clulas pluripoten-
ensayos clnicos iniciados recientemente en pacientes ciales de la mdula sea de animales sanos trasplanta-
con FPI6-9. En la sarcoidosis, los estudios han permitido das a animales con fibrosis se implantaban en el parn-
utilizar en su tratamiento inhibidores de molculas im- quima pulmonar fibrtico y se diferenciaban en clulas
plicadas en la progresin de la enfermedad a fibrosis10. epiteliales12. Sin embargo, en el mismo modelo tam-
bin se ha observado que las clulas pluripotenciales
pueden diferenciarse en fibrocitos que emigran al pul-
Alteracin epitelio-mesenquimal y reparacin tisular
mn, donde se diferencian en fibroblastos, con el con-
Fisiolgicamente, tras la lesin del epitelio alveolar siguiente aumento de las lesiones fibrticas13. Estos ha-
pulmonar las clulas tipo II se activan y se producen c- llazgos indican que existan incgnitas sobre la eficacia
lulas epiteliales tipo I que revisten de nuevo el alvolo. de las clulas pluripotenciales en el tratamiento de
Durante este proceso intervienen diversas clulas y me- la FPI.
diadores que mantienen la homeostasis del proceso re- Las metaloproteinasas tienen como funcin principal
parativo: se fagocitan las clulas lesionadas y los pro- mantener una correcta homeostasis en la formacin de
ductos de cicatrizacin como fibrina, y se recupera de la matriz extracelular, pero tambin intervienen en la
nuevo el fenotipo inicial del alvolo. En la FPI, aunque activacin de otros mediadores profibrticos y proinfla-
sigue sin conocerse la causa de la lesin inicial, se ha matorios. El desequilibrio entre las metaloproteinasas y
Arch Bronconeumol. 2007;43(Supl 2):24-30 25
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 31/05/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

XAUBET A ET AL. ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES DIFUSAS

sus inhibidores tiene implicaciones en la remodelacin Modelos animales


de la matriz extracelular y en diversos fenmenos aso-
Los modelos animales utilizados para investigar la
ciados, como la apoptosis epitelial, la migracin celular
enfermedad pulmonar intersticial han permitido evaluar
y angiogenia14. En la FPI se ha observado un incremen-
la apoptosis epitelial y fibroblstica, la regulacin de
to de la expresin de diversas metaloproteinasas, aun-
mediadores fibrognicos/antifibrognicos y el efecto
que no se conocen con certeza sus acciones biolgicas y
de frmacos antifibrticos. Los animales de experimen-
no hay evidencia de que su inhibicin sea eficaz para el
tacin ms utilizados son el ratn y la rata. Los mtodos
tratamiento de la enfermedad15.
para inducir alteraciones pulmonares intersticiales histo-
Los factores de crecimiento ms relevantes en la pa-
lgicamente similares a las observadas en la FPI, silico-
togenia de la FPI son el factor transformador de creci-
sis, colagenopatas o neumonitis por hipersensibilidad
miento-beta (TGF-), el factor de crecimiento para he-
comprenden la instilacin directa de agentes fibrogni-
patocitos, la angiotensina-II, el factor de crecimiento
cos y la exposicin a irradiacin torcica23. Entre los
derivado de las plaquetas, el factor de crecimiento epi-
agentes fibrognicos, el ms utilizado es la bleomicina;
telial y los factores de crecimiento similares a la insuli-
la cual provoca una lesin pulmonar de rpida instaura-
na. Estas molculas modulan la sntesis de protenas de
cin y duracin determinada, por lo que los tiempos de
la matriz extracelular, la formacin de miofibroblastos y
estudio del tejido pulmonar difieren dependiendo del
la apoptosis de las clulas epiteliales5,16-19. En la actuli-
objetivo a evaluar. La induccin de fibrosis con amioda-
dad se estn desarrollando ensayos clnicos en fases I y
rona es otro modelo bien estandarizado24. La inhalacin
II con molculas que modulan la accion de estos media-
de partculas como asbesto o slice induce una reaccin
dores20.
inflamatoria granulomatosa junto con fibrosis progresi-
Otro aspecto de la fisiopatologa de la FPI es el dese-
va, especialmente til para el estudio de macrfagos y
quilibrio en la respuesta Th1/Th2, con un predominio
otros fagocitos23. Otros agentes pueden provocar fibro-
de las interleucinas Th2, que favoren la fibrosis pulmo-
sis en animales, como la inhalacin de cobalto y cloruro
nar. En camibio, las interleucinas Th1 reducen la res-
de cadmio, paraquat, isocianatos y nitrosoureas. La irra-
puesta fibrtica21. La posible eficacia del interfern
diacin induce fibrosis, a dosis y duracin variables, y
gamma y la interleucina Th1 en el tratamiento de la FPI
el efecto puede persistir varios meses23. Sin embargo,
se basa en incrementar su concentracin en el parnqui-
hay que tener en cuenta que an no se ha conseguido
ma pulmonar6.
ningn modelo animal en el que persistan las lesiones
fibrosas de forma crnica.
Respuesta celular La mutagenia ha permitido generar cepas de ratones
que carecen de molculas determinadas que previenen o
La respuesta celular pulmonar ante un estmulo es
empeoran la fibrogenia pulmonar para investigar la de-
variable dependiendo del tipo de agente inductor, del te-
terminacin gentica en su fisiopatologa25. Se han cru-
jido lesionado y de los mediadores implicados. En la
zado ratones transgnicos para obtener patrones genti-
sarcoidosis y la neumonitis por hipersensibilidad tanto
cos combinados, lo que permite un mayor ajuste a la
los macrfagos como los linfocitos T tienen un papel
realidad26. El estudio con animales transgnicos en mo-
principal en el inicio y la progresin de la enfermedad y
delos de induccin de fibrosis que consiguieran una al-
en la formacin de granulomas21. Estas enfermedades
teracin crnica imitara con mayor exactitud el proceso
representan el prototipo de EPID inflamatorias, lo que
patolgico en humanos.
conlleva la buena respuesta teraputica a frmacos an-
tiinflamatorios21. En la FPI la respuesta celular inflama-
toria no es relevante en su patogenia2. Actualmente va-
Gentica
rios estudios tienen como objetivo determinar las
funciones que desempean las clulas inflamatorias en La mayor expectativa que ha generado la secuencia-
la progresin de la enfermedad. No obstante, es poco cin del genoma humano es la posibilidad de investigar
probable que frmacos que inhiban la respuesta infla- el papel que desempean los factores genticos en las
matoria tengan cabida en futuras estrategias teraputi- enfermedades, con el fin de establecer un mejor enfoque
cas20. en su prevencin y diagnstico precoz. La identificacin
El equilibrio en el sistema de oxidantes y antioxi- de las alteraciones genticas implicadas en la patogenia de
dantes es crucial en la respuesta celular, dado que los las EPID puede permitir la identificacin de dianas mo-
radicales de oxgeno y nitrgeno pueden inducir apop- leculares para instaurar nuevas estrategias teraputicas27.
tosis epitelial y sntesis de factores de crecimiento y ci- La etiologa de las EPID consiste en la accin de facto-
tocinas que amplifican la respuesta inflamatoria y fi- res ambientales, conocidos o no, en sujetos genticamente
brtica. El equilibrio entre factores oxidantes y predispuestos. Estas enfermedades presentan diferencias
antioxidantes se encuentra alterado en varias EPID22. en su curso clnico, caractersticas anatomopatolgicas,
La relevancia del estrs oxidativo en la FPI se ha de- pronstico y respuesta al tratamiento. Por tanto, es pro-
mostrado en la posible eficacia teraputica de la N-ace- bable que la expresin de las alteraciones genticas di-
tilcistena. En un ensayo clnico se ha demostrado que fiera entre las distintas entidades clinicopatolgicas. Las
el tratamiento con azatioprina, glucocorticoides y N- mutaciones genticas se han investigado primordial-
acetilcistena a dosis altas puede estabilizar la progre- mente en las enfermedades de etiologa desconocida,
sin de la enfermedad7. sobre todo la sarcoidosis y la FPI28.
26 Arch Bronconeumol. 2007;43(Supl 2):24-30
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 31/05/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

XAUBET A ET AL. ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES DIFUSAS

Los mtodos que se utilizan son el estudio de los po- TABLA I


limorfismos genticos y el anlisis mediante microma- Polimorfismos genticos investigados en la fibrosis pulmonar
trices de ADN complementario. El primero, consiste en idioptica
estudios de casos y controles en los que se analiza la Protenas Aa, Ba y C IL-8
asociacin de un gen determinado con la predisposicin del surfactante
y evolucin de la enfermedad, y el segundo, en la inves- Antagonista del receptor IL-12
tigacin de los perfiles de expresin de miles de genes de la IL-1
IL-1a Interfern gamma
simultneamente. IL-1b TGF-b
TNFa Receptor del complemento 1a
Fibrosis pulmonar idioptica Linfotoxina alfa Enzima conversiva
de la angiotensina
La relevancia de los factores genticos en la etiolo- IL-10 IL-6
ga de la FPI est fundamentada en la existencia de for- Citocinas Th1/Th2 Receptor tipo II del TNFb
mas familiares de la enfermedad. Se ha estimado que IL: interleucina; TGF: factor transformador del crecimiento; TNF: factor de ne-
crosis tumoral; Th: T helper.
entre el 2,2 y el 3,7% de las FPI son familiares29. En un a
Asociados a la predisposicin; basociados a la progresin de la enfermedad.
estudio reciente sobre 111 familias con FPI familiar se
ha observado que miembros de una misma familia ten-
an formas diferentes de neumonas intersticiales idio- El anlisis del perfil gentico en las clulas parenqui-
pticas30. De los 309 pacientes afectados, el 80% tena matosas pulmonares, fundamentalmente clulas epite-
FPI, el 6% neumona intersticial no especfica y, con liales alveolares y fibroblastos, ha permitido identificar
menos frecuencia, neumona organizada y bronquiolitis la sobreexpresin de las metaloproteinasas-1 y 2 en los
respiratoria asociada a enfermedad intersticial. En 45 focos fibroblsticos, y de las metaloproteinasas-7 y 9 y
familias se asociaban 2 o ms tipos de neumona inters- osteoponina en el epitelio alveolar y los neumocitos
ticial idioptica. Estos hallazgos indican que las mis- tipo II hiperplsicos35. Esto indicara que la estrategia
mas mutaciones genticas podran predisponer al desa- teraputica ms adecuada en la FPI consistira en rever-
rrollo de diferentes enfermedades intersticiales. Se han tir la inhibicin de la degradacin del colgeno, ms
identificado mutaciones del gen de la protena del que en prevenir su sntesis.
surfactante C en el tejido pulmonar de miembros de fa- Diversos estudios han investigado el papel que po-
milias afectados de diferentes tipos de neumona in- dran desempear en la predisposicin y evolucin de la
tersticial idioptica31. Las alteraciones del surfactante FPI los polimorfismos genticos de los mediadores im-
ocasionan lesiones en las clulas epiteliales alveolares, plicados en su patogenia. Se han investigado los poli-
fenmeno que se considera crucial en la patogenia de morfismos de varios genes, aunque la mayora de estu-
la FPI. dios no se han reproducido en poblaciones diferentes
El anlisis de muestras de biopsias pulmonares me- (tabla I). Los polimorfismos genticos de las protenas
diante micromatrices ha demostrado que el perfil de ge- A y B del surfactante, del factor de necrosis tumoral
nes distingue los pulmones normales de los fibrticos, y (TNF) y del receptor 1 del complemento se han asocia-
que la mayora de los genes que estn sobreexpresados do con la predisposicin a presentar la enfermedad. Los
en los pulmones fibrticos son los que codifican las polimorfismos del TGF-, de la interleucina-6 y del re-
protenas de la matriz extracelular32. Yang et al33 han ob- ceptor tipo II del TNF se han asociado con la progre-
servado que la expresin gentica en tejido pulmonar es sin de la enfermedad28,36,37.
diferente en las neumonas intersticiales idiopticas es- La complejidad de la patogenia de la FPI y el hecho
pordicas y familiares, y que existen pocas diferencias de que se hayan identificado mltiples mutaciones y al-
en la expresin gnica entre la FPI y la neumona in- teraciones polimrficas de los mediadores involucrados
tersticial no especfica. Estos hallazgos concuerdan con en su patogenia indican que es una enfermedad polig-
el hecho de que la evolucin y la respuesta al tratamien- nica, lo que dificulta la identificacin de los genes diana
to de la forma fibrtica de la neumona intersticial no para futuros tratamientos gnicos.
especfica y la FPI son similares.
Selman et al34 han identificado la expresin de genes
Neumonitis por hipersensibilidad
que distinguen la FPI de la neumonitis por hipersensi-
bilidad. En esta ltima, los genes expresados son los En la neumonitis por hipersensibilidad, enfermedad
que codifican mediadores de la inflamacin, mien- caracterizada por la alveolitis linfoctica, se ha demos-
tras que los que se expresan en la FPI estn relaciona- trado la expresin aumentada de CCL18, mediador atra-
dos con mediadores implicados en la respuesta fibrti- yente de los linfocitos T, lo que indicara que su blo-
ca. En la neumona intersticial no especfica, los auto- queo teraputico podra disminuir la infiltracin de
res observaron que en algunos casos la expresin linfocitos que caracteriza a esta enfermedad38.
gnica era similar a la FPI y en otros, similar a la neu-
monitis por hipersensibilidad. Los resultados de este
Enfermedad pulmonar intersticial asociada
estudio indican que el anlisis de la expresin gnica
a la esclerosis sistmica
en el tejido pulmonar podra utilizarse para instaurar la
estrategia teraputica adecuada para cada enfermedad La enfermedad pulmonar intersticial es una de las
intersticial. principales manifestaciones de la esclerosis sistmica,
Arch Bronconeumol. 2007;43(Supl 2):24-30 27
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 31/05/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

XAUBET A ET AL. ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES DIFUSAS

habitualmente en forma de neumona intersticial no es- Neumonas intersticiales idiopticas y neumopatas


pecfica. Se ha descrito que los polimorfismos genticos intersticiales asociadas a enfermedades del colgeno
del TNF y de protenas de la matriz extracelular (fibrili-
na) podran asociarse a la predisposicin para la afec- Protenas del surfactante
cin intersticial28. Las protenas del surfactante, sintetizadas por los
neumocitos tipo II, regulan la sntesis de citocinas y la
expresin de colgeno en los fibroblastos. Las protenas
Sarcoidosis
A y D estn elevadas en el suero de pacientes con FPI,
Existen grandes diferencias en la presentacin clni- neumona intersticial no especfica y neumopatas in-
ca, progresin y gravedad de la sarcoidosis. Se han tersticiales asociadas a la esclerosis sistmica. La con-
descrito formas familiares de sarcoidosis y hay eviden- centracin de la protena A suele estar ms elevada en la
cia de que el fenotipo de la enfermedad vara entre di- FPI que en la neumona intersticial no especfica, por lo
ferentes poblaciones y grupos tnicos. Las mutaciones que se ha planteado que podra ser un parmetro para
ms investigadas han sido las de los complejos princi- distinguir ambas enfermedades. En la FPI la elevacin
pales de histocompatibilidad, ya que la patogenia de la de las protenas A y D se ha relacionado con la exten-
enfermedad se inicia por la interaccin entre un antge- sin de la alveolitis en la tomografa axial computariza-
no desconocido y las clulas dendrticas y los macr- da y con la supervivencia, y la concentracin de la pro-
fagos. Las alteraciones genticas identificadas varan tena D con el deterioro de la funcin pulmonar43. No
segn la poblacin y etnia estudiadas, y las formas obstante, no se han realizado estudios en los que se de-
clnicas de la enfermedad. No obstante, no estn to- terminen estas protenas de forma seriada para valorar
talmente identificados los perfiles genticos que ex- su variabilidad.
pliquen las diversas manifestaciones de la sarcoi-
dosis39. KL-6
Recientemente se ha descrito la asociacin de poli- La KL-6 es una glucoprotena, conocida tambin
morfismos del TGF- con la evolucin de la enferme- como mucina MUC1, y es un marcador de las alteracio-
dad a fibrosis, y de los polimorfismos de la ciclooxige- nes de las clulas alveolares epiteliales. Su concentra-
nasa-2 con el desarrollo y la mala evolucin de la cin srica est elevada en varios tipos de enfermedades
enfermedad40,41. intersticiales: FPI, sarcoidosis, neumonitis por frma-
cos, neumonitis por hipersensibilidad y neumopatas in-
tersticiales asociadas a enfermedades del colgeno. En
Linfangioleiomiomatosis
un estudio en el que se compar la utilidad de la KL-6 y
La linfangioleiomiomatosis es una enfermedad que las protenas del surfactante A y D como marcadores
se caracteriza por la proliferacin anmala de clulas para detectar la presencia de enfermedad intersticial, la
musculares lisas en el pulmn y que puede asociarse sensibilidad (93,9%) y la especificidad (96,3%) de la
a la esclerosis tuberosa. La enfermedad podra estar KL-6 fueron superiores respecto a las de los otros me-
relacionada con mutaciones en el gen TSC2, que ha diadores44. En la agudizacin grave de la FPI los ttulos
sido implicado en la patogenia de la esclerosis tu- de KL-6 podran constituir un factor pronstico, ya que
berosa42. permanecen elevados en los pacientes que no responden
al tratamiento45. En la fibrosis pulmonar asociada a es-
clerosis sistmica los valores de KL-6 se han relaciona-
Marcadores sricos
do con la actividad de la enfermedad.
La investigacin de marcadores sricos en las EPID
ha sido el objetivo de numerosos estudios con el fin de Otros mediadores
optimizar el diagnstico y valorar tanto el pronstico La ST-2 es una protena sintetizada por los linfocitos
como la respuesta al tratamiento mediante mtodos no Th2 y podra ser un marcador de la inflamacin pulmo-
invasivos. Los marcadores analizados son mediadores nar en la FPI. Mientras que no hay diferencias en su
proinflamatorios y profibrticos con relevancia en su concentracin srica entre controles sanos y pacientes
patogenia. Su concentracin est elevada en el suero de- con FPI en fase estable, sus valores estn elevados en la
bido a las alteraciones en la integridad de la membrana agudizacin grave. Por tanto, podra ser un parmetro
alveolointersticial. La mayora de marcadores no son para optimizar el diagnstico y la evolucin en los ca-
especficos de una enfermedad intersticial determinada, sos de agudizacin de la enfermedad. Las concentracio-
y pueden estar elevados en enfermedades de otra etiolo- nes de ST-2 no estn aumentadas en las infecciones pul-
ga. No hay evidencia de que su determinacin sea su- monares en pacientes con FPI. Este hecho es de
perior a las exploraciones funcionales respiratorias y la relevancia clnica, ya que el diagnstico diferencial en-
tomografa axial computarizada de alta resolucin para tre agudizacin de la enfermedad e infeccin pulmonar
valorar la progresin de la enfermedad y la respuesta al es difcil46.
tratamiento. Adems, es difcil que la determinacin de Las citocinas interleucina-8, endotelina-1 y factor de
un solo mediador sea til para valorar la evolucin crecimiento del endotelio vascular poseen propiedades
de las enfermedades intersticiales, si se tiene en cuenta angiognicas y tienen un papel relevante en la patogenia
que son mltiples los mediadores implicados en su pa- de las neumonas intersticiales. Se ha descrito que su
togenia. concentracin srica est elevada en diversos tipos de
28 Arch Bronconeumol. 2007;43(Supl 2):24-30
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 31/05/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

XAUBET A ET AL. ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES DIFUSAS

neumonas intersticiales idiopticas y que se relaciona 2. Selman M, King TE, Pardo A. Idiopathic pulmonary fibrosis: pre-
vailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and impli-
significativamente con la extensin de la fibrosis en la cations for therapy. Ann Intern Med. 2001;134:136-51.
tomografa axial computarizada y con el deterioro fun- 3. Antoniou KM, Pataka A, Bouros D, Siafakas NM. Pathogenetic
cional respiratorio. pathways and novel pharmacotherapeutic targets in idiopathic pul-
Otros mediadores, como la lactatodeshidrogenasa, las monary fibrosis. Pulm Pharmacol Ther. 2006. Epub ahead of print
PMID: 16516512.
protenas quimiotcticas para los monocitos, el TGF-, 4. Molina-Molina M, Serrano-Mollar A, Bulbena O, Closa D, Marn-
las molculas de adhesin y la osteoponina, estn eleva- Arguedas A, Torrego A, et al. Losartan attenuates bleomycin-in-
dos en pacientes con neumonas intersticiales idiopti- duced lung fibrosis by increasing prostaglandin-E2 synthesis. Tho-
cas, aunque no se ha demostrado su utilidad para opti- rax. 2006;61:604-10.
5. Jakubzick C, Kunkel SL, Puri RK, Hogaboam CM. Therapeutic
mizar la evolucin de estas enfermedades47. targeting of IL-4 and IL-13 responsive cells in pulmonary fibrosis.
Immunol Res. 2004;30:339-49.
6. Raghu G, Brown KK, Bradford WZ, Starko K, Noble PW, Sch-
Sarcoidosis wartz DA. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Study Group. A place-
bo-controlled trial of interferon gamma-1b in patients with idio-
Los mediadores ms estudiados en la sarcoidosis son pathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2004;350:125-33.
el receptor soluble de la interleucina-2 (sIL-2R), que re- 7. Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen H,
fleja la activacin de linfocitos T, y la enzima conversi- et al. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N
va de la angiotensina (ECA), que es indicativa de la for- Engl J Med. 2005;353:2229-42.
8. Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, Suga M, Abe S, Nakata K, et al.
macin de granulomas. El sIL-2R est incrementado en Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients
el suero de los pacientes con sarcoidosis y podra ser with idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Am Thorac Soc.
predictivo de la gravedad de las alteraciones de las 2005;171:1040-7.
pruebas funcionales respiratorias y de la extensin ex- 9. King TE, Behr J, Brown KK, Du Bois RM, Raghu G. Bosentan use
in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF): results of the placebo con-
trapulmonar de la enfermedad, aunque no es til para trolled BUILD-1 study. Am J Respir Crit Care Med. 2006;3: A524.
predecir la evolucin y la respuesta al tratamiento. 10. Baughman RP, Iannuzzi M. Tumour necrosis factor in sarcoidosis
La concentracin srica de la ECA suele estar au- and its potential for targeted therapy. Bio Drugs. 2003;17:425-31.
mentada en la sarcoidosis. Su determinacin se ha utili- 11. Willis BC, DuBois RM, Borok Z. Epithelial origin of myofibro-
blasts during fibrosis in the lung. Proc Am Thorac Soc. 2006;3:
zado para valorar la actividad de la enfermedad, con 377-82.
resultados discordantes. Esto, y el hecho de que la 12. Ortiz LA, Gambelli F, McBride C, Gaupp D, Baddoo M, Kamins-
ECA puede estar elevada en otras enfermedades inters- ki N, et al. Mesenchimal stem cell engraftment in lung is enhan-
ticiales, indica que su utilidad debe valorarse con cau- ced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic
effects. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:8407-11.
tela48. 13. Hashimoto N, Jin J, Liu T, Chensue SW, Phan SH. Bone marrow
derived progenitor cells in pulmonary fibrosis. J Clin Invest.
2004;113:243-52.
Hipertensin pulmonar secundaria a las enfermedades 14. Pardo A, Selman M. Matrix metalloproteases in aberrarnt fibrotic
intersticiales tissue remodeling. Proc Am Thorac Soc. 2006;3:383-8.
15. Garca-lvarez J, Ramrez R, Checa M, Nuttall RK, Sampieri CL,
La hipertensin pulmonar es una complicacin fre- Edwards DR, et al. Tissue inhibitor of metalloproteinase-3 is up-
cuente y grave de las EPID. El pptido natriurtico ce- regulated by transforming growth factor-beta1 in vitro and expres-
rebral se sintetiza en los ventrculos cardacos y se ha sed in fibroblastic foci in vivo in idiopathic pulmonary fibrosis.
Exp Lung Res. 2006;32:201-14.
mostrado til en la valoracin de la gravedad de la insu- 16. Willis BC, Liebler JM, Luby-Phelps K, Nicholson AG, Crandall
ficiencia cardaca. Su determinacin plasmtica podra ED, Du Bois RM, et al. Induction of epithelial-mesenchymal tran-
ser un marcador de la presencia de hipertensin pulmo- sition in alveolar epithelial cells by transforming growth factor-
nar en pacientes con enfermedades intersticiales. Su beta1: potential role in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Pat-
hol. 2005;166:1321-32.
sensibilidad para detectar la hipertensin pulmonar de 17. Zarnegar R, Michalopoulos GK. The many faces of hepatocyte
intensidad moderada a grave es del 100%, y la especifi- growth factor: from hepatopoiesis to hematopoiesis. J Cell Biol.
cidad, del 89%49. 1995;129:1177-80.
18. Li X, Molina-Molina M, Abdul-Hafez A, Ramrez J, Serrano-Mo-
llar A, Xaubet A, et al. Extravascular sources of lung angiotensin
Protemica peptide synthesis in idiopathic pulmonary fiboris. Am J Physiol
Lung Cell Mol Physiol. 2006;291:L887-L95.
La protemica permite identificar la composicin 19. Krein PM, Winston BW. Roles of insulin-like growth factor I and
proteica en lquidos biolgicos. Es un mtodo de re- transforming growth factor-beta in fibrotic lung disease. Chest.
2002;122:289S-93S.
ciente aparicin, y en las enfermedades intersticiales se 20. Selman M, Navarro C, Gaxiola M. Fibrosis pulmonar idioptica:
ha utilizado para el anlisis del lavado broncoalveolar y en busca de un tratamiento eficaz. Arch Bronconeumol. 2005; 41
tejido pulmonar. No obstante, no se han determinado Supl 5:15-20.
los perfiles proteicos que permitan optimizar su diag- 21. Rottoli P, Magi B, Perari MG, Liberatori S, Nikiforakis N, Barga-
gli E, et al. Cytokine profile and proteome analysis in bronchoal-
nstico50. veolar lavage of patients with sarcoidosis, pulmonary fibrosis as-
sociated with systemic sclerosis and idiopathic pulmonary
fibrosis. Proteomics. 2005;5:1423-30.
22. Kinnula VL, Fattman CL, Tan RJ, Oury TD. Oxidative stress in
pulmonary fibrosis: a posible role for redox modulatory therapy.
BIBLIOGRAFA Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:417-22.
1. Reynolds HY. Lung inflammation and fibrosis: an alveolar ma- 23. Molina-Molina M, Pereda J, Xaubet A. Modelos experimentales
crophage-centered perspective from the 1970s to 1980s. Am J para el estudio de la fibrosis pulmonar: utilidad prctica actual y
Respir Crit Care Med. 2005;171:98-102. futura. Arch Bronconeumol. En prensa 2007.

Arch Bronconeumol. 2007;43(Supl 2):24-30 29


Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 31/05/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

XAUBET A ET AL. ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES DIFUSAS

24. Uhal BD, Wang R, Laukka J, Zhuang J, Soledad-Conrad V, Filip- hic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:
patos G. Inhibition of amiodarone-induced lung fibrosis but not al- 431-5.
veolitis by angiotensin system antagonists. Pharmacol Toxicol. 38. Pardo A, Smith KM, Abrams J, Coffman R, Bustos M, McClana-
2003;92:81-7. ban TK, et al. CCL18/DC-CK-1/PARC upregulation in hypersen-
25. Bonner JC, Rice AB, Ingram JL, Moomaur CR, Nyska A, Brad- sitivity pneumonitis. J Leukoc Biol. 2001;20:610-6.
bury A, et al. Susceptibility of cyclooxygenase-2-deficient mice to 39. Grutters JC, Dato H, Welsh KI, Du Bois RM. The importance of
pulmonary fibrogenesis. Am J Pathol. 2002;161:459-70. sarcoidosis genotype to lung phenotype. Am J Respir Cell Mol
26. Arras M, Louahed J, Simoen V, Barbarin V, Misson P, Van den Biol. 2003;39 Suppl:59-62.
Brule S, et al. B lymphocytes are critical for lung fibrosis control 40. Fruit A, Grutters JC, Roven HJ, Van Moorsel CH, Weiskirchen R,
and prostaglandin E2 regulation in IL-9 transgenic mice. Am J Mengsteab S, et al. Transforming growth factor- gene polymorp-
Respir Cell Mol Biol. 2006;34:573-80. hisms in sarcoidosis patients with and without fibrosis, Chest.
27. Ask K, Martin GEM, Kolb M, Gauldir J. Targeting genes for tre- 2006;129:1584-91.
atment in idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Am Thorac Soc. 41. Hill MR, Papafill A, Booth H, Lawson P, Hubner M, Beynon H,
2006;3:389-93. et al. Functional prostaglandin-endoperoxide synthase 2 poly-
28. Gutters JC, Du Bois RM. Genetic of fibrosing lung diseases. Eur morphisms predicts poor outcome in sarcoidosis. Am J Respir Crit
Respir J. 2005;25:915-27. Care Med. 2006;174:915-22.
29. Lawson WE, Loyd JE. The genetic approach in pulmonary fibro- 42. Pacheco-Rodrguez G, Kristof AS, Stevens LA, Zhang Y, Crooks
sis. Proc Am Thorac Soc. 2006;3:345-9. D, Moss J. Genetics and gene expression in lymphangioleiomyo-
30. Steele MP, Speer MC, Loyd JE, Brown KK, Herron A, Slifer CH, matosis. Chest. 2002;121 Suppl 3:56-60.
et al. Clinical and pathologic features of familial interstitial pneu- 43. Takahashi N, Fujishima T, Koba H, Murakami S, Kurokawa K,
monia. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:2034-41. Shibuya Y, et al. Serum surfactant proteins A and D as prognostic
31. Nogee LM, Dunbar AE, Wert SE, Askin F, Hamvas A, Whitsett factors in idiopathic pulmonary fibrosis and their relationship to
JA, et al. A mutation in the surfactant protein C gene associated disease extent. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162;1109-14.
with familial interstitial lung disease. N Engl J Med. 2011;344: 44. Ohnishi H, Yokoyama A, Kondo K, Hamada H, Abe M, Nishimu-
573-9. ra K, et al. Comparative study of KL-6, surfactant protein-A, sur-
32. Zuo F, Kaminski N, Eugui E, Allard J, Yakhini Z, Ben-Dor A, et factant protein-D, and monocyte chemoattractant protein-1 as se-
al. Gene expression analysis reveals matrilysin as a key regulator rum markers for interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care
of pulmonary fibrosis in mice and humans. Proc Natl Acad Sci U Med. 2002;165:378-81.
S A. 2002;99:6292-7. 45. Yokoyama A, Kohno N, Hamada H, Sakatani M, Ueda E, Kondo
33. Yang IV, Burch LH, Steele MP, Savov JD, Hollingsworth JW, K, et al. Circulating KL-6 predicts the outcome of rapidly progres-
McElvania E, et al. Gene expression profiling of familial and spo- sive idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med.
radic cases of interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:1680-4.
En prensa 2007. 46. Tajima S, Oshikawa K, Tominaga S, Sugiyama Y. The increase in
34. Selman M, Pardo A, Barrera L, Estrada A, Watson SR, Wilson K, serum soluble ST2 protein upon acute exacerbation of idiopathic
et al. Gene expression profiles distinguish idiopathic pulmonary pulmonary fibrosis. Chest. 2003;124:1206-14.
fibrosis from hypersensitivity pneumonitis. Am J Respir Crit Care 47. Molina-Molina M, Lario S, Luburich P, Ramrez J, Carrin MT,
Med. 2006;171:188-98. Xaubet A. Determinacin en plasma del factor transformador de
35. Nelly MM, Leigh R, Gilpin SE, Martin GEM, Radford K, Cox G, crecimiento beta 1 en la fibrosis pulmonar idioptica. Arch Bron-
et al. Cell-specific gene expression in patients with usual intersti- coneumol. 2006;42:380-3.
tial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:557-65. 48. Rothkrantz-Kos S, Van Dieijen-Visser MP, Mulder PGH, Drent
36. Pantelidis P, Fanning GC, Wells AU, Welsh KL, Du Bois RM. M. Potential usefulness of inflammatory markers to monitor func-
Analysis of tumor necrosis factor alfa, lymphotoxin alfa, tumor tional impairment in sarcoidosis. Clin Chem. 2003;49:1510-7.
necrosis factor receptor II and inteleukin-6 polymorphisms in pa- 49. Leuchte H, Neurohr C, Baumgartner R, Holzapfel M, Giehrl W,
tients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Vogeser M, et al. Brain natriuretic peptide and exercise capacity
Med. 2001;163:1432-6. in lung fibrosis and pulmonary hypertension. Am J Respir Crit
37. Xaubet A, Marn-Arguedas A, Lario S, Ancochea J, Morell F, Care Med. 2004;170:360-5.
Ruiz-Manzano J, et al. Transforming growth factor beta-1 gene 50. Bowler RP, Ellison MC, Reisdorph N. Proteomics in pulmonary
polymorphisms are associated with disease progression in idiopat- medicine. Chest. 2006;130:567-74.

30 Arch Bronconeumol. 2007;43(Supl 2):24-30

You might also like