BIOTRANSFORMAO

Stios: trato gastrintestinal, rins, pulmo e fgado

Saturvel

Substncias hidroflicas Substncias lipoflicas

Produtos mais
polares

Metabolizao
Reaes de Fase I - Funcionalizao
Eliminao Reaes de Fase II - Conjugao
Relevncia da biotransformao:
Eliminao de frmacos lipossolveis e trmino de sua atividade

Oxidao Glicuronidao
Hidroxilao Sulfatao
Frmaco Fase I Dealquilao Fase II Acetilao
Ligao
Exposio /
introduo de
Deaminao covalente Glutation
grupo funcional Hidrlise
Metablito inativo
Metabolito ativo, (hidrossolvel)
inativo ou txico
(geralmente lipossolvel)

1
Pr-frmacos substncias administradas na sua forma inativa e que
sofrem reaes de metabolizao no nosso organismo formando
metablitos ativos.

Reaes de metabolizao ocorrem principalmente no fgado pelos

hepatcitos.
Retculo endoplasmtico liso e citoplasma dos hepatcitos apresentam
enzimas responsveis pelas reaes de fase I e de Fase II

2
 Reaes de Fase I

Enzimas hepticas formam o chamado sistema microssomal heptico

Sistema monooxigenase P450 (Citocromo P450)

So heme protenas que compem um grande grupo de
protenas (superfamlia)

Esto envolvidas no metabolismo de uma ampla gama de
substncias, incluindo frmacos

Trs principais tipos de isoformas da citocromo P450 so
expressas em humanos e so responsveis pelo metabolismo
de frmacos (CYP1, CYP2 e CYP3)

Exemplo: CYP3A4
Famlia 3, subfamlia A, isoforma 4

Reaes de Fase I

Agentes teraputicos que so substratos das enzimas

P450 Frmaco
CYP1A1 Teofilina
CYP1A2 Cafena, paracetamol, teofilina
CYP2A6 Metoxifluorano
CYP2C8 Taxol
CYP2C9 Ibuprofeno , cido mefenmico,
fenitona, tolbutamina, varfarina
CYP2C19 Omeprazol
CYP2D6 Clozapina, codena, metoprolol
antidepressivos tricclicos
CYP2E1 lcool, enflurano, halotano
CYP3A4/5 Ciclosporina, eritromicina, losartan 3
etinilestradiol, midazolam, nifedipina
 Reaes de Fase II

Citossol

Reao Enzima Caracterstica Exemplos

Glicuronidao Uridina difosfato lcoois Paracetamol
glicurosiltransferase cidos carboxlicos Morfina
(UGTs) Aminas Oxazepam
Grupos sulfidrilas Lorazepam
Sulfatao Sulfotransferases Fenis Metildopa
(STs) lcoois alifticos Paracetamol
Esterides
Acetilao N-acetiltransferases Aminas Sulfonamidas
(NAT1 / NAT2) Hidrazinas Isoniazida
Sulfonamidas Dapsona
Clonazepam
Conjugao com Glutation-S- lcoois Paracetamol

glutation transferase
(GST)

Exemplo metabolismo fases I e II: CIDO ACETIL SALICLICO

4
5
Fatores que afetam o metabolismo de frmacos

Variabilidade interindividual no perfil de metabolizao e excreo:

Polimorfismo gentico
Determinaes ambientais
Doenas
Idade
Sexo

1) Polimorfismo gentico

Raa Acetilador lento (%) Acetilador rpido (%)

Caucasianos 59 41
Negros 55 45
Japoneses 12 88
Chineses 22 78

Consequncias do fentipo de acetilao lenta:

Prolongamento do efeito
Aumento da Cp

6
 Fatores que afetam o metabolismo de frmacos

2) Fatores ambientais

Resultantes principalmente de interaes medimentosa ou

medicamento alimento.

Metabolismo normal P450

Frmaco
Metablitos ativo

Inibio enzimtica Induo enzimtica

P450
P450

Frmaco
ativo

Frmaco
Metablitos ativo Metablitos

Cimetidina
Eritromicina Etanol
Suco de Omeprazol
pomelo Fenobarbital
Cetoconazol
Rifampicina
Quinidina
Tabagismo
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 Fatores que afetam o metabolismo de frmacos

3) Doenas

Hepatopatia
Hepatite, doena alcolica do fgado, fgado gorduroso, cirrose
biliar, hepatocarcinomas
Afetam principalmente as isoformas CYP (Fase I)
Insuficincia cardaca severa / Choque
Reduo da perfuso heptica

4) Idade

Funo
heptica

Idade
Neonatos:
Menor grau de amadurecimento das enzimas hepticas,
principalmente as envolvidas em reaes de fase II
Idosos:
Maior falncia das enzimas hepticas, principalmente as envolvidas
em reaes de fase I
Interaes medicamentosas

5) Sexo
Efeito proporcionalmente menor e irrelevante ao fatores discutidos
anteriormente.
Excees: Gravidez induo de enzimas (3 a 9 meses de gestao)
Contraceptivos orais inibio irreversvel potente de CYP
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 NOES DE FARMACOCINTICA CLNICA

Janela teraputica de um frmaco

a faixa de concentrao eficaz de um frmaco para que ocorra um

efeito teraputico sem que se obtenha toxicidade. Quanto maior a
diferena entre a concentrao eficaz mnima e a concentrao txica
mnima mais eficaz ser a janela teraputica para um determinado
frmaco.

Depurao de um frmaco (clearence)

A depurao de um frmaco um parmetro farmacocintico bastante

importante quando se deseja determinar um esquema posolgico para
um determinado medicamento. O mdico deseja manter as
concentraes estveis de um frmaco em uma janela teraputica
associada eficcia teraputica e a uma toxicidade mnima.

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 Tempo de meia vida (T1/2)
A meia vida o tempo necessrio para que as concentraes
plasmticas ou a quantidade do frmaco no corpo sejam reduzidas em
50%. Em geral, a meia vida plasmtica diretamente proporcional ao
volume de distribuio e inversamente proporcional depurao de
uma determinada substncia.

T1/2 = 0,693 Vd Onde Vd = Volume de distribuio

Cl e Cl = depurao do frmaco

100
Concentrao da droga

50

25

10

1 t1/2

1 2 3 4 5 6 7
Tempo (horas)

Efeito do esquema de doses repetidas

Um esquema de dose racional baseia-se na suposio de que

h uma concentrao alvo que ir produzir o efeito teraputico
desejado.

Na maioria dos casos clnicos os frmacos so administrados de

modo a manter o estado de equilbrio do frmaco no organismo,
ou seja, uma quantidade apenas suficiente do frmaco
administrada em cada dose para substituir o frmaco eliminado
desde a dose anterior.

A concentrao plasmtica do frmaco se eleva at que seja

obtida um estado de equilbrio dinmico.

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 Estado de equilbrio estvel
(4 t1/2)

2
C.m.t.
JANELA
TERAPUTICA
Concentrao

C.m.e.
1
Dose de manuteno
Infuso contnua
Administrao intermitente

0
1 2 3 4 5 6
Tempo
(mltiplos da meia-vida de eliminao)

As flutuaes nas concentraes plasmticas so proporcionais ao

esquema de doses. Quanto maior o intervalo entre as doses maior
ser a flutuao entre as concentraes mxima e mnima obtidas. A
concentrao mdia obtida ser a concentrao do estado de
equilbrio, mesmo para doses com intervalos muito longos.

Dose de ataque- O estado de equilbrio dinmico pode ser atingido

mais rapidamente ao se iniciar o tratamento com uma dose maior.
Essa dose chamada de dose de ataque.
A dose de ataque til quando se inicia o tratamento com um frmaco
de meia vida curta na presena de uma situao clnica de urgncia,
como o tratamento de arritmias cardacas com frmacos como a
lidocana.
(T1/2 lidocana = 1-2 horas)

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