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DE LA BIOLOGA A LA CLNICA
Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas cons- Diffuse interstitial lung diseases
tituyen un grupo heterogneo de entidades clinicopatolgi-
cas que tienen manifestaciones clnicas similares y afectan
Diffuse interstitial lung diseases are a heterogeneous
de forma difusa al parnquima pulmonar. En este artculo
group of clinicopathological entities with similar clinical
se revisa la repercusin en la prctica clnica de los aspectos
manifestations and diffusely affect the lung parenchyma.
biolgicos de estas enfermedades. El estudio de los mecanis-
The present article reviews the repercussions of the
mos celulares y moleculares implicados en su patogenia ha
biological features of these diseases in clinical practice.
permitido identificar molculas para el desarrollo de nuevas
Study of the cellular and molecular mechanisms involved in
estrategias teraputicas. Los modelos animales de fibrosis
their pathogenesis has allowed molecules to be identified for
pulmonar se han utilizado ampliamente para conocer su pa-
the development of new therapeutic strategies. Animal
togenia y evaluar la eficacia de molculas antifibrticas. La
models of lung fibrosis have been widely used to determine
identificacin de alteraciones genticas implicadas en su
its pathogenesis and to evaluate the efficacy of anti-fibrotic
etiologa abre expectativas para establecer un mejor enfo-
molecules. Identification of the genetic alterations involved
que en su prevencin y diagnstico precoz, y en la identifica-
in the etiology of these diseases provides the possibility of
cin de dianas moleculares para futuras genoterapias. La
establishing a more effective approach to their prevention
investigacin de marcadores sricos ha sido el objetivo de
and early diagnosis and to identifying molecular targets for
varios estudios, con el fin de optimizar el diagnstico y valo-
future gene therapy. Several studies have investigated
rar el pronstico y la respuesta al tratamiento mediante m-
serum markers with the aim of optimizing diagnosis and
todos no invasivos.
evaluating prognosis and treatment response through
noninvasive methods.
Palabras clave: Enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Key words: Diffuse interstitial lung diseases. Serum markers.
Marcadores sricos. Genoterapia. Gene therapy.
PGE2
HGF
IL-4, IL-5, IL-10-IL-13
INF-,
IL-2, IL-12
Radicales libres
de oxgeno
Alteracin de la reparacion
epitelio-mesenquimal
ig. 1. Fisiopatologa de la fibrosis pulmonar idioptica. Tras la lesin del epitelio alveolar se desencadena una alteracin en el proceso reparativo, que in-
cluye un aumento de la apoptosis epitelial, sntesis y secrecin de mediadores que amplifican el dao epitelial, destruyen la membrana basal, activan la
proliferacin de fibroblastos, su diferencacin en miofibroblastos y el depsito excesivo de colgeno. Los mediadores ms relevantes son factores de creci-
miento factor transformador del crecimiento-beta (TGF-), angiotensina-II (ANG-II), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor de
crecimiento fibroblstico-2 (FGF-2), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) y factor de crecimiento epitelial (EGF), T helper 2 (Th2), interleuci-
nas (IL) IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, radicales libres de oxgeno y nitrgeno, y otras molculas implicadas en la quimiotaxis y reclutamiento celular selec-
tinas y diversas IL como la protena quimiotctica de los monocitos-1 (MCP-1). HFG: factor de crecimiento hepatoctico; IFN-: interfern gamma;
MMP: metaloproteinasas de matriz; PGE: prostaglandina E2; TIMP: inhibidores tisulares de las metaloproteinasas; TNF: factor de necrosis tumoral.
identificar opciones teraputicas que interfieran en el demostrado como factor determinante la reepitelizacin
curso natural de la enfermedad. Al considerar las altera- anmala del epitelio alveolar, con aumento de la apop-
ciones celulares y moleculares implicadas en la fibroge- tosis epitelial y de la sntesis de mediadores profibr-
nia se han identificado posibles vas antifibrticas que ticos, y rotura de la membrana basal. Asimismo, los
podran ser abordadas: inhibir la apoptosis epitelial, fa- fibroblastos proliferan, cambian su fenotipo a miofibro-
vorecer la correcta reparacin epitelio-mesenquimal y blasto y se depositan excesivas protenas de la matriz
evitar tanto el fenmeno fibroblasto/miofibroblasto extracelular2. Se ha postulado que la clula epitelial al-
como el depsito excesivo de colgeno3. En estos meca- terada tiene adems capacidad para transformarse en
nismos patognicos intervienen factores de crecimiento miofibroblasto, lo que se denomina transicin epitelio-
celular, citocinas, estrs oxidativo, actividad procoagu- mesenquimal11.
lante y angiogenia. Los estudios in vitro y en modelos El papel relevante de las clulas epiteliales en la pa-
animales de fibrosis pulmonar han aportado resultados togenia de la FPI ha promovido la investigacin de la
esperanzadores al identificar molculas que inhiben la posible eficacia teraputica de las clulas madre. Se
sntesis de factores de crecimiento profibrticos, inter- sabe que las clulas pluripotenciales de la mdula sea
leucinas T helper-2 (Th2) y el depsito de fibrina, o que emigran a los tejidos del organismo lesionados y se di-
incrementan la actividad de mediadores que favorecen ferencian en clulas propias del tejido daado para pro-
la correcta reparacin tisular, como la prostaglandina ceder a su reparacin. En modelos de fibrosis pulmonar
E24,5. Los hallazgos de estos estudios han dado origen a en ratas, se ha demostrado que las clulas pluripoten-
ensayos clnicos iniciados recientemente en pacientes ciales de la mdula sea de animales sanos trasplanta-
con FPI6-9. En la sarcoidosis, los estudios han permitido das a animales con fibrosis se implantaban en el parn-
utilizar en su tratamiento inhibidores de molculas im- quima pulmonar fibrtico y se diferenciaban en clulas
plicadas en la progresin de la enfermedad a fibrosis10. epiteliales12. Sin embargo, en el mismo modelo tam-
bin se ha observado que las clulas pluripotenciales
pueden diferenciarse en fibrocitos que emigran al pul-
Alteracin epitelio-mesenquimal y reparacin tisular
mn, donde se diferencian en fibroblastos, con el con-
Fisiolgicamente, tras la lesin del epitelio alveolar siguiente aumento de las lesiones fibrticas13. Estos ha-
pulmonar las clulas tipo II se activan y se producen c- llazgos indican que existan incgnitas sobre la eficacia
lulas epiteliales tipo I que revisten de nuevo el alvolo. de las clulas pluripotenciales en el tratamiento de
Durante este proceso intervienen diversas clulas y me- la FPI.
diadores que mantienen la homeostasis del proceso re- Las metaloproteinasas tienen como funcin principal
parativo: se fagocitan las clulas lesionadas y los pro- mantener una correcta homeostasis en la formacin de
ductos de cicatrizacin como fibrina, y se recupera de la matriz extracelular, pero tambin intervienen en la
nuevo el fenotipo inicial del alvolo. En la FPI, aunque activacin de otros mediadores profibrticos y proinfla-
sigue sin conocerse la causa de la lesin inicial, se ha matorios. El desequilibrio entre las metaloproteinasas y
Arch Bronconeumol. 2007;43(Supl 2):24-30 25
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neumonas intersticiales idiopticas y que se relaciona 2. Selman M, King TE, Pardo A. Idiopathic pulmonary fibrosis: pre-
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las molculas de adhesin y la osteoponina, estn eleva- Arguedas A, Torrego A, et al. Losartan attenuates bleomycin-in-
dos en pacientes con neumonas intersticiales idiopti- duced lung fibrosis by increasing prostaglandin-E2 synthesis. Tho-
cas, aunque no se ha demostrado su utilidad para opti- rax. 2006;61:604-10.
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el receptor soluble de la interleucina-2 (sIL-2R), que re- 7. Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen H,
fleja la activacin de linfocitos T, y la enzima conversi- et al. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N
va de la angiotensina (ECA), que es indicativa de la for- Engl J Med. 2005;353:2229-42.
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macin de granulomas. El sIL-2R est incrementado en Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients
el suero de los pacientes con sarcoidosis y podra ser with idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Am Thorac Soc.
predictivo de la gravedad de las alteraciones de las 2005;171:1040-7.
pruebas funcionales respiratorias y de la extensin ex- 9. King TE, Behr J, Brown KK, Du Bois RM, Raghu G. Bosentan use
in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF): results of the placebo con-
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predecir la evolucin y la respuesta al tratamiento. 10. Baughman RP, Iannuzzi M. Tumour necrosis factor in sarcoidosis
La concentracin srica de la ECA suele estar au- and its potential for targeted therapy. Bio Drugs. 2003;17:425-31.
mentada en la sarcoidosis. Su determinacin se ha utili- 11. Willis BC, DuBois RM, Borok Z. Epithelial origin of myofibro-
blasts during fibrosis in the lung. Proc Am Thorac Soc. 2006;3:
zado para valorar la actividad de la enfermedad, con 377-82.
resultados discordantes. Esto, y el hecho de que la 12. Ortiz LA, Gambelli F, McBride C, Gaupp D, Baddoo M, Kamins-
ECA puede estar elevada en otras enfermedades inters- ki N, et al. Mesenchimal stem cell engraftment in lung is enhan-
ticiales, indica que su utilidad debe valorarse con cau- ced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic
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La hipertensin pulmonar es una complicacin fre- Edwards DR, et al. Tissue inhibitor of metalloproteinase-3 is up-
cuente y grave de las EPID. El pptido natriurtico ce- regulated by transforming growth factor-beta1 in vitro and expres-
rebral se sintetiza en los ventrculos cardacos y se ha sed in fibroblastic foci in vivo in idiopathic pulmonary fibrosis.
Exp Lung Res. 2006;32:201-14.
mostrado til en la valoracin de la gravedad de la insu- 16. Willis BC, Liebler JM, Luby-Phelps K, Nicholson AG, Crandall
ficiencia cardaca. Su determinacin plasmtica podra ED, Du Bois RM, et al. Induction of epithelial-mesenchymal tran-
ser un marcador de la presencia de hipertensin pulmo- sition in alveolar epithelial cells by transforming growth factor-
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ha utilizado para el anlisis del lavado broncoalveolar y en busca de un tratamiento eficaz. Arch Bronconeumol. 2005; 41
tejido pulmonar. No obstante, no se han determinado Supl 5:15-20.
los perfiles proteicos que permitan optimizar su diag- 21. Rottoli P, Magi B, Perari MG, Liberatori S, Nikiforakis N, Barga-
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