Anexa I Rezumatul Caracteristicilor Produsului

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1
1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI
MabThera 100 mg concentrat pentru soluie perfuzabil
2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV
Fiecare ml conine rituximab 10 mg.
Fiecare flacon conine rituximab 100 mg.
Rituximab este un anticorp monoclonal himeric uman/oarece, produs prin inginerie genetic ce
reprezint o imunoglobulin glicozilat, cu regiuni constante de IgG1 uman i cu secvene regionale
variabile de lanuri murine uoare i grele. Anticorpul este produs n cultur de suspensie de celule de
mamifer (ovar de hamster chinezesc) i purificat prin cromatografie de afinitate i schimb de ioni,
incluznd procedee specifice de inactivare viral i ndeprtare.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTIC
Concentrat pentru soluie perfuzabil.
Lichid clar, incolor.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaii terapeutice
MabThera este utilizat la aduli pentru urmtoarele indicaii:
Limfom non-Hodgkin (LNH)
MabThera este indicat pentru tratamentul pacienilor cu limfom folicular stadiul III-IV, netratai
anterior, n asociere cu chimioterapie.
Terapia de ntreinere cu MabThera este indicat pentru tratamentul pacienilor cu limfom folicular,
care au rspuns la terapia de inducie.
Monoterapia cu MabThera este indicat pentru tratamentul pacienilor cu limfom folicular

stadiul III-IV, chimiorezistent sau care a recidivat de dou sau mai multe ori dup chimioterapie.
MabThera este indicat pentru tratamentul pacienilor cu limfom non-Hodgkin difuz cu celul mare B,
cu marker CD20 pozitiv, n asociere cu chimioterapie CHOP (ciclofosfamid, doxorubicin,
vincristin, prednisolon).
Leucemie limfocitar cronic (LLC)
MabThera n asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacienilor cu leucemie

limfocitar cronic netratat anterior i cea cu recderi/refractar. Sunt disponibile numai date limitate
de eficacitate i siguran pentru pacienii tratai anterior cu anticorpi monoclonali inclusiv MabThera
sau pacienii refractari la tratament anterior cu MabThera plus chimioterapie.
Pentru informaii suplimentare vezi pct. 5.1.
2
Poliartrit reumatoid
MabThera n asociere cu metotrexat este indicat pentru tratamentul pacienilor aduli cu poliartrit
reumatoid activ, sever, care au avut un rspuns inadecvat sau intoleran la alte antireumatice care
modific boala (DMARD) incluznd unul sau mai multe tratamente cu inhibitori ai factorului de
necroz tumoral (TNF).
S-a demonstrat c MabThera reduce rata de progresie a afectrii articulare, determinat prin metode
radiologice, i mbuntete funcia fizic, atunci cnd se administreaz n asociere cu metotrexat.
Granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic
MabThera, administrat n asociere cu glococorticoizi, este indicat pentru inducerea remisiunii la

pacienii aduli cu granulomatoz cu poliangeit (Wegener) (GPA) activ, sever i poliangeit
microscopic (MPA).
4.2 Doze i mod de administrare
MabThera trebuie administrat sub supravegherea atent a unui profesionist experimentat din
domeniul sntii i ntr-un spaiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare
(vezi pct. 4.4).
Premedicaia constnd dintr-un antitermic i un antihistaminic, de exemplu paracetamol i

difenhidramin, trebuie ntotdeauna administrat naintea fiecrei perfuzii de MabThera.
La pacienii cu limfomul non-Hodgkin i leucemie limfocitar cronic, premedicaia cu glucocorticoizi

trebuie luat n considerare dac MabThera nu este administrat n asociere cu chimioterapie care
conine glucocorticoizi.
La pacienii cu poliartrit reumatoid, premedicaia cu 100 mg metilprednisolon intravenos trebuie

finalizat cu 30 minute nainte de administrarea perfuziei cu MabThera, pentru a reduce incidena i
severitatea reaciilor cauzate de perfuzie (IRR).
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit (Wegener) sau poliangeit microscopic (MPA), nainte

de administrarea primei perfuzii de MabThera se recomand tratament cu metilpredninsolon
administrat intravenos timp de 1 pn la 3 zile n doz de 1000 mg pe zi (ultima doz de
metilpredninsolon poate fi administrat n aceeai zi cu prima perfuzie de MabThera). Acest tratament
trebuie continuat cu predninsolon administrat oral 1 mg/kg/zi (fr a depi 80 mg/zi i sczut treptat
ct mai rapid posibil pe baza necesitii clinice), n timpul i dup tratamentul cu Mabthera.
Doze
Este important s se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur c se administreaz

pacientului forma farmaceutic corespunztoare (forma farmaceutic intravenoas sau subcutanat),
aa cum a fost prescris.
Limfom non-Hodgkin
Limfom folicular non-Hodgkin
Terapie asociat
Doza recomandat de MabThera n asociere cu chimioterapie pentru tratamentul de inducie la
pacienii netratai anterior sau pacieni cu limfom folicular refractar/recidivat este: 375 mg/m2
suprafa corporal pe ciclu, pentru 8 cicluri.
MabThera trebuie administrat n ziua 1 a fiecrui ciclu de chimioterapie, dup administrarea

intravenoas a componentei glucocorticoide a chimioterapiei, dac este cazul.
3
Terapie de ntreinere
Limfom folicular netratat anterior
Doza recomandat de MabThera utilizat ca tratament de ntreinere pentru pacienii cu limfom
folicular netratat anterior care au rspuns la tratamentul de inducie este: 375 mg/m2 suprafa
corporal o dat la 2 luni (ncepnd la 2 luni dup ultima doz a tratamentului de inducie) pn la
progresia bolii sau pentru o perioad de maximum doi ani.
Limfom folicular refractar/recidivat

folicular refractar/recidivat care au rspuns la tratamentul de inducie este: 375 mg/m2 suprafa
Monoterapie
Doza recomandat de MabThera n monoterapie utilizat ca tratament de inducie pentru pacienii
aduli cu limfom folicular stadiul IIIIV, chimiorezistent sau care a recidivat de dou sau mai multe
ori dup chimioterapie este: 375 mg/m2 suprafa corporal, administrat n perfuzie intravenoas, o
dat pe sptmn, timp de patru sptmni.
Pentru repetarea tratamentului cu MabThera n monoterapie pentru pacienii care au rspuns la

tratamentul anterior cu MabThera n monoterapie pentru limfomul folicular refractar/recidivat, doza
recomandat este: 375 mg/m2 suprafa corporal, administrat sub form de perfuzie intravenoas, o
dat pe sptmn, timp de patru sptmni (vezi pct. 5.1).
Limfom non-Hodgkin difuz, cu celul mare B
MabThera trebuie utilizat n asociere cu chimioterapia CHOP. Doza recomandat este de 375 mg/m2
suprafa corporal, administrat n ziua 1 a fiecrui ciclu de chimioterapie pentru 8 cicluri, dup
administrarea perfuziei intravenoase a componentei glucocorticoide a CHOP. Nu au fost stabilite
sigurana i eficacitatea MabThera n asociere cu alte tipuri de chimioterapie n limfomul non-Hodgkin
difuz, cu celul mare B.
Ajustarea dozei n timpul tratamentului
Nu sunt recomandate reduceri ale dozei de MabThera. Atunci cnd MabThera se administreaz n
asociere cu chimioterapie, trebuie aplicat schema standard de reduceri a dozei pentru medicamentele
chimioterapice.
Leucemie limfocitar cronic
Pentru reducerea riscului sindromului de liz tumoral la pacienii cu LLC, este recomandat
profilaxia cu hidratare corespunztoare i administrarea de uricostatice ncepnd cu 48 de ore nainte
de iniierea tratamentului. Pentru pacienii cu LLC, avnd numrul de limfocite > 25 x 109/l, este
recomandat s se administreze 100 mg prednison/prednisolon intravenos puin naintea perfuziei cu
MabThera pentru a scdea rata i severitatea reaciilor acute datorate perfuziei i/sau sindromului de
eliberare de citokine.
Doza recomandat de MabThera n asociere cu chimioterapie pentru pacieni netratai anterior i cei cu
recderi/refractari la tratament este de 375 mg/m2 suprafa corporal administrat n ziua 0 a primului
ciclu de tratament urmat de o doz de 500 mg/m2 suprafa corporal administrat n ziua 1 a fiecrui
ciclu ulterior, pentru 6 cicluri n total. Chimioterapia trebuie administrat dup perfuzia cu MabThera.
4
Pacienii tratai cu MabThera trebuie s primeasc un card de atenionare a pacientului la fiecare

perfuzie.
O serie de tratament cu MabThera const n dou perfuzii intravenoase de 1000 mg. Doza
recomandat de MabThera este de 1000 mg, administrat sub form de perfuzie intravenoas, urmat
de a doua perfuzie intravenoas de 1000 mg, dup dou sptmni.
La 24 de sptmni de la seria de tratament anterioar trebuie evaluat necesarul unor serii ulterioare.
Repetarea tratamentului trebuie efectuat la acel moment dac activitatea rezidual a bolii persist,
altfel repetarea tratamentului trebuie ntrziat pn cnd reapare activitatea bolii.
Datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic este obinut, n general, n decurs de 16-24 sptmni
de la cura iniial de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderat cu grij la pacienii
care nu prezint nicio dovad de beneficiu terapeutic n aceast perioad.
Pacienii tratai cu MabThera trebuie s primeasc cardul de atenionare al pacientului la fiecare

perfuzie.
Doza recomandat de MabThera pentru inducerea tratamentului de remisiune a granulomatozei cu

poliangeit i al poliangeitei microscopice este de 375 mg/m2 suprafa corporal, administrat sub
form de perfuzie intravenoas o dat pe sptmn, timp de 4 sptmni (n total patru perfuzii).
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic se recomand profilaxia

pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci (PCP) n timpul i dup tratamentul cu MabThera, dup cum
este cazul.
Grupe speciale de pacieni
Copii i adolesceni
Sigurana i eficacitatea MabThera la copiii cu vrsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exist date
disponibile.
Pacieni vrstnici
Nu este necesar vreo ajustare a dozei la pacienii vrstnici (vrsta > 65 ani).
Mod de administrare
Soluia preparat de MabThera trebuie administrat sub form de perfuzie intravenoas pe o linie
venoas specific. Nu trebuie administrat intravenos rapid sau n bolus.
Pacienii vor fi monitorizai cu atenie pentru a se depista instalarea sindromului de eliberare de

citokine (vezi pct. 4.4). n cazul pacienilor care prezint manifestri ale unor reacii severe, n special
dispnee sever, bronhospasm sau hipoxie, perfuzia trebuie ntrerupt imediat. Pacienii cu limfom non-
Hodgkin trebuie apoi evaluai pentru depistarea dovezilor de sindrom de liz tumoral, incluznd teste
de laborator adecvate i radiografii toracice pentru a se verifica existena unei infiltrri pulmonare. n
cazul tuturor pacienilor, perfuzia nu va fi reluat pn la remisiunea complet a tuturor simptomelor i
normalizarea valorilor testelor de laborator i rezultatelor radiografiei. n aceast etap, perfuzia poate
fi reluat cu cel mult jumtate din viteza anterioar. n cazul n care se manifest aceleai reacii
adverse grave, se va lua n considerare ntreruperea tratamentului, pe baza evalurii individuale.
Reaciile uoare i moderate la perfuzie (IRR) (pct. 4.8) rspund, n general, la reducerea vitezei de
perfuzie. Viteza de perfuzie poate fi crescut dup ameliorarea simptomelor.
5
Prima perfuzie
Viteza de perfuzie iniial recomandat este de 50 mg/or; dup primele 30 minute, aceasta poate fi
crescut treptat cu cte 50 mg/or, la intervale de 30 minute, pn la maximum 400 mg/or.
Perfuziile ulterioare
Toate indicaiile
Dozele ulterioare de MabThera pot fi perfuzate iniial cu o vitez de 100 mg/or i crescute apoi cu
cte 100 mg/or, la intervale de 30 minute, pn la maximum 400 mg/or.
Doar poliartrit reumatoid
Schem de perfuzare alternativ, ulterioar, mai rapid:
Dac pacienii nu au avut o reacie grav datorat perfuziei cu prima pefuzie sau urmtoarele perfuzii
la o doz de 1000 mg MabThera administrate conform schemei standard de perfuzare, poate fi
administrat o perfuzie mai rapid pentru a doua pefuzie sau urmtoarele perfuzii folosind aceeai
concentraie ca n perfuziile anterioare (4 mg/ml la un volum de 250 ml). ncepei cu o rat de 250
mg/or n primele 30 minute i apoi 600 mg/or n urmtoarele 90 minute. Dac este tolerat o
perfuzare mai rapid, aceast schem de perfuzare poate fi utilizat la administrarea perfuziilor
ulterioare.
Pacienilor care sufer de boli cardiovasculare semnificative din punct de vedere clinic, inclusiv
aritmii sau care au avut reacii anterioare grave datorate perfuziei la orice terapie biologic prealabil
sau la rituximab, nu trebuie s li se administreze perfuzia mai rapid.
4.3 Contraindicaii
Contraindicaii pentru utilizarea n limfomul non-Hodgkin i leucemia limfocitar cronic
Hipersensibilitate la substana activ sau la proteinele murine, sau la oricare dintre excipienii
enumerai la pct. 6.1.
Infecii severe, active (vezi pct. 4.4).
Pacieni cu statusul imunitar sever afectat.
Contraindicaii pentru utilizarea n poliartrita reumatoid, granulomatoza cu poliangeit i poliangeita

microscopic
Insuficien cardiac sever (clasa IV New York Heart Association) sau boal cardiac necontrolat,
sever (vezi pct. 4.4 pentru informaii privind alte boli cardiovasculare).
6
4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
n vederea mbuntirii monitorizrii medicamentelor biologice, denumirea comercial a

medicamentului administrat trebuie nregistrat clar (sau menionat) n dosarul pacientului.
Leucoencefalopatie multifocal progresiv
Toi pacienii tratai cu MabThera pentru poliartrit reumatoid, granulomatoz cu poliangeit i

poliangeit microspcopic trebuie s primeasc un card de atenionare a pacientului la fiecare perfuzie.
Cardul de atenionare conine informaii importante de siguran pentru pacieni privind riscul
potenial crescut de infecii, inclusiv leucoencefalopatie multifocal progresiv (LMP).
Au fost raportate cazuri foarte rare de LPM letal ca urmare a utilizrii MabThera. Pacienii trebuie s
fie monitorizai la intervale regulate pentru orice simptom neurologic nou sau agravat sau semne care
pot fi sugestive pentru LMP. Dac este suspectat o LMP, doza ulterioar nu trebuie administrat pn
cnd LMP este exclus. Medicul trebuie s evalueze pacientul pentru a determina dac simptomele
sunt sugestive pentru disfuncia neurologic i dac sunt, trebuie vzut dac aceste simptome sunt
posibil sugestive pentru LMP. Efectuarea unui consult de ctre un neurolog trebuie considerat ca
fiind indicat clinic.
Dac exist orice ndoial, trebuie luate n considerare noi evaluri, inclusiv investigare RMN
preferabil cu contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru ADN-ul virusului JC i evaluri
neurologice repetate.
Medicul trebuie s fie ndeosebi atent la simptomele sugestive pentru LMP pe care pacientul ar putea
s nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice). Pacienii trebuie, de
asemenea, sftuii s i informeze despre tratamentul lor partenerii sau persoanele care i ngrijesc,
ntruct acetia pot observa simptome de care pacientul nu este contient.
Dac un pacient manifest LMP, tratamentul cu MabThera trebuie ntrerupt permanent.
Dup reechilibrarea imunitar la pacienii imunocompromii cu LMP, a fost observat o stabilizare sau
mbuntirea strii pacienilor. Rmne necunoscut dac descoperirea precoce a LMP sau
suspendarea terapiei de MabThera poate duce la stabilizare similar sau rezultat mbuntit.
Limfom non-Hodgkin i leucemie limfocitar cronic
Reacii cauzate de perfuzie

Tratamentul cu MabThera este asociat cu apariia de reacii legate de administrare/perfuzie care pot fi
legate de eliberarea de citokine i/sau ali mediatori chimici. Sindromul de eliberare de citokine poate
fi imperceptibil din punct de vedere clinic de reaciile de hipersensibilitate acut.
Acest set de reacii care include sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liz tumoral i
reacii anafilactice i de hipersensibilitate sunt descrise mai jos. Acestea nu sunt legate n mod specific
de calea de administrare a MabThera i pot fi observate la ambele forme farmaceutice.
Au fost raportate reacii severe legate de perfuzie cu evoluie letal n perioada ulterioar punerii pe
pia a formei farmaceutice cu administrare intravenoas a MabThera, cu un interval de debut variind
de la 30 minute la 2 ore de la nceperea primei perfuzii de MabThera IV. Ele au fost caracterizate de
evenimente pulmonare i n unele cazuri, au inclus liz tumoral rapid i caracteristici ale
sindromului de liz tumoral, la care se adaug febr, frisoane, rigiditate, hipotensiune arterial,
urticarie, angioedem i alte simptome (vezi pct. 4.8).
Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizeaz prin dispnee marcat, adesea nsoit de
bronhospasm i hipoxie la care se adaug febr, frisoane, rigiditate, urticarie i angioedem. Acest
sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liz tumoral ca de exemplu
hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficien renal acut, creterea lactat
7
dehidrogenazei (LDH) i poate fi asociat cu insuficien respiratorie acut i deces. Insuficiena
respiratorie acut poate fi nsoit de evenimente precum infiltraia interstiial pulmonar sau edem,
vizibile la radiografia toracic. Acest sindrom se manifest adesea n interval de una sau dou ore de la
nceperea primei perfuzii. Pacienii cu insuficien respiratorie n antecedente sau cei cu infiltraie
tumoral pulmonar pot prezenta un risc crescut i trebuie tratai cu o atenie deosebit. n cazul
pacienilor care dezvolt un sindrom sever de eliberare de citokine, se va ntrerupe imediat perfuzia
(vezi pct. 4.2) i se va administra un tratament simptomatic intensiv. Dat fiind faptul c ameliorarea
iniial a simptomelor clinice poate fi urmat de o deteriorare, pacienii trebuie atent monitorizai pn
cnd sindromul de liz tumoral i infiltrarea pulmonar se vor stabiliza sau vor disprea. Tratamentul
ulterior al pacienilor dup remisiunea complet a semnelor i simptomelor a avut rareori ca rezultat
repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.
Pacienii cu o ncrctur tumoral mare sau cu un numr mare de celule maligne circulante ( 25
109/l), cum sunt pacienii cu LLC, care n mod special prezint un risc mai mare de manifestare a unui
sindrom sever de eliberare de citokine, trebuie s fie tratai numai cu maxim pruden. Aceti pacieni
trebuie s fie monitorizai foarte atent pe tot parcursul primei perfuzii. La aceti pacieni se va avea n
vedere utilizarea unei viteze reduse a perfuziei la prima administrare sau o mprire a dozei pe durata
a dou zile n timpul primului ciclu i pentru orice cicluri ulterioare dac numrul de limfocite este
nc > 25 x 109/l.
La 77% dintre pacienii tratai cu MabThera au fost observate reacii adverse cauzate de perfuzie de
toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine nsoit de hipotensiune arterial i
bronhospasm la 10% dintre pacieni) vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt n general reversibile ca
urmare a ntreruperii perfuziei cu MabThera i administrrii unui antipiretic, a unui antihistaminic i
ocazional, a oxigenului, a unei soluii saline administrate intravenos sau a unor bronhodilatatoare i
glucocorticoizi, dac este necesar. Pentru reaciile severe se vor consulta datele de mai sus referitoare
la sindromul de eliberare de citokine.
Au fost raportate reacii anafilactice i alte reacii de hipersensibilitate, ca urmare a administrrii

intravenoase de proteine. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reaciile de
hipersensibilitate apar, de obicei, la cteva minute de la debutul perfuziei. Medicaia pentru
tratamentul reaciilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrin (adrenalin), antihistaminice i
glucocorticoizi, trebuie s se afle la ndemna medicului pentru a fi utilizat imediat n cazul apariiei
unei reacii alergice n timpul administrrii MabThera. Manifestrile clinice ale anafilaxiei pot fi
similare celor ale sindromului de eliberare de citokine (descris mai sus). Reaciile atribuite
hipersensibilitii au fost constatate mai rar dect cele atribuite eliberrii de citokine.
Reacii suplimentare raportate n unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaie atrial, edem
pulmonar i trombocitopenie acut reversibil.
ntruct n decursul administrrii MabThera poate s apar hipotensiune arterial, se va avea n vedere
ntreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore nainte de nceperea administrrii
medicamentului.
Tulburri cardiace
La pacienii tratai cu MabThera au fost semnalate episoade de angin pectoral, aritmii cardiace cum
sunt flutterul atrial i fibrilaia atrial, insuficien cardiac i/sau infarct miocardic. De aceea,
pacienii cu antecedente de boli cardiace i/sau chimioterapie cardiotoxic trebuie atent monitorizai.
Toxicitate hematologic
Dei MabThera n monoterapie nu are potenial mielosupresiv, se va acorda o atenie deosebit atunci
cnd se preconizeaz administrarea tratamentului unor pacieni la care numrul neutrofilelor este
< 1,5 x 109/l i/sau numrul trombocitelor este < 75 x 109/l, ntruct experiena clinic referitoare la
aceast categorie de pacieni este limitat. MabThera a fost utilizat pentru tratamentul a 21 pacieni
care au fost supui transplantului autolog de mduv osoas i la alte grupuri de risc cu funcie
medular presupus redus, fr a se constata mielotoxicitate.
8
n timpul terapiei cu MabThera trebuie s se monitorizeze regulat hemograma complet, inclusiv
verificarea numrului neutrofilelor i trombocitelor.
Infecii
n timpul tratamentului cu MabThera se pot produce infecii serioase, inclusiv letale (vezi pct. 4.8).
MabThera nu trebuie administrat la pacienii cu o infecie activ, sever (de exemplu tuberculoz,
sepsis i infecii oportuniste, vezi pct. 4.3).
Medicii trebuie s fie precaui la iniierea tratamentului cu MabThera la pacienii cu antecedente de

infecii cronice sau recurente sau cu afeciuni asociate care pot predispune ulterior pacienii la infecii
grave (vezi pct. 4.8).
La subiecii aflai n tratament cu medicamentul MabThera, s-au raportat cazuri de reactivare a

hepatitei B, inclusiv hepatit fulminant finalizat cu deces. Totodat, majoritatea subiecilor erau
expui i la chimioterapie citotoxic. Informaii limitate provenite dintr-un studiu clinic efectuat la
pacieni cu LLC refractar/cu recderi sugereaz c tratamentul cu MabThera poate avea drept efect i
nrutirea rezultatului infeciilor primare cu virusul hepatitei B. nainte de ini ierea tratamentului cu
medicamentul MabThera, toi pacienii trebuie supui testelor de depistare a virusului hepatitei B
(VHB), dintre care cel puin statusul AgHBs i statusul Ac anti-HBc. Acestea se pot completa cu teste
corespunztoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienii cu forma activ a hepatitei B nu
trebuie tratai cu medicamentul MabThera. Pacienii la care s-a depistat serologie pozitiv a hepatitei
B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultai de ctre specialiti n boli hepatice nainte de a ncepe
tratamentul i trebuie s fie monitorizai i controlai conform standardelor medicale locale pentru a
preveni reactivarea hepatitei B.
Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocal progresiv (LMP) n timpul
utilizrii dup punerea pe pia a MabThera n LNH i LLC (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacienilor au
primit MabThera n asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule
stem.
Imunizri
Sigurana imunizrii cu vaccinuri virale vii atenuate dup tratamentul cu MabThera nu a fost studiat
pentru pacienii cu LNH i LLC, de aceea vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacienii tratai
cu MabThera pot primi vaccinuri inactivate. Totui, cu vaccinurile inactivate, ratele de rspuns pot fi
sczute. ntr-un studiu nerandomizat, pacienii cu LNH cu grad sczut cu recdere care au primit
MabThera n monoterapie cnd au fost comparai cu grupurile de control cu voluntari sntoi
netratai, au avut o rat de rspuns mai sczut la vaccinarea rapel antitetanic (16% vs. 81%) i la
neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76% la o determinare de > 2 ori mai mare
a titrului de anticorpi). Pentru pacienii cu LLC sunt presupuse rezultate similare lund n considerare
asemnrile dintre cele dou afeciuni, dar aceasta nu a fost investigat n studii clinice.
Media titrurilor de anticorpi mpotriva unui grup de antigene (Streptococcus pneumoniae, virus gripal
A, parotidit epidemic, rubeol, varicel) nainte de tratament s-a meninut pentru o perioad de cel
puin 6 luni dup tratamentul cu MabThera.
Afeciuni cutanate
Au fost raportate afeciuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermic toxic (sindromul Lyell) i
sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluie letal (vezi pct.4.8). n cazul n care apare un astfel de
eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie ntrerupt permanent.
Poliartrit reumatoid, granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic
Populaia cu poliartrit reumatoid care nu a fost tratat cu metotrexat (MTX)

La pacienii care nu au fost tratai cu MTX nu este recomandat administrarea de MabThera deoarece
nu a fost stabilit o relaie beneficiu-risc favorabil.
9
Tratamentul cu MabThera este asociat cu reacii cauzate de perfuzie (IRR), ce pot fi asociate cu
eliberarea de citokine i/sau ali mediatori chimici. Premedicaia constnd dintr-un
analgezic/antipiretic i un antihistaminic trebuie ntotdeauna administrat naintea fiecrei perfuzii de
MabThera. n poliartrita reumatoid, premedicaia cu glucocorticoizi trebuie, de asemenea,
administrat naintea fiecrei perfuzii de MabThera pentru a reduce frecvena i severitatea IRR (vezi
pct. 4.2 i pct. 4.8).
Dup punerea pe pia a medicamentului au fost raportate la pacieni cu poliartrit reumatoid IRR
severe, finalizate cu deces. n poliartrita reumatoid, majoritatea evenimentelor cauzate de perfuzie
raportate n studiile clinice au fost de severitate uoar pn la moderat. Cele mai frecvente simptome
au fost reaciile alergice cum ar fi cefalee, prurit, iritaie faringian, hiperemie facial, erupie cutanat,
urticarie, hipertensiune i pirexie. n general, proporia pacienilor care au prezentat orice reacie
determinat de perfuzie a fost mai mare dup prima perfuzie dect dup urmtoarea perfuzie a oricrei
serii de tratament. Incidena IRR a sczut cu urmtoarele serii de tratament (vezi pct. 4.8). Reaciile
raportate au fost, de obicei, reversibile la reducerea vitezei de perfuzare sau a ntreruperii perfuziei de
MabThera i administrarea unui antipiretic, a unui antihistaminic i ocazional, a oxigenului, a unei
soluii saline administrat intravenos sau a unor bronhodilatatoare i glucocorticoizi, dac este necesar.
Pacienii cu afeciuni cardiace preexistente i cei care au prezentat anterior reacii adverse
cardiopulmonare trebuie atent monitorizai. n funcie de severitatea IRR i de msurile ce trebuie
luate, tratamentul cu MabThera trebuie ntrerupt temporar sau permanent. n cele mai multe cazuri,
perfuzia poate fi reluat cu o vitez redus cu 50% (de exemplu, de la 100 mg/or la 50 mg/or), dup
remiterea complet a simptomelor.
Medicaia pentru tratamentul reaciilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrin (adrenalin),

antihistaminice i glucocorticoizi, trebuie s fie la ndemna medicului pentru a fi utilizat imediat n
cazul unor asemenea manifestri, n timpul administrrii MabThera.
Nu sunt disponibile date privind sigurana administrrii MabThera la pacienii cu insuficien cardiac
moderat (NYHA, clasa III) sau boal cardiovascular necontrolat, sever. La pacienii tratai cu
MabThera s-a observat c afeciunile cardiace ischemice preexistente devin simptomatice, cum ar fi
angina pectoral i, de asemenea, s-au observat fibrilaie atrial i flutter. Ca urmare, la pacienii cu
antecedente cardiace cunoscute i la cei care au prezentat anterior reacii adverse cardiopulmonare,
riscul complicaiilor cardiovasculare ca urmare a reaciilor cauzate de perfuzie trebuie luat n
considerare naintea iniierii tratamentului cu MabThera i pacienii trebuie monitorizai cu atenie n
timpul administrrii. Deoarece hipotensiunea poate aprea n timpul perfuziei cu MabThera, trebuie
luat n considerare ntreruperea medicaiei antihipertensive cu 12 ore naintea perfuziei cu MabThera.
IRR la pacienii cu granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic au fost similare cu cele

observate n studiile clinice la pacienii cu poliartrit reumatoid (vezi pct. 4.8).
Tulburri cardiace
pacienii cu antecedente de boli cardiace trebuie atent monitorizai (vezi Reacii cauzate de perfuzie,
de mai sus).
Infecii
Pe baza mecanismului de aciune al MabThera i cunoscnd faptul c celulele B joac un rol important
n meninerea unui rspuns imun normal, pacienii prezint un risc crescut de infecii dup tratamentul
cu MabThera (vezi pct.5.1). n timpul tratamentului cu MabThera pot aprea infecii grave, inclusiv
letale (vezi pct. 4.8). MabThera nu se administreaz la pacienii cu infecii severe, active (de exemplu
tuberculoz, infecii oportuniste i sepsis, vezi pct. 4.3) sau la pacienii sever imunocompromii (de
exemplu, n cazurile n care valorile CD4 sau CD8 sunt foarte sczute). Medicii trebuie s fie precaui
la iniierea tratamentului cu MabThera la pacienii cu antecedente de infecii cronice sau recurente sau
cu afeciuni asociate care pot predispune ulterior pacienii la infecii grave, de exemplu,
hipogamaglobulinemia (vezi pct. 4.8). Se recomand determinarea valorilor imunoglobulinelor
10
naintea iniierii tratamentului cu MabThera.
Pacienii care raporteaz semne i simptome de infecie dup terapia cu MabThera trebuie evaluai cu
promptitudine i tratai corespunztor. naintea administrrii unei cure ulterioare de MabThera,
pacienii trebuie reevaluai pentru identificarea oricrui risc potenial de infecii.
Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocal progresiv (LMP) letal ca
urmare a utilizrii MabThera pentru tratamentul poliartritei reumatoide i afeciunilor autoimune,
incluznd lupusul eritematos sistemic (LES) i vasculita.
Infecii cu hepatita B
La pacienii cu poliartrit reumatoid, granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic crora
li se administreaz MabThera au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, incluznd cazuri cu
rezultat letal.
nainte de iniierea tratamentului cu medicamentul MabThera, toi pacienii trebuie supui testelor de
depistare a virusului hepatitei B (VHB), dintre care cel puin statusul AgHBs i statusul Ac anti-HBc.
Acestea se pot completa cu teste corespunztoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienii cu
forma activ a hepatitei B nu trebuie tratai cu medicamentul MabThera. Pacienii la care s-a depistat
serologie pozitiv a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultai de ctre specialiti n boli
hepatice nainte de a ncepe tratamentul i trebuie s fie monitorizai i controlai conform standardelor
medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.
Neutropenie cu debut ntrziat

naintea fiecrei serii de tratament cu MabThera, n mod regulat pn la 6 luni dup ntreruperea
tratamentului i la apariia semnelor sau simptomelor de infecie, trebuie msurate valorile
neutrofilelor din snge (vezi pct. 4.8).
Afeciuni cutanate
sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluie letal (vezi pct. 4.8). n cazul n care apare un astfel de
Imunizare
nainte de tratamentul cu MabThera, medicii trebuie s reevalueze statusul vaccinrii pacienilor i s
urmeze ghidurile curente de imunizare. Vaccinarea trebuie ncheiat cu cel puin 4 sptmni nainte
de prima administrare de MabThera.
Sigurana imunizrii cu vaccinuri virale vii atenuate dup tratamentul cu MabThera nu a fost studiat.
De aceea, vaccinarea cu vaccinuri virale vii atenuate nu este recomandat n timpul terapiei cu
MabThera sau n timpul depleiei de celule B periferice.
Pacienii tratai cu MabThera pot primi vaccinuri inactive. Totui, ratele de rspuns cu vaccinuri
inactive pot fi sczute. ntr-un studiu clinic randomizat, pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu
MabThera i metotrexat au avut rate de rspuns comparabile la rapelul antitetanic (39% vs. 42%), rate
sczute la vaccinul pneumococic polizaharidic (43% vs. 82% la cel puin 2 serotipuri de anticorpi
pneumococici) i neoantigenul KLH (47% vs. 93%), administrate la 6 luni dup tratamentul cu
MabThera, comparativ cu pacienii care au primit numai metotrexat. Dac sunt necesare vaccinuri
inactive n timpul terapiei cu MabThera, acestea trebuie finalizate cu cel puin 4 sptmni nainte de
nceperea urmtoarei cure de MabThera.
n experiena global de tratament repetat cu MabThera pe durata unui an n poliartrita reumatoid,

proporiile de pacieni cu titruri pozitive de anticorpi mpotriva S. pneumoniae, gripei, rubeolei,
varicelei i tetanosului toxoid au fost n general similare cu proporiile la momentul iniial.
11
Utilizarea concomitent/secvenial a altor DMARD n poliartrita reumatoid
Utilizarea concomitent de MabThera i medicaii antireumatice, altele dect cele specificate n
indicaiile i dozele pentru poliartrita reumatoid, nu este recomandat.
Nu exist date suficiente din studiile clinice pentru o evaluare complet a siguranei utilizrii
secveniale a altor DMARD (inclusiv inhibitori TNF) dup terapia cu MabThera (vezi pct. 4.5). Datele
disponibile indic faptul c rata infeciilor relevante clinic este neschimbat cnd aceste terapii sunt
utilizate la pacienii tratai anterior cu MabThera, totui pacienii trebuie monitorizai cu atenie pentru
identificarea semnelor de infecie, dac se administreaz ageni biologici i/sau DMARD dup terapia
cu MabThera.
Malignitate
Imunomodulatoarele pot crete riscul de malignitate. Pe baza experienei limitate cu MabThera n
poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.8), datele actuale nu par s sugereze un risc crescut de malignitate.
Cu toate acestea, n acest moment nu poate fi exclus riscul dezvoltrii tumorilor solide.
4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune
n prezent, exist date limitate referitoare la posibile interaciuni medicamentoase ale MabThera.
La pacienii cu LLC, administrarea concomitent cu MabThera nu pare a avea efect asupra

farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. n plus, nu a existat niciun efect aparent al
fludarabinei i ciclofosfamidei asupra farmacocineticii MabThera.
Administrarea concomitent cu metotrexat nu are efect asupra farmacocineticii MabThera la pacienii

cu poliartrit reumatoid.
Pacienii cu titruri de anticorpi umani anti-oarece sau anticorpi umani antihimer (HAMA/HACA) pot
dezvolta reacii alergice sau de hipersensibilitate atunci cnd li se administreaz ali anticorpi
monoclonali pentru diagnostic sau tratament.
La pacienii cu poliartrit reumatoid, 283 pacieni au primit ulterior terapie cu un DMARD biologic
dup terapia cu MabThera. La aceti pacieni rata infeciilor clinic relevante n timpul terapiei cu
MabThera a fost de 6,01 din 100 pacieni pe an, comparativ cu 4,97 din 100 pacieni pe an dup
terapia cu un DMARD biologic.
4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea
Contracepia la brbai i femei
Datorit timpului mare de retenie a rituximab la pacienii cu depleie a celulelor B, femeile aflate n
perioada fertil trebuie s utilizeze metode contraceptive eficace n timpul tratamentului i timp de 12
luni dup tratamentul cu MabThera.
Sarcina
Este cunoscut faptul c imunoglobulinele IgG traverseaz bariera feto-placentar.
Numrul de celule B la nou-nscuii umani, dup expunerea matern la MabThera, nu a fost analizat n
studiile clinice. Dei nu exist date adecvate i bine controlate din studii la femei gravide, totui, au
fost raportate depleia tranzitorie a celulelor B i limfocitopenie la unii sugari ai cror mame au fost
expuse la MabThera n timpul sarcinii. Efecte similare au fost observate n studiile la animale (vezi
pct.5.3). Din aceste motive, MabThera nu trebuie administrat femeilor gravide dect dac beneficiile
posibile justific riscul potenial.
12
Alptarea
Nu se cunoate dac rituximab este excretat n laptele matern. Totui, dat fiind faptul c IgG matern se
excreteaz n lapte i rituximab a fost detectat n laptele maimuelor care alpteaz, femeile nu trebuie
s alpteze n timpul tratamentului cu MabThera i timp de 12 luni dup ncheierea tratamentului cu
MabThera.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au relevat efecte negative ale rituximab asupra organelor de reproducere.
4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele MabThera asupra capacitii de a conduce vehicule i de a
folosi utilaje, dei activitatea farmacologic i reaciile adverse constatate pn n prezent sugereaz
faptul c MabThera nu ar avea vreo influen sau ar avea o influen neglijabil asupra capacitii de a
conduce vehicule i de a folosi utilaje.
4.8 Reacii adverse
Experiena din limfomul non-Hodgkin i leucemia limfocitar cronic
Rezumatul profilului de siguran
Profilul general de siguran pentru MabThera n limfomul non-Hodgkin i leucemia limfocitar

cronic se bazeaz pe datele pacienilor din studiile clinice i din experiena de dup punerea pe pia.
Aceti pacieni au fost tratai fie cu MabThera n monoterapie (ca terapie de inducie sau terapie de
ntreinere dup terapia de inducie) sau n asociere cu chimioterapie.
Cele mai frecvente reacii adverse (RA) observate la pacienii tratai cu MabThera au fost IRR care au
aprut la majoritatea pacienilor n timpul primei perfuzii. Incidena simptomelor cauzate de perfuzie
scade substanial cu perfuziile ulterioare i este mai mic de 1% dup opt doze de MabThera.
Evenimente infecioase (predominant bacteriene i virale) au aprut la aproximativ 30-55% dintre

pacieni cu LNH n timpul studiilor clinice i la 30-50% dintre pacieni cu LLC n timpul studiilor
clinice.
Cele mai frecvent raportate sau observate reacii adverse grave au fost:
IRR (incluznd sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liz tumoral), vezi pct. 4.4.
Infeciile, vezi pct. 4.4.
Evenimentele cardiovasculare, vezi pct. 4.4.
Alte RA grave raportate au inclus reactivarea hepatitei B i LMP (vezi pct. 4.4).
Lista tabelar a reaciilor adverse
Frecvenele RA raportate la MabThera n monoterapie sau n asociere cu chimioterapie sunt listate n

Tabelul 1. n cadrul oricrui grup de frecven reaciile adverse sunt prezentate n ordinea
descresctoare a gravitii. Frecvenele sunt definite ca foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 i
< 1/10), mai puin frecvente ( 1/1000 i < 1/100), rare ( 1/10000 i < 1/1000) i foarte rare
(< 1/10000) i cu frecven necunoscut (nu poate fi estimat din datele disponibile).
RA identificate numai n timpul experienei dup punerea pe pia i pentru care frecvena nu a putut fi
estimat sunt enumerate sub cu frecven necunoscut.
13
Tabel 1 RA raportate n studiile clinice sau n timpul experienei dup punerea pe pia la
pacienii cu LNH i LLC tratai cu MabThera n monoterapie/ntreinere sau n
asociere cu chimioterapie
Aparate, sisteme Foarte Frecvente Mai puin Rare Foarte rare Frecven
i organe frecvente frecvente necunoscut
Infecii i infestri infecii sepsis, infecii virale LPM
+
bacteriene, pneumonie, grave2
+
infecii virale, infecie febril, Pneumocystis
+ +
bronite herpes zoster, jirovecii
+
infecii ale
tractului
respirator,
infecii fungice,
infecii de
etiologie
necunoscut,
+
bronite acute,
+
sinuzite,
hepatit B1
Tulburri neutropenie, anemie, tulburri de creterea neutropenie
+
hematologice i leucopenie, pancitopenie, coagulare, tranzitorie a tardiv3
+ +
limfatice neutropenie granulocitopenie anemie aplastic, valorilor serice
febril, anemie de IgM3
+
trombocitopenie hemolitic,
limfadenopatie
Tulburri ale reacii datorate hipersensibilitate anafilaxie sindrom de liz trombocitopenie
sistemului perfuziei4, tumoral, reversibil
imunitar angioedem sindrom de acut asociat
eliberare de perfuziei4
citokine4, boala
serului
Tulburri hiperglicemie,
metabolice i de scdere n
nutriie greutate, edem
periferic, edem
facial, creterea
valorilor LDH,
hipocalcemie
Tulburri psihice depresie,
nervozitate
Tulburri ale parestezie, tulburri ale neuropatie neuropatie
sistemului nervos hipoestezie, gustului periferic, cerebral,
agitaie, paralizia pierderea altor
insomnie, nervului facial5 simuri5
vasodilataie,
ameeli, anxietate
Tulburri oculare tulburri de pierdere sever a
lacrimaie, vederii5
conjunctivit
Tulburri acustice tinitus, otalgie pierderea
i vestibulare auzului5
+ +
Tulburri infarct insuficien tulburri insuficien
cardiace miocardic4 i 6, ventricular cardiace cardiac4 i 6
aritmie, stng, grave4 i 6
+ +
fibrilaie atrial, tahicardie
tahicardie, + supraventricular,
+
tulburri cardiace tahicardie
ventricular,
+
angin
pectoral,
+
ischemie
miocardic,
bradicardie
14
Aparate, sisteme Foarte Frecvente Mai puin Rare Foarte rare Frecven
Tulburri hipertensiune vasculit
vasculare arterial, (predominant
hipotensiune cutanat),
arterial vasculit
ortostatic, leucocitoclastic
hipotensiune
arterial
Tulburri bronhospasm4, astm bronic, afeciune insuficien infiltrate
respiratorii, tulburri broniolit pulmonar respiratorie4 pulmonare
toracice i respiratorii, obliterant, interstiial7
mediastinale dureri toracice, tulburri
dispnee, pulmonare,
intensificarea hipoxie
tusei, rinit
Tulburri grea vrsturi, diaree, distensie perforaie
gastrointestinale dureri abdominal gastrointestinal7
abdominale,
disfagie,
stomatit,
constipaie,
dispepsie,
anorexie, iritaie
faringian
Afeciuni cutanate prurit, erupie urticarie, afeciuni
i ale esutului cutanat, transpiraii, cutanate buloase
+
subcutanat alopecie transpiraii severe, sindrom
nocturne, Stevens-
+
afeciuni Johnson,
cutanate necroliz
epidermic
toxic (sindrom
Lyell)7
Tulburri hipertonie,
musculo- mialgie, artralgie,
scheletice, osoase dorsalgii, dureri
i ale esutului cervicale, durere
conjunctiv
Tulburri renale insuficien
i ale cilor renal4
urinare
Tulburri febr, frison, durere la nivelul durere la locul de
generale i la astenie, cefalee tumorii, perfuzie
nivelul locului de hiperemie
administrare facial, stare
general de ru,
sindrom pseudo-
gripal, +oboseal,
+
frison,
+
insuficien
multipl de
organe4
Investigaii scderea
diagnostice valorilor IgG
Pentru fiecare termen, calcularea frecvenei s-a bazat pe reaciile de toate gradele (de la uoare la severe), cu excepia termenilor
marcai cu "+" pentru care calcularea frecvenei s-a bazat numai pe reaciile severe ( grad 3 NCI criterii comune de toxicitate). Au
fost raportate numai reaciile cu cea mai mare frecven din studiile clinice
1
include reactivri i infecii primare; frecvena s-a bazat pe schema R-FC n LLC cu recderi/refractar
2
vezi de asemenea pct. infecii de mai jos
3
vezi de asemenea pct. reacii adverse hematologice de mai jos
4
vezi de asemenea pct. reacii datorate perfuziei de mai jos. Rar au fost raportate cazuri letale
5
semne i simptome ale neuropatiei cerebrale aprute la momente diferite pn la cteva luni dup terminarea terapiei cu MabThera
6
observate n principal la pacienii cu afeciuni cardiace preexistente i/sau chimioterapie cardiotoxic i au fost asociate mai ales cu
reaciile datorate perfuziei
7
include cazuri letale
15
Urmtorii termeni au fost raportai ca evenimente adverse n timpul studiilor clinice, totui, au fost
raportai cu o inciden similar sau mai sczut n braele cu MabThera comparativ cu braele de
control: hematotoxicitate, infecie neutropenic, infecia tractului urinar, tulburri senzoriale, pirexie.
Semne i simptome sugestive unei reacii cauzate de perfuzie au fost raportate la mai mult de 50%
dintre pacienii din studiile clinice i au fost predominant observate n timpul primei perfuzii, de obicei
n primele dou ore. Aceste simptome au cuprins n principal febr, frisoane, rigiditate. Alte simptome
au inclus hiperemie facial, angioedem, bronhospasm, vrsturi, grea, urticarie/erupie cutanat,
fatigabilitate, cefalee, iritaie faringian, rinit, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arterial,
hipotensiune arterial, dispnee, dispepsie, astenie i aspecte ale sindromului de liz tumoral. Reacii
grave cauzate de perfuzie (cum ar fi bronhospasm, hipotensiune arterial) au aprut la pn la 12%
dintre cazuri. Reacii suplimentare raportate n unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaie atrial,
edem pulmonar i trombocitopenie acut reversibil. Agravarea afeciunilor cardiace preexistente, ca
de exemplu angina pectoral sau insuficiena cardiac congestiv sau tulburri cardiace grave
(insuficien cardiac, infarct miocardic, fibrilaie atrial), edemul pulmonar, insuficien multipl de
organe, sindromul de liz tumoral, sindromul de eliberare de citokine, insuficiena renal si
insuficiena respiratorie au fost raportate cu frecven mai mic sau necunoscut. Incidena
simptomelor cauzate de perfuzie a sczut substanial cu perfuziile ulterioare i apare la < 1% dintre
pacieni pn la ciclul opt de terapie cu MabThera.
Descrierea reaciilor adverse selectate
Infecii
MabThera a indus scderea numrului celulelor B la 70-80% din pacieni, dar a fost asociat cu o
scdere a nivelului imunoglobulinelor serice doar la un numr mic de pacieni.
Infecii localizate cu candida i Herpes zoster au fost raportate cu o inciden mai mare n braul care
conine MabThera din studiile randomizate. Infecii grave au fost raportate la aproximativ 4% dintre
pacieni tratai cu MabThera n monoterapie. Frecvene mai mari de infecii generale, inclusiv infecii
de grad 3 sau 4, au fost observate n timpul tratamentului de ntreinere cu MabThera de pn la 2 ani
comparativ cu observaia. n decursul unei perioade de tratament de 2 ani, nu s-a raportat o toxicitate
cumulativ n ceea ce privete infeciile. n plus, alte infecii virale grave, fie noi, reactivate sau
agravate, dintre care unele au fost letale, au fost raportate n timpul tratamentului cu MabThera.
Majoritatea pacienilor au fost tratai cu MabThera n asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui
transplant hematopoietic de celule stem. Exemple de aceste infecii virale grave sunt infeciile
determinate de virusuri herpetice (Citomegalovirus, Virus Varicelo-Zosterian i Virus Herpes
Simplex), virusul JC (leocoencefalopatia multifocal progresiv (LMP)) i virusul hepatitic C. n
studiile clinice au fost raportate, de asemenea, cazuri de LMP letal aprut dup progresia bolii i
repetarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea acestora fiind
la pacienii la care s-a administrat MabThera n asociere cu chimioterapie citotoxic. La pacienii cu
LLC cu recderi/refractar, incidena infeciei cu virus hepatic B grad 3/4 (reactivare i infecie
primar) a fost de 2% pentru R-FC vs. 0% pentru FC. La pacienii expui la MabThera cu sarcom
Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste cazuri au aprut n indicaii
neaprobate i majoritatea pacienilor erau HIV pozitivi.
Reacii adverse hematologice

n studiile clinice cu MabThera n monoterapie administrat pentru 4 sptmni, afectrile
hematologice au aprut la un numr mic de pacieni i au fost n general uoare i reversibile.
Neutropenie sever (grad 3/4) a fost raportat la 4,2% din numrul pacienilor, anemie sever a fost
raportat la 1,1% dintre pacieni i trombocitopenie sever a fost raportat la 1,7% dintre pacieni. n
timpul terapiei de ntreinere cu MabThera de pn la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) i
neutropenia (10% vs. 4%, grad 3/4) au fost raportate cu o inciden mai mare comparativ cu
observaia. Incidena trombocitopeniei a fost sczut (< 1%, grad 3/4) i nu au fost diferene ntre
braele de studiu. n timpul curei de tratament n studiile cu MabThera n asociere cu chimioterapie,
leucopenia grad 3/4 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs. FC 12%), neutropenia (R-CVP
24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC 19% n LLC netratat anterior),
pancitopenia (R-FC 3% vs. FC 1% n LLC netratat anterior) au fost obinuit raportate cu o frecven
16
mai mare comparativ cu chimioterapia singur. Totui, incidena mai mare a neutropeniei la pacienii
tratai cu MabThera i chimioterapie nu a fost asociat cu o inciden mai mare a infeciilor i
infestrilor comparativ cu pacienii tratai numai cu chimioterapie. Studiile n LLC netratat anterior i
cu recderi/refractar au stabilit c pn la 25% dintre pacienii tratai cu R-FC au prezentat
neutropenie prelungit (definit ca numrul neutrofilelor care rmne sub 1x109/l ntre zilele 24 i 42
dup ultima doz) sau aprut cu un debut ntrziat (definit ca numrul neutrofilelor sub 1x109/l la
mai mult de 42 zile dup ultima doz la pacienii fr antecedente de neutropenie prelungit sau care
s-au recuperat nainte de ziua 42) dup tratamentul cu MabThera plus FC. Nu au fost diferene
raportate pentru incidena anemiei. Au fost raportate unele cazuri de neutropenie tardiv aprut la mai
mult de patru sptmni dup ultima perfuzie de MabThera. n studiile clinice de prim linie n LLC,
pacienii cu stadiul C Binet au avut mai multe reacii adverse n braul R-FC comparativ cu cei din
braul FC (R-FC 83% vs. FC 71%). n studiul clinic n LLC cu recderi/refractar a fost raportat
trombocitopenie grad 3/4 la 11% dintre pacieni n grupul R-FC comparativ cu 9% dintre pacieni n
grupul FC.
n studiile clinice cu MabThera la pacieni cu macroglobulinemie Waldenstrom s-a observat creterea

tranzitorie a nivelurilor serice ale IgM dup iniierea terapiei, care a putut fi asociat cu
hipervscozitate i simptome asociate. De obicei, creterea tranzitorie a IgM a revenit cel puin la
nivelul iniial n urmtoarele 4 luni.
Reacii adverse cardiovasculare

Reaciile cardiovasculare n timpul studiilor clinice cu MabThera n monoterapie au fost raportate la
18,8% din pacieni, cele mai frecvent raportate evenimente fiind hipotensiunea arterial i
hipertensiunea arterial. Au fost raportate cazuri de aritmii grad 3 sau 4 (inclusiv tahicardie
ventricular i supraventricular) i angin pectoral n timpul perfuziei. n timpul terapiei de
ntreinere, incidena tulburrilor cardiace de grad 3/4 a fost comparabil ntre pacienii tratai cu
MabThera i cei din observaie. Evenimentele cardiace au fost raportate ca evenimente adverse grave
(inclusiv fibrilaie atrial, infarct miocardic, insuficien ventricular stng, ischemie miocardic) la
3% dintre pacienii tratai cu MabThera comparativ cu < 1% dintre cei aflai pe observaie. n studiile
care au evaluat MabThera n asociere cu chimioterapie, incidena aritmiilor cardiace de grad 3 i 4,
predominant aritmii supraventriculare cum ar fi tahicardia i flutter/fibrilaie atrial, a fost mai mare n
grupul R-CHOP (14 pacieni, 6,9%) comparativ cu grupul CHOP (3 pacieni, 1,5%). Toate aceste
aritmii au aprut, fie n contextul perfuziei cu MabThera sau asociate cu condiii predispozante cum ar
fi febra, infecia, infarctul miocardic acut sau afeciuni respiratorii i cardiovasculare preexistente. Nu
s-a observat o diferen ntre grupul R-CHOP i CHOP n incidena altor evenimente cardiace de grad
3 i 4 incluznd insuficiena cardiac, boal miocardic i manifestri de boal arterial coronarian.
n LLC, incidena global a afeciunilor cardiace de grad 3 sau 4 a fost mic n ambele studii clinice,
cel de prim linie (4% R-FC, 3% FC) i cel din LLC cu recderi/refractar (4% R-FC, 4% FC).
Aparat respirator
Au fost raportate cazuri de boal pulmonar interstiial, unele finalizate cu deces.
Tulburri neurologice
n timpul perioadei de tratament (faza tratamentului de inducie coninnd R-CHOP pentru cel mult
opt cicluri), patru pacieni (2%) din grupul R-CHOP, toi cu factori de risc cardiovascular, au prezentat
accidente tromboembolice cerebrovasculare n timpul primului ciclu de tratament. Nu a fost nicio
diferen ntre cele dou grupuri de tratament privind incidena altor evenimente tromboembolice. n
schimb, trei pacieni din grupul CHOP (1,5%) au prezentat evenimente cerebrovasculare care au
aprut n perioada urmtoare tratamentului. n LLC, incidena global a afeciunilor sistemului nervos
de grad 3 sau 4 a fost mic n ambele studii clinice, cel de prim linie (4% R-FC, 4% FC) i cel din
LLC cu recderi/refractar (3% R-FC, 3% FC).
Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioar reversibil (SEPR) / sindrom de

leucoencefalopatie posterioar reversibil (SLPR). Semnele i simptomele au inclus tulburri de
vedere, cefalee, convulsii i stare psihic alterat, cu sau fr hipertensiune asociat. Diagnosticul de
SEPR/SLPR necesit confirmarea prin imagistic cerebral. Cazurile raportate au dus la recunoaterea
factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluznd boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterial,
17
terapia imunosupresiv i/sau chimioterapia.
Tulburri gastrointestinale
La pacienii care au primit MabThera pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin au fost observate
cazuri de perforaii gastrointestinale, care au dus n unele cazuri la deces. n majoritatea acestor cazuri,
MabThera a fost administrat cu chimioterapie.
Valorile IgG
n studiul clinic care a evaluat terapia de ntreinere cu MabThera n limfomul folicular
refractar/recidivat, valorile mediane IgG au fost sub limita inferioar a valorilor normalului (LIN)
(< 7 g/l) dup tratamentul de inducie n ambele grupuri, observaional i MabThera. n grupul
observaional, valoarea median IgG a crescut ulterior peste LIN, dar a rmas constant n grupul cu
MabThera. Proporia de pacieni cu valorile IgG sub LIN a fost de aproximativ 60% n grupul cu
MabThera pentru perioada de tratament de 2 ani, n timp ce n grupul observaional a sczut (36%
dup 2 ani).
La pacienii copii i adolesceni tratai cu MabThera a fost observat un numr mic de cazuri raportate
spontan i din literatura de specialitate de hipogamaglobulinemie, n unele cazuri sever i necesitnd
tratament de substituie cu imunoglobulin pe termen lung. Consecinele pe termen lung ale depleiei
celulelor B la pacienii copii si adolesceni nu se cunosc.
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliz epidermic toxic (sindrom Lyell) i sindrom Stevens-
Johnson, unele cu evoluie letal.
Grupe speciale de pacieni - MabThera n monoterapie

Pacieni vrstnici ( 65 ani):
Incidena RA de toate gradele i a RA de grad 3/4 a fost similar la pacienii vrstnici comparativ cu
pacienii tineri (< 65 ani).
Pacieni cu mas tumoral mare

Pacienii cu mas tumoral mare au avut o inciden mai mare a RA de grad 3/4 fa de pacienii fr
aceast form a bolii (25,6% vs. 15,4%). Incidena RA de orice tip a fost similar n ambele grupuri.
Un nou ciclu de monoterapie

Procentul pacienilor cu mai multe cicluri de terapie cu MabThera la care s-au raportat RA a fost
similar cu cel al pacienilor care au raportat RA dup expunerea pentru prima dat la terapie (orice
grad i RA de grad 3/4).
Grupe speciale de pacieni - MabThera n terapie asociat

Pacieni vrstnici ( 65 ani)
Incidena reaciilor adverse sanguine i limfatice de grad 3/4 a fost mai mare la pacienii vrstnici
comparativ cu pacienii tineri (< 65 ani), cu LLC netratat anterior sau cu recderi/refractar.
Experiena n poliartrita reumatoid
Profilul general de siguran al MabThera n poliartrita reumatoid se bazeaz pe datele de la pacieni

din studii clinice i din experiena dup punerea pe pia.
Profilul de siguran al MabThera la pacienii cu poliartrit reumatoid (PR) sever este rezumat n
seciunile de mai jos. n studiile clinice mai mult de 3100 pacieni au primit cel puin o cur de
tratament i au fost monitorizai pentru perioade cuprinse ntre 6 luni i peste 5 ani; aproximativ 2400
de pacieni au urmat dou sau mai multe cure de tratament, mai mult de 1000 dintre ei urmnd 5 sau
mai multe serii de tratament. Informaiile de siguran colectate din timpul experienei dup punerea
pe pia reflect profilul reaciilor adverse posibile, aa cum au fost evideniate n studiile clinice cu
18
MabThera (vezi pct. 4.4).
Pacienilor li s-a administrat 2 x 1000 mg MabThera, la interval de dou sptmni; n asociere cu

metotrexat (10-25 mg/sptmn). Perfuziile de MabThera au fost administrate dup o perfuzie
intravenoas de 100 mg metilprednisolon; pacienilor li s-a administrat, de asemenea, tratament oral cu
prednison timp de 15 zile.
Reaciile adverse sunt enumerate n Tabelul 2. Frecvenele sunt definite ca foarte frecvente ( 1/10),
frecvente ( 1/100 i < 1/10), mai puin frecvente ( 1/1000 i < 1/100), rare ( 1/10000 i < 1/1000) i
foarte rare (< 1/10000). n cadrul oricrui grup de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n
ordinea descresctoare a gravitii.
Cele mai frecvente reacii adverse, considerate a fi n legtur cu administrarea MabThera, au fost
IRR. Incidena global a IRR n studiile clinice a fost de 23% la prima perfuzie i a sczut cu
perfuziile ulterioare. IRR grave au fost mai puin frecvente (0,5% dintre pacieni) i au fost observate
predominant n timpul curei iniiale. Suplimentar reaciilor adverse observate n studiile clinice cu
MabThera n PR, n timpul perioadei de dup punerea pe pia au fost raportate leucoencefalopatie
multifocal progresiv (LMP) (vezi pct. 4.4) i reacii asemntoare bolii serului.
19
Tabel 2 Sumarul reaciilor adverse raportate n studiile clinice sau n timpul perioadei dup
autorizare aprute la pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu MabThera
Aparate, sisteme Mai puin Rare Foarte rare
Foarte frecvente Frecvente
i organe frecvente
Infecii i infecia tractului bronite, sinuzite, LMP,
infestri respirator superior, gastroenterit, tinea reactivarea
infecii ale tractului pedis hepatitei B
urinar
Tulburri neutropenie1 neutropenie reacii
hematologice i cu debut asemntoare
limfatice ntrziat2 bolii serului
Tulburri angin flutter atrial
cardiace pectoral,
fibrilaie
atrial,
insuficien
cardiac,
infarct
miocardic
3 3
Tulburri ale reacii datorate reacii datorate
sistemului perfuziei perfuziei (edem
imunitar (hipertensiune, generalizat,
Tulburri grea, erupie bronhospasm,
generale i la cutanat, pirexie, wheezing, edem
nivelul locului de prurit, urticarie, laringeal, edem
administrare iritaie faringian, angioneurotic,
bufeuri, prurit generalizat,
hipotensiune, rinit, anafilaxie, reacii
rigiditate, tahicardie, anafilactoide)
fatigabilitate, durere
orofaringian, edem
periferic, eritem)
Tulburri hipercolesterolemie
metabolice i de
nutriie
Tulburri ale cefalee parestezie, migren,
sistemului nervos ameeli, sciatic
Tulburri alopecie necroliza
cutanate i ale epidermic
esutului toxic,
subcutanat (sindrom
Lyell),
sindrom
Stevens-
Johnson5
Tulburri psihice depresie, anxietate
Tulburri dispepsie, diaree,
gastrointestinale reflux gastro-
esofagian, ulceraii la
nivelul gurii, durere la
nivelul abdomenului
superior
Tulburri artralgie/durere
musculo- musculo-scheletal,
scheletice artroz, bursit
Investigaii scderea valorilor scderea valorilor
diagnostice IgM4 IgG4
1
Categoria de frecven provine din valorile testelor de laborator, colectate n studiile clinice n cadrul monitorizrii de rutin
n laborator.
2
Categoria de frecven provine din datele obinute dup punerea pe pia.
3
Reacii aprute n timpul sau n decurs de 24 ore de la perfuzie. Vezi de asemenea reaciile cauzate de perfuzie de mai jos.
IRR pot aprea ca rezultat al hipersensibilitii i/sau la mecanismul de aciune.
4
Include observaiile colectate n cadrul monitorizrii de rutin n laborator.
5
Include cazuri letale
20
Cure multiple de tratament
Curele multiple de tratament sunt asociate cu un profil de RA similar celui observat dup prima
expunere. Rata tuturor RA dup prima expunere la MabThera a fost mai ridicat n timpul primelor 6
luni, scznd dup aceast perioad. Aceasta este reprezentat n cea mai mare parte de IRR (cele mai
frecvente n timpul primei cure de tratament), exacerbarea PR i infecii, toate acestea fiind mai
frecvente n primele 6 luni de tratament.

Cele mai frecvente RA evideniate n timpul studiilor clinice cu MabThera au fost IRR (a se vedea
Tabelul 2). Dintre cei 3189 pacieni tratai cu MabThera, 1135 (36%) au prezentat cel puin o IRR, cu
733/3189 (23%) dintre pacieni care au experimentat o IRR dup administrarea primei perfuzii la
prima expunere la MabThera. Incidena IRR a sczut cu perfuziile ulterioare. n studiile clinice, mai
puin de 1% (17/3189) dintre pacieni au prezentat o IRR grav. n studiile clinice, nu au fost IRR
gradul 4 CTC i decese determinate de IRR. Proporia evenimentelor de grad 3 CTC i de IRR care s
determine ntreruperea tratamentului a sczut cu fiecare cur i au fost rare de la seria a 3-a de
tratament. Premedicaia cu un glucocorticoid intravenos reduce semnificativ incidena i severitatea
IRR (vezi pct. 4.2 i 4.4). Dup punerea pe pia a medicamentului au fost raportate IRR grave,
finalizate cu deces.
ntr-un studiu clinic realizat la pacienii cu poliartrit reumatoid, pentru a evalua sigurana unei
perfuzii de MabThera mai rapide, a fost permis administrarea perfuziei intravenoase de 2 ore de
MabThera pacienilor cu PR activ moderat pn la sever care nu au manifestat o RA grav legat
de perfuzie pe parcursul sau n intervalul a 24 de ore de la prima perfuzie studiat. Pacienii care au
prezentat n antecedente o reacie advers grav legat de perfuzie la un tratament biologic pentru PR
au fost exclui de la ncrierea n studiu. Incidena, tipurile i severitatea RA au fost n concordan cu
cele observate n trecut. Nu au fost observate RA grave.
Infecii
Pentru pacienii tratai cu MabThera, rata global a infeciilor a fost de aproximativ 94 din 100
pacieni pe an. Infeciile au fost predominant uoare pn la moderate i au constat, n principal, n
infecii ale tractului respirator i infecii ale tractului urinar. Incidena infeciilor care au fost grave sau
au necesitat antibiotic i.v. a fost de aproximativ 4 din 100 pacieni pe an. Rata infeciilor grave nu a
demonstrat o cretere semnificativ dup cure multiple cu MabThera. n timpul studiilor clinice au fost
raportate infecii ale tractului respirator inferior (incluznd pneumonii), cu o inciden similar n
braele cu MabThera comparativ cu braele de control.
Au fost raportate cazuri letale de leucoencefalopatie multifocal progresiv ca urmare a utilizrii

MabThera pentru tratamentul afeciunilor autoimune. Acestea includ poliartrita reumatoid i alte
afeciuni autoimune, incluznd lupusul eritematos sistemic (LES) i vasculita.
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienii cu limfom non-Hodgkin tratai cu

MabThera n asociere cu chimioterapie citotoxic (vezi limfomul non-Hodgkin). Reactivarea infeciei
cu hepatit B a fost, de asemenea, raportat foarte rar la pacienii cu PR tratai cu MabThera (vezi
pct. 4.4).

Reacii cardiace grave au fost raportate cu o frecven de 1,3 din 100 pacieni pe an la pacienii tratai
cu MabThera, comparativ cu 1,3 din 100 pacieni pe an la pacienii tratai cu placebo. Proporia
pacienilor care au prezentat reacii cardiace (totale sau grave) nu a crescut dup curele multiple de
tratament.
Evenimente neurologice
vedere, cefalee, convulsii i stare psihic alterat, cu sau fr hipertensiune arterial asociat.
21
Diagnosticul de SEPR/SLPR necesit confirmarea prin imagistic cerebral. Cazurile raportate au dus
la recunoaterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluznd boala de fond a pacientului,
hipertensiunea arterial, terapia imunosupresiv i/sau chimioterapia.
Neutropenie
Au fost observate evenimente de neutropenie asociate tratamentului cu MabThera, dintre care
majoritatea au fost tranzitorii i de severitate uoar sau moderat. Neutropenia poate s apar la
cteva luni dup administrarea MabThera (vezi pct. 4.4).
n perioadele controlate placebo din studiile clinice, 0,94% (13/1382) dintre pacienii tratai cu
MabThera i 0,27% (2/731) dintre pacienii tratai cu placebo au prezentat neutropenie sever.
Evenimentele neutropenice, incluznd neutropenia sever cu debut ntrziat i persistent, au fost

raportate rar dup punerea pe pia, unele dintre acestea fiind asociate cu infecii letale.

Valori anormale ale testelor de laborator

La pacienii cu PR tratai cu MabThera a fost observat hipogamaglobulinemia (valorile IgG sau IgM
sub limita inferioar normal). Dup scderea valorilor IgG sau IgM, rata tuturor infeciilor sau a
infeciilor grave nu a crescut (vezi pct. 4.4).
Experiena n granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic
n cadrul studiilor clinice n granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic, 99 de pacieni

au fost tratai cu MabThera (375 mg/m2, o dat pe sptmn timp de 4 sptmni) i glococorticoizi
(vezi pct.5.1).
RA listate n Tabelul 3 au fost toate evenimente adverse care au aprut cu o inciden 5% n grupul
tratat cu MabThera.
Tabel 3 Reacii adverse care au aprut la 6 luni la 5% dintre pacienii tratai cu Mabthera, i
cu o frecven mai mare dect la cei din grupul comparator, n studiul clinic pivot.
Aparate, organe i sisteme Rituximab
Reacie advers (n=99)
Tulburri hematologice i limfatice
Trombocitopenie 7%
Tulburri gastro-intestinale
Diaree 18%
Dispepsie 6%
22
Constipaie 5%
Tulburri generale i la nivelul locului de administrare
Edem periferic 16%
Tulburri ale sistemului imunitar
Sindrom de eliberare de citokine 5%
Infecii i infestri
Infecie a tractului urinar 7%
Bronit 5%
Herpes zoster 5%
Nazofaringite 5%
Investigaii diagnostice
Valori sczute ale hemoglobinei 6%
Tulburri metabolice i de nutriie
Hiperkaliemie 5%
Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv
Spasme musculare 18%
Artralgie 15%
Dorsalgie 10%
Slbiciune muscular 5%
Dureri musculo-scheletice 5%
Dureri la nivelul extremitilor 5%
Tulburri ale sistemului nervos
Ameeli 10%
Tremor 10%
Tulburri psihice
Insomnie 14%
Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale
23
Tuse 12%
Dispnee 11%
Epistaxis 11%
Congestie nazal 6%
Acnee 7%
Tulburri vasculare
Hipertensiune arterial 12%
Hiperemie facial 5%
Reaciile adverse selectate

IRR observate n studiile clinice GPA i MPA au fost definite ca orice eveniment advers care apare n
interval de 24 ore de la administrarea perfuzie i considerat de ctre investigatorii n sigurana
populaiei ca fiind cauzat de perfuzie. Nouzeci i nou de pacieni au fost tratai cu MabThera i 12%
au manifestat cel puin o IRR. Toate IRR au fost de grad 1 sau 2 CTC. Cele mai frecvente IRR au
inclus sindrom de eliberare de citokine, hiperemie facial, iritaie faringian i tremor. MabThera a
fost administrat intravenos n asociere cu glococorticoizi care pot reduce incidena i severitatea
acestor evenimente.
Infecii
n rndul celor 99 de pacieni tratai cu MabThera, rata global a infeciilor a fost de aproximativ 237
la 100 pacieni pe an (I 95% 197-285) la criteriul final primar la 6 luni. Infeciile au fost predominant
uoare pn la moderate i au constat n mare parte n infecii ale tractului respirator superior, herpes
zoster i infecii ale tractului urinar. Rata infeciilor grave a fost de aproximativ 25 la 100 pacieni pe
an. Infecia grav raportat cel mai frecvent n grupul tratat cu MabThera a fost pneumonia, cu o
frecven de 4%.
Maligniti
Incidena apariiei de maligniti la pacienii tratai cu MabThera n cadrul studiului clinic GPA i
MAP a fost de 2,00 la 100 pacieni pe an la data programat de nchidere a studiului (atunci cnd
ultimul pacient a terminat perioada de urmrire). Pe baza ratelor standardizate de inciden, incidena
malignitilor pare s fie similar cu cea raportat anterior la pacienii cu vasculite asociate-ANCA.
Reac ii adverse cardiovasculare

Evenimentele cardiace au aprut cu o rat de aproximativ 273 la 100 pacieni pe an (95% I 149-470),
la criteriul final primar de la 6 luni. Incidena evenimentelor cardiace grave a fost de 2,1 la 100
pacieni pe an (95% I 3 -15). Evenimentele raportate cel mai frecvent au fost tahicardia (4%) i
fibrilaia atrial (3%) (vezi pct. 4.4).
La pacienii cu afeciuni autoimune au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioar
reversibil (SEPR) / sindrom de leucoencefalopatie posterioar reversibil (SLPR). Semnele i
24
simptomele au inclus tulburri de vedere, cefalee, convulsii i stare psihic alterat, cu sau fr
hipertensiune arterial asociat. Diagnosticul de SEPR/SLPR necesit confirmarea prin imagistic
cerebral. Cazurile raportate au dus la recunoaterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluznd
boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterial, terapia imunosupresiv i/sau chimioterapia.
Reactivarea hepatitei B
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic crora li s-a administrat
MabThera, s-a raportat n perioada de dup punerea pe pia a medicamentului, un numr mic de
cazuri de reactivare a hepatitei B, unele cu evoluie letal.
Hipogamaglobulinemie
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic tratai cu MabThera a fost
observat hipogamaglobulinemie (IgA, IgG sau IgM sub limita inferioar a normalului). La 6 luni, n
studiul de non-inferioritate, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat activ, n grupul tratat cu
MabThera, valorile IgA, IgG i IgM au sczut la respectiv 27%, 58% i 51% dintre pacienii care au
avut valorile imunoglobulinei normale la momentul iniial, n comparaie cu 25%, 50% i 46% n
grupul tratat cu ciclofosfamid. La pacienii cu valori sczute ale IgA, IgG sau IgM nu a existat nici o
rat de cretere n infecii generale sau infecii grave.
Neutropenie
n studiul clinic de non-inferioritate, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat activ cu MabThera,
n granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic, 24% dintre pacienii din grupul tratat cu
MabThera (schem unic de tratament) i 23% dintre pacienii din grupul tratat cu ciclofosfamid au
dezvoltat neutropenie de grad 3 CTC sau mai mare. Neutropenia nu a fost asociat cu o cretere a
numrului de infecii grave observate la pacienii tratai cu MabThera. Efectul schemei multiple de
tratament cu MabThera n dezvoltarea neutropeniei la pacieni cu granulomatoz cu poliangeit i
poliangeit microscopic nu a fost studiat n studii clinice.

Raportarea reaciilor adverse suspectate

Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.
4.9 Supradozaj
Exist experien limitat n studiile clinice la om cu doze mai mari dect doza aprobat de MabThera
forma farmaceutic intravenoas. Cea mai mare doz intravenoas de MabThera testat la om pn n
prezent este de 5000 mg (2250 mg/m2), testat ntr-un studiu de cretere a dozei la pacienii cu
leucemie limfocitar cronic. Nu au fost identificate semne suplimentare de siguran.
Pacienii care prezint supradozaj trebuie s ntrerup imediat perfuzia i s fie atent monitorizai.
Dup punerea pe pia, au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu MabThera. Trei dintre cazuri nu
au raportat reacii adverse. Cele dou evenimente adverse raportate au fost simptome asemntoare
gripei, la o doz de rituximab 1,8 g i insuficien respiratorie letal, la o doz de rituximab 2 g.
5. PROPRIETI FARMACOLOGICE
5.1 Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: ageni antineoplazici, anticorpi monoclonali, cod ATC: L01X C02.
Rituximab se leag specific de antigenul transmembranar, CD20, care este o fosfoprotein
25
neglicozilat, situat pe limfocitele pre-B i B mature. Antigenul este prezent la > 95% din numrul
total al limfoamelor non-Hodgkin cu celule B.
CD20 se gsete att pe celulele B normale, ct i pe cele maligne, dar nu pe celulele stem
hematopoietice, pe celulele pro-B, pe celulele plasmatice normale sau pe alt tip de esut normal. Acest
antigen nu ptrunde n interior dup legarea anticorpilor i nu se desprinde de pe suprafaa celular.
CD20 nu circul n plasm ca un antigen liber i, de aceea, nu intr n competiie pentru legarea
anticorpilor.
Fragmentul Fab al rituximab se leag de antigenul CD20 de pe limfocitele B i devine capabil s

medieze distrugerea celulelor B pe calea domeniul Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii
celulare se numr citotoxicitatea dependent de complement (CDC) care rezult din legarea C1q i
citotoxicitatea celular dependent de anticorpi (ADCC) mediat prin unul sau mai muli receptori Fc
pe suprafaa granulocitelor, macrofagelor i celulelor NK. De asemenea, s-a demonstrat c legarea
rituximab la antigenul CD20 de pe suprafaa limfocitelor B induce moartea celular prin apoptoz.
Numrul celulelor B periferice a sczut sub valoarea normal dup administrarea primei doze de
MabThera. La pacienii tratai pentru maligniti hematologice, recuperarea celulelor B a nceput n
decursul a 6 luni de tratament i n general a revenit la limite normale n decurs de 12 luni dup
terminarea tratamentului, dei la unii pacieni aceasta poate dura mai mult timp (pn la un timp mediu
de recuperare de 23 luni dup tratamentul de inducie). La pacienii cu poliartrit reumatoid, depleia
imediat a celulelor B n sngele periferic a fost observat dup dou perfuzii a 1000 mg MabThera,
administrate la un interval de 14 zile. Numrul celulelor B din sngele periferic ncepe s creasc din
sptmna 24, iar repopularea cu celule B a fost observat la majoritatea pacienilor din sptmna 40,
indiferent dac MabThera a fost administrat ca monoterapie sau n combinaie cu metotrexat. Un
procent mic de pacieni a prezentat depleie de celule B periferice prelungit o perioad de 2 ani sau
mai mult, de la ultima lor doz de MabThera. La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit sau
poliangeit microscopic, numrul de celule B periferice din snge a sczut la <10 celule/ l dup
administrarea a dou perfuzii sptmnale de rituximab 375 mg/m2 i au rmas la acest nivel n cazul
celor mai muli pacieni pn la sfritul perioadei de 6 luni. Majoritatea pacienilor (81%) a prezentat
semne de revenire la normal a celulelor B, cu un numr >10 celule/l n luna 12, crescnd la 87%
dintre pacieni n luna 18.
Experiena clinic n limfomul non-Hodgkin i leucemia limfocitar cronic
Limfom folicular
Monoterapie
Terapia iniial, sptmnal, pentru 4 doze

ntr-un studiu clinic pivot, 166 pacieni cu limfom non-Hodgkin cu celule B, de grad mic sau folicular,
recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 MabThera administrat n perfuzie intravenoas o
dat pe sptmn, timp de patru sptmni. Rata de rspuns global (ORR) la populaia cu intenie de
tratament (ITT) a fost de 48% (I95% 41%-56%) cu un procent de rspuns complet (CR) de 6% i rata
de rspuns parial (PR) de 42%. Timpul pn la progresia bolii (TTP), median proiectat, pentru
pacienii care au rspuns la tratament a fost de 13 luni. ntr-o analiz a unui subgrup, ORR a fost mai
mare la pacienii cu IWF subtipurile histologice B, C i D comparativ cu IWF subtipul A (58% vs.
12%) i mai mare la pacienii la care cea mai mare leziune a fost < 5 cm fa de > 7 cm n cel mai
mare diametru (53% vs. 38%) i mai mare la pacienii care au recidiv chimiosensibil fa de
pacienii cu recidiv chimiorezistent (definit ca durat a rspunsului < 3 luni) (50% vs. 22%). ORR
la pacienii tratai anterior cu transplant autolog de mduv osoas (ABMT) a fost de 78% fa de 43%
la pacienii fr transplant autolog. Vrsta, sexul pacienilor, gradul limfomului, diagnosticul iniial,
prezena sau absena unei mase tumorale mari, LDH normal sau crescut, prezena sau nu a bolii
extraganglionare nu au efect semnificativ statistic (testul Fisher) asupra rspunsului la MabThera. O
corelaie semnificativ statistic a fost observat ntre ratele de rspuns i afectarea mduvei osoase.
40% din pacienii cu afectare a mduvei osoase au rspuns la tratament fa de 59% din pacienii care
nu au prezentat afectarea mduvei osoase (p=0,0186). Aceste observaii nu au fost susinute de analiza
26
logistic regresiv n care urmtorii factori au fost identificai ca factori de prognostic: tipul histologic,
pozitivitatea bcl-2 la iniierea terapiei, rezistena la ultima chimioterapie i masa tumoral mare.
Tratamentul iniial, sptmnal pentru 8 doze

ntr-un studiu clinic multicentric, cu bra unic, 37 pacieni cu limfom de grad mic sau folicular non-
Hodgkin, cu celule B, recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 MabThera n perfuzie
intravenoas, administrat sptmnal, n 8 doze. ORR a fost de 57% (95% Interval de ncredere (I);
41% - 73%; rspuns complet 14% i parial 43%) cu un TTP median proiectat pentru pacienii care
rspund la tratament de 19,4 luni (n intervalul de 5,3 pn la 38,9 luni).
Tratamentul iniial, pacieni cu mas tumoral mare, sptmnal pentru 4 doze

n datele rezultate din trei studii clinice, 39 pacieni cu recidiv sau chimiorezisten, cu mas
tumoral mare (o singur leziune 10 cm n diametru), cu limfom folicular non-Hodgkin cu celule B
de grad mic, au primit 375 mg/m2 MabThera n perfuzie intravenoas, sptmnal n 4 doze. ORR a
fost de 36% (I95% 21% - 51%; rspuns complet 3% i parial 33%) cu un TTP median pentru pacienii
care au rspuns la terapie de 9,6 luni (n intervalul 4,5 la 26,8 luni).
Reluarea tratamentului, sptmnal pentru 4 doze

Hodgkin cu celule B, recidivat sau chimiorezistent, care au obinut rspuns clinic obiectiv ntr-o prim
faz cu terapie cu MabThera, au fost retratai cu 375 mg/m2 MabThera n perfuzie intravenoas,
administrat sptmnal n 4 doze. Trei dintre pacieni au primit 2 cure de tratament cu MabThera
nainte de includerea n studiu i o a treia cur n timpul studiului. Doi pacieni au fost retratai de 2 ori
n cadrul acestui studiu. Pentru 60 reluri de tratament, ORR a fost de 38% (I95% 26% - 51%; rspuns
complet 10% i parial 28%) cu un TTP median proiectat pentru pacienii care rspund terapiei de 17,8
luni (n interval de 5,4 pn la 26,6 luni). Acesta este comparabil n mod favorabil cu TTP obinut
dup prima cur de tratament cu MabThera (12,4 luni).
Terapie iniial, n asociere cu chimioterapie
ntr-un studiu clinic deschis randomizat, un numr total de 322 pacieni netratai anterior, cu limfom
folicular au fost randomizai s primeasc fie chimioterapie cu CVP (ciclofosfamid 750 mg/m2,
vincristin 1,4 mg/m2 pn la un maximum de 2 mg n ziua 1 i prednisolon 40 mg/m2/zi n zilele 1-5)
la fiecare 3 sptmni pentru 8 cicluri sau MabThera 375 mg/m2 n asociere cu CVP (R-CVP).
MabThera a fost administrat n prima zi a fiecrui ciclu de tratament. Un numr total de 321 pacieni
(162 R-CVP, 159 CVP) au primit terapie i au fost analizai pentru eficacitatea terapiei. Timpul
median de urmrire a fost de 53 luni. R-CVP a dus la un beneficiu semnificativ fa de CVP pentru
obiectivul primar al studiului, timpul pn la eecul terapiei (27 luni vs. 6,6 luni, p<0,0001, testul log-
rank). Proporia pacienilor cu rspuns tumoral (CR, CRu, PR) a fost semnificativ mai mare (p<0,0001
testul Chi-Square) n grupul R-CVP (80,9%) dect n grupul CVP (57,2%). Tratamentul cu R-CVP a
prelungit semnificativ timpul pn la progresia bolii sau deces comparativ cu CVP, 33,6 luni i
respectiv 14,7 luni (p<0,0001, testul log-rank). Durata median de rspuns a fost 37,7 luni n grupul
R-CVP i de 13,5 luni n grupul CVP (p<0,0001, testul log-rank).
Diferena dintre grupurile de tratament cu privire la supravieuirea global a artat o diferen

semnificativ clinic (p=0,029, testul log-rank stratificat pe centru): ratele de supravieuire la 53 de luni
au fost de 80,9% pentru pacienii din grupul R-CVP comparativ cu 71,1% pentru pacienii din grupul
CVP.
Rezultatele din alte trei studii clinice randomizate care au folosit MabThera n asociere cu alt regim
chimioterapic n afar de CVP (CHOP, MCP, CHVP/-Interferon), au artat de asemenea mbuntiri
semnificative n ratele de rspuns, parametrii dependeni de timp ca i n supravieuirea global.
Rezultatele cheie din toate cele patru studii sunt rezumate n tabelul 4.
27
Tabel 4 Rezumatul rezultatelor cheie din patru studii randomizate de faz III care
evalueaz beneficiul MabThera cu diferite scheme de chimioterapie n limfomul
folicular
FU TTF/PFS/ EFS Ratele
Tratament, CR, Median
Studiu Median, ORR, % OS,
n %
luni %
Luni
TTP Median: 53-luni
CVP, 159 57 10 14,7 71,1
M39021 53 33,6 80,9
R-CVP, 162 81 41
P< 0,0001 p=0,029
18-luni
CHOP, 205 TTF Median: 2,6 ani
90 17 90
GLSG00 R-CHOP, 18 Neatins
96 20 95
223 p < 0,001
p = 0,016
48-luni
PFS Median: 28,8
MCP, 96 75 25 74
OSHO-39 47 Neatins
R-MCP, 105 92 50 87
p < 0,0001
p = 0,0096
CHVP-IFN, 42-luni
EFS Median: 36
183 85 49 84
FL2000 42 Neatins
R-CHVP- 94 76 91
p < 0,0001
IFN, 175 p = 0,029
EFS - Supravieuire fr semne de boal

TTP Timp pn la progresie sau deces
PFS Supravieuirea fr progresie
TTF Timp pn la eecul tratamentului
Rate OS rate de supravieuire global la momentul analizei
Terapia de ntreinere

ntr-un studiu prospectiv, deschis, internaional, multicentric, de faz III, 1193 pacieni cu limfom
folicular avansat, netratat anterior au primit terapie de inducie cu R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268)
sau R-FCM (n=44), n funcie de alegerea investigatorului. n total, 1078 pacieni au rspuns la terapia
de inducie, dintre care 1018 au fost randomizai pentru terapia de ntreinere cu MabThera (n=505)
sau observaie (n=513). Cele dou grupuri de tratament au fost bine echilibrate n ceea ce privete
caracteristicile iniiale i statusul bolii. Tratamentul de ntreinere cu MabThera const n
administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafa corporal la fiecare 2 luni, pn la
Dup un timp median de observaie de 25 de luni de la randomizare, tratamentul de ntreinere cu

MabThera a dus la obinerea unei mbuntiri semnificative statistic i relevante clinic a obiectivului
primar al studiului, supravieuirea fr progresie (PFS), evaluat de investigator, n comparaie cu
observaia la pacienii cu limfom folicular netratat anterior (Tabel 5).
A fost observat, de asemenea, un beneficiu semnificativ al tratamentului de ntreinere cu MabThera

pentru obiectivele secundare ale studiului, supravieuirea fr evenimente (EFS), timpul pn la
urmtorul tratament anti-limfom (TNLT), timpul pn la urmtoarea cur de chimioterapie (TNCT) i
rata global a rspunsului (ORR) (Tabel 5). Rezultatele analizei primare au fost confirmate dup o
perioad de monitorizare mai lung (timpul median de observaie: 48 de luni i 73 de luni) i
rezultatele actualizate au fost adugate n Tabelul 5 pentru a prezenta comparativ perioadele de
urmrire de 25, 48 i 73 de luni.
28
Tabel 5 Faza de ntreinere: profilul eficacitii, rezultate pentru MabThera fa de
observaie dup un timp median de observaie de 73 luni (n comparaie cu
rezultatele analizei primare bazate pe un timp median de observaie de 25 luni i ale
analizei actualizate bazate pe un timp median de observaie de 48 luni)
Observaie MabThera Log-Rank Reducerea
N=513 N=505 valoarea p riscului
Eficacitate Primar
PFS (median) 48,5 luni NR <0,0001 42%
[48,4 luni] [NR] [< 0,0001] [45%]
(NR) (NR) (< 0,0001) (50%)
Eficacitate Secundar
EFS (median) 48,4 luni NR <0,0001 39%
[47,6 luni] [NR] [< 0,0001] [42%]
(37,8 luni) (NR) (< 0,0001) (46%)
OS (median) NR NR 0,8959 -2%
[NR] [NR] [0,9298] [-2%]
(NR) (NR) (0,7246) (11%)
TNLT (median) 71,0 luni NR <0,0001 37%
[60,2 luni] [NR] [< 0,0001] [39%]
(NR) (NR) (0,0003) (39%)
TNCT (median) 85,1 luni NR 0,0006 30%
[NR] [NR] [0,0006] [34%]
(NR) (NR) (0,0011) (40%)
ORR* 60,7% 79,0% <0,0001# OR = 2,43
[60,7%] [79,0%] [< 0,0001#] [OR = 2,43]
(55,0%) (74,0%) (< 0,0001 #) (OR = 2,33)
Rata Rspunsului 52,7% 66,8% < 0,0001 OR = 2,34
Complet (CR/CRu)* [52,7%] [72,2%] [< 0,0001#] [OR = 2,34]
(47,7%) (66,8%) (< 0,0001 #) (OR = 2,21)
*La sfritul tratamentului de ntreinere/observaiei; valorile p# din testul Chi-ptrat.
Valorile principale corespund timpului median de observaie de 73 de luni, valorile scrise cursiv ntre parantezele drepte
corespund timpului median de observaie de 48 de luni, iar valorile din parantezele rotunde corespund timpului median de
observaie de 25 de luni (analiza primar).
PFS: supravieuirea fr progresie; EFS: supravieuirea fr evenimente; OS: supravieuirea global; TNLT: timpul pn la
urmtorul tratament anti-limfom; TNCT: timpul pn la urmtoarea cur de chimioterapie; ORR: rata global a rspunsului;
NR: nu a putut fi atins la momentul opririi studiului clinic; OR: risc relativ estimat.
Tratamentul de ntreinere cu MabThera a adus beneficii considerabile tuturor subgrupurilor

predefinite testate: sex (brbat, femeie), vrst (< 60 ani, 60 ani), scorul indexului internaional de
prognostic al limfomului folicular, FLIPI ( 1, 2 sau 3), terapia de inducie (R-CHOP, R-CVP sau
R-FCM) i indiferent de calitatea rspunsului la tratamentul de inducie (CR, CRu sau PR). Analiza
exploratorie a beneficiului tratamentului de ntreinere a artat un efect mai puin pronunat la pacienii
vrstnici (> 70 ani), dar grupurile de testat au fost mici.
Limfomul folicular refractar/recidivat
folicular recidivat/refractar au fost randomizai, ntr-o prim etap, pentru terapia de inducie cu
CHOP (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristina, prednison; n=231) sau MabThera plus CHOP (R-
CHOP, n=234). Cele dou grupuri de tratament au fost bine echilibrate cu privire la caracteristicile
iniiale i statusul bolii. Un total de 334 pacieni care au prezentat remisiune complet sau parial
dup terapia de inducie au fost randomizai, n a doua etap, pentru terapia de ntreinere (n=167) sau
observaie (n=167). Tratamentul de ntreinere cu MabThera const n administrarea unei perfuzii de
MabThera, 375 mg/m2 suprafa corporal la fiecare 3 luni, pentru o perioad de maximum doi ani sau
pn la progresia bolii.
29
Analiza final a eficacitii a inclus toi pacienii randomizai n ambele etape ale studiului. Dup o
perioad de observaie de 31 luni pentru pacienii randomizai n etapa de inducie, rezultatele pentru
braul R-CHOP au fost semnificativ mbuntite comparativ cu braul CHOP, la pacienii cu limfom
folicular recidivat/refractar (vezi Tabel 6).
Tabel 6 Etapa de inducie: profilul eficacitii, rezultate pentru CHOP fa de R-CHOP

(timp median de observaie 31 luni)
CHOP R-CHOP Valoarea p Reducerea
Riscului1)
Eficacitate
primar
ORR2) 74% 87% 0,0003 na
CR2) 16% 29% 0,0005 na
PR2) 58% 58% 0,9449 na
1)
Estimrile au fost calculate pe baza rapoartelor de risc
2)
Ultimul rspuns tumoral evaluat de investigator. Testul statistic primar pentru rspuns a fost testul trend pentru CR
versus PR versus non-responsivi (p < 0,0001)
Abrevieri: NA, nu este disponibil; ORR: rata de rspuns global; CR: rspuns complet; PR: rspuns parial
Pentru pacienii randomizai n etapa de ntreinere a studiului, timpul median de observaie a fost de
28 luni. Tratamentul de ntreinere cu MabThera duce la o mbuntire semnificativ statistic i
relevant clinic a obiectivului primar al studiului, PFS, (timpul de la randomizare n etapa de
ntreinere pn la recdere, progresia bolii sau deces) comparativ cu braul observaional (p < 0,0001
testul log-rank). Valoarea median a PFS a fost de 42,2 luni n braul cu MabThera ca tratament de
ntreinere comparativ cu 14,3 luni n braul observaional. Folosind analiza de regresie cox, riscul de
boal progresiv sau deces a fost redus cu 61% n braul cu MabThera ca tratament de ntreinere
comparativ cu braul observaional (I 95%, 45%-72%). Estimrile ratelor fr progresie Kaplan-Meier
la 12 luni au fost de 78% n grupul cu MabThera fa de 57% n grupul observaional. O analiz a
supravieuirii globale a confirmat beneficiul semnificativ al tratamentului de ntreinere cu MabThera
comparativ cu grupul observaional (p=0,0039 testul log-rank). Tratamentul de ntreinere cu
MabThera reduce riscul de deces cu 56% (I 95%; 22%-75%).
30
Tabel 7 Etapa de ntreinere: profilul eficacitii, rezultate pentru MabThera fa de braul
observaional (timp median de observaie 28 luni)
Parametri de Eficacitate Timp Median Estimat pn la Reducerea
Eveniment Kaplan-Meier (luni) Riscului
Observaie MabThera Log-Rank
(N = 167) (N=167) valoarea p
Supravieuirea fr progresie 14,3 42,2 < 0,0001 61%
(PFS)
Supravieuirea global NR NR 0,0039 56%
Timpul pn la un nou tratament 20,1 38,8 < 0,0001 50%

pentru limfom
Supravieuirea fr semne de 16,5 53,7 0,0003 67%

boala
Subgrup de analiz
PFS
CHOP 11,6 37,5 < 0,0001 71%
R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46%
CR 14,3 52,8 0,0008 64%
PR 14,3 37,8 < 0,0001 54%
OS
CHOP NR NR 0,0348 55%
R-CHOP NR NR 0,0482 56%
NR: neatins; a: aplicabil numai la pacienii care au prezentat CR
Beneficiul tratamentului de ntreinere cu MabThera a fost confirmat n toate subgrupurile analizate,

indiferent de schema terapeutic de inducie (CHOP sau R-CHOP) sau de calitatea rspunsului la
tratamentul de inducie (CR sau PR) (tabel 7). Tratamentul de ntreinere cu MabThera a prelungit
semnificativ PFS median la pacienii care au rspuns la terapia de inducie cu CHOP (valoarea
median a PFS de 37,5 luni fa de 11,6 luni, p < 0,0001), precum i la cei care au rspuns la terapia
de inducie cu R-CHOP (valoarea median a PFS 51,9 luni fa de 22,1 luni, p < 0,0071). Tratamentul
de ntreinere cu MabThera aduce un beneficiu semnificativ n termeni de supravieuire global, att
pentru pacienii care au rspuns la CHOP, ct i pentru cei care au rspuns la R-CHOP, dei
subgrupurile au fost mici i este necesar o monitorizare mai lung pentru confirmarea acestei
observaii.
Limfom non-Hodgkin difuz cu celul mare B
ntr-un studiu randomizat deschis, un total de 399 pacieni vrstnici (cu vrste ntre 60 i 80 ani)
netratai anterior, cu limfom non-Hodgkin difuz cu celul mare B, au primit chimioterapia standard
CHOP (ciclofosfamid 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, vincristin 1,4 mg/m2 pn la maximum
2 mg n ziua 1 i prednisolon 40 mg/m2 i zi n zilele 1-5) la fiecare 3 sptmni timp de 8 cicluri de
tratament sau MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera a fost administrat n prima zi
a ciclului de tratament.
Analiza final a eficacitii a inclus toi pacienii randomizai (197 CHOP, 202 R-CHOP), cu un timp
median de urmrire de aproximativ 31 luni. Cele dou grupuri de tratament au fost bine echilibrate n
ceea ce privete caracteristicile iniiale i statusul bolii. Analiza final confirm c tratamentul cu R-
CHOP a fost asociat cu o mbuntire relevant clinic i semnificativ statistic a duratei de
supravieuire fr evenimente (parametrii eficacitii primare; n cazurile n care evenimentele au fost
decesul, recderea sau progresia limfomului sau instituirea unui nou tratament anti-limfom)
(p=0,0001). Estimrile Kaplan-Meier ale timpului median de supravieuire fr evenimente au fost de
31
35 luni n braul R-CHOP comparativ cu 13 luni n braul CHOP, reprezentnd o reducere a riscului de
41%. La 24 luni, estimrile pentru supravieuirea global au fost de 68,2% n braul R-CHOP
comparativ cu 57,4% n braul CHOP. O analiz subsecvent a supravieuirii globale, efectuat ntr-o
perioad median de urmrire de 60 luni, a confirmat beneficiile tratamentului cu R-CHOP fa de
tratamentul cu CHOP (p=0,0071), reprezentnd o reducere a riscului de 32%.
Analiza tuturor parametrilor secundari (ratele de rspuns, supravieuirea fr progresia bolii,

supravieuirea fr semne de boal, durata rspunsului) demonstreaz efectele tratamentului cu
R-CHOP comparativ cu tratamentul cu CHOP. Rata rspunsului complet dup 8 cicluri de tratament a
fost de 76,2% n grupul R-CHOP i de 62,4% n grupul CHOP (p=0,0028). Riscul de progresie a bolii
a fost redus cu 46% iar riscul de recdere cu 51%.
n toate subgrupurile de pacieni (sex, vrst, IPI ajustat n funcie de vrst, stadiul Ann Arbor,
ECOG, 2-microglobulina, LDH, albumina, simptomele B, masa tumoral mare, localizrile
extraganglionare, afectarea mduvei osoase), ratele de risc pentru supravieuirea fr evenimente i
supravieuirea global (R-CHOP comparativ cu CHOP) au fost mai mici de 0,83 respectiv 0,95.
R-CHOP a fost asociat cu mbuntirea rezultatelor att a pacienilor cu risc mare ct i a celor cu risc
mic, n concordan cu IPI ajustat n funcie de vrst.
Rezultate ale testelor clinice de laborator

La 67 pacieni testai pentru anticorpi umani antioarece (HAMA), nu s-a observat niciun rspuns. Din
356 pacieni testai pentru anticorpi umani antihimer (HACA), 1,1% (4 pacieni) au fost pozitivi.
Leucemia limfocitar cronic
n dou studii deschise, randomizate, un numr total de 817 pacieni netratai anterior i 552 pacieni
cu LLC cu recderi/refractar au fost randomizai s primeasc fie chimioterapie FC (fludarabin
25 mg/m2, ciclofosfamid 250 mg/m2, n zilele 1-3) la fiecare 4 sptmni pentru 6 cicluri, fie
MabThera n asociere cu FC (R-FC). MabThera a fost administrat n doz de 375 mg/m2 n timpul
primului ciclu, cu o zi nainte de chimioterapie i n doz de 500 mg/m2 n ziua 1 a fiecrui ciclu
ulterior de tratament. Pacienii au fost exclui din studiu, n LLC cu recderi/refractar, dac au fost
tratai anterior cu anticorpi monoclonali sau dac au fost refractari (definit ca eec de a obine o
remisie parial pentru cel puin 6 luni) la fludarabin sau orice analog nucleozidic. Un numr total de
810 pacieni (403 R-FC, 407 FC) din studiul de prim linie (Tabel 8a i Tabel 8b) i 552 pacieni (276
R-FC, 276 FC) din studiul n LLC cu recderi/refractar (Tabel 9) au fost analizai pentru eficacitate.
n studiul de prim linie, dup un timp median de observaie de 48,1 luni, valoarea median a PFS a
fost de 55 luni n grupul R-FC i de 33 luni n grupul FC (p < 0,0001, testul log-rank). Analiza
supravieuirii globale a artat un beneficiu semnificativ al tratamentului R-FC fa de chimioterapia
FC singur (p = 0,0319, testul log-rank) (Tabel 8a). Beneficiul n termenii PFS a fost observat n
majoritatea subgrupurilor de pacieni analizate conform cu riscul de boal la momentul iniial (de
exemplu stadii A-C Binet) (Tabel 8b).
32
Tabel 8a Tratamentul de prim linie al leucemiei limfocitare cronice
Privire general asupra rezultatelor eficacitii pentru MabThera plus FC vs.
monoterapia FC - timp median de observaie 48,1 luni
Parametri de Eficacitate Timp Median Estimat pn la Eveniment Reducerea
Kaplan-Meier (luni) Riscului
FC R-FC Log-Rank
(N = 409) (N=408) valoare p
Supravieuirea fr progresie (PFS) 32,8 55,3 < 0,0001 45%
Supravieuirea fr evenimente 31,3 51,8 < 0,0001 44%
Rata de rspuns (CR, nPR, sau PR) 72,6% 85,8% < 0,0001 n.a.
Ratele CR 16,9% 36,0% < 0,0001 n.a.
Durata rspunsului* 36,2 57,3 < 0,0001 44%
Supravieuirea fr semne de boal 48,9 60,3 0,0520 31%
(DFS)**
Rata de rspuns i ratele CR au fost analizate folosind Testul Chi-ptrat. NR: neatins; n.a. nu este disponibil
*: aplicabil numai la pacienii care au prezentat un CR, nPR, PR
**: aplicabil numai la pacienii care au prezentat un CR
Tabel 8b Tratamentul de prim linie al leucemiei limfocitare cronice

Rapoartele de risc ale supravieuirii fr progresie conform stadiului Binet (ITT)
timp median de observaie 48,1 luni
Supravieuirea fr progresie Numr de pacieni Raport de risc p-value
(PFS) (95% I) (test Wald,
FC R-FC neajustat)
Stadiu A Binet 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442
Stadiu B Binet 259 263 0,52 (0,41; 0,66) < 0,0001
Stadiu C Binet 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224
I: Interval de ncredere
n studiul n LLC cu recderi/refractar, valoarea median a supravieuirii fr progresie (obiectivul

primar) a fost de 30,6 luni n grupul R-FC i de 20,6 luni n grupul FC (p=0,0002, testul log-rank).
Beneficiul n termenii PFS a fost observat la aproape toate subgrupurile de pacieni analizate conform
riscului de boal la momentul iniial. A fost raportat o uoar dar nesemnificativ mbuntire n
supravieuirea global n braul R-FC comparativ cu braul FC.
33
Tabel 9 Tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu recderi/refractar Privire general
asupra rezultatelor eficacitii pentru MabThera plus FC vs. monoterapia FC (timp
median de observaie 25,3 luni)
FC R-FC Log-Rank
(N = 276) (N=276) valoare p
Supravieuirea fr progresie 20,6 30,6 0,0002 35%
(PFS)
Supravieuirea global 51,9 NR 0,2874 17%
Supravieuirea fr evenimente 19,3 28,7 0,0002 36%
Rata de rspuns (CR, nPR, sau 58,0% 69,9% 0,0034 n.a.

PR)
Ratele CR 13,0% 24,3% 0,0007 n.a.
Durata rspunsului* 27,6 39,6 0,0252 31%

Supravieuirea fr semne de 42,2 39,6 0,8842 -6%
boal (DFS)**
Timpul pn la un nou tratament 34,2 NR 0,0024 35%
pentru LLC
Rata de rspuns i ratele CR au fost analizate folosind Testul Chi-ptrat.
*: aplicabil numai la pacienii care au prezentat un CR, nPR, PR; NR: neatins n.a. nu este disponibil
**: aplicabil numai la pacienii care au prezentat un CR;
Rezultatele din alte studii de suport care folosesc MabThera n asociere cu alte scheme de
chimioterapie (inclusiv CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i cladribin) pentru tratamentul
pacienilor cu LLC netratat anterior i/sau cu recderi/refractar au demonstrat, de asemenea, rate de
rspuns global cu beneficiu n termenii ratelor PFS, dei cu o toxicitate uor mai crescut (n special
mielotoxicitate). Aceste studii susin utilizarea de MabThera fr nicio chimioterapie.
Date de la aproximativ 180 pacieni tratai anterior cu MabThera au demonstrat beneficiu clinic
(inclusiv CR) i susin repetarea tratamentului cu MabThera.
Copii i adolesceni
Agenia European a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu MabThera la toate subgrupele de copii i adolesceni cu limfom folicular i
leucemie limfocitar cronic. Vezi pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni.
Experiena clinic n poliartrita reumatoid
Eficacitatea i sigurana tratamentului cu MabThera n remiterea semnelor i simptomelor poliartritei

reumatoide la pacienii cu un rspuns inadecvat la inhibitori TNF au fost demonstrate ntr-un studiu
clinic pivot, multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb (Studiul clinic 1).
Studiul clinic 1 a evaluat 517 pacieni care au prezentat un rspuns inadecvat sau intoleran la una sau
mai multe terapii cu inhibitori TNF. Pacienii eligibili au fost diagnosticai cu poliartrit reumatoid
activ, conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie (ACR). MabThera a fost
administrat n dou perfuzii i.v. la interval de 15 zile. Pacienii au primit 2 x 1000 mg perfuzii
intravenoase de MabThera sau placebo n asociere cu MTX. Toi pacienii au primit concomitent
60 mg prednison oral, n zilele 2-7 i 30 mg n zilele 8-14, dup prima perfuzie. Obiectivul primar a
fost proporia de pacieni care realizeaz un rspuns ACR20 n sptmna 24. Pentru obiectivele pe
termen lung, pacienii au fost monitorizai i dup sptmna 24, inclusiv evaluarea radiografic la 56
sptmni i la 104 sptmni. Ca urmare a extensiei protocolului ca studiu deschis, 81% dintre
pacieni, din grupul placebo stabilit iniial, au primit MabThera n intervalul dintre sptmna 24 i 56.
34
Studiile clinice cu MabThera la pacienii cu poliartrit n stadiu incipient (pacieni care nu au fost
tratai anterior cu metotrexat i pacieni care au avut un rspuns inadecvat la metotrexat, dar care nu au
fost nc tratai cu inhibitori TNF-alfa) i-au atins obiectivul primar. MabThera nu este indicat acestor
pacieni, deoarece datele de siguran ale tratamentului pe termen lung cu MabThera sunt insuficiente,
mai ales n ceea ce privete riscul dezvoltrii malignitilor i LMP.
Rezultatele activitii bolii

MabThera n asociere cu metotrexat a crescut semnificativ proporia pacienilor care au prezentat o
mbuntire cu cel puin 20% a scorului ACR comparativ cu pacienii tratai cu metotrexat n
monoterapie (Tabel 10). n toate studiile de dezvoltare, beneficiul tratamentului pentru pacieni a fost
similar, independent de vrst, sex, suprafa corporal, ras, numrul tratamentelor anterioare i
statusul bolii.
O mbuntire semnificativ clinic i statistic a fost, de asemenea, observat n toate componentele

individuale ale rspunsului ACR (numrul articulaiilor inflamate i sensibile, evaluarea global a
pacientului i medicului, index scor de dizabilitate (HAQ), evaluarea durerii i Proteina C Reactiv
(mg/dl).
Tabel 10 Rezultatele rspunsului clinic privind obiectivul primar n Studiul clinic 1

(Populaie ITT)
Rezultat Placebo+MTX MabThera +MTX
(2 x 1000 mg)
Studiul N= 201 N= 298
clinic 1
ACR20 36 (18%) 153 (51%)***
ACR50 11 (5%) 80 (27%)***
ACR70 3 (1%) 37 (12%)***
Rspuns EULAR 44 (22%) 193 (65%)***
(Bun/Moderat)
Media -0,34 -1,83***
modificrii DAS
Rezultat la 24 sptmni
Diferen semnificativ fa de placebo + MTX la momentul principal de evaluare: ***p 0,0001
Pacienii tratai cu MabThera n asociere cu metotrexat au prezentat o reducere semnificativ mai mare
a scorului activitii bolii (DAS28) comparativ cu pacienii tratai cu metotrexat n monoterapie
(Tabel 9). Similar, un numr semnificativ mai mare de pacieni tratai cu MabThera i metotrexat au
prezentat un rspuns European League Against Rheumatism (EULAR) bun pn la moderat,
comparativ cu pacienii tratai cu metotrexat n monoterapie (Tabel 10).
Rspuns radiografic
Afectarea structural a articulaiei a fost evaluat radiografic i exprimat prin modificare n Scorul
Sharp Total modificat (mTSS) i a componentelor sale, scorul eroziunii articulare i scorul ngustrii
spaiului articular.
n Studiul clinic 1, la pacienii tratai cu MabThera n asociere cu metotrexat care au prezentat un

rspuns inadecvat sau intoleran la una sau mai multe terapii cu inhibitori TNF, s-a demonstrat la
examenul radiografic, dup 56 sptmni, o progresie semnificativ mai redus comparativ cu pacienii
care au primit iniial metotrexat n monoterapie. La 81% dintre pacienii care au primit iniial
metotrexat n monoterapie, s-a administrat MabThera fie ca terapie de salvare n intervalul dintre
sptmnile 16-24, fie ca urmare a extensiei studiului nainte de sptmna 56. De asemenea, o
proporie mai mare de pacieni crora li s-a administrat iniial MabThera/MTX nu a prezentat
progresie eroziv n intervalul de 56 sptmni (Tabel 11).
35
Tabel 11 Rezultate radiografice la 1 an (populaia mITT)
Placebo+MTX MabThera +MTX
2 1000 mg
Studiul clinic 1 (n = 184) (n = 273)
Modificarea medie de la momentul iniial:
Scor Sharp total modificat 2,30 1,01*
Scorul eroziunii articulare 1,32 0,60*
Scorul ngustrii spaiului articular 0,98 0,41**
Proporia de pacieni fr modificri radiografice 46% 53%, NS

Proporia de pacieni fr modificare eroziv 52% 60%, NS
150 pacieni randomizai iniial cu placebo + MTX n Studiul clinic 1 au primit cel puin o serie de tratament de RTX + MTX
pe o perioad de un an
* p < 0,05, ** p < 0,001. Abreviere: NS, nesemnificativ
De asemenea, a fost observat pe termen lung inhibarea ratei afectrii articulare progresive. Analiza
radiografic la 2 ani n Studiul clinic 1 a demonstrat reducerea semnificativ a progresiei afectrii
structurii articulare la pacienii care au primit MabThera n asociere cu metotrexat, comparativ cu cei
cu metotrexat n monoterapie, precum i o proporie semnificativ mai mare de pacieni fr progresia
afectrii articulare pe o perioad de 2 ani.
Rezultate privind funcia fizic i calitatea vieii

La pacienii tratai cu MabThera s-a observat o reducere semnificativ a indexului de dizabilitate
(HAQ-DI) i a scorului fatigabilitii (FACIT-Fatigabilitate), comparativ cu pacienii tratai cu
metotrexat n monoterapie. Proporia pacienilor tratai cu MabThera arat o diferen important
clinic minim (MCID) a HAQ-DI (definit ca reducere a scorului total individual > 0,22) i a fost de
asemenea mai mare dect n rndul pacienilor tratai cu metotrexat n monoterapie (Tabel 12).
mbuntirea semnificativ a strii de sntate raportat la calitatea vieii a fost de asemenea

observat cu mbuntirea semnificativ a scorului de sntate fizic (PHS) i a scorului de sntate
mental (MHS) a SF-36. Ulterior, o proporie semnificativ mai mare de pacieni a atins MCID pentru
aceste scoruri (Tabel 12).
Tabel 12 Rezultatele privind funcia fizic i calitatea vieii la sptmna 24 n Studiul clinic 1
Rezultat Placebo+MTX MabThera+MTX
(2 x 1000 mg)
n=201 n=298
Modificarea medie a HAQ-DI 0,1 -0,4***

% HAQ-DI MCID 20% 51%
Modificarea medie a FACIT-T -0,5 -9,1***
n=197 n=294
Modificarea medie a SF-36
PHS 0,9 5,8***
% SF-36 PHS MCID 13% 48%***
Modificarea medie a SF-36 1,3 4,7**
MHS
% SF-36 MHS MCID 20% 38%*
Rezultat la sptmna 24
Diferena semnificativ fa de placebo la momentul principal de evaluare: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p 0,0001
MCID HAQ-DI 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33
36
Eficacitatea la pacieni seropozitivi la autoanticorpi (RF i/sau anti-CCP)
Pacienii seropozitivi la Factorul Reumatoid (RF) i/sau anticorpii ndreptai mpotriva peptidelor
citrulinate ciclic (anti-CCP) care au fost tratai cu MabThera n asociere cu metotrexat au artat un
rspuns crescut comparativ cu pacienii negativi la ambele.
Rezultatele eficacitii la pacienii tratai cu MabThera au fost analizate pe baza statusului

autoanticorpilor nainte de nceperea tratamentului. La sptmna 24, pacienii care au fost
seropozitivi la RF i/sau anti-CCP la momentul iniial au avut o probabilitate semnificativ crescut de
realizare a rspunsurilor ACR20 i 50 comparativ cu pacienii seronegativi (p=0,0312 i p=0,0096)
(Tabel 13). Aceste constatri au fost repetate la sptmna 48, cnd autoanticorpii seropozitivi au
crescut de asemenea semnificativ probabilitatea realizrii ACR70. La sptmna 48 pacienii
seropozitivi au putut atinge rspunsuri ACR de 2-3 ori mai mult comparativ cu pacienii seronegativi.
Pacienii seropozitivi au prezentat o scdere semnificativ mai mare n DAS28-ESR comparativ cu
pacienii seronegativi (Figura 1).
Tabel 13 Rezumatul eficacitii statusului autoanticorpilor la momentul iniial

Sptmna 24 Sptmna 48
Seropozitivi Seronegativi Seropozitivi Seronegativi
(n=514) (n=106) (n=506) (n=101)
ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5
ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8
ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9
Rspuns EULAR (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3
Media modificrii DAS28- -1,97** -1,50 -2,48*** -1,72
ESR
Nivelurile semnificative au fost definite ca * p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001.
Figura 1: Modificare fa de momentul iniial a DAS28-ESR prin statusul autoanticorpilor la

momentul iniial
Eficacitatea pe termen lung n curele multiple de tratament

Tratamentul cu MabThera n asociere cu metotrexat pe parcursul curelor multiple de tratament a
condus la mbuntiri susinute ale semnelor i simptomelor clinice ale PR, aa cum este evideniat
prin rspunsurile ACR, DAS28-ESR i EULAR care au fost evidente n toate populaiile de pacieni
studiate (Figura 2). A fost observat mbuntirea funciei fizice, aa cum este indicat n scorul HAQ-
DI i proporia de pacieni care au realizat MCID pentru HAQ-DI.
37
Figura 2: Rspunsurile ACR pentru 4 serii de tratament (24 sptmni dup fiecare serie
(ntre pacieni, ntre vizite)) la pacieni cu un rspuns inadecvat la inhibitori TNF
(n=146)
90
80
70
% de pacienti
60
ACR20
50
ACR50
40
ACR70
30
20
10
0
Prima A 2-a A 3-a A 4-a
serie serie serie serie
Evaluri clinice de laborator
Un total de 392/3095 (12,7%) pacieni cu poliartrit reumatoid au fost HACA pozitivi, n studiile
clinice, dup terapia cu MabThera. La majoritatea pacienilor, apariia HACA nu a fost asociat cu
deteriorare clinic sau cu un risc crescut de reacii la perfuziile ulterioare. Prezena HACA poate fi
asociat cu agravarea reaciilor alergice sau cauzate de perfuzie dup a doua perfuzie a seriilor
ulterioare de tratament.
Copii i adolesceni

studiilor efectuate cu MabThera la toate subgrupele de copii i adolesceni cu artrit autoimun. Vezi
pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni.
Experiena clinic n granulomatoz cu poliangeit (Wegener) i poliangeit microscopic
Un numr total de 197 pacieni cu vrsta de 15 ani sau mai mare, cu granulomatoz cu poliangeit
activ, sever (75%) i poliangeit microscopic (24%) au fost nrolai i tratai ntr-un studiu clinic de
non-inferioritate, multicentric, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, cu comparator activ.
Pacienii au fost randomizai n raport de 1:1 pentru li se administra fie ciclofosfamid pe cale oral
zilnic (2 mg/kg/zi) timp de 3-6 luni, fie MabThera (375 mg/m2) o dat pe sptmn timp de 4
sptmni. Toi pacienii din braul cu ciclofosfamid au utilizat tratament de ntreinere cu azatioprin
n perioada de urmrire. Pacienilor din ambele brae li s-au administrat 1000 mg de metilpredninsolon
(sau alt corticosteroid n doz echivalent) pe zi, intravenos (IV) n pulse terapie, timp de 1 pn la 3
zile, urmat de prednison pe cale oral (1 mg/kg/zi, fr a depi 80 mg/zi). Scderea treptat a dozei de
prednison s-a realizat astfel nct tratamentul s se desfoare pe durata a 6 luni de la nceperea
studiului clinic.
Criteriul final primar a fost obinerea remisiunii complete la 6 luni, definit dup scorul Birmingham
al gradului de activitate al vasculitelor pentru granulomatoza Wegener (BVAS/WG) ca 0, i
ntreruperea tratamentului cu glucocorticoizi. Limita de non-inferioritate predefinit pentru diferena
ntre tratamente a fost de 20%. Studiul a demonstrat non-inferioritatea tratamentului cu MabThera fa
de ciclofosfamid pentru remisiunea complet (RC) la 6 luni (Tabel 14).
Eficacitatea a fost observat att pentru pacienii nou diagnosticai ct i pentru pacienii cu recdere
(Tabel 15).
38
Tabel 14 Procentul de pacieni care au obinut remisiune complet la 6 luni (populaia cu
intenie de tratament*)
MabThera Ciclofosfamid Diferena ntre tratamente

(n = 99) (n = 98) (MabThera- Ciclofosfamid)
10,6%
Rata 63,6% 53,1% 95,1%b I
3,2%, 24,3%) a
I = interval de ncredere.
* Situaia cea mai nefavorabil
a
Non-inferioritatea a fost demonstrat deoarece cea mai sczut valoare ( 3.2%) a fost mai mare dect limita de
non-inferioritate predeterminat ( 20%).
b
Indicele de ncredere 95,1% reflect o cretere de 0,001 alpha la calculul pentru o analiz interimar a eficacitii.
Tabel 15 Remisiunea complet la 6 luni definit prin statusul bolii
MabThera Ciclofosfamid Diferena (I 95%)
Numrul total de
n=99 n=98
pacieni
Nou diagnosticai n=48 n=48
Cu recdere n=51 n=50
Remisiune complet
Numrul total de
63,6% 53,1% 10,6% (-3,2; 24,3)
pacieni
Nou diagnosticai 60,4% 64,6% 4,2% ( 23,6; 15,3)
Cu recdere 66,7% 42,0% 24,7% (5,8; 43,6)
Situaia ce mai nefavorabil se aplic pentru pacienii cu date lips
Remisiune complet la 12 luni i 18 luni
n grupul tratat cu MabThera, 48% dintre pacieni au obinut RC la 12 luni i 39% dintre pacieni au
obinut RC la 18 luni. n cazul pacienilor tratai cu ciclofosfamid (urmat de azatioprin pentru
ntreinerea remisiunii complete), 39% dintre pacieni au obinut remisiune complet la 12 luni, iar
33% dintre pacieni au obinut RC la 18 luni. De la luna a 12-a la luna a 18-a, au fost observate n
grupul tratat cu MabThera 8 cazuri de recderi comparativ cu patru n grupul tratat cu ciclofosfamid.
Repetarea tratamentului cu MabThera

Pe baza opiniei investigatorului, 15 pacieni au utilizat al doilea ciclu de tratament cu MabThera
pentru terapia formei recurente a bolii aprut ntre lunile a 6-a i a 18-a dup primul ciclu de
tratament cu MabThera. Datele limitate provenite din studiul clinic actual exclud orice concluzii cu
privire la eficacitatea ciclurilor ulterioare de tratament cu MabThera la pacienii cu granulomatoz cu
poliangeit i poliangeit microscopic.
Continuarea tratamentului cu imunosupresoare poate fi adecvat n special la pacienii cu risc pentru

recurene (de exemplu, cu antecedente de recurene anterioare i granulomatoz cu poliangeit, sau la
pacienii cu reconstituire de limfocite B n plus fa de PR3-ANCA la monitorizare). Atunci cnd este
39
realizat remisiunea cu MabThera, poate fi luat n considerare continuarea tratamentului cu
imunosupresoare pentru a preveni recurena. Eficacitatea i sigurana MabThera n tratamentul de
ntreinere nu au fost stabilite.
Evaluri de laborator
Un total de 23/99 (23%) de pacieni tratai cu MabThera din cadrul studiului clinic au fost HACA
pozitivi la 18 luni. Niciunul dintre cei 99 pacieni tratai cu Mabthera nu au fost HACA pozitivi la
screening. Relevana clinic a formrii HACA la pacieni tratai cu MabThera este neclar.
5.2 Proprieti farmacocinetice
Limfom non-Hodgkin
Pe baza analizei farmacocineticii unei populaii de 298 pacieni cu LNH care au primit o singur
perfuzie sau mai multe perfuzii de MabThera, n monoterapie sau n combinaie cu terapie CHOP
(dozele de MabThera administrate variaz de la 100 la 500 mg/m2), la populaia caracteristic se
estimeaz un clearance nespecific (Cl1) i clearance specific (Cl2), cel mai probabil n colaborare cu
celulele B sau ncrctura tumoral i compartimentul central al volumului de distribuie (V1), care au
fost de 0,14 l/zi, 0,59 l/zi, respectiv 2,7 l. Timpul median de njumtire prin eliminare estimat pentru
MabThera a fost de 22 zile (interval de la 6,1 la 52 zile). Numrul iniial al celulelor CD19-pozitive i
mrimea leziunilor tumorale msurabile contribuie la o parte a variabilitii Cl2 al MabThera n datele
de la 161 pacieni care au primit 375 mg/m2 sub form de perfuzie intravenoas pentru 4 doze
sptmnale. Pacienii cu numr mai mare de celule CD19-pozitive sau leziuni tumorale au avut un
Cl2 mai mare. Totui, o mare component a variabilitii individuale rmne pentru Cl2 dup corecia
pentru numrul celulelor CD19-pozitive sau mrimea leziunii tumorale. V1 variaz prin aria suprafeei
corporale (BSA) i terapia CHOP. La aceast variabilitate a V1 (27,1% i 19,0%) a contribuit media
BSA (1,53 pn la 2,32 m2), respectiv terapia CHOP concurent, care au fost relativ sczute. Vrsta,
sexul i statusul de performan OMS nu au avut efect asupra farmacocineticii MabThera. Aceast
analiz sugereaz c ajustarea dozei de MabThera cu oricare dintre co-variabilele testate se ateapt s
nu determine reduceri semnificative n variabilitatea farmacocineticii sale.
MabThera, administrat ca o perfuzie intravenoas la o doz de 375 mg/m2 la intervale sptmnale

pentru 4 doze la 203 pacieni cu LNH netratai anterior cu MabThera, a adus un beneficiu al Cmax
medii dup a patra perfuzie de 486 g/ml (interval ntre 77,5 i 996,6 g/ml). Rituximab a fost
detectabil n serul pacienilor timp de 3 6 luni dup terminarea ultimului tratament.
Dup administrarea de MabThera n doz de 375 mg/m2 ca perfuzie intravenoas la intervale

sptmnale pentru 8 doze, la 37 pacieni cu LNH, valoarea medie a Cmax a crescut cu fiecare perfuzie
succesiv, situndu-se de la o medie de 243 g/ml (interval 16 582 g/ml) dup prima perfuzie, pn
la 550 g/ml (interval 171 1177 g/ml) dup a opta perfuzie.
Profilul farmacocinetic al MabThera cnd este administrat n 6 perfuzii de cte 375 mg/m2 n
combinaie cu 6 cicluri de chimioterapie CHOP a fost similar cu cel observat n cazul administrrii
MabThera n monoterapie.
MabThera a fost administrat ca o perfuzie intravenoas la o doz a primului ciclu de 375 mg/m2
crescut la 500 mg/m2 la fiecare ciclu pentru 5 doze, n asociere cu fludarabina i ciclofosfamida la
pacienii cu LLC. Cmax medie (N=15) a fost de 408 g/ml (interval 97 764 g/ml) dup a cincea
perfuzie de 500 mg/m2 iar media timpului de njumtire terminal a fost de 32 zile (interval 14 62
zile).
Poliartrita reumatoid
Dup dou perfuzii intravenoase cu MabThera 1000 mg, la diferen de dou sptmni, timpul de
njumtire mediu terminal a fost de 20,8 zile (interval de la 8,58 la 35,9 zile), clearance-ul sistemic
40
mediu a fost de 0,23 l/zi (interval de la 0,091 la 0,67 l/zi) i volumul de distribuie mediu la starea de
echilibru a fost de 4,6 l (interval de la 1,7 la 7,51 l). n urma analizei farmacocinetice a populaiei
pentru aceiai parametri, s-au obinut aceleai valori medii ale clearance-ului sistemic i timpului de
njumtire, 0,26 l/zi i respectiv, 20,4 zile. Analiza farmacocinetic a populaiei a artat c BSA i
sexul sunt cele mai importante co-variabile, ce explic variabilitatea individual a parametrilor
farmacocinetici. Dup ajustarea BSA, subiecii de sex masculin au avut un volum mai mare de
distribuie i un clearance mai rapid comparativ cu subiecii de sex feminin. Diferenele
farmacocinetice datorate sexului nu sunt considerate clinic relevante i nu este necesar ajustarea
dozei. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienii cu insuficien hepatic sau renal.
Farmacocinetica rituximab a fost evaluat dup administrarea intravenoas (i.v.) a dou doze de
500 mg i 1000 mg n zilele 1 i 15 din patru studii clinice. n toate aceste studii, farmacocinetica
rituximab a fost proporional cu doza n intervalul de doze limit studiat. Cmax medie pentru rituximab
seric dup prima perfuzie a fost cuprins ntre 157 pn la 171 g/ml pentru doza de 2 x 500 mg i
ntre 298 pn la 341 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Dup a doua perfuzie, Cmax medie variaz
ntre 183 pn la 198 g/ml pentru doza de 2 x 500 mg i ntre 355 pn i 404 g/ml pentru doza de 2
x 1000 mg. Timpul mediu de njumtire prin eliminare este cuprins ntre 15 i 16 zile pentru grupul
cu doza de 2 x 500 mg i ntre 17 i 21 zile pentru grupul cu doza de 2 x 1000 mg. Cmax medie a fost
pentru ambele doze cu 16 pn la 19% mai mare dup a doua perfuzie, comparativ cu prima perfuzie.
Farmacocinetica rituximab a fost evaluat dup administrarea i.v. a dou doze de 500 mg i 1000 mg
dup reluarea tratamentului n a doua serie. Cmax medie pentru rituximab seric dup prima perfuzie este
cuprins ntre 170 pn la 175 g/ml pentru o doz de 2 x 500 mg i ntre 317 pn la 370 g/ml
pentru doza de 2 x 1000 mg. Dup a doua perfuzie, Cmax a fost de 207 g/ml pentru doza de 2 x
500 mg i cuprins ntre 377 pn la 386 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Timpul mediu de
njumtire prin eliminare dup a doua perfuzie, la a doua serie de tratament, a fost de 19 zile pentru
doza de 2 x 500 mg i cuprins ntre 21 i 22 zile pentru doza de 2 x 1000 mg. Parametrii
farmacocinetici pentru rituximab au fost comparabili pe parcursul celor dou serii de tratament.
Pentru populaia cu rspuns inadecvat la anti-TNF, parametrii farmacocinetici (PK), dup schema
terapeutic cu aceeai doz (2 x 1000 mg, IV, la interval de dou sptmni), au fost similari, cu o
concentraie plasmatic medie maxim de 369 g/ml i un timp de njumtire terminal mediu de 19,2
zile.
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetic a populaiei provenind de la 97 pacieni cu

granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic crora li s-a administrat 375 mg/m2
MabThera o dat pe sptmn timp de patru administrri, timpul mediu de njumtire plasmatic
prin eliminare estimat a fost de 23 zile (interval, de la 9 la 49 zile). Clearance-ul mediu al rituximab i
volumul de distribuie au fost de 0,313 l/zi (interval, de la 0,116 la 0,726 l/zi) i respectiv 4,50 l
(interval de la 2,25 la 7,39). Parametrii farmacocinetici ai rituximab la aceti pacieni par similari cu
cei observai la pacieni cu poliartrit reumatoid.
5.3 Date preclinice de siguran
Rituximab a demonstrat o specificitate accentuat pentru antigenul CD20 de pe celulele B. Studiile de

toxicitate efectuate pe maimuele cynomolgus nu au artat alt efect dect depleia farmacologic
ateptat a celulelor B n circulaia periferic i n esuturile limfatice.
Studiile de toxicitate, efectuate pe maimuele cynomolgus, cu doze pn la 100 mg/kg rituximab

(tratament n zilele de gestaie 20-50) au artat c nu exist toxicitate asupra ftului. Totui, depleia
farmacologic a celulelor B dependent de doz a fost observat n organele limfoide ale ftului, care a
persistat n perioada post-natal i a fost asociat cu o scdere a nivelului IgG la nou-nscuii afectai.
Numrul celulelor B revine la normal la aceste animale, n decurs de 6 luni de la natere i nu
compromite reacia de imunizare.
41
Nu s-au efectuat teste standard pentru investigarea mutagenezei, deoarece asemenea teste nu sunt
relevante pentru aceast molecul. Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a stabili
potenialul carcinogen al rituximab.
Nu au fost efectuate studii specifice pentru a determina efectele rituximab asupra fertilitii. n studiile
de toxicitate general la maimuele cynomolgus nu au fost observate efecte negative asupra organelor
de reproducere la masculi sau la femele.
6. PROPRIETI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienilor
Citrat de sodiu
Polisorbat 80
Clorur de sodiu
Hidroxid de sodiu
Acid clorhidric
Ap pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibiliti
Nu s-au constatat incompatibiliti ntre MabThera i clorura de polivinil sau pungile de polietilen sau
seturile de perfuzie.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
Soluia perfuzabil preparat de MabThera este stabil fizic i chimic 24 ore la 2C 8C i ulterior
12 ore la temperatura camerei.
Din punct de vedere microbiologic, soluia perfuzabil preparat trebuie administrat imediat. Dac nu
a fost utilizat imediat, condiiile i timpul de depozitare naintea utilizrii constituie responsabilitatea
utilizatorului i nu trebuie s depeasc, n mod normal, 24 ore la 2C 8C, cu excepia cazurilor n
care diluia se face n condiii aseptice validate i controlate.
6.4 Precauii speciale pentru pstrare
A se pstra la frigider (2C 8C). Pstrai flaconul n cutie pentru a fi protejat de lumin.
Pentru condiiile de pstrare ale medicamentului dup diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura i coninutul ambalajului
Flacoane din sticl tip I, cu dop din cauciuc butilic, care conin 100 mg rituximab n 10 ml. Cutie cu
2 flacoane.
6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare
MabThera este disponibil n flacoane pentru o doz unic, apirogene, fr conservani, sterile.
Se extrage cantitatea necesar de MabThera n condiii aseptice i se dilueaz pn la o concentraie

calculat de rituximab de 1 pn la 4 mg/ml, ntr-o pung de perfuzie steril, apirogen, cu soluie
injectabil de clorur de sodiu 9 mg/ml, (0,9%) sau D-Glucoz 5% n ap. Pentru a amesteca soluia,
se ntoarce punga uor, pentru a evita formarea de spum. Se va asigura sterilitatea soluiilor preparate.
Deoarece medicamentul nu conine niciun fel de conservant antimicrobian sau ageni bacteriostatici,
va trebui respectat tehnica aseptic. naintea administrrii, medicamentele administrate parenteral
42
trebuie examinate vizual, pentru a constata prezena unor eventuale modificri de culoare sau
particule.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile
locale.
7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
Roche Registration Limited

6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Marea Britanie
8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
EU/1/98/067/001
9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI
Data primei autorizri: 2 iunie 1998

Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 2 iunie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a
Medicamentului http://www.ema.europa.eu.
43
Fiecare flacon conine rituximab 500 mg.
Concentrat pentru soluie perfuzabil.
Lichid clar, incolor.
4. DATE CLINICE
MabThera este utilizat la aduli pentru urmtoarele indicaii:
Limfom non-Hodgkin (LNH)
Monoterapia cu MabThera este indicat pentru tratamentul pacienilor cu limfom folicular

stadiul III-IV, chimiorezistent sau care a recidivat de dou sau mai multe ori dup chimioterapie.
Leucemie limfocitar cronic (LLC)
MabThera n asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacienilor cu leucemie

limfocitar cronic netratat anterior i cea cu recderi/refractar. Sunt disponibile numai date limitate
de eficacitate i siguran pentru pacienii tratai anterior cu anticorpi monoclonali inclusiv MabThera
sau pacienii refractari la tratament anterior cu MabThera plus chimioterapie.
44
Pentru informaii suplimentare vezi pct. 5.1.
MabThera n asociere cu metotrexat este indicat pentru tratamentul pacienilor aduli cu poliartrit
reumatoid activ, sever, care au avut un rspuns inadecvat sau intoleran la alte antireumatice care
modific boala (DMARD) incluznd unul sau mai multe tratamente cu inhibitori ai factorului de
necroz tumoral (TNF).
S-a demonstrat c MabThera reduce rata de progresie a afectrii articulare, determinat prin metode
radiologice, i mbuntete funcia fizic, atunci cnd se administreaz n asociere cu metotrexat.
MabThera, administrat n asociere cu glococorticoizi, este indicat pentru inducerea remisiunii la

pacienii aduli cu granulomatoz cu poliangeit (Wegener) (GPA) activ, sever i poliangeit
microscopic (MPA).
MabThera trebuie administrate sub supravegherea atent a unui profesionist experimentat din
(vezi pct. 4.4).

La pacienii cu limfomul non-Hodgkin i leucemie limfocitar cronic, premedicaia cu glucocorticoizi

trebuie luat n considerare dac MabThera nu este administrat n asociere cu chimioterapie care
conine glucocorticoizi.
La pacienii cu poliartrit reumatoid, premedicaia cu 100 mg metilprednisolon intravenos trebuie

finalizat cu 30 minute nainte de administrarea perfuziei cu MabThera, pentru a reduce incidena i
severitatea reaciilor cauzate de perfuzie (IRR).
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit (Wegener) sau poliangeit microscopic (MPA), nainte

de administrarea primei perfuzii de MabThera se recomand tratament cu metilpredninsolon
administrat intravenos timp de 1 pn la 3 zile n doz de 1000 mg pe zi (ultima doz de
metilpredninsolon poate fi administrat n aceeai zi cu prima perfuzie de MabThera). Acest tratament
trebuie continuat cu predninsolon administrat oral 1 mg/kg/zi (fr a depi 80 mg/zi i sczut treptat
ct mai rapid posibil pe baza necesitii clinice), n timpul i dup tratamentul cu Mabthera.
Doze

Limfom non-Hodgkin
Terapie asociat
pacienii netratai anterior sau pacieni cu limfom folicular refractar/recidivat este: 375 mg/m2
suprafa corporal pe ciclu, pentru 8 cicluri.
intravenoas a componentei glucocorticoide a chimioterapiei, dac este cazul.
45
folicular netratat anterior care au rspuns la tratamentul de inducie este: 375 mg/m2 suprafa

folicular refractar/recidivat care au rspuns la tratamentul de inducie este: 375 mg/m2 suprafa
Monoterapie
Doza recomandat de MabThera n monoterapie utilizat ca tratament de inducie pentru pacienii
aduli cu limfom folicular stadiul IIIIV, chimiorezistent sau care a recidivat de dou sau mai multe
ori dup chimioterapie este: 375 mg/m2 suprafa corporal, administrat n perfuzie intravenoas, o
dat pe sptmn, timp de patru sptmni.
Pentru repetarea tratamentului cu MabThera n monoterapie pentru pacienii care au rspuns la

tratamentul anterior cu MabThera n monoterapie pentru limfomul folicular refractar/recidivat, doza
recomandat este: 375 mg/m2 suprafa corporal, administrat sub form de perfuzie intravenoas, o
dat pe sptmn, timp de patru sptmni (vezi pct. 5.1).
MabThera trebuie utilizat n asociere cu chimioterapia CHOP. Doza recomandat este de 375 mg/m2
suprafa corporal, administrat n ziua 1 a fiecrui ciclu de chimioterapie pentru 8 cicluri, dup
administrarea perfuziei intravenoase a componentei glucocorticoide a CHOP. Nu au fost stabilite
sigurana i eficacitatea MabThera n asociere cu alte tipuri de chimioterapie n limfomul non-Hodgkin
difuz, cu celul mare B.
chimioterapice.
Leucemie limfocitar cronic
Pentru reducerea riscului sindromului de liz tumoral la pacienii cu LLC, este recomandat
profilaxia cu hidratare corespunztoare i administrarea de uricostatice ncepnd cu 48 de ore nainte
de iniierea tratamentului. Pentru pacienii cu LLC, avnd numrul de limfocite > 25 x 109/l, este
recomandat s se administreze 100 mg prednison/prednisolon intravenos puin naintea perfuziei cu
MabThera pentru a scdea rata i severitatea reaciilor acute datorate perfuziei i/sau sindromului de
eliberare de citokine.
Doza recomandat de MabThera n asociere cu chimioterapie pentru pacieni netratai anterior i cei cu
recderi/refractari la tratament este de 375 mg/m2 suprafa corporal administrat n ziua 0 a primului
ciclu de tratament urmat de o doz de 500 mg/m2 suprafa corporal administrat n ziua 1 a fiecrui
ciclu ulterior, pentru 6 cicluri n total. Chimioterapia trebuie administrat dup perfuzia cu MabThera.
46
Pacienii tratai cu MabThera trebuie s primeasc un card de atenionare a pacientului la fiecare

perfuzie.
O serie de tratament cu MabThera const n dou perfuzii intravenoase de 1000 mg. Doza
recomandat de MabThera este de 1000 mg, administrat sub form de perfuzie intravenoas, urmat
de a doua perfuzie intravenoas de 1000 mg, dup dou sptmni.
La 24 de sptmni de la seria de tratament anterioar trebuie evaluat necesarul unor serii ulterioare.
Repetarea tratamentului trebuie efectuat la acel moment dac activitatea rezidual a bolii persist,
altfel repetarea tratamentului trebuie ntrziat pn cnd reapare activitatea bolii.
Datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic este obinut, n general, n decurs de 16-24 sptmni
de la cura iniial de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderat cu grij la pacienii
care nu prezint nicio dovad de beneficiu terapeutic n aceast perioad.
Pacienii tratai cu MabThera trebuie s primeasc cardul de atenionare al pacientului la fiecare

perfuzie.
Doza recomandat de MabThera pentru inducerea tratamentului de remisiune a granulomatozei cu

poliangeit i al poliangeitei microscopice este de 375 mg/m2 suprafa corporal, administrat sub
form de perfuzie intravenoas o dat pe sptmn, timp de 4 sptmni (n total patru perfuzii).
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic se recomand profilaxia

pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci (PCP) n timpul i dup tratamentul cu MabThera, dup cum
este cazul.
Copii i adolesceni
disponibile.
Pacieni vrstnici
Mod de administrare
Soluia preparat de MabThera trebuie administrat sub form de perfuzie intravenoas pe o linie
venoas specific. Nu trebuie administrat intravenos rapid sau n bolus.
Pacienii vor fi monitorizai cu atenie pentru a se depista instalarea sindromului de eliberare de

citokine (vezi pct. 4.4). n cazul pacienilor care prezint manifestri ale unor reacii severe, n special
dispnee sever, bronhospasm sau hipoxie, perfuzia trebuie ntrerupt imediat. Pacienii cu limfom non-
Hodgkin trebuie apoi evaluai pentru depistarea dovezilor de sindrom de liz tumoral, incluznd teste
de laborator adecvate i radiografii toracice pentru a se verifica existena unei infiltrri pulmonare. n
cazul tuturor pacienilor, perfuzia nu va fi reluat pn la remisiunea complet a tuturor simptomelor i
normalizarea valorilor testelor de laborator i rezultatelor radiografiei. n aceast etap, perfuzia poate
fi reluat cu cel mult jumtate din viteza anterioar. n cazul n care se manifest aceleai reacii
adverse grave, se va lua n considerare ntreruperea tratamentului, pe baza evalurii individuale.
IRR uoare i moderate la perfuzie (pct. 4.8) rspund, n general, la reducerea vitezei de perfuzie.
Viteza de perfuzie poate fi crescut dup ameliorarea simptomelor.
47
Prima perfuzie
Viteza de perfuzie iniial recomandat este de 50 mg/or; dup primele 30 minute, aceasta poate fi
crescut treptat cu cte 50 mg/or, la intervale de 30 minute, pn la maximum 400 mg/or.
Perfuziile ulterioare
Toate indica iile
Dozele ulterioare de MabThera pot fi perfuzate iniial cu o vitez de 100 mg/or i crescute apoi cu
cte 100 mg/or, la intervale de 30 minute, pn la maximum 400 mg/or.
Doar poliartrit reumatoid
Schem de perfuzare alternativ, ulterioar, mai rapid:
Dac pacienii nu au avut o reacie grav datorat perfuziei cu prima pefuzie sau urmtoarele perfuzii
la o doz de 1000 mg MabThera administrate conform schemei standard de perfuzare, poate fi
administrat o perfuzie mai rapid pentru a doua pefuzie sau urmtoarele perfuzii folosind aceeai
concentraie ca n perfuziile anterioare (4 mg/ml la un volum de 250 ml). ncepei cu o rat de 250
mg/or n primele 30 minute i apoi 600 mg/or n urmtoarele 90 minute. Dac este tolerat o
perfuzare mai rapid, aceast schem de perfuzare poate fi utilizat la administrarea perfuziilor
ulterioare.
Pacienilor care sufer de boli cardiovasculare semnificative din punct de vedere clinic, inclusiv
aritmii sau care au avut reacii anterioare grave datorate perfuziei la orice terapie biologic prealabil
sau la rituximab, nu trebuie s li se administreze perfuzia mai rapid.
4.3 Contraindicaii
Contraindicaii pentru utilizarea n limfomul non-Hodgkin i leucemia limfocitar cronic
Contraindicaii pentru utilizarea n poliartrita reumatoid, granulomatoza cu poliangeit i poliangeita

microscopic
Insuficien cardiac sever (clasa IV New York Heart Association) sau boal cardiac necontrolat,
sever (vezi pct. 4.4 pentru informaii privind alte boli cardiovasculare).
48
n vederea mbuntirii monitorizrii medicamentelor biologice, denumirea comercial a

medicamentului administrat trebuie nregistrat clar (sau menionat) n dosarul pacientului.
Toi pacienii tratai cu MabThera pentru poliartrit reumatoid, , granulomatoz cu poliangeit i

poliangeit microspcopic trebuie s primeasc un card de atenionare a pacientului la fiecare perfuzie.
Cardul de atenionare conine informaii importante de siguran pentru pacieni privind riscul
potenial crescut de infecii, inclusiv leucoencefalopatie multifocal progresiv (LMP).
Au fost raportate cazuri foarte rare de LPM letal ca urmare a utilizrii MabThera. Pacienii trebuie s
fie monitorizai la intervale regulate pentru orice simptom neurologic nou sau agravat sau semne care
pot fi sugestive pentru LMP. Dac este suspectat o LMP, doza ulterioar nu trebuie administrat pn
cnd LMP este exclus. Medicul trebuie s evalueze pacientul pentru a determina dac simptomele
sunt sugestive pentru disfuncia neurologic i dac sunt, trebuie vzut dac aceste simptome sunt
asemenea, sftuii s i informeze despre tratamentul lor partenerii sau persoanele care i ngrijesc,
mbuntirea strii pacienilor. Rmne necunoscut dac descoperirea precoce a LMP sau
suspendarea terapiei de MabThera poate duce la stabilizare similar sau rezultat mbuntit.
Limfom non-Hodgkin i leucemie limfocitar cronic

Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizeaz prin dispnee marcat, adesea nsoit de
49
vizibile la radiografia toracic. Acest sindrom se manifest adesea n interval de una sau dou ore de la
nceperea primei perfuzii. Pacienii cu insuficien respiratorie n antecedente sau cei cu infiltraie
tumoral pulmonar pot prezenta un risc crescut i trebuie tratai cu o atenie deosebit. n cazul
pacienilor care dezvolt un sindrom sever de eliberare de citokine, se va ntrerupe imediat perfuzia
(vezi pct. 4.2) i se va administra un tratament simptomatic intensiv. Dat fiind faptul c ameliorarea
iniial a simptomelor clinice poate fi urmat de o deteriorare, pacienii trebuie atent monitorizai pn
cnd sindromul de liz tumoral i infiltrarea pulmonar se vor stabiliza sau vor disprea. Tratamentul
ulterior al pacienilor dup remisiunea complet a semnelor i simptomelor a avut rareori ca rezultat
repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.
109/l), cum sunt pacienii cu LLC, care n mod special prezint un risc mai mare de manifestare a unui
sindrom sever de eliberare de citokine, trebuie s fie tratai numai cu maxim pruden. Aceti pacieni
trebuie s fie monitorizai foarte atent pe tot parcursul primei perfuzii. La aceti pacieni se va avea n
vedere utilizarea unei viteze reduse a perfuziei la prima administrare sau o mprire a dozei pe durata
a dou zile n timpul primului ciclu i pentru orice cicluri ulterioare dac numrul de limfocite este
nc > 25 x 109/l.
La 77% dintre pacienii tratai cu MabThera au fost observate reacii adverse cauzate de perfuzie de
toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine nsoit de hipotensiune arterial i
bronhospasm la 10% dintre pacieni) vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt n general reversibile ca
urmare a ntreruperii perfuziei cu MabThera i administrrii unui antipiretic, a unui antihistaminic i
ocazional, a oxigenului, a unei soluii saline administrate intravenos sau a unor bronhodilatatoare i
glucocorticoizi, dac este necesar. Pentru reaciile severe se vor consulta datele de mai sus referitoare
la sindromul de eliberare de citokine.

intravenoase de proteine. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reaciile de
hipersensibilitate apar, de obicei, la cteva minute de la debutul perfuziei. Medicaia pentru
glucocorticoizi, trebuie s se afle la ndemna medicului pentru a fi utilizat imediat n cazul apariiei
unei reacii alergice n timpul administrrii MabThera. Manifestrile clinice ale anafilaxiei pot fi
similare celor ale sindromului de eliberare de citokine (descris mai sus). Reaciile atribuite
hipersensibilitii au fost constatate mai rar dect cele atribuite eliberrii de citokine.
ntruct n decursul administrrii MabThera poate s apar hipotensiune arterial, se va avea n vedere
ntreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore nainte de nceperea administrrii
medicamentului.
Tulburri cardiace
aceast categorie de pacieni este limitat. MabThera a fost utilizat pentru tratamentul a 21 pacieni
care au fost supui transplantului autolog de mduv osoas i la alte grupuri de risc cu funcie
medular presupus redus, fr a se constata mielotoxicitate.
50
n timpul terapiei cu MabThera trebuie s se monitorizeze regulat hemograma complet, inclusiv
Infecii
n timpul tratamentului cu MabThera se pot produce infecii serioase, inclusiv letale (vezi pct. 4.8).

La subiecii aflai n tratament cu medicamentul MabThera, s-au raportat cazuri de reactivare a

hepatitei B, inclusiv hepatit fulminant finalizat cu deces. Totodat, majoritatea subiecilor erau
expui i la chimioterapie citotoxic. Informaii limitate provenite dintr-un studiu clinic efectuat la
pacieni cu LLC refractar/cu recderi sugereaz c tratamentul cu MabThera poate avea drept efect i
nrutirea rezultatului infeciilor primare cu virusul hepatitei B. nainte de ini ierea tratamentului cu
(VHB), dintre care cel pu in statusul AgHBs i statusul Ac anti-HBc. Acestea se pot completa cu
teste corespunztoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienii cu forma activ a hepatitei B
nu trebuie tratai cu medicamentul MabThera. Pacienii la care s-a depistat serologie pozitiv a
hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultai de ctre specialiti n boli hepatice nainte de
a ncepe tratamentul i trebuie s fie monitorizai i controlai conform standardelor medicale locale
pentru a preveni reactivarea hepatitei B.
Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocal progresiv (LMP) n timpul
utilizrii dup punerea pe pia a MabThera n LNH i LLC (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacienilor au
primit MabThera n asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule
stem.
Imunizri
Sigurana imunizrii cu vaccinuri virale vii atenuate dup tratamentul cu MabThera nu a fost studiat
pentru pacienii cu LNH i LLC, de aceea vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacienii tratai
cu MabThera pot primi vaccinuri inactivate. Totui, cu vaccinurile inactivate, ratele de rspuns pot fi
sczute. ntr-un studiu nerandomizat, pacienii cu LNH cu grad sczut cu recdere care au primit
MabThera n monoterapie cnd au fost comparai cu grupurile de control cu voluntari sntoi
netratai, au avut o rat de rspuns mai sczut la vaccinarea rapel antitetanic (16% vs. 81%) i la
neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76% la o determinare de > 2 ori mai mare
a titrului de anticorpi). Pentru pacienii cu LLC sunt presupuse rezultate similare lund n considerare
asemnrile dintre cele dou afeciuni, dar aceasta nu a fost investigat n studii clinice.
A, parotidit epidemic, rubeol, varicel) nainte de tratament s-a meninut pentru o perioad de cel
puin 6 luni dup tratamentul cu MabThera.
Afeciuni cutanate
Poliartrit reumatoid, granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic
Populaia cu poliartrit reumatoid care nu a fost tratat cu metotrexat (MTX)

La pacienii care nu au fost tratai cu MTX nu este recomandat administrarea de MabThera deoarece
nu a fost stabilit o relaie beneficiu-risc favorabil.
51
Tratamentul cu MabThera este asociat cu reacii cauzate de perfuzie (IRR), ce pot fi asociate cu
eliberarea de citokine i/sau ali mediatori chimici. Premedicaia constnd dintr-un
analgezic/antipiretic i un antihistaminic trebuie ntotdeauna administrat naintea fiecrei perfuzii de
MabThera. n poliartrita reumatoid, premedicaia cu glucocorticoizi trebuie, de asemenea,
administrat naintea fiecrei perfuzii de MabThera pentru a reduce frecvena i severitatea IRR (vezi
pct. 4.2 i pct. 4.8).
Dup punerea pe pia a medicamentului au fost raportate la pacieni cu poliartrit reumatoid, IRR
severe, finalizate cu deces. n poliartrita reumatoid, majoritatea evenimentelor cauzate de perfuzie
raportate n studiile clinice au fost de severitate uoar pn la moderat. Cele mai frecvente simptome
au fost reaciile alergice cum ar fi cefalee, prurit, iritaie faringian, hiperemie facial, erupie cutanat,
urticarie, hipertensiune i pirexie. n general, proporia pacienilor care au prezentat orice reacie
determinat de perfuzie a fost mai mare dup prima perfuzie dect dup urmtoarea perfuzie a oricrei
serii de tratament. Incidena IRR a sczut cu urmtoarele serii de tratament (vezi pct. 4.8). Reaciile
raportate au fost, de obicei, reversibile la reducerea vitezei de perfuzare sau a ntreruperii perfuziei de
MabThera i administrarea unui antipiretic, a unui antihistaminic i ocazional, a oxigenului, a unei
soluii saline administrat intravenos sau a unor bronhodilatatoare i glucocorticoizi, dac este necesar.
Pacienii cu afeciuni cardiace preexistente i cei care au prezentat anterior reacii adverse
cardiopulmonare trebuie atent monitorizai. n funcie de severitatea IRR i de msurile ce trebuie
luate, tratamentul cu MabThera trebuie ntrerupt temporar sau permanent. n cele mai multe cazuri,
perfuzia poate fi reluat cu o vitez redus cu 50% (de exemplu, de la 100 mg/or la 50 mg/or), dup
remiterea complet a simptomelor.
Medicaia pentru tratamentul reaciilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrin (adrenalin),

antihistaminice i glucocorticoizi, trebuie s fie la ndemna medicului pentru a fi utilizat imediat n
cazul unor asemenea manifestri, n timpul administrrii MabThera.
Nu sunt disponibile date privind sigurana administrrii MabThera la pacienii cu insuficien cardiac
moderat (NYHA, clasa III) sau boal cardiovascular necontrolat, sever. La pacienii tratai cu
MabThera s-a observat c afeciunile cardiace ischemice preexistente devin simptomatice, cum ar fi
angina pectoral i, de asemenea, s-au observat fibrilaie atrial i flutter. Ca urmare, la pacienii cu
antecedente cardiace cunoscute i la cei care au prezentat anterior reacii adverse cardiopulmonare,
riscul complicaiilor cardiovasculare ca urmare a reaciilor cauzate de perfuzie trebuie luat n
considerare naintea iniierii tratamentului cu MabThera i pacienii trebuie monitorizai cu atenie n
timpul administrrii. Deoarece hipotensiunea poate aprea n timpul perfuziei cu MabThera, trebuie
luat n considerare ntreruperea medicaiei antihipertensive cu 12 ore naintea perfuziei cu MabThera.
IRR la pacienii cu granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic au fost similare cu cele

observate n studiile clinice la pacienii cu poliartrit reumatoid (vezi pct. 4.8).
Tulburri cardiace
pacienii cu antecedente de boli cardiace trebuie atent monitorizai (vezi Reacii cauzate de perfuzie,
de mai sus).
Infecii
Pe baza mecanismului de aciune al MabThera i cunoscnd faptul c celulele B joac un rol important
n meninerea unui rspuns imun normal, pacienii prezint un risc crescut de infecii dup tratamentul
cu MabThera (vezi pct.5.1). n timpul tratamentului cu MabThera pot aprea infecii grave, inclusiv
letale (vezi pct. 4.8). MabThera nu se administreaz la pacienii cu infecii severe, active (de exemplu
tuberculoz, infecii oportuniste i sepsis, vezi pct. 4.3) sau la pacienii sever imunocompromii (de
exemplu, n cazurile n care valorile CD4 sau CD8 sunt foarte sczute).

52
grave, de exemplu, hipogamaglobulinemia (vezi pct. 4.8). Se recomand determinarea valorilor
imunoglobulinelor naintea iniierii tratamentului cu MabThera.
Pacienii care raporteaz semne i simptome de infecie dup terapia cu MabThera trebuie evaluai cu
promptitudine i tratai corespunztor. naintea administrrii unei cure ulterioare de MabThera,
pacienii trebuie reevaluai pentru identificarea oricrui risc potenial de infecii.
Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocal progresiv (LMP) letal ca
urmare a utilizrii MabThera pentru tratamentul poliartritei reumatoide i afeciunilor autoimune,
incluznd lupusul eritematos sistemic (LES) i vasculita.
Infecii cu hepatita B
La pacienii cu poliartrit reumatoid, granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic crora
li se administreaz MabThera au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, incluznd cazuri cu
rezultat letal.
nainte de iniierea tratamentului cu medicamentul MabThera, toi pacienii trebuie supui testelor de
depistare a virusului hepatitei B (VHB), dintre care cel puin statusul AgHBs i statusul Ac anti-HBc.
Acestea se pot completa cu teste corespunztoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienii cu
forma activ a hepatitei B nu trebuie tratai cu medicamentul MabThera. Pacienii la care s-a depistat
serologie pozitiv a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultai de ctre specialiti n boli
hepatice nainte de a ncepe tratamentul i trebuie s fie monitorizai i controlai conform standardelor
Neutropenie cu debut ntrziat

naintea fiecrei serii de tratament cu MabThera, n mod regulat pn la 6 luni dup ntreruperea
tratamentului i la apariia semnelor sau simptomelor de infecie, trebuie msurate valorile
neutrofilelor din snge (vezi pct. 4.8).
Afeciuni cutanate
Au fost raportate afeciuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermic toxic i sindromul
Stevens-Johnson, unele cu evoluie letal (vezi pct. 4.8). n cazul n care apare un astfel de eveniment,
suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie ntrerupt permanent.
Imunizare
nainte de tratamentul cu MabThera, medicii trebuie s reevalueze statusul vaccinrii pacienilor i s
urmeze ghidurile curente de imunizare. Vaccinarea trebuie ncheiat cu cel puin 4 sptmni nainte
de prima administrare de MabThera.
Sigurana imunizrii cu vaccinuri virale vii atenuate dup tratamentul cu MabThera nu a fost studiat.
De aceea, vaccinarea cu vaccinuri virale vii atenuate nu este recomandat n timpul terapiei cu
MabThera sau n timpul depleiei de celule B periferice.
Pacienii tratai cu MabThera pot primi vaccinuri inactive. Totui, ratele de rspuns cu vaccinuri
inactive pot fi sczute. ntr-un studiu clinic randomizat, pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu
MabThera i metotrexat au avut rate de rspuns comparabile la rapelul antitetanic (39% vs. 42%), rate
sczute la vaccinul pneumococic polizaharidic (43% vs. 82% la cel puin 2 serotipuri de anticorpi
pneumococici) i neoantigenul KLH (47% vs. 93%), administrate la 6 luni dup tratamentul cu
MabThera, comparativ cu pacienii care au primit numai metotrexat. Dac sunt necesare vaccinuri
inactive n timpul terapiei cu MabThera, acestea trebuie finalizate cu cel puin 4 sptmni nainte de
nceperea urmtoarei cure de MabThera.
n experiena global de tratament repetat cu MabThera pe durata unui an n poliartrita reumatoid,

proporiile de pacieni cu titruri pozitive de anticorpi mpotriva S. pneumoniae, gripei, rubeolei,
varicelei i tetanosului toxoid au fost n general similare cu proporiile la momentul iniial.
53
Utilizarea concomitent/secvenial a altor DMARD n poliartrita reumatoid
Utilizarea concomitent de MabThera i medicaii antireumatice, altele dect cele specificate n
indicaiile i dozele pentru poliartrita reumatoid, nu este recomandat.
Nu exist date suficiente din studiile clinice pentru o evaluare complet a siguranei utilizrii
secveniale a altor DMARD (inclusiv inhibitori TNF) dup terapia cu MabThera (vezi pct. 4.5). Datele
disponibile indic faptul c rata infeciilor relevante clinic este neschimbat cnd aceste terapii sunt
utilizate la pacienii tratai anterior cu MabThera, totui pacienii trebuie monitorizai cu atenie pentru
identificarea semnelor de infecie, dac se administreaz ageni biologici i/sau DMARD dup terapia
cu MabThera.
Malignitate
Imunomodulatoarele pot crete riscul de malignitate. Pe baza experienei limitate cu MabThera n
poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.8), datele actuale nu par s sugereze un risc crescut de malignitate.
Cu toate acestea, n acest moment nu poate fi exclus riscul dezvoltrii tumorilor solide.
n prezent, exist date limitate referitoare la posibile interaciuni medicamentoase ale MabThera.
La pacienii cu LLC, administrarea concomitent cu MabThera nu pare a avea efect asupra

farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. n plus, nu a existat niciun efect aparent al
fludarabinei i ciclofosfamidei asupra farmacocineticii Mabthera.

La pacienii cu poliartrit reumatoid, 283 pacieni au primit ulterior terapie cu un DMARD biologic
dup terapia cu MabThera. La aceti pacieni rata infeciilor clinic relevante n timpul terapiei cu
MabThera a fost de 6,01 din 100 pacieni pe an, comparativ cu 4,97 din 100 pacieni pe an dup
terapia cu un DMARD biologic.
Sarcina
Numrul de celule B la nou-nscuii umani, dup expunerea matern la MabThera, nu a fost analizat n
studiile clinice. Dei nu exist date adecvate i bine controlate din studii la femei gravide, totui, au
fost raportate depleia tranzitorie a celulelor B i limfocitopenie la unii sugari ai cror mame au fost
54
Alptarea
Nu se cunoate dac rituximab este excretat n laptele matern. Totui, dat fiind faptul c IgG matern se
excreteaz n lapte i rituximab a fost detectat n laptele maimuelor care alpteaz, femeile nu trebuie
s alpteze n timpul tratamentului cu MabThera i timp de 12 luni dup ncheierea tratamentului cu
MabThera.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au relevat efecte negative ale rituximab asupra organelor de reproducere.
folosi utilaje, dei activitatea farmacologic i reaciile adverse constatate pn n prezent sugereaz
faptul c MabThera nu ar avea vreo influen sau ar avea o influen neglijabil asupra capacitii de a
conduce vehicule i de a folosi utilaje.
4.8 Reacii adverse

Cele mai frecvente reacii adverse (RA) observate la pacienii tratai cu MabThera au fost IRR care au
aprut la majoritatea pacienilor n timpul primei perfuzii. Incidena simptomelor cauzate de perfuzie
scade substanial cu perfuziile ulterioare i este mai mic de 1% dup opt doze de MabThera.

pacieni cu LNH n timpul studiilor clinice i la 30-50% dintre pacieni cu LLC n timpul studiilor
clinice.
IRR (incluznd sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liz tumoral), vezi pct. 4.4.
Evenimentele cardiovasculare, vezi pct. 4.4.

< 1/10), mai puin frecvente ( 1/1000 i < 1/100), rare ( 1/10000 i < 1/1000), foarte rare
(< 1/10000) i cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile).
55
Aparate, Foarte Frecvente Mai puin Rare Foarte rare Frecven

sisteme i frecvente frecvente necunoscut
organe
Infecii i infecii sepsis, infecii virale LMP
+
infestri bacteriene, pneumonie, grave2
+
infecii virale, infecie febril, Pneumocystis
+ +
bronite herpes zoster, jirovecii
+
infecii ale
tractului respirator,
infecii fungice,
infecii de etiologie
necunoscut,
+
bronite acute,
+
sinuzite, hepatit
B1
+
+ +
+
trombocitope hemolitic,
nie limfadenopatie

citokine4, boala
serului
metabolice i de scdere n greutate,
nutriie edem periferic,
edem facial,
creterea valorilor
LDH, hipocalcemie
Tulburri depresie,
psihice nervozitate
sistemului hipoestezie, gustului periferic, cerebral,
nervos agitaie, insomnie, paralizia pierderea altor
vasodilataie, nervului facial5 simuri5
ameeli, anxietate
Tulburri tulburri de pierdere sever a
oculare lacrimaie, vederii5
conjunctivit
Tulburri tinitus, otalgie pierderea
acustice i auzului5
vestibulare
+
Tulburri infarct miocardic4 +
insuficien tulburri insuficien
i 6
cardiace , aritmie, ventricular cardiace cardiac4 i 6
+
fibrilaie atrial, stng, grave4 i 6
tahicardie, + +
tahicardie
tulburri cardiace supraventricular,
+
tahicardie
ventricular,
+
angin
pectoral,
+
ischemie
miocardic,
bradicardie
56
Aparate, Foarte Frecvente Mai puin Rare Foarte rare Frecven
sisteme i frecvente frecvente necunoscut
organe
arterial vasculit
hipotensiune
arterial
toracice i respiratorii, dureri obliterant, interstiial7
mediastinale toracice, dispnee, tulburri
intensificarea tusei, pulmonare,
rinit hipoxie
gastrointestinale dureri abdominale, abdominal gastrointestinal
7
disfagie, stomatit,
constipaie,
dispepsie,
anorexie, iritaie
faringian
Afeciuni prurit, erupie urticarie, afeciuni
cutanate i ale cutanat, transpiraii, cutanate buloase
+
esutului alopecie transpiraii severe, sindrom
subcutanat nocturne, +afeciuni Stevens-Johnson
cutanate necroliz
epidermic
toxic (sindrom
Lyell)7
Tulburri hipertonie, mialgie,
musculo- artralgie, dorsalgii,
scheletice, dureri cervicale,
osoase i ale durere
esutului
conjunctiv
Tulburri insuficien
renale i ale renal4
cilor urinare
generale i la astenie, cefalee tumorii, hiperemie perfuzie
nivelul locului facial, stare
de administrare general de ru,
sindrom pseudo-
gripal, +oboseal,
+
frison,
+
insuficien
multipl de organe4
Investigaii scderea
marcai cu "+" pentru care calcularea frecvenei s-a bazat numai pe reaciile severe ( grad 3 NCI criterii comune de toxicitate). Au fost
raportate numai reaciile cu cea mai mare frecven din studiile clinice
1
2
3
4
5
6
IRR
7
57
Semne i simptome sugestive a unei IRR au fost raportate la mai mult de 50% dintre pacienii din
studiile clinice i au fost predominant observate n timpul primei perfuzii, de obicei n primele dou
ore. Aceste simptome au cuprins n principal febr, frisoane, rigiditate. Alte simptome au inclus
hiperemie facial, angioedem, bronhospasm, vrsturi, grea, urticarie/erupie cutanat, fatigabilitate,
cefalee, iritaie faringian, rinit, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arterial, hipotensiune
arterial, dispnee, dispepsie, astenie i aspecte ale sindromului de liz tumoral. IRR grave (cum ar fi
bronhospasm, hipotensiune arterial) au aprut la pn la 12% dintre cazuri. Reacii suplimentare
raportate n unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaie atrial, edem pulmonar i trombocitopenie
acut reversibil. Agravarea afeciunilor cardiace preexistente, ca de exemplu angina pectoral sau
insuficiena cardiac congestiv sau tulburri cardiace grave (insuficien cardiac, infarct miocardic,
fibrilaie atrial), edemul pulmonar, insuficien multipl de organe, sindromul de liz tumoral,
sindromul de eliberare de citokine, insuficiena renal si insuficiena respiratorie au fost raportate cu
frecven mai mic sau necunoscut. Incidena simptomelor cauzate de perfuzie a sczut substanial cu
perfuziile ulterioare i apare la < 1% dintre pacieni pn la ciclul opt de terapie cu MabThera.
Infecii
MabThera a indus scderea numrului celulelor B la 70-80% din pacieni, dar a fost asociat cu o
conine MabThera din studiile randomizate. Infecii grave au fost raportate la aproximativ 4% dintre
pacieni tratai cu MabThera n monoterapie. Frecvene mai mari de infecii generale, inclusiv infecii
la pacienii la care s-a administrat MabThera n asociere cu chimioterapie citotoxic. La pacienii cu
LLC cu recderi/refractar, incidena infeciei cu virus hepatic B grad 3/4 (reactivare i infecie
primar) a fost de 2% pentru R-FC vs. 0% pentru FC. La pacienii expui la Mabthera cu sarcom
Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste cazuri au aprut n indicaii
neaprobate i majoritatea pacienilor erau HIV pozitivi.

Neutropenie sever (grad 3/4) a fost raportat la 4,2% din numrul pacienilor, anemie sever a fost
raportat la 1,1% dintre pacieni i trombocitopenie sever a fost raportat la 1,7% dintre pacieni. n
timpul terapiei de ntreinere cu MabThera de pn la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) i
neutropenia (10% vs. 4%, grad 3/4) au fost raportate cu o inciden mai mare comparativ cu
observaia. Incidena trombocitopeniei a fost sczut (<1%, grad 3/4) i nu au fost diferene ntre
braele de studiu. n timpul curei de tratament n studiile cu MabThera n asociere cu chimioterapie,
leucopenia grad 3/4 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs. FC 12%), neutropenia (R-CVP
24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC 19% n LLC netratat anterior),
pancitopenia (R-FC 3% vs. FC 1% n LLC netratat anterior) au fost obinuit raportate cu o frecven
mai mare comparativ cu chimioterapia singur. Totui, incidena mai mare a neutropeniei la pacienii
tratai cu MabThera i chimioterapie nu a fost asociat cu o inciden mai mare a infeciilor i
infestrilor comparativ cu pacienii tratai numai cu chimioterapie. Studiile n LLC netratat anterior i
cu recderi/refractar au stabilit c pn la 25% dintre pacienii tratai cu R-FC au prezentat
neutropenie prelungit (definit ca numrul neutrofilelor care rmne sub 1x109/l ntre zilele 24 i 42
58
dup ultima doz) sau aprut cu un debut ntrziat (definit ca numrul neutrofilelor sub 1x109/l la
mai mult de 42 zile dup ultima doz la pacienii fr antecedente de neutropenie prelungit sau care
s-au recuperat nainte de ziua 42) dup tratamentul cu MabThera plus FC. Nu au fost diferene
raportate pentru incidena anemiei. Au fost raportate unele cazuri de neutropenie tardiv aprut la mai
mult de patru sptmni dup ultima perfuzie de MabThera. n studiile clinice de prim linie n LLC,
pacienii cu stadiul C Binet au avut mai multe reacii adverse n braul R-FC comparativ cu cei din
braul FC (R-FC 83% vs. FC 71%). n studiul clinic n LLC cu recderi/refractar a fost raportat
trombocitopenie grad 3/4 la 11% dintre pacieni n grupul R-FC comparativ cu 9% dintre pacieni n
grupul FC.
n studiile clinice cu MabThera la pacieni cu macroglobulinemie Waldenstrom s-a observat creterea

tranzitorie a nivelurilor serice ale IgM dup iniierea terapiei, care a putut fi asociat cu
hipervscozitate i simptome asociate. De obicei, creterea tranzitorie a IgM a revenit cel puin la
nivelul iniial n urmtoarele 4 luni.

predominant aritmii supraventriculare cum ar fi tahicardia i flutter/fibrilaie atrial, a fost mai mare n
n LLC, incidena global a afeciunilor cardiace de grad 3 sau 4 a fost mic n ambele studii clinice,
cel de prim linie (4% R-FC, 3% FC) i cel din LLC cu recderi/refractar (4% R-FC, 4% FC).
Aparat respirator
aprut n perioada urmtoare tratamentului. n LLC, incidena global a afeciunilor sistemului nervos
de grad 3 sau 4 a fost mic n ambele studii clinice, cel de prim linie (4% R-FC, 4% FC) i cel din
LLC cu recderi/refractar (3% R-FC, 3% FC).

59
Valorile IgG
(<7 g/l) dup tratamentul de inducie n ambele grupuri, observaional i MabThera. n grupul
dup 2 ani).


Pacieni cu mas tumoral mare

aceast form a bolii (25,6% vs. 15,4%). Incidena RA de orice tip a fost similar n ambele grupuri.
Un nou ciclu de monoterapie

Procentul pacienilor cu mai multe cicluri de terapie cu MabThera la care s-au raportat RA a fost
similar cu cel al pacienilor care au raportat RA dup expunerea pentru prima dat la terapie (orice
grad i RA de grad 3/4).
Grupe speciale de pacieni - MabThera n terapie asociat

Pacieni vrstnici ( 65 ani)
Incidena reaciilor adverse sanguine i limfatice de grad 3/4 a fost mai mare la pacienii vrstnici
comparativ cu pacienii tineri (< 65 ani), cu LLC netratat anterior sau cu recderi/refractar.
Experiena n poliartrita reumatoid
Profilul general de siguran al MabThera n poliartrita reumatoid se bazeaz pe datele de la pacieni

din studii clinice i din experiena dup punerea pe pia.
Profilul de siguran al MabThera la pacienii cu poliartrit reumatoid (PR) sever este rezumat n
seciunile de mai jos. n studiile clinice mai mult de 3100 pacieni au primit cel puin o cur de
tratament i au fost monitorizai pentru perioade cuprinse ntre 6 luni i peste 5 ani; aproximativ 2400
de pacieni au urmat dou sau mai multe cure de tratament, mai mult de 1000 dintre ei urmnd 5 sau
mai multe serii de tratament. Informaiile de siguran colectate din timpul experienei dup punerea
pe pia reflect profilul reaciilor adverse posibile, aa cum au fost evideniate n studiile clinice cu
60
Pacienilor li s-a administrat 2 x 1000 mg MabThera, la interval de dou sptmni; n asociere cu
metotrexat (10-25 mg/sptmn). Perfuziile de MabThera au fost administrate dup o perfuzie
intravenoas de 100 mg metilprednisolon; pacienilor li s-a administrat, de asemenea, tratament oral cu
prednison timp de 15 zile.
Reaciile adverse sunt enumerate n Tabelul 2. Frecvenele sunt definite ca foarte frecvente ( 1/10),
frecvente ( 1/100 i < 1/10), mai puin frecvente ( 1/1000 i < 1/100), rare ( 1/10000 i < 1/1000) i
foarte rare (< 1/10000). n cadrul oricrui grup de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n
ordinea descresctoare a gravitii.
Cele mai frecvente reacii adverse, considerate a fi n legtur cu administrarea MabThera, au fost
IRR. Incidena global a IRR n studiile clinice a fost de 23% la prima perfuzie i a sczut cu
perfuziile ulterioare. IRR grave au fost mai puin frecvente (0,5% dintre pacieni) i au fost observate
predominant n timpul curei iniiale. Suplimentar reaciilor adverse observate n studiile clinice cu
MabThera n PR, n timpul perioadei de dup punerea pe pia au fost raportate leucoencefalopatie
multifocal progresiv (LMP) (vezi pct. 4.4) i reacii asemntoare bolii serului.
61
Tabel 2 Sumarul reaciilor adverse raportate n studiile clinice sau n timpul perioadei dup
autorizare aprute la pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu MabThera
Aparate, sisteme Mai puin Rare Foarte rare
Foarte frecvente Frecvente
i organe frecvente
Infecii i infecia tractului bronite, sinuzite, LMP,
infestri respirator superior, gastroenterit, tinea reactivarea
infecii ale tractului pedis hepatitei B
urinar
Tulburri neutropenie1 neutropenie reacii
hematologice i cu debut asemntoare
limfatice ntrziat2 bolii serului
Tulburri angin flutter atrial
cardiace pectoral,
fibrilaie
atrial,
insuficien
cardiac,
infarct
miocardic
3 3
Tulburri ale reacii datorate reacii datorate
sistemului perfuziei perfuziei (edem
imunitar (hipertensiune, generalizat,
Tulburri grea, erupie bronhospasm,
generale i la cutanat, pirexie, wheezing, edem
nivelul locului de prurit, urticarie, laringeal, edem
administrare iritaie faringian, angioneurotic,
bufeuri, prurit generalizat,
hipotensiune, rinit, anafilaxie, reacii
rigiditate, tahicardie, anafilactoide)
fatigabilitate, durere
orofaringian, edem
periferic, eritem)
Tulburri hipercolesterolemie
metabolice i de
nutriie
Tulburri ale cefalee parestezie, migren,
sistemului nervos ameeli, sciatic
Tulburri alopecie necroliza
cutanate i ale epidermic
esutului toxic,
subcutanat (sindrom
Lyell),
sindrom
Stevens-
Johnson5
Tulburri psihice depresie, anxietate
Tulburri dispepsie, diaree,
gastrointestinale reflux gastro-
esofagian, ulceraii la
nivelul gurii, durere la
nivelul abdomenului
superior
Tulburri artralgie/durere
musculo- musculo-scheletal,
scheletice artroz, bursit
Investigaii scderea valorilor scderea valorilor
diagnostice IgM4 IgG4
1
Categoria de frecven provine din valorile testelor de laborator, colectate n studiile clinice n cadrul monitorizrii de rutin
n laborator.
2
Categoria de frecven provine din datele obinute dup punerea pe pia.
3
Reacii aprute n timpul sau n decurs de 24 ore de la perfuzie. Vezi de asemenea reaciile cauzate de perfuzie de mai jos.
IRR pot aprea ca rezultat al hipersensibilitii i/sau la mecanismul de aciune.
4
Include observaiile colectate n cadrul monitorizrii de rutin n laborator.
5
Include cazuri letale.
62
Cure multiple de tratament
Curele multiple de tratament sunt asociate cu un profil de RA similar celui observat dup prima
expunere. Rata tuturor RA dup prima expunere la MabThera a fost mai ridicat n timpul primelor 6
luni, scznd dup aceast perioad. Aceasta este reprezentat n cea mai mare parte de IRR (cele mai
frecvente n timpul primei cure de tratament), exacerbarea PR i infecii, toate acestea fiind mai
frecvente n primele 6 luni de tratament.

Cele mai frecvente RA evideniate n timpul studiilor clinice cu MabThera au fost IRR (a se vedea
Tabelul 2). Dintre cei 3189 pacieni tratai cu MabThera, 1135 (36%) au prezentat cel puin o IRR, cu
733/3189 (23%) dintre pacieni care au experimentat o IRR dup administrarea primei perfuzii la
prima expunere la MabThera. Incidena IRR a sczut cu perfuziile ulterioare. n studiile clinice, mai
puin de 1% (17/3189) dintre pacieni au prezentat o IRR grav. n studiile clinice, nu au fost IRR
gradul 4 CTC i decese determinate de IRR. Proporia evenimentelor de grad 3 CTC i de IRR care s
determine ntreruperea tratamentului a sczut cu fiecare cur i au fost rare de la seria a 3-a de
tratament. Premedicaia cu un glucocorticoid intravenos reduce semnificativ incidena i severitatea
IRR (vezi pct. 4.2 i 4.4). Dup punerea pe pia a medicamentului au fost raportate IRR grave,
finalizate cu deces.
ntr-un studiu clinic realizat la pacienii cu poliartrit reumatoid, pentru a evalua sigurana unei
perfuzii de MabThera mai rapide, a fost permis administrarea perfuziei intravenoase de 2 ore de
MabThera pacienilor cu PR activ moderat pn la sever care nu au manifestat o RA grav legat
de perfuzie pe parcursul sau n intervalul a 24 de ore de la prima perfuzie studiat. Pacienii care au
prezentat n antecedente o reacie advers grav legat de perfuzie la un tratament biologic pentru PR
au fost exclui de la ncrierea n studiu. Incidena, tipurile i severitatea RA au fost n concordan cu
cele observate n trecut. Nu au fost observate RA grave.
Infecii
Pentru pacienii tratai cu MabThera, rata global a infeciilor a fost de aproximativ 94 din 100
pacieni pe an. Infeciile au fost predominant uoare pn la moderate i au constat, n principal, n
infecii ale tractului respirator i infecii ale tractului urinar. Incidena infeciilor care au fost grave sau
au necesitat antibiotic i.v. a fost de aproximativ 4 din 100 pacieni pe an. Rata infeciilor grave nu a
demonstrat o cretere semnificativ dup cure multiple cu MabThera. n timpul studiilor clinice au fost
raportate infecii ale tractului respirator inferior (incluznd pneumonii), cu o inciden similar n
braele cu MabThera comparativ cu braele de control.
Au fost raportate cazuri letale de leucoencefalopatie multifocal progresiv ca urmare a utilizrii

MabThera pentru tratamentul afeciunilor autoimune. Acestea includ poliartrita reumatoid i alte
afeciuni autoimune, incluznd lupusul eritematos sistemic (LES) i vasculita.
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienii cu limfom non-Hodgkin tratai cu

MabThera n asociere cu chimioterapie citotoxic (vezi limfomul non-Hodgkin). Reactivarea infeciei
cu hepatit B a fost, de asemenea, raportat foarte rar la pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu

Reacii cardiace grave au fost raportate cu o frecven de 1,3 din 100 pacieni pe an la pacienii tratai
cu MabThera, comparativ cu 1,3 din 100 pacieni pe an la pacienii tratai cu placebo. Proporia
pacienilor care au prezentat reacii cardiace (totale sau grave) nu a crescut dup curele multiple de
tratament.
vedere, cefalee, convulsii i stare psihic alterat, cu sau fr hipertensiune arterial asociat.
63
Diagnosticul de SEPR/SLPR necesit confirmarea prin imagistic cerebral. Cazurile raportate au dus
la recunoaterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluznd boala de fond a pacientului,
hipertensiunea arterial, terapia imunosupresiv i/sau chimioterapia.
Neutropenie
Au fost observate evenimente de neutropenie asociate tratamentului cu MabThera, dintre care
majoritatea au fost tranzitorii i de severitate uoar sau moderat. Neutropenia poate s apar la
cteva luni dup administrarea MabThera (vezi pct. 4.4).
n perioadele controlate placebo din studiile clinice, 0,94% (13/1382) dintre pacienii tratai cu
MabThera i 0,27% (2/731) dintre pacienii tratai cu placebo au prezentat neutropenie sever.
Evenimentele neutropenice, incluznd neutropenia sever cu debut ntrziat i persistent, au fost

raportate rar dup punerea pe pia, unele dintre acestea fiind asociate cu infecii letale.

Valori anormale ale testelor de laborator
La pacienii cu PR tratai cu MabThera a fost observat hipogamaglobulinemia (valorile IgG sau IgM
sub limita inferioar normal). Dup scderea valorilor IgG sau IgM, rata tuturor infeciilor sau a
infeciilor grave nu a crescut (vezi pct. 4.4).
Experiena n granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic
n cadrul studiilor clinice n granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic, 99 de pacieni

au fost tratai cu MabThera (375 mg/m2, o dat pe sptmn timp de 4 sptmni) i glococorticoizi
(vezi pct.5.1).
RA listate n Tabelul 3 au fost toate evenimente adverse care au aprut cu o inciden 5% n grupul
tratat cu MabThera.
Tabel 3 Reacii adverse care au aprut la 6 luni la 5% dintre pacienii tratai cu Mabthera, i
cu o frecven mai mare dect la cei din grupul comparator, n studiul clinic pivot.
Tulburri hematologice i limfatice
Trombocitopenie 7%
Tulburri gastro-intestinale
Diaree 18%
64
Dispepsie 6%
Constipaie 5%
Tulburri generale i la nivelul locului de administrare
Edem periferic 16%
Tulburri ale sistemului imunitar
Sindrom de eliberare de citokine 5%
Infecii i infestri
Infecie a tractului urinar 7%
Bronit 5%
Herpes zoster 5%
Nazofaringite 5%
Investigaii diagnostice
Valori sczute ale hemoglobinei 6%
Tulburri metabolice i de nutriie
Hiperkaliemie 5%
Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv
Spasme musculare 18%
Artralgie 15%
Dorsalgie 10%
Slbiciune muscular 5%
Dureri musculo-scheletice 5%
Dureri la nivelul extremitilor 5%
Tulburri ale sistemului nervos
Ameeli 10%
Tremor 10%
Tulburri psihice
Insomnie 14%
Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale
Tuse 12%
65
Dispnee 11%
Epistaxis 11%
Congestie nazal 6%
Acnee 7%
Tulburri vasculare
Hipertensiune arterial 12%
Hiperemie facial 5%
Reaciile adverse selectate

IRR observate n studiile clinice GPA i MPA au fost definite ca orice eveniment advers care apare n
interval de 24 ore de la administrarea perfuziei i considerat de ctre investigatorii n sigurana
populaiei ca fiind cauzat de perfuzie. Nouzeci i nou de pacieni au fost tratai cu MabThera i 12%
au manifestat cel puin o IRR. Toate IRR au fost de grad 1 sau 2 CTC. Cele mai frecvente IRR au
inclus sindrom de eliberare de citokine, hiperemie facial, iritaie faringian i tremor. MabThera a
fost administrat intravenos n asociere cu glococorticoizi care pot reduce incidena i severitatea
acestor evenimente.
Infecii
n rndul celor 99 de pacieni tratai cu MabThera, rata global a infeciilor a fost de aproximativ 237
la 100 pacieni pe an (I 95% 197-285) la criteriul final primar la 6 luni. Infeciile au fost predominant
uoare pn la moderate i au constat n mare parte n infecii ale tractului respirator superior, herpes
zoster i infecii ale tractului urinar. Rata infeciilor grave a fost de aproximativ 25 la 100 pacieni pe
an. Infecia grav raportat cel mai frecvent n grupul tratat cu MabThera a fost pneumonia, cu o
frecven de 4%.
Maligniti
Incidena apariiei de maligniti la pacienii tratai cu MabThera n cadrul studiului clinic GPA i
MAP a fost de 2,00 la 100 pacieni pe an la data programat de nchidere a studiului clinic (atunci
cnd ultimul pacient a terminat perioada de urmrire). Pe baza ratelor standardizate de inciden,
incidena malignitilor pare s fie similar cu cea raportat anterior la pacienii cu vasculite asociate-
ANCA.
Reac ii adverse cardiovasculare

Evenimentele cardiace au aprut cu o rat de aproximativ 273 la 100 pacieni pe an (95% I 149-470),
la criteriul final primar de la 6 luni. Incidena evenimentelor cardiace grave a fost de 2,1 la 100
pacieni pe an (95% I 3 -15). Evenimentele raportate cel mai frecvent au fost tahicardia (4%) i
fibrilaia atrial (3%) (vezi pct. 4.4).
La pacienii cu afeciuni autoimune au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioar
reversibil (SEPR) / sindrom de leucoencefalopatie posterioar reversibil (SLPR). Semnele i
simptomele au inclus tulburri de vedere, cefalee, convulsii i stare psihic alterat, cu sau fr
hipertensiune arterial asociat. Diagnosticul de SEPR/SLPR necesit confirmarea prin imagistic
cerebral. Cazurile raportate au dus la recunoaterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluznd
boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterial, terapia imunosupresiv i/sau chimioterapia.
66
Reactivarea hepatitei B
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic crora li s-a administrat
MabThera, s-a raportat n perioada de dup punerea pe pia a medicamentului, un numr mic de
cazuri de reactivare a hepatitei B, unele cu evoluie letal.
Hipogamaglobulinemie
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic tratai cu MabThera a fost
observat hipogamaglobulinemie (IgA, IgG sau IgM sub limita inferioar a normalului). La 6 luni, n
studiul de non-inferioritate, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat activ, n grupul tratat cu
MabThera, valorile IgA, IgG i IgM au sczut la respectiv 27%, 58% i 51% dintre pacienii care au
avut valorile imunoglobulinei normale la momentul iniial, n comparaie cu 25%, 50% i 46% n
grupul tratat cu ciclofosfamid. La pacienii cu valori sczute ale IgA, IgG sau IgM nu a existat nici o
rat de cretere n infecii generale sau infecii grave.
Neutropenie
n studiul clinic de non-inferioritate, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat activ cu MabThera,
n granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic, 24% dintre pacienii din grupul tratat cu
MabThera (schem unic de tratament) i 23% dintre pacienii din grupul tratat cu ciclofosfamid au
dezvoltat neutropenie de grad 3 CTC sau mai mare. Neutropenia nu a fost asociat cu o cretere a
numrului de infecii grave observate la pacienii tratai cu MabThera. Efectul schemei multiple de
tratament cu MabThera n dezvoltarea neutropeniei la pacieni cu granulomatoz cu poliangeit i
poliangeit microscopic nu a fost studiat n studii clinice.
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:


4.9 Supradozaj
Dup punerea pe pia, au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu MabThera. Trei dintre cazuri nu
s-au raportat reacii adverse. Cele dou evenimente adverse raportate au fost simptome asemntoare

67
anticorpilor.

medieze distrugerea celulelor B pe calea domeniul Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii
indiferent dac MabThera a fost administrat ca monoterapie sau n combinaie cu metotrexat. Un
procent mic de pacieni au prezentat depleie de celule B periferice prelungit o perioad de 2 ani sau
mai mult, de la ultima lor doz de MabThera. La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit sau
poliangeit microscopic, numrul de celule B periferice din snge a sczut la <10 celule/ l dup
administrarea a dou perfuzii sptmnale de rituximab 375 mg/m2 i au rmas la acest nivel n cazul
celor mai muli pacieni pn la sfritul perioadei de 6 luni. Majoritatea pacienilor (81%) a prezentat
semne de revenire la normal a celulelor B, cu un numr >10 celule/l n luna 12, crescnd la 87%
dintre pacieni n luna 18.
Experiena clinic n limfomul non-Hodgkin i leucemia limfocitar cronic
Limfom folicular
Monoterapie
Terapia iniial, sptmnal, pentru 4 doze
ntr-un studiu clinic pivot, 166 pacieni cu limfom non-Hodgkin cu celule B, de grad mic sau folicular,
recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 MabThera administrat n perfuzie intravenoas o
dat pe sptmn, timp de patru sptmni. Rata de rspuns global (ORR) la populaia cu intenie de
tratament (ITT) a fost de 48% (I95% 41%-56%) cu un procent de rspuns complet (CR) de 6% i rata
de rspuns parial (PR) de 42%. Timpul pn la progresia bolii (TTP), median proiectat, pentru
pacienii care au rspuns la tratament a fost de 13 luni. ntr-o analiz a unui subgrup, ORR a fost mai
mare la pacienii cu IWF subtipurile histologice B, C i D comparativ cu IWF subtipul A (58% vs.
12%) i mai mare la pacienii la care cea mai mare leziune a fost < 5 cm fa de > 7 cm n cel mai
mare diametru (53% vs. 38%) i mai mare la pacienii care au recidiv chimiosensibil fa de
pacienii cu recidiv chimiorezistent (definit ca durat a rspunsului < 3 luni) (50% vs. 22%). ORR
la pacienii tratai anterior cu transplant autolog de mduv osoas (ABMT) a fost de 78% fa de 43%
la pacienii fr transplant autolog. Vrsta, sexul pacienilor, gradul limfomului, diagnosticul iniial,
prezena sau absena unei mase tumorale mari, LDH normal sau crescut, prezena sau nu a bolii
extraganglionare nu au efect semnificativ statistic (testul Fisher) asupra rspunsului la MabThera. O
corelaie semnificativ statistic a fost observat ntre ratele de rspuns i afectarea mduvei osoase.
40% din pacienii cu afectare a mduvei osoase au rspuns la tratament fa de 59% din pacienii care
nu au prezentat afectarea mduvei osoase (p=0,0186). Aceste observaii nu au fost susinute de analiza
logistic regresiv n care urmtorii factori au fost identificai ca factori de prognostic: tipul histologic,
pozitivitatea bcl-2 la iniierea terapiei, rezistena la ultima chimioterapie i masa tumoral mare.
68
;
Hodgkin, cu celule B, recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 MabThera n perfuzie
intravenoas, administrat sptmnal, n 8 doze. ORR a fost de 57% (95% Interval de ncredere (I);
41% - 73%; rspuns complet 14% i parial 43%) cu un TTP median proiectat pentru pacienii care
rspund la tratament de 19,4 luni (n intervalul de 5,3 pn la 38,9 luni).
Tratamentul iniial, pacieni cu mas tumoral mare, sptmnal pentru 4 doze

n datele rezultate din trei studii clinice, 39 pacieni cu recidiv sau chimiorezisten, cu mas
tumoral mare (o singur leziune 10 cm n diametru), cu limfom folicular non-Hodgkin cu celule B
de grad mic, au primit 375 mg/m2 MabThera n perfuzie intravenoas, sptmnal n 4 doze. ORR a
fost de 36% (I95% 21% - 51%; rspuns complet 3% i parial 33%) cu un TTP median pentru pacienii
care au rspuns la terapie de 9,6 luni (n intervalul 4,5 la 26,8 luni).
Reluarea tratamentului, sptmnal pentru 4 doze

Hodgkin cu celule B, recidivat sau chimiorezistent, care au obinut rspuns clinic obiectiv ntr-o prim
faz cu terapie cu MabThera, au fost retratai cu 375 mg/m2 MabThera n perfuzie intravenoas,
administrat sptmnal n 4 doze. Trei dintre pacieni au primit 2 cure de tratament cu MabThera
nainte de includerea n studiu i o a treia cur n timpul studiului. Doi pacieni au fost retratai de 2 ori
n cadrul acestui studiu. Pentru 60 reluri de tratament, ORR a fost de 38% (I95% 26% - 51%; rspuns
complet 10% i parial 28%) cu un TTP median proiectat pentru pacienii care rspund terapiei de 17,8
luni (n interval de 5,4 pn la 26,6 luni). Acesta este comparabil n mod favorabil cu TTP obinut
dup prima cur de tratament cu MabThera (12,4 luni).

folicular au fost randomizai s primeasc fie chimioterapie cu CVP (ciclofosfamid 750 mg/m2,
vincristin 1,4 mg/m2 pn la un maximum de 2 mg n ziua 1 i prednisolon 40 mg/m2/zi n zilele 1-5)
la fiecare 3 sptmni pentru 8 cicluri sau MabThera 375 mg/m2 n asociere cu CVP (R-CVP).
MabThera a fost administrat n prima zi a fiecrui ciclu de tratament. Un numr total de 321 pacieni
(162 R-CVP, 159 CVP) au primit terapie i au fost analizai pentru eficacitatea terapiei. Timpul
median de urmrire a fost de 53 luni. R-CVP a dus la un beneficiu semnificativ fa de CVP pentru
obiectivul primar al studiului, timpul pn la eecul terapiei (27 luni vs. 6,6 luni, p<0,0001, testul log-
rank). Proporia pacienilor cu rspuns tumoral (CR, CRu, PR) a fost semnificativ mai mare (p<0,0001
testul Chi-Square) n grupul R-CVP (80,9%) dect n grupul CVP (57,2%). Tratamentul cu R-CVP a
prelungit semnificativ timpul pn la progresia bolii sau deces comparativ cu CVP, 33,6 luni i
respectiv 14,7 luni (p<0,0001, testul log-rank). Durata median de rspuns a fost 37,7 luni n grupul

semnificativ clinic (p=0,029, testul log-rank stratificat pe centru): ratele de supravieuire la 53 de luni
au fost de 80,9% pentru pacienii din grupul R-CVP comparativ cu 71,1% pentru pacienii din grupul
CVP.
Rezultatele din alte trei studii clinice randomizate care au folosit MabThera n asociere cu alt regim
chimioterapic n afar de CVP (CHOP, MCP, CHVP/-Interferon), au artat de asemenea mbuntiri
semnificative n ratele de rspuns, parametrii dependeni de timp ca i n supravieuirea global.
Rezultatele cheie din toate cele patru studii sunt rezumate n tabelul 4.
69
Tabel 4 Rezumatul rezultatelor cheie din patru studii randomizate de faz III care evalueaz
beneficiul MabThera cu diferite scheme de chimioterapie n limfomul folicular
FU TTF/PFS/ EFS Ratele
Tratament, CR, Median
Studiu Median, ORR, % OS,
n %
luni %
Luni
TTP Median: 53-luni
CVP, 159 57 10 14,7 71,1
M39021 53 33,6 80,9
R-CVP, 162 81 41
p < 0,0001 p=0,029
18-luni
CHOP, 205 TTF Median: 2,6 ani
90 17 90
GLSG00 R-CHOP, 18 Neatins
96 20 95
223 p < 0,001
p = 0,016
48-luni
PFS Median: 28,8
MCP, 96 75 25 74
OSHO-39 47 Neatins
R-MCP, 105 92 50 87
p < 0,0001
p = 0,0096
CHVP-IFN, 42-luni
EFS Median: 36
183 85 49 84
FL2000 42 Neatins
R-CHVP- 94 76 91
p < 0,0001
IFN, 175 p = 0,029
EFS - Supravieuire fr semne de boal

folicular avansat, netratat anterior au primit terapie de inducie cu R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268)
sau R-FCM (n=44), n funcie de alegerea investigatorului. n total, 1078 pacieni au rspuns la terapia
de inducie, dintre care 1018 au fost randomizai pentru terapia de ntreinere cu MabThera (n=505)
sau observaie (n=513). Cele dou grupuri de tratament au fost bine echilibrate n ceea ce privete
caracteristicile iniiale i statusul bolii. Tratamentul de ntreinere cu MabThera const n
administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafa corporal la fiecare 2 luni, pn la
Dup un timp median de observaie de 25 de luni de la randomizare, tratamentul de ntreinere cu


perioad de monitorizare mai lung (timpul median de observaie: 48 de luni i 73 de luni), i
rezultatele actualizate au fost adugate n Tabelul 5 pentru a prezenta comparativ perioadele de
urmrire de 25, 48 i 73 de luni.
70
Tabel 5 Etapa de ntreinere: profilul eficacitii, rezultate pentru MabThera fa de
observaie dup un timp median de observaie de 73 luni ( n comparaie cu rezultatele
analizei primare bazate pe un timp median de observaie de 25 luni i rezultatele
actualizate ale analizei bazate pe un timp median de observaie de 48 luni)
N=513 N=505 valoarea p Riscului
Eficacitate Primar
PFS (median) 48,5 luni NR <0,0001 42%
[48,4 luni] [NR] [< 0,0001] [45%]
(NR) (NR) (< 0,0001) (50%)
EFS (median) 48,4 luni NR <0,0001 39%
[47,6 luni] [NR] [< 0,0001] [42%]
(37,8 luni) (NR) (< 0,0001) (46%)
[NR] [NR] [0,9298] [-2%]
(NR) (NR) (0,7246) (11%)
TNLT (median) 71,0 luni NR <0,0001 37%
[60,2 luni] [NR] [< 0,0001] [39%]
(NR) (NR) (0,0003) (39%)
TNCT (median) 85,1 luni NR 0,0006 30%
[NR] [NR] [0,0006] [34%]
(NR) (NR) (0,0011) (40%)
ORR* 60,7% 79,0% <0,0001# OR = 2,43
[60,7%] [79,0%] [< 0,0001#] [OR = 2,43]
(55,0%) 74,0% (< 0,0001# ) (OR = 2,33)
Rata Rspunsului 52,7% 66,8% <0,0001 OR = 2,34
Complet (CR/CRu)* [52,7%] [72,2%] [< 0,0001#] [OR = 2,34]
47,7% 66,8% (< 0,0001 #) (OR = 2,21)

Valorile principale corespund timpului median de observaie de 73 de luni, valorile scrise cursiv ntre parantezele drepte
corespund timpului median de observaie de 48 de luni, iar valorile din parantezele rotunde corespund timpului median de
observaie de 25 de luni (analiza primar).
NR: nu a putut fi atins la momentul opririi studiului clinic; OR: risc relativ estimat
predefinite testate: sex (brbat, femeie), vrst (< 60 ani, 60 ani), scorul indexului internaional de
prognostic al limfomului folicular, FLIPI ( 1, 2 sau 3), terapia de inducie (R-CHOP, R-CVP sau R-
FCM) i indiferent de calitatea rspunsului la tratamentul de inducie (CR, CRu sau PR). Analiza
exploratorie a beneficiului tratamentului de ntreinere a artat un efect mai puin pronunat la pacienii
vrstnici (> 70 ani), dar grupurile de testat au fost mici.
CHOP (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristina, prednison; n=231) sau MabThera plus CHOP (R-
71

CHOP R-CHOP Valoarea p Reducerea
Riscului1)
Eficacitate
primar
ORR2) 74% 87% 0,0003 na
CR2) 16% 29% 0,0005 na
PR2) 58% 58% 0,9449 na
1)
2)
ntreinere comparativ cu 14,3 luni n braul observaional. Folosind analiza de regresie cox, riscul de
72
(N = 167) (N=167) valoarea p
Supravieuirea fr progresie 14,3 42,2 < 0,0001 61%
(PFS)
Timpul pn la un nou 20,1 38,8 < 0,0001 50%

tratament pentru limfom
Supravieuirea fr semne de 16,5 53,7 0,0003 67%
boala
Subgrup de analiz
PFS
CHOP 11,6 37,5 < 0,0001 71%
R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46%
CR 14,3 52,8 0,0008 64%
PR 14,3 37,8 < 0,0001 54%
OS
CHOP NR NR 0,0348 55%
R-CHOP NR NR 0,0482 56%

de inducie cu R-CHOP (valoarea median a PFS 51,9 luni fa de 22,1 luni, p < 0,0071). Tratamentul
observaii.
ntr-un studiu randomizat deschis, un total de 399 pacieni vrstnici (cu vrste ntre 60 i 80 ani)
netratai anterior, cu limfom non-Hodgkin difuz cu celul mare B, au primit chimioterapia standard
CHOP (ciclofosfamid 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, vincristin 1,4 mg/m2 pn la maximum
2 mg n ziua 1 i prednisolon 40 mg/m2 i zi n zilele 1-5) la fiecare 3 sptmni timp de 8 cicluri de
tratament sau MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera a fost administrat n prima zi
a ciclului de tratament.
73


La 67 pacieni testai pentru anticorpi umani antioarece (HAMA), nu s-a observat niciun rspuns. Din
356 pacieni testai pentru anticorpi umani antihimer (HACA), 1,1% (4 pacieni) au fost pozitivi.
n dou studii deschise, randomizate, un numr total de 817 pacieni netratai anterior i 552 pacieni
cu LLC cu recderi/refractar au fost randomizai s primeasc fie chimioterapie FC (fludarabin
25 mg/m2, ciclofosfamid 250 mg/m2, n zilele 1-3) la fiecare 4 sptmni pentru 6 cicluri, fie
MabThera n asociere cu FC (R-FC). MabThera a fost administrat n doz de 375 mg/m2 n timpul
primului ciclu, cu o zi nainte de chimioterapie i n doz de 500 mg/m2 n ziua 1 a fiecrui ciclu
ulterior de tratament. Pacienii au fost exclui din studiu, n LLC cu recderi/refractar, dac au fost
tratai anterior cu anticorpi monoclonali sau dac au fost refractari (definit ca eec de a obine o
remisie parial pentru cel puin 6 luni) la fludarabin sau orice analog nucleozidic. Un numr total de
810 pacieni (403 R-FC, 407 FC) din studiul de prim linie (Tabel 8a i Tabel 8b) i 552 pacieni (276
R-FC, 276 FC) din studiul n LLC cu recderi/refractar (Tabel 9) au fost analizai pentru eficacitate.
n studiul de prim linie, dup un timp median de observaie de 48,1 luni, valoarea median a PFS a
fost de 55 luni n grupul R-FC i de 33 luni n grupul FC (p < 0,0001, testul log-rank). Analiza
supravieuirii globale a artat un beneficiu semnificativ al tratamentului R-FC fa de chimioterapia
FC singur (p = 0,0319, testul log-rank) (Tabel 8a). Beneficiul n termenii PFS a fost observat n
majoritatea subgrupurilor de pacieni analizate conform cu riscul de boal la momentul iniial (de
exemplu stadii A-C Binet) (Tabel 8b).
74
Tabel 8a Tratamentul de prim linie al leucemiei limfocitare cronice
Privire general asupra rezultatelor eficacitii pentru MabThera plus FC vs.
monoterapia FC - timp median de observaie 48,1 luni
FC R-FC Log-Rank
(N = 409) (N=408) valoare p
Supravieuirea fr evenimente 31,3 51,8 < 0,0001 44%
Rata de rspuns (CR, nPR, sau PR) 72,6% 85,8% < 0,0001 n.a.
Ratele CR 16,9% 36,0% < 0,0001 n.a.
Durata rspunsului* 36,2 57,3 < 0,0001 44%
Supravieuirea fr semne de boal 48,9 60,3 0,0520 31%
(DFS)**
Rata de rspuns i ratele CR au fost analizate folosind Testul Chi-ptrat. NR: neatins; n.a. nu este disponibil
*: aplicabil numai la pacienii care au prezentat un CR, nPR, PR
**: aplicabil numai la pacienii care au prezentat un CR
Tabel 8b Tratamentul de prim linie al leucemiei limfocitare cronice

Rapoartele de risc ale supravieuirii fr progresie conform stadiului Binet (ITT) -
timp median de observaie 48,1 luni
Supravieuirea fr progresie Numr de pacieni Raport de risc p-value (test
(PFS) (95% I) Wald,
FC R-FC neajustat)
Stadiu A Binet 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442
Stadiu B Binet 259 263 0,52 (0,41; 0,66) < 0,0001
Stadiu C Binet 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224
I: Interval de ncredere
n studiul n LLC cu recderi/refractar, valoarea median a supravieuirii fr progresie (obiectivul

primar) a fost de 30,6 luni n grupul R-FC i de 20,6 luni n grupul FC (p=0,0002, testul log-rank).
Beneficiul n termenii PFS a fost observat la aproape toate subgrupurile de pacieni analizate conform
riscului de boal la momentul iniial. A fost raportat o uoar dar nesemnificativ mbuntire n
supravieuirea global n braul R-FC comparativ cu braul FC.
75
Tabel 9 Tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu recderi/refractar - Privire general
asupra rezultatelor eficacitii pentru MabThera plus FC vs. monoterapia FC (timp
median de observaie 25,3 luni)
FC R-FC Log-Rank
(N = 276) (N=276) valoare p
Supravieuirea fr progresie 20,6 30,6 0,0002 35%
(PFS)
Supravieuirea global 51,9 NR 0,2874 17%
Supravieuirea fr evenimente 19,3 28,7 0,0002 36%
Rata de rspuns (CR, nPR, sau 58,0% 69,9% 0,0034 n.a.

PR)
Ratele CR 13,0% 24,3% 0,0007 n.a.
Durata rspunsului* 27,6 39,6 0,0252 31%

Supravieuirea fr semne de 42,2 39,6 0,8842 -6%
boal (DFS)**
Timpul pn la un nou tratament 34,2 NR 0,0024 35%
pentru LLC
Rata de rspuns i ratele CR au fost analizate folosind Testul Chi-ptrat.
*: aplicabil numai la pacienii care au prezentat un CR, nPR, PR; NR: neatins n.a. nu este disponibil
**: aplicabil numai la pacienii care au prezentat un CR;
Rezultatele din alte studii de suport care folosesc MabThera n asociere cu alte scheme de
chimioterapie (inclusiv CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i cladribin) pentru tratamentul
pacienilor cu LLC netratat anterior i/sau cu recderi/refractar au demonstrat, de asemenea, rate de
rspuns global cu beneficiu n termenii ratelor PFS, dei cu o toxicitate uor mai crescut (n special
mielotoxicitate). Aceste studii susin utilizarea de MabThera fr nicio chimioterapie.
Date de la aproximativ 180 pacieni tratai anterior cu MabThera au demonstrat beneficiu clinic
(inclusiv CR) i susin repetarea tratamentului cu MabThera.
Copii i adolesceni
studiilor efectuate cu MabThera la toate subgrupele de copii i adolesceni cu limfom folicular i
leucemie limfocitar cronic. Vezi pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni.
Experiena clinic n poliartrita reumatoid
Eficacitatea i sigurana tratamentului cu MabThera n remiterea semnelor i simptomelor poliartritei

reumatoide la pacienii cu un rspuns inadecvat la inhibitori TNF au fost demonstrate ntr-un studiu
clinic pivot, multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb (Studiul clinic 1).
Studiul clinic 1 a evaluat 517 pacieni care au prezentat un rspuns inadecvat sau intoleran la una sau
mai multe terapii cu inhibitori TNF. Pacienii eligibili au fost diagnosticai cu poliartrit reumatoid
activ, conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie (ACR). MabThera a fost
administrat n dou perfuzii i.v. la interval de 15 zile. Pacienii au primit 2 x 1000 mg perfuzii
intravenoase de MabThera sau placebo n asociere cu MTX. Toi pacienii au primit concomitent
60 mg prednison oral, n zilele 2-7 i 30 mg n zilele 8-14, dup prima perfuzie. Obiectivul primar a
fost proporia de pacieni care realizeaz un rspuns ACR20 n sptmna 24. Pentru obiectivele pe
termen lung, pacienii au fost monitorizai i dup sptmna 24, inclusiv evaluarea radiografic la 56
sptmni i la 104 sptmni. Ca urmare a extensiei protocolului ca studiu deschis, 81% dintre
pacieni, din grupul placebo stabilit iniial, au primit MabThera n intervalul dintre sptmna 24 i 56.
76
Studiile clinice cu MabThera la pacienii cu poliartrit n stadiu incipient (pacieni care nu au fost
tratai anterior cu metotrexat i pacieni care au avut un rspuns inadecvat la metotrexat, dar care nu au
fost nc tratai cu inhibitori TNF-alfa) i-au atins obiectivul primar. MabThera nu este indicat acestor
pacieni, deoarece datele de siguran ale tratamentului pe termen lung cu MabThera sunt insuficiente,
mai ales n ceea ce privete riscul dezvoltrii malignitilor i LMP.
Rezultatele activitii bolii

MabThera n asociere cu metotrexat a crescut semnificativ proporia pacienilor care au prezentat o
mbuntire cu cel puin 20% a scorului ACR comparativ cu pacienii tratai cu metotrexat n
monoterapie (Tabel 10). n toate studiile de dezvoltare, beneficiul tratamentului pentru pacieni a fost
similar, independent de vrst, sex, suprafa corporal, ras, numrul tratamentelor anterioare i
statusul bolii.
O mbuntire semnificativ clinic i statistic a fost, de asemenea, observat n toate componentele

individuale ale rspunsului ACR (numrul articulaiilor inflamate i sensibile, evaluarea global a
pacientului i medicului, index scor de dizabilitate (HAQ), evaluarea durerii i Proteina C Reactiv
(mg/dl).
Tabel 10 Rezultatele rspunsului clinic privind obiectivul primar n Studiul clinic1 (Populaie
ITT)
(2 x 1000 mg)
Studiul N= 201 N= 298
clinic 1
ACR20 36 (18%) 153 (51%)***

ACR50 11 (5%) 80 (27%)***
ACR70 3 (1%) 37 (12%)***
Rspuns EULAR 44 (22%) 193 (65%)***
(Bun/Moderat)
Media modificrii -0,34 -1,83***
DAS
Rezultat la 24 sptmni
Diferen semnificativ fa de placebo + MTX la momentul principal de evaluare: ***p 0,0001
Pacienii tratai cu MabThera n asociere cu metotrexat au prezentat o reducere semnificativ mai mare
a scorului activitii bolii (DAS28) comparativ cu pacienii tratai cu metotrexat n monoterapie
(Tabel 9). Similar, un numr semnificativ mai mare de pacieni tratai cu MabThera i metotrexat au
prezentat un rspuns European League Against Rheumatism (EULAR) bun pn la moderat,
comparativ cu pacienii tratai cu metotrexat n monoterapie (Tabel 10).
Rspuns radiografic
Afectarea structural a articulaiei a fost evaluat radiografic i exprimat prin modificare n Scorul
Sharp Total modificat (mTSS) i a componentelor sale, scorul eroziunii articulare i scorul ngustrii
spaiului articular.
n Studiul clinic 1, la pacienii tratai cu MabThera n asociere cu metotrexat care au prezentat un

rspuns inadecvat sau intoleran la una sau mai multe terapii cu inhibitori TNF, s-a demonstrat la
examenul radiografic, dup 56 sptmni, o progresie semnificativ mai redus comparativ cu pacienii
care au primit iniial metotrexat n monoterapie. La 81% dintre pacienii care au primit iniial
metotrexat n monoterapie, s-a administrat MabThera fie ca terapie de salvare n intervalul dintre
sptmnile 16-24, fie ca urmare a extensiei studiului nainte de sptmna 56. De asemenea, o
proporie mai mare de pacieni crora li s-a administrat iniial MabThera/MTX nu a prezentat
progresie eroziv n intervalul de 56 sptmni (Tabel 11).
77
Tabel 11 Rezultate radiografice la 1 an (populaia mITT)
Placebo+MTX MabThera+MTX
2 1000 mg
Studiul clinic 1 (n = 184) (n = 273)

Modificarea medie de la momentul
iniial:
Scor Sharp total modificat 2,30 1,01*
Scorul eroziunii articulare 1,32 0,60*
Scorul ngustrii spaiului 0,98 0,41**

articular
Proporia de pacieni fr modificri 46% 53%, NS
radiografice
Proporia de pacieni fr modificare 52% 60%, NS
eroziv
150 pacieni randomizai iniial cu placebo + MTX n Studiul clinic 1 au primit cel puin o serie de tratament de RTX + MTX
pe o perioad de un an
* p <0,05, ** p < 0,001. Abreviere: NS, nesemnificativ
De asemenea, a fost observat pe termen lung inhibarea ratei afectrii articulare progresive. Analiza
radiografic la 2 ani n Studiul clinic 1 a demonstrat reducerea semnificativ a progresiei afectrii
structurii articulare la pacienii care au primit MabThera n asociere cu metotrexat, comparativ cu cei
cu metotrexat n monoterapie, precum i o proporie semnificativ mai mare de pacieni fr progresia
afectrii articulare pe o perioad de 2 ani.
Rezultate privind funcia fizic i calitatea vieii

La pacienii tratai cu MabThera s-a observat o reducere semnificativ a indexului de dizabilitate
(HAQ-DI) i a scorului fatigabilitii (FACIT-Fatigabilitate), comparativ cu pacienii tratai cu
metotrexat n monoterapie. Proporia pacienilor tratai cu Mabthera arat o diferen important clinic
minim (MCID) a HAQ-DI (definit ca reducere a scorului total individual > 0,22) i a fost de
asemenea mai mare dect n rndul pacienilor tratai cu metotrexat n monoterapie (Tabel 12).
mbuntirea semnificativ a strii de sntate raportat la calitatea vieii a fost de asemenea

observat cu mbuntirea semnificativ a scorului de sntate fizic (PHS) i a scorului de sntate
mental (MHS) a SF-36. Ulterior, o proporie semnificativ mai mare de pacieni a atins MCID pentru
aceste scoruri (Tabel 12).
Tabel 12 Rezultatele privind funcia fizic i calitatea vieii la sptmna 24 n Studiul clinic 1
(2 x 1000 mg)
n=201 n=298
Modificarea medie a HAQ-DI 0,1 -0,4***

% HAQ-DI MCID 20% 51%
Modificarea medie a FACIT-T -0,5 -9,1***
n=197 n=294
Modificarea medie a SF-36
PHS 0,9 5,8***
% SF-36 PHS MCID 13% 48%***
Modificarea medie a SF-36 1,3 4,7**
MHS
% SF-36 MHS MCID 20% 38%*
Rezultat la sptmna 24
Diferena semnificativ fa de placebo la momentul principal de evaluare: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p 0,0001
MCID HAQ-DI 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33
78
Eficacitatea la pacieni seropozitivi la autoanticorpi (RF i/sau anti-CCP)
Pacienii seropozitivi la Factorul Reumatoid (RF) i/sau anticorpii ndreptai mpotriva peptidelor
citrulinate ciclic (anti-CCP) care au fost tratai cu MabThera n asociere cu metotrexat au artat un
rspuns crescut comparativ cu pacienii negativi la ambele.
Rezultatele eficacitii la pacienii tratai cu MabThera au fost analizate pe baza statusului

autoanticorpilor nainte de nceperea tratamentului. La sptmna 24, pacienii care au fost
seropozitivi la RF i/sau anti-CCP la momentul iniial au avut o probabilitate semnificativ crescut de
realizare a rspunsurilor ACR20 i 50 comparativ cu pacienii seronegativi (p=0,0312 i p=0,0096)
(Tabel 13). Aceste constatri au fost repetate la sptmna 48, cnd autoanticorpii seropozitivi au
crescut de asemenea semnificativ probabilitatea realizrii ACR70. La sptmna 48 pacienii
seropozitivi au putut atinge rspunsuri ACR de 2-3 ori mai mult comparativ cu pacienii seronegativi.
Pacienii seropozitivi au prezentat o scdere semnificativ mai mare n DAS28-ESR comparativ cu
pacienii seronegativi (Figura 1).
Tabel 13 Rezumatul eficacitii statusului autoanticorpilor la momentul iniial

Sptmna 24 Sptmna 48
Seropozitivi Seronegativi Seropozitivi Seronegativi
(n=514) (n=106) (n=506) (n=101)
ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5
ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8
ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9
Rspuns EULAR (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3
Media modificrii DAS28- -1,97** -1,50 -2,48*** -1,72
ESR
Nivelurile semnificative au fost definite ca * p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001.
Figura 1: Modificare fa de momentul iniial a DAS28-ESR prin statusul autoanticorpilor la

momentul iniial
79
Eficacitatea pe termen lung n curele multiple de tratament
Tratamentul cu MabThera n asociere cu metotrexat pe parcursul curelor multiple de tratament a
condus la mbuntiri susinute ale semnelor i simptomelor clinice ale PR, aa cum este evideniat
prin rspunsurile ACR, DAS28-ESR i EULAR care au fost evidente n toate populaiile de pacieni
studiate (Figura 2). A fost observat mbuntirea funciei fizice, aa cum este indicat n scorul HAQ-
DI i proporia de pacieni care au realizat MCID pentru HAQ-DI.
Figura 2: Rspunsurile ACR pentru 4 serii de tratament (24 sptmni dup fiecare serie
(ntre pacieni, ntre vizite)) la pacieni cu un rspuns inadecvat la inhibitori TNF
(n=146)
90
80
70
% de pacienti
60
ACR20
50
ACR50
40
ACR70
30
20
10
0
Prima serie A 2-a serie A 3-a serie A 4-a serie
Evaluri clinice de laborator
Un total de 392/3095 (12,7%) pacieni cu poliartrit reumatoid au fost HACA pozitivi, n studiile
clinice, dup terapia cu MabThera. La majoritatea pacienilor, apariia HACA nu a fost asociat cu
deteriorare clinic sau cu un risc crescut de reacii la perfuziile ulterioare. Prezena HACA poate fi
asociat cu agravarea reaciilor alergice sau cauzate de perfuzie dup a doua perfuzie a seriilor
ulterioare de tratament.
Copii i adolesceni

studiilor efectuate cu Mabthera la toate subgrupele de copii i adolesceni cu artrit autoimun. Vezi
Experiena clinic n granulomatoz cu poliangeit (Wegener) i poliangeit microscopic
Un numr total de 197 pacieni cu vrsta de 15 ani sau mai mare, cu granulomatoz cu poliangeit
activ, sever (75%) i poliangeit microscopic (24%) au fost nrolai i tratai ntr-un studiu clinic de
non-inferioritate, multicentric, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, cu comparator activ.
Pacienii au fost randomizai n raport de 1:1 pentru a li se administra fie ciclofosfamid pe cale oral
zilnic (2 mg/kg/zi) timp de 3-6 luni, fie MabThera (375 mg/m2) o dat pe sptmn timp de 4
sptmni. Toi pacienii din braul cu ciclofosfamid au utilizat tratament de ntreinere cu azatioprin
n perioada de urmrire. Pacienilor din ambele brae li s-au administrat 1000 mg de metilpredninsolon
(sau alt corticosteroid n doz echivalent) pe zi, intravenos (IV) n puls terapie, timp de 1 pn la 3
zile, urmat de prednison pe cale oral (1 mg/kg/zi, fr a depi 80 mg/zi). Scderea treptat a dozei de
prednison s-a realizat astfel nct tratamentul s se desfoare pe durata a 6 luni de la nceperea
studiului clinic.
Criteriul final primar a fost obinerea remisiunii complete la 6 luni, definit dup scorul Birmingham
al gradului de activitate al vasculitelor pentru granulomatoza Wegener (BVAS/WG) ca 0, i
ntreruperea tratamentului cu glucocorticoizi. Limita de non-inferioritate predefinit pentru diferena
80
ntre tratamente a fost de 20%. Studiul a demonstrat non-inferioritatea tratamentului cu MabThera fa
de ciclofosfamid pentru remisiunea complet (RC) la 6 luni (Tabel 14).
Eficacitatea a fost observat att pentru pacienii nou diagnosticai ct i pentru pacienii cu recdere
(Tabel 15).
Tabel 14 Procentul de pacieni care au obinut remisiune complet la 6 luni (populaia cu

intenie de tratament*)
MabThera Ciclofosfamid Diferena ntre tratamente

(n = 99) (n = 98) (MabThera- Ciclofosfamid)
10,6%
Rata 63,6% 53,1% 95,1%b I
3,2%, 24,3%) a
I = interval de ncredere.
* Situaia cea mai nefavorabil
a
Non-inferioritatea a fost demonstrat deoarece cea mai sczut valoare ( 3.2%) a fost mai mare dect limita de
non-inferioritate predeterminat ( 20%).
b
Indicele de ncredere 95,1% reflect o cretere de 0,001 alpha la calculul pentru o analiz interimar a eficacitii.
Tabel 15 Remisiunea complet la 6 luni definit prin statusul bolii
MabThera Ciclofosfamid Diferena (I 95%)
Numrul total de
n=99 n=98
pacieni
Nou diagnosticai n=48 n=48
Cu recdere n=51 n=50
Remisiune complet
Numrul total de
63,6% 53,1% 10,6% (-3,2; 24,3)
pacieni
Nou diagnosticai 60,4% 64,6% 4,2% ( 23,6; 15,3)
Cu recdere 66,7% 42,0% 24,7% (5,8; 43,6)
Situaia ce mai nefavorabil se aplic pentru pacienii cu date lips
Remisiune complet la 12 luni i 18 luni
n grupul tratat cu MabThera, 48% dintre pacieni au obinut RC la 12 luni i 39% dintre pacieni au
obinut RC la 18 luni. n cazul pacienilor tratai cu ciclofosfamid (urmat de azatioprin pentru
ntreinerea remisiunii complete), 39% dintre pacieni au obinut remisiune complet la 12 luni, iar
33% dintre pacieni au obinut RC la 18 luni. De la luna a 12-a la luna a 18-a, au fost observate n
grupul tratat cu MabThera 8 cazuri de recderi comparativ cu patru n grupul tratat cu ciclofosfamid.
81
Repetarea tratamentului cu MabThera
Pe baza opiniei investigatorului, 15 pacieni au utilizat al doilea ciclu de tratament cu MabThera

pentru terapia formei recurente a bolii aprut ntre lunile a 6-a i a 18-a dup primul ciclu de
tratament cu MabThera. Datele limitate provenite din studiul clinic actual exclud orice concluzii cu
privire la eficacitatea ciclurilor ulterioare de tratament cu MabThera la pacienii cu granulomatoz cu
poliangeit i poliangeit microscopic.
Continuarea tratamentului cu imunosupresoare poate fi adecvat n special la pacienii cu risc pentru

recurene (de exemplu, cu antecedente de recurene anterioare i granulomatoz cu poliangeit, sau la
pacienii cu reconstituire de limfocite B n plus fa de PR3-ANCA la monitorizare). Atunci cnd este
realizat remisiunea cu MabThera, poate fi luat n considerare continuarea tratamentului cu
imunosupresoare pentru a preveni recurena. Eficacitatea i sigurana MabThera n tratamentul de
ntreinere nu au fost stabilite.
Evaluri de laborator
Un total de 23/99 (23%) de pacieni tratai cu MabThera din cadrul studiului clinic au fost HACA
pozitivi la 18 luni. Niciunul dintre cei 99 pacieni tratai cu Mabthera nu au fost HACA pozitivi la
screening. Relevana clinic a formrii HACA la pacieni tratai cu MabThera este neclar.
Limfom non-Hodgkin
Pe baza analizei farmacocineticii unei populaii de 298 pacieni cu LNH care au primit o singur
perfuzie sau mai multe perfuzii de MabThera, n monoterapie sau n combinaie cu terapie CHOP
(dozele de MabThera administrate variaz de la 100 la 500 mg/m2), la populaia caracteristic se
estimeaz un clearance nespecific (Cl1) i clearance specific (Cl2), cel mai probabil n colaborare cu
celulele B sau ncrctura tumoral i compartimentul central al volumului de distribuie (V1), care au
fost de 0,14 l/zi, 0,59 l/zi, respectiv 2,7 l. Timpul median de njumtire prin eliminare estimat pentru
MabThera a fost de 22 zile (interval de la 6,1 la 52 zile). Numrul iniial al celulelor CD19-pozitive i
mrimea leziunilor tumorale msurabile contribuie la o parte a variabilitii Cl2 al MabThera n datele
de la 161 pacieni care au primit 375 mg/m2 sub form de perfuzie intravenoas pentru 4 doze
sptmnale. Pacienii cu numr mai mare de celule CD19-pozitive sau leziuni tumorale au avut un
Cl2 mai mare. Totui, o mare component a variabilitii individuale rmne pentru Cl2 dup corecia
pentru numrul celulelor CD19-pozitive sau mrimea leziunii tumorale. V1 variaz prin aria suprafeei
corporale (BSA) i terapia CHOP. La aceast variabilitate a V1 (27,1% i 19,0%) a contribuit media
BSA (1,53 pn la 2,32 m2), respectiv terapia CHOP concurent, care au fost relativ sczute. Vrsta,
sexul i statusul de performan OMS nu au avut efect asupra farmacocineticii MabThera. Aceast
analiz sugereaz c ajustarea dozei de MabThera cu oricare dintre co-variabilele testate se ateapt s
nu determine reduceri semnificative n variabilitatea farmacocineticii sale.
MabThera, administrat ca o perfuzie intravenoas la o doz de 375 mg/m2 la intervale sptmnale

pentru 4 doze la 203 pacieni cu LNH netratai anterior cu MabThera, a adus un beneficiu al Cmax
medii dup a patra perfuzie de 486 g/ml (interval ntre 77,5 i 996,6 g/ml). Rituximab a fost
detectabil n serul pacienilor timp de 3 6 luni dup terminarea ultimului tratament.
Dup administrarea de MabThera n doz de 375 mg/m2 ca perfuzie intravenoas la intervale

sptmnale pentru 8 doze, la 37 pacieni cu LNH, valoarea medie a Cmax a crescut cu fiecare perfuzie
succesiv, situndu-se de la o medie de 243 g/ml (interval 16 582 g/ml) dup prima perfuzie, pn
la 550 g/ml (interval 171 1177 g/ml) dup a opta perfuzie.
Profilul farmacocinetic al MabThera cnd este administrat n 6 perfuzii de cte 375 mg/m2 n
combinaie cu 6 cicluri de chimioterapie CHOP a fost similar cu cel observat n cazul administrrii
MabThera n monoterapie.
82
MabThera a fost administrat ca o perfuzie intravenoas la o doz a primului ciclu de 375 mg/m2
crescut la 500 mg/m2 la fiecare ciclu pentru 5 doze, n asociere cu fludarabina i ciclofosfamida la
pacienii cu LLC. Cmax medie (N=15) a fost de 408 g/ml (interval 97 764 g/ml) dup a cincea
perfuzie de 500 mg/m2 iar media timpului de njumtire terminal a fost de 32 zile (interval 14 62
zile).
Poliartrita reumatoid
Dup dou perfuzii intravenoase cu MabThera 1000 mg, la diferen de dou sptmni, timpul de
njumtire mediu terminal a fost de 20,8 zile (interval de la 8,58 la 35,9 zile), clearance-ul sistemic
mediu a fost de 0,23 l/zi (interval de la 0,091 la 0,67 l/zi) i volumul de distribuie mediu la starea de
echilibru a fost de 4,6 l (interval de la 1,7 la 7,51 l). n urma analizei farmacocinetice a populaiei
pentru aceiai parametri, s-au obinut aceleai valori medii ale clearance-ului sistemic i timpului de
njumtire, 0,26 l/zi i respectiv, 20,4 zile. Analiza farmacocinetic a populaiei a artat c BSA i
sexul sunt cele mai importante co-variabile, ce explic variabilitatea individual a parametrilor
farmacocinetici. Dup ajustarea BSA, subiecii de sex masculin au avut un volum mai mare de
distribuie i un clearance mai rapid comparativ cu subiecii de sex feminin. Diferenele
farmacocinetice datorate sexului nu sunt considerate clinic relevante i nu este necesar ajustarea
dozei. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienii cu insuficien hepatic sau renal.
Farmacocinetica rituximab a fost evaluat dup administrarea intravenoas a dou doze de 500 mg i
1000 mg n zilele 1 i 15 din patru studii clinice. n toate aceste studii, farmacocinetica rituximab a
fost proporional cu doza n intervalul de doze limit studiat. Cmax medie pentru rituximab seric dup
prima perfuzie a fost cuprins ntre 157 pn la 171 g/ml pentru doza de 2 x 500 mg i ntre 298 pn
la 341 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Dup a doua perfuzie, Cmax medie variaz ntre 183 pn la
198 g/ml pentru doza de 2 x 500 mg i ntre 355 pn i 404 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg.
Timpul mediu de njumtire prin eliminare este cuprins ntre 15 i 16 zile pentru grupul cu doza de 2
x 500 mg i ntre 17 i 21 zile pentru grupul cu doza de 2 x 1000 mg. Cmax medie a fost pentru ambele
doze cu 16 pn la 19% mai mare dup a doua perfuzie, comparativ cu prima perfuzie.
Farmacocinetica rituximab a fost evaluat dup administrarea i.v. a dou doze de 500 mg i 1000 mg
dup reluarea tratamentului n a doua serie. Cmax medie pentru rituximab seric dup prima perfuzie este
cuprins ntre 170 pn la 175 g/ml pentru o doz de 2 x 500 mg i ntre 317 pn la 370 g/ml
pentru doza de 2 x 1000 mg. Dup a doua perfuzie, Cmax a fost de 207 g/ml pentru doza de 2 x
500 mg i cuprins ntre 377 pn la 386 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Timpul mediu de
njumtire prin eliminare dup a doua perfuzie, la a doua serie de tratament, a fost de 19 zile pentru
doza de 2 x 500 mg i cuprins ntre 21 i 22 zile pentru doza de 2 x 1000 mg. Parametrii
farmacocinetici pentru rituximab au fost comparabili pe parcursul celor dou serii de tratament.
Pentru populaia cu rspuns inadecvat la anti-TNF, parametrii farmacocinetici (PK), dup schema
terapeutic cu aceeai doz (2 x 1000 mg, IV, la interval de dou sptmni), au fost similari, cu o
concentraie plasmatic medie maxim de 369 g/ml i un timp de njumtire terminal mediu de 19,2
zile.
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetic a populaiei provenind de la 97 pacieni cu

granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic crora li s-a administrat 375 mg/m2
MabThera o dat pe sptmn timp de patru administrri, timpul mediu de njumtire plasmatic
prin eliminare estimat a fost de 23 zile (interval, de la 9 la 49 zile). Clearance-ul mediu al rituximab i
volumul de distribuie au fost de 0,313 l/zi (interval, de la 0,116 la 0,726 l/zi) i respectiv 4,50 l
(interval de la 2,25 la 7,39). Parametrii farmacocinetici ai rituximab la aceti pacieni par similari cu
cei observai la pacieni cu poliartrit reumatoid.
83


(tratament n zilele de gestaie 20-50) au artat c nu exist toxicitate asupra ftului. Totui, depleia
farmacologic a celulelor B dependent de doz a fost observat n organele limfoide ale ftului, care a
persistat n perioada post-natal i a fost asociat cu o scdere a nivelului IgG la nou-nscuii afectai.
Numrul celulelor B revine la normal la aceste animale, n decurs de 6 luni de la natere i nu
compromite reacia de imunizare.
Nu au fost efectuate studii specifice pentru a determina efectele rituximab asupra fertilitii. n studiile
de toxicitate general la maimuele cynomolgus nu au fost observate efecte negative asupra organelor
de reproducere la masculi sau la femele.
Citrat de sodiu
Polisorbat 80
Clorur de sodiu
Hidroxid de sodiu
Acid clorhidric
6.2 Incompatibiliti
Nu s-au constatat incompatibiliti ntre MabThera i clorura de polivinil sau pungile de polietilen sau
seturile de perfuzie.
30 luni
Soluia perfuzabil preparat de MabThera este stabil fizic i chimic 24 ore la 2C 8C i ulterior
12 ore la temperatura camerei.
Din punct de vedere microbiologic, soluia perfuzabil preparat trebuie administrat imediat. Dac nu
a fost utilizat imediat, condiiile i timpul de depozitare naintea utilizrii constituie responsabilitatea
utilizatorului i nu trebuie s depeasc, n mod normal, 24 ore la 2C 8C, cu excepia cazurilor n
care diluia se face n condiii aseptice validate i controlate.
A se pstra la frigider (2C 8C). Pstrai flaconul n cutie pentru a fi protejat de lumin.
Pentru condiiile de pstrare ale medicamentului dup diluare, vezi pct. 6.3.
84
Flacoane din sticl tip I, cu dop din cauciuc butilic, care conin 500 mg rituximab n 50 ml. Cutie cu
1 flacon.
MabThera este disponibil n flacoane pentru o doz unic, apirogene, fr conservani, sterile.
Se extrage cantitatea necesar de MabThera n condiii aseptice i se dilueaz pn la o concentraie

calculat de rituximab de 1 pn la 4 mg/ml, ntr-o pung de perfuzie steril, apirogen, cu soluie
injectabil de clorur de sodiu 9 mg/ml, (0,9%) sau D-Glucoz 5% n ap. Pentru a amesteca soluia,
se ntoarce punga uor, pentru a evita formarea de spum. Se va asigura sterilitatea soluiilor preparate.
Deoarece medicamentul nu conine niciun fel de conservant antimicrobian sau ageni bacteriostatici,
va trebui respectat tehnica aseptic. naintea administrrii, medicamentele administrate parenteral
trebuie examinate vizual, pentru a constata prezena unor eventuale modificri de culoare sau
particule.
locale.

6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Marea Britanie
EU/1/98/067/002

85
MabThera 1400 mg soluie injectabil
Fiecare flacon conine rituximab 1400 mg/11,7 ml.
Soluie injectabil.
Lichid incolor pn la glbui, limpede pn la opalescent.
4. DATE CLINICE
MabThera forma farmaceutic subcutanat este indicat la aduli pentru tratarea limfomului non-
Hodgkin (LNH):
MabThera trebuie administrat sub supravegherea atent a unui profesionist experimentat din
(vezi pct. 4.4).

Premedicaia cu glucocorticoizi trebuie luat n considerare dac MabThera nu este administrat n

asociere cu chimioterapie care conine glucocorticoizi pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin.
86
Doze
Pentru pacienii aduli, doza recomandat de MabThera forma farmaceutic subcutanat este o doz
fix de 1400 mg indiferent de suprafaa corporal a pacientului, administrat prin injecie subcutanat.
nainte de a ncepe tratamentul cu injeciile subcutanate de MabThera, tuturor pacienilor trebuie s li

se administreze ntotdeauna n prealabil, o doz complet de MabThera administrat sub form de
perfuzie intravenoas, utiliznd MabThera forma farmaceutic intravenoas (vezi pct. 4.4).
Dac pacienii nu au fost api s li se administreze o doz complet de perfuzie intravenoas de

MabThera nainte de a face trecerea, ei trebuie s continue urmtoarele cicluri de tratament cu
MabThera forma farmaceutic intravenoas pn cnd este administrat cu succes o doz intravenoas
complet.
Prin urmare, trecerea la MabThera forma farmaceutic subcutanat se poate face numai n al doilea
sau n urmtoarele cicluri de tratament.

MabThera forma farmaceutic subcutanat nu este destinat pentru administrare intravenoas i

trebuie administrat doar prin injectare subcutanat.
Terapie asociat
pacienii netratai anterior sau pacienii cu limfom folicular refractar/recidivat este: primul ciclu cu
MabThera forma farmaceutic intravenoas 375 mg/m2 suprafa corporal, urmat de cicluri ulterioare
cu MabThera forma farmaceutic subcutanat injectat la o doz fix de 1400 mg pe ciclu pentru pn
la 8 cicluri.

componentei glucocorticoide a chimioterapiei, dac este cazul.
Doza recomandat de MabThera forma farmaceutic subcutanat utilizat ca tratament de ntreinere
pentru pacienii cu limfom folicular netratat anterior care au rspuns la tratamentul de inducie este:
1400 mg o dat la fiecare 2 luni (ncepnd la 2 luni dup ultima doz a tratamentului de inducie) pn
la progresia bolii sau pentru o perioad de maximum doi ani.

Doza recomandat de MabThera forma farmaceutic subcutanat utilizat ca tratament de ntreinere
pentru pacienii cu limfom folicular refractar/recidivat care au rspuns la tratamentul de inducie este:
1400 mg o dat la fiecare 3 luni (ncepnd la 3 luni dup ultima doz a tratamentului de inducie) pn
la progresia bolii sau pentru o perioad de maximum doi ani.
MabThera trebuie utilizat n asociere cu chimioterapia CHOP. Doza recomandat este: primul ciclu,
MabThera forma farmaceutic intravenoas: 375 mg/m2 suprafa corporal urmat de cicluri ulterioare
cu MabThera forma farmaceutic subcutanat injectat la doz fix de 1400 mg pe ciclu. n total: 8
cicluri.
MabThera este administrat n ziua 1 a fiecrui ciclu de chimioterapie dup administrarea

componentei glucocorticoide a CHOP prin perfuzie intravenoas.
87
Nu au fost stabilite sigurana i eficacitatea MabThera n asociere cu alte tipuri de chimioterapie n
limfomul non-Hodgkin difuz, cu celul mare B.
chimioterapice (vezi pct. 4.8).
Copii i adolesceni
disponibile.
Pacieni vrstnici
Mod de administrare
Injecii subcutanate:
MabThera forma farmaceutic subcutanat trebuie administrat numai ca injecie subcutanat, ntr-un
timp de aproximativ 5 minute. Acul de injectare hipodermic trebuie s fie ataat la sering doar
nainte de administrare pentru a evita o posibil nfundare a acului.
MabThera forma farmaceutic subcutanat trebuie injectat subcutanat n peretele abdominal i

niciodat n zone n care pielea este roie, nvineit, sensibil, ntrit sau n zone n care exist
alunie sau cicatrici.
Nu sunt date disponibile referitoare la efectuarea injeciei n alte pri ale corpului, prin urmare,
injectrile trebuie limitate la peretele abdominal.
Pe parcursul tratamentului cu MabThera forma farmaceutic subcutanat este preferabil ca alte

medicamente cu administrare subcutanat s fie administrate n locuri diferite.
Dac o injecie este ntrerupt, aceasta poate fi reluat n acelai loc sau poate fi utilizat un loc diferit,
dac este cazul.
Administrarea perfuziei intravenoase:

Pentru informaii referitoare la instruciunile de dozare i modul de administrare trebuie consultat
Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) MabThera 100 mg i 500 mg, concentrat pentru soluie
perfuzabil.
4.3 Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la proteinele murine, hialuronidaz sau la oricare dintre
excipienii enumerai la pct. 6.1.
Pacieni cu statusul imunitar afectat sever.
88
n scopul mbuntirii trasabilitii medicamentelor biologice, denumirea comercial a

medicamentului administrat trebuie s fie nregistrat (sau declarat) n mod clar n fia pacientului.
Informaiile furnizate la pct. 4.4 se refer la utilizarea medicamentului MabThera forma farmaceutic
subcutanat n indicaia aprobat Tratamentul limfomului non-Hodgkin. Pentru informaii legate de
alte indicaii, v rugm s consultai RCP pentru MabThera forma farmaceutic intravenoas.
Utilizarea MabThera forma farmaceutic subcutanat ca monoterapie la pacienii cu limfom folicular

gradul III-IV care sunt chimiorezisteni sau sunt la a doua recidiv ori la o recidiv ulterioar dup
chimioterapie nu poate fi recomandat, deoarece sigurana administrrii pe cale subcutanat o dat pe
sptmn nu a fost stabilit.
Utilizarea MabThera poate fi asociat cu un risc crescut de leucoencefalopatie multifocal progresiv

(LMP). Pacienii trebuie s fie monitorizai la intervale regulate pentru orice simptom neurologic nou
sau agravat sau semne care pot fi sugestive pentru LMP. Dac este suspectat o LMP, doza ulterioar
trebuie suspendat pn cnd LMP este exclus. Medicul clinician trebuie s evalueze pacientul pentru
a determina dac simptomele indic o disfuncie neurologic i, dac da, dac aceste simptome sunt
asemenea, sftuii s i informeze partenerul sau persoanele care i ngrijesc despre tratamentul lor,
o mbuntire a strii pacienilor. Rmne necunoscut dac descoperirea precoce a LMP i
suspendarea tratamentului cu MabThera poate duce la stabilizare similar sau la rezultat mbuntit.
Reacii legate de administrare/perfuzie
89
Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizeaz prin dispnee sever, adesea nsoit de
vizibile la radiografia toracic. Acest sindrom se manifest de la sine n interval de una sau dou ore
de la nceperea primei perfuzii. Pacienii cu antecedente de insuficien respiratorie sau cei cu
infiltraie tumoral pulmonar pot prezenta un risc crescut de rezultate slabe i trebuie tratai cu o
atenie deosebit. n cazul pacienilor care dezvolt un sindrom sever de eliberare de citokine, se va
ntrerupe imediat perfuzia (vezi pct. 4.2) i se va administra un tratament simptomatic intensiv.
Deoarece ameliorarea iniial a simptomelor clinice poate fi urmat de o deteriorare, aceti pacieni
trebuie atent monitorizai pn cnd sindromul de liz tumoral i infiltrarea pulmonar se vor
stabiliza sau vor disprea. Tratamentul ulterior al pacienilor dup remisiunea complet a semnelor i
simptomelor a avut rareori ca rezultat repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.
109/l), care n mod special prezint un risc mai mare de manifestare a unui sindrom sever de eliberare
de citokine, trebuie s fie tratai numai cu maxim pruden. Aceti pacieni trebuie s fie monitorizai
foarte atent pe tot parcursul primei perfuzii. La aceti pacieni se va avea n vedere utilizarea unei
viteze reduse a perfuziei la prima administrare sau o mprire a dozei pe durata a dou zile n timpul
primului ciclu i pentru orice cicluri ulterioare dac numrul de limfocite este nc > 25 x 109/l.

intravenoase de proteine la pacieni. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reaciile
reale de hipersensibilitate apar, de obicei, la cteva minute de la nceperea perfuziei. Medicaia pentru
glucocorticoizi, trebuie s fie disponibile imediat n cazul apariiei unei reacii alergice n timpul
administrrii MabThera. Manifestrile clinice ale anafilaxiei pot fi similare celor ale sindromului de
eliberare de citokine (descris mai sus). Reaciile atribuite hipersensibilitii au fost raportate mai puin
frecvent dect cele atribuite eliberrii de citokine.
Deoarece poate s apar hipotensiune arterial n timpul administrrii MabThera, se va avea n vedere
ntreruperea tratamentului cu medicamente antihipertensive cu 12 ore nainte de nceperea
administrrii MabThera.
La 77% dintre pacienii tratai cu MabThera forma farmaceutic intravenoas au fost observate toate
tipurile de reacii adverse cauzate de perfuzie (inclusiv sindromul de eliberare de citokine nsoit de
hipotensiune arterial i bronhospasm la 10% dintre pacieni), vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt n
general reversibile odat cu ntreruperea perfuziei de MabThera i administrarea unui antipiretic, a
unui antihistaminic i ocazional a oxigenului, a unei soluii saline sau a unor bronhodilatatoare
administrate intravenos i dac este necesar a glucocorticoizilor. Pentru reaciile severe se vor consulta
datele de mai sus referitoare la sindromul de eliberare de citokine.
n studiile clinice au fost observate reacii legate de administrare la pn la 50% dintre pacienii tratai
cu MabThera forma farmaceutic subcutanat. Reaciile care apar n interval de 24 de ore de la
injectarea subcutanat constau n primul rnd n prurit, eritem, erupii cutanate tranzitorii i reacii la
locul injectrii, cum sunt durere, inflamaie i roea i au fost n general uoare sau moderate (grad 1
sau 2) i de natur tranzitorie.
Reaciile cutanate locale au fost foarte frecvente la pacienii crora li s-a administrat MabThera
subcutanat n cadrul studiilor clinice; raportate la pn la 50% dintre pacieni, la un moment dat n
timpul tratamentului. Simptomele includ durere, inflamaie, induraie, hemoragie, eritem, prurit i
erupie cutanat tranzitorie (vezi pct. 4.8). Unele reacii cutanate locale au aprut la mai mult de 24 de
90
ore de la administrarea subcutanat a MabThera. Majoritatea reaciilor cutanate locale observate dup
administrarea MabThera forma farmaceutic subcutanat au fost uoare sau moderate i au disprut
fr vreun tratament specific.
nainte de a ncepe tratamentul cu injeciile subcutanate de MabThera, tuturor pacienilor trebuie s li

se administreze ntotdeauna, n prealabil, o doz complet de MabThera administrat sub form de
perfuzie intravenoas, utiliznd MabThera forma farmaceutic intravenoas. Cel mai mare risc de
apariie a unei reacii legate de administrare este observat, n general, la ciclul unu. nceperea terapiei
cu MabThera administrat sub form de perfuzie intravenoas ar permite o mai bun supraveghere a
reaciilor legate de administrare prin ncetinirea sau oprirea perfuziei intravenoase.
Dac pacienii nu au fost api s li se administreze o doz complet de perfuzie intravenoas de

MabThera nainte de a face trecerea, ei trebuie s continue urmtoarele cicluri de tratament cu
MabThera forma farmaceutic intravenoas pn cnd este administrat cu succes o doz intravenoas
complet. Prin urmare, trecerea la MabThera forma farmaceutic subcutanat se poate face numai la al
doilea sau la ciclurile urmtoare de tratament.
Ca i n cazul formei farmaceutice intravenoase, MabThera forma farmaceutic subcutanat trebuie

administrat ntr-un spaiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare i sub
supravegherea atent a unui profesionist experimentat din domeniul sntii. Premedicaia constnd
dintr-un analgezic / antipiretic i un antihistaminic trebuie ntotdeauna administrat naintea fiecrei
doze de MabThera forma farmaceutic subcutanat. Premedicaia cu glucocorticoizi trebuie de
asemenea luat n considerare.
Pacienii trebuie s fie monitorizai timp de cel puin 15 minute dup administrarea subcutanat a
MabThera. La pacienii cu un risc crescut de apariie a reaciilor de hipersensibilitate poate fi potrivit
o perioad mai lung.
Pacienii trebuie s fie instruii s-i contacteze imediat medicul curant dac simptomele care sunt
sugestive pentru hipersensibilitate sever sau sindrom de eliberare de citokine apar n orice moment
dup administrarea medicamentului.
Tulburri cardiace
aceast categorie de pacieni este limitat. MabThera forma farmaceutic intravenoas a fost utilizat
la 21 pacieni care au fost supui transplantului autolog de mduv osoas i la alte grupuri de risc cu
funcie medular presupus redus, fr a induce mielotoxicitate.
n timpul terapiei cu MabThera trebuie s se efectueze regulat hemograma complet, inclusiv

Infecii
n timpul tratamentului cu MabThera se pot produce infecii grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.8).
91
La pacienii crora li s-a administrat MabThera forma farmaceutic intravenoas au fost raportate
cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv de hepatit fulminant finalizat cu deces. Majoritatea
pacienilor au fost de asemenea expui la chimioterapie citotoxic. nainte de iniierea tratamentului cu
(VHB). Acestea trebuie s includ cel puin statusul AgHBs i statusul Ac anti-HBc. Ele pot fi
completate cu teste corespunztoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienii cu forma activ
a hepatitei B nu trebuie tratai cu medicamentul MabThera. Pacienii la care s-a depistat serologie
pozitiv a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultai de ctre specialiti n boli hepatice
nainte de a ncepe tratamentul i trebuie s fie monitorizai i controlai conform standardelor
Au fost raportate cazuri foarte rare de LMP n timpul utilizrii n perioada de dup punerea pe pia a
MabThera forma farmaceutic intravenoas n LNH (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienilor li s-a
administrat rituximab n asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de
celule stem.
Imunizri
Sigurana imunizrii cu vaccinuri virale vii dup tratamentul cu MabThera nu a fost studiat pentru
pacienii cu LNH i de aceea vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacienilor tratai cu
MabThera li se pot administra vaccinuri inactivate. Totui, cu vaccinurile inactivate, ratele de rspuns
pot fi sczute. ntr-un studiu nerandomizat, pacienii cu LNH cu grad sczut de recdere crora li s-a
administrat MabThera forma farmaceutic intravenoas n monoterapie, atunci cnd au fost comparai
cu grupurile de control cu voluntari sntoi netratai, au avut o rat de rspuns mai sczut la
vaccinarea rapel antitetanic (16% vs. 81%) i la neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH)
(4% vs. 69% la o derminare de > 2 ori mai mare a titrului de anticorpi).
A, parotidit epidemic, rubeol i varicel) s-a meninut pentru o perioad de cel puin 6 luni dup
tratamentul cu MabThera.
Afeciuni cutanate
n prezent, exist date limitate referitoare la posibilele interaciuni ale altor medicamente cu
MabThera.
Administrarea concomitent cu MabThera nu pare a avea efect asupra farmacocineticii fludarabinei

sau ciclofosfamidei. n plus, nu a existat niciun efect aparent al fludarabinei i ciclofosfamidei asupra
farmacocineticii MabThera.
92
Sarcina
Numrul de celule-B la nou-nscuii umani, dup expunerea matern la MabThera, nu a fost analizat
n studiile clinice. Dei nu exist date adecvate i bine controlate din studii la femeile gravide, totui,
au fost raportate depleia tranzitorie a celulelor B i limfocitopenie la unii sugari ai cror mame au fost
Alptarea
Nu se cunoate dac rituximab se excreteaz n laptele uman. Totui, dat fiind faptul c IgG matern se
excreteaz n laptele uman i rituximab a fost detectat n laptele maimuelor care alpteaz, femeile nu
trebuie s alpteze n timpul tratamentului cu MabThera i timp de 12 luni dup tratamentul cu
MabThera.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au relevat efecte ale rituximab sau ale hialuronidazei umane recombinante
(rHuPH20) asupra organelor de reproducere.
folosi utilaje, dei activitatea farmacologic i reaciile adverse raportate sugereaz c MabThera nu ar
avea nicio influen sau ar avea o influen neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule i de a
folosi utilaje.
4.8 Reacii adverse
Informaiile furnizate la acest punct se refer la utilizarea MabThera n oncologie. Pentru informaii
referitoare la indicaiile autoimune, v rugm s vedei RCP-ul pentru MabThera forma farmaceutic
intravenoas.
n timpul programului de dezvoltare, profilul de siguran al MabThera forma farmaceutic

subcutanat a fost comparabil cu cel al formei farmaceutice intravenoase cu excepia reaciilor locale
de la locul injectrii.
La pacienii tratai cu MabThera forma farmaceutic subcutanat n cadrul studiilor clinice SparkThera
(BP22333) i Sabrina (BO22334), reaciile locale de la locul injectrii au fost foarte frecvente i au
fost raportate la pn la 50% din pacieni, la un moment dat n timpul tratamentului. Simptomele au
inclus durere, edem, induraie, hemoragie, eritem, prurit i erupii cutanate tranzitorii. Toate reaciile
observate n urma administrrii subcutanate au fost uoare sau moderate, n afar de un pacient care a
suferit un eveniment de erupie la locul de injectare de grad 3 i un pacient care a raportat xerostomie
de grad 3.
93
Reacii adverse raportate la utilizarea MabThera forma farmaceutic subcutanat
Riscul de reacii acute asociate cu MabThera forma farmaceutic subcutanat a fost evaluat n dou
studii clinice deschise efectuate la pacieni cu limfom folicular pe perioada tratamentului de inducie i
de ntreinere (SABRINA BO22334) i numai pe perioada tratamentului de ntreinere (SparkThera
BP22333). n studiul clinic BO22334, reacii adverse severe legate de administrare (grad 3) au fost
raportate la doi pacieni dup administrarea MabThera forma farmaceutic subcutanat (un pacient a
raportat erupie la locul de injectare de grad 3 i un pacient a raportat xerostomie de grad 3), ambele
aprnd dup ciclul 2 al tratamentului de inducie, ceea ce nseamn c fiecrui pacient i s-a
administrat prima doza MabThera forma farmaceutic subcutanat.
n studiul BP22333, nu s-au raportat reacii adverse severe legate de administrare.
Reacii adverse raportate la utilizarea MabThera forma farmaceutic intravenoas.

Cele mai frecvente reacii adverse (RA) observate la pacienii tratai cu MabThera au fost reaciile
cauzate de perfuzie care au aprut la majoritatea pacienilor n timpul primei perfuzii. Incidena
simptomelor cauzate de perfuzie scade substanial cu perfuziile ulterioare i este mai mic de 1% dup
opt doze de MabThera.

pacienii cu LNH n timpul studiilor clinice i la 30-50% dintre pacienii cu LLC n timpul studiilor
clinice.
Reaciile cauzate de perfuzie (inclusiv sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liz
tumoral), vezi pct. 4.4.
Tulburrile cardiovasculare, vezi pct. 4.4.

< 1/10), mai puin frecvente ( 1/1000 i < 1/100), rare ( 1/10000 i < 1/1000), foarte rare
(< 1/10000) i cu frecven necunoscut (nu poate fi estimat din datele disponibile).
94
Aparate, sisteme Foarte Frecvente Mai puin Frecven
Rare Foarte rare
Infecii i infestri infecii sepsis, infecii virale
+
bacteriene, pneumonie, grave2
+
infecii virale, infecie febril,
+ +
bronite herpes zoster,
+
infecii ale
tractului
respirator,
infecii fungice,
infecii de
etiologie
necunoscut,
+
bronite acute,
+
sinuzite,
hepatit B1

+
+ +
+
trombocitopenie hemolitic,
limfadenopatie
citokine4,
boala serului
metabolice i de scdere n
nutriie greutate, edem
periferic, edem
facial, creterea
valorilor LDH,
hipocalcemie
Tulburri psihice depresie,
nervozitate
sistemului nervos hipoestezie, gustului periferic, cerebral,
agitaie, paralizia pierderea altor
insomnie, nervului facial5 simuri5
vasodilataie,
ameeli, anxietate
Tulburri oculare tulburri de pierdere sever a
lacrimaie, vederii5
conjunctivit
Tulburri acustice tinitus, otalgie pierderea
i vestibulare auzului5
+ +
Tulburri infarct insuficien tulburri insuficien
cardiace miocardic4 i 6, ventricular cardiace cardiac4 i 6
aritmie, stng, grave4 i 6
+ +
fibrilaie atrial, tahicardie
tahicardie, supraventricular,
+ +
tulburri tahicardie
cardiace ventricular,
+
angin
pectoral,
+
ischemie
miocardic,
bradicardie
95
Aparate, sisteme Foarte Frecvente Mai puin Frecven
Rare Foarte rare
arterial vasculit
hipotensiune
arterial
toracice i respiratorii, obliterant, interstiial7
mediastinale dureri toracice, tulburri
dispnee, pulmonare,
intensificarea hipoxie
tusei, rinit
gastrointestinale dureri abdominal gastrointestinal7
abdominale,
disfagie,
stomatit,
constipaie,
dispepsie,
anorexie, iritaie
faringian
Afeciuni cutanate prurit, erupie urticarie, afeciuni
i ale esutului cutanat, transpiraii, cutanate buloase
+
subcutanat alopecie transpiraii severe, sindrom
nocturne, Stevens-
+
afeciuni Johnson,
cutanate necroliz
epidermic
toxic (sindrom
Lyell)7
Tulburri hipertonie,
musculo- mialgie, artralgie,
scheletice, osoase dorsalgii, dureri
i ale esutului cervicale, durere
conjunctiv
Tulburri renale insuficien
i ale cilor renal4
urinare
generale i la astenie, cefalee tumorii, perfuzie
nivelul locului de hiperemie
administrare facial, stare
general de ru,
sindrom pseudo-
gripal, +oboseal,
+
frison,
+
insuficien
multipl de
organe4
Investigaii scderea
marcai cu "+" pentru care calcularea frecvenei s-a bazat numai pe reaciile severe ( grad 3 NCI criterii comune de toxicitate). Au
fost raportate numai reaciile cu cea mai mare frecven din studiile clinice
1
2
3
4
5
6
reaciile datorate perfuziei
7
96
Semne i simptome sugestive ale unei reacii cauzate de perfuzie au fost raportate la mai mult de 50%
dintre pacienii din studiile clinice implicnd MabThera forma farmaceutic intravenoas i au fost
predominant observate n timpul primei perfuzii, de obicei n intervalul dintre prima i a doua or.
Aceste simptome au cuprins n principal febr, frisoane i rigiditate. Alte simptome au inclus
hiperemie facial, angioedem, bronhospasm, vrsturi, grea, urticarie/erupie cutanat tranzitorie,
fatigabilitate, cefalee, iritaie faringian, rinit, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arterial,
hipotensiune arterial, dispnee, dispepsie, astenie i caracteristici ale sindromului de liz tumoral.
Reacii grave cauzate de perfuzie (cum sunt bronhospasm, hipotensiune arterial) au aprut la pn la
12% dintre cazuri. Reacii suplimentare raportate n unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaie
atrial, edem pulmonar i trombocitopenie acut reversibil. Agravarea afeciunilor cardiace
preexistente, ca de exemplu angina pectoral sau insuficiena cardiac congestiv sau tulburrile
cardiace severe (insuficien cardiac, infarct miocardic, fibrilaie atrial), edemul pulmonar,
insuficiena multipl de organe, sindromul de liz tumoral, sindromul de eliberare de citokine,
insuficiena renal si insuficiena respiratorie au fost raportate cu frecven mai mic sau necunoscut.
Incidena simptomelor cauzate de perfuzie a sczut substanial cu perfuziile ulterioare i apare la < 1%
din pacieni pn la ciclul opt de terapie (coninnd) MabThera.
Infecii
MabThera a indus scderea numrului celulelor-B la 70-80% din pacieni, dar a fost asociat cu o
conine MabThera din studiile randomizate. Infecii severe au fost raportate la aproximativ 4% dintre
pacienii tratai cu MabThera n monoterapie. Frecvene mai mari de infecii generale, inclusiv infecii
la pacienii la care s-a administrat MabThera n asociere cu chimioterapie citotoxic. La pacienii
expui la MabThera cu sarcom Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste
cazuri au aprut n indicaii neaprobate i majoritatea pacienilor erau HIV pozitivi.

Neutropenie sever (grad 3/4) a fost raportat la 4,2% din numrul pacienilor, anemie a fost raportat
la 1,1% dintre pacieni i trombocitopenie a fost raportat la 1,7% dintre pacieni. n timpul terapiei de
ntreinere cu MabThera de pn la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) i neutropenia (10% vs.
4%, grad 3/4) au fost raportate cu o inciden mai mare comparativ cu observaia. Incidena
trombocitopeniei a fost sczut (< 1%, grad 3/4) i nu au fost diferene ntre braele de studiu. n
timpul curei de tratament n studiile cu MabThera n asociere cu chimioterapie, leucopenia grad 3/4
(R-CHOP 88% vs. CHOP 79%), neutropenia (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP
88%) au fost obinuit raportate cu o frecven mai mare comparativ cu chimioterapia singur. Totui,
incidena mai mare a neutropeniei la pacienii tratai cu MabThera i chimioterapie nu a fost asociat
cu o inciden mai mare a infeciilor i infestrilor comparativ cu pacienii tratai numai cu
97
chimioterapie. Nu au fost diferene raportate pentru incidena anemiei. Au fost raportate unele cazuri
de neutropenie tardiv aprut la mai mult de patru sptmni dup ultima perfuzie de MabThera.

predominant aritmii supraventriculare cum sunt tahicardia i flutter/fibrilaie atrial, a fost mai mare n
Aparat respirator
aprut n perioada urmtoare tratamentului.

Valorile IgG
(< 7 g/l) dup tratamentul de inducie n ambele grupuri, observaional i MabThera. n grupul
dup 2 ani).

98
Pacieni cu mas tumoral mare:

aceast form a bolii (25,6% vs. 15,4%). Incidena RA de orice tip a fost similar n aceste dou
grupuri.
Repetarea tratamentului:
Procentul pacienilor care au raportat RA cu mai multe cicluri de terapie cu MabThera a fost similar cu
cel al pacienilor care au raportat RA dup expunerea iniial la terapie (RA orice grad i de grad 3/4).

4.9 Supradozaj
Un pacient din studiul BO22334 cu MabThera forma farmaceutic subcutanat, a primit din greeal o
doz de 2280 mg forma farmaceutic subcutanat pe cale intravenoas, fr a avea vreun efect negativ.
Pacienii care prezint supradozaj sau eroare de medicaie trebuie s fie atent monitorizai.
Dup punerea pe pia au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu MabThera. Trei dintre cazuri nu
au raportat reacii adverse. Cele dou evenimente adverse raportate au fost simptome asemntoare
MabThera forma farmaceutic subcutanat conine hialuronidaz uman recombinant (rHuPH20), o

enzim folosit la creterea dispersiei i absorbiei substanelor administrate concomitent atunci cnd
se administreaz subcutanat.

anticorpilor.
99
medieze distrugerea celulelor B pe calea domeniului Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii
indiferent dac MabThera a fost administrat ca monoterapie sau n combinaie cu metotrexat.
Experiena clinic a MabThera forma farmaceutic subcutanat n limfomul non-Hodgkin
Experiena clinic a administrrii MabThera forma farmaceutic subcutanat n limfomul non-

Hodgkin se bazeaz pe datele provenite de la un studiu clinic de faz III (SABRINA BO22334), la
pacienii cu limfom folicular (LF) i de la un studiu clinic de faz Ib doz-gsit/doz-confirmat
(SparkThera BP22333) la pacienii cu LF. Rezultatele obinute n studiul BP22333 sunt prezentate la
pct. 5.2.
Studiul clinic BO22334 (SABRINA)

Un studiu clinic deschis, controlat, randomizat, multicentric, internaional, de faz III, n dou etape, a
fost efectuat la pacienii cu limfom folicular netratat anterior, pentru a investiga non-inferioritatea
profilului farmacocinetic, alturi de eficacitatea i sigurana tratamentului cu MabThera forma
farmaceutic subcutanat administrat n asociere cu CHOP sau CVP comparativ cu MabThera forma
farmaceutic intravenoas administrat n asociere cu CHOP sau CVP.
Obiectivul primei etape a fost de a stabili doza de rituximab administrat subcutanat care a dus la
valori serice Cprin comparabile cu MabThera forma farmaceutic intravenoas, atunci cnd s-a
administrat ca parte a tratamentului de inducie la fiecare 3 sptmni (vezi pct. 5.2). Rezultatele
acestei etape sunt prezentate mai jos, pentru etapa 2, vor fi nrolai suplimentar 280 de pacieni.
n etapa 1, pacienii netratai anterior (n = 127) care sufer de limfom folicular (LF) gradul 1, 2 sau 3,
CD20 pozitiv au fost randomizai n urmtoarele dou grupuri de tratament:
MabThera forma farmaceutic subcutanat (n = 63): primul ciclu MabThera forma

farmaceutic intravenoas plus 7 cicluri de MabThera forma farmaceutic subcutanat n
asociere cu pn la 8 cicluri de chimioterapie CHOP sau CVP administrat la fiecare 3
sptmni.
MabThera forma farmaceutic intravenoas a fost utilizat la doza standard de 375 mg/m2
suprafa corporal.
MabThera forma farmaceutic subcutanat a fost administrat la doz fix de 1400 mg.
Pacienilor care au obinut cel puin rspuns parial (PR) li s-a introdus tratament de ntreinere
cu MabThera forma farmaceutic subcutanat o dat la fiecare 8 sptmni pentru o perioad
de 24 luni.
MabThera forma farmaceutic intravenoas (n = 64): 8 cicluri de MabThera forma

farmaceutic intravenoas administrat n asociere cu pn la 8 cicluri de chimioterapie CHOP
sau CVP administrat la fiecare 3 sptmni.
MabThera forma farmaceutic intravenoas a fost utilizat la doza standard de 375 mg/m2.
Pacienilor care au obinut cel puin RP li s-a introdus tratament de ntreinere cu MabThera
forma farmaceutic intravenoas o dat la fiecare 8 sptmni pentru o perioad de 24 luni.
100
La sfritul fazei de inducie, 90,5% dintre pacienii din braul cu MabThera administrat subcutanat
au obinut un rspuns global, n comparaie cu 84,4% dintre pacienii din braul cu MabThera
administrat intravenos. Proporia de pacieni cu rspuns complet (rspuns complet i rspuns complet
neconfirmat) a fost de 46,0% n braul cu MabThera administrat subcutanat i de 29,7% n braul cu
MabThera administrat intravenos.
Imunogenitate
Datele provenite din programul de dezvoltare a MabThera forma farmaceutic subcutanat indic
faptul c formarea de anticorpi anti-rituximab (HACAs) dup administrarea subcutanat este
comparabil cu cea observat dup administrarea intravenoas. Pe toat durata Etapei 1 din studiul
clinic BO22334, prezena anticorpilor anti-rituximab a fost observat la 1/57 (2 %) dintre pacienii din
cohortele cu administrare intravenoas respectiv la 1/57 (2 %) dintre pacienii din cohortele cu
administrare subcutanat, din rndul pacienilor care au prezentat la momentul iniial negativ pentru
anticorpi. Prezena anticorpilor anti-rHuPH20 (hialuronidaz uman recombinant) a fost observat la
2/57 (4 %) dintre pacienii din cohortele cu administrare intravenoas respectiv la 2/53 (4 %) dintre
pacienii din cohortele cu administrare subcutanat , din rndul pacienilor care au prezentat la
momentul iniial rezultate negative la testarea anticorpilor.
Proporia general a pacienilor identificai a avea anticorpi anti-rHuPH20 a rmas n general

constant pe parcursul perioadei de urmrire n ambele cohorte. Nu a fost nici o relaie aparent ntre
HACAs sau anticorpi anti-rHuPH20 i evenimentele adverse. Relevana clinic a dezvoltrii HACAs
sau anticorpi anti-rHuPH20 dup tratamentul cu MabThera forma farmaceutic subcutanat nu este
cunoscut.
Experiena clinic a MabThera concentrat pentru soluie perfuzabil n limfomul non-Hodgkin
Limfom folicular
folicular au fost randomizai s li se administreze fie chimioterapie cu CVP (ciclofosfamid
750 mg/m2, vincristin 1,4 mg/m2 pn la un maximum de 2 mg n ziua 1 i prednisolon 40 mg/m2/zi
n zilele 1-5) la fiecare 3 sptmni pentru 8 cicluri sau MabThera 375 mg/m2 n asociere cu CVP (R-
CVP). MabThera a fost administrat n prima zi a fiecrui ciclu de tratament. Un numr total de 321
pacieni (162 R-CVP, 159 CVP) au primit terapie i au fost analizai pentru eficacitatea terapiei.
Timpul median de urmrire a fost de 53 luni. R-CVP a dus la un beneficiu semnificativ fa de CVP
pentru obiectivul primar al studiului, timpul pn la eecul terapiei (27 luni vs. 6,6 luni, p<0,0001,
testul log-rank). Proporia pacienilor cu rspuns tumoral (CR, CRu, PR) a fost semnificativ mai mare
(p<0,0001 testul Chi-Square) n grupul R-CVP (80,9%) dect n grupul CVP (57,2%). Tratamentul cu
R-CVP a prelungit semnificativ timpul pn la progresia bolii sau deces comparativ cu CVP, 33,6 luni
i respectiv 14,7 luni (p<0,0001, testul log-rank). Durata median de rspuns a fost 37,7 luni n grupul

semnificativ clinic (p=0,029, testul log-rank stratificat pe centru): ratele de supravieuire la 53 luni au
fost de 80,9% pentru pacienii din grupul R-CVP comparativ cu 71,1% pentru pacienii din grupul
CVP.
Rezultatele provenite din alte trei studii clinice randomizate care au utilizat MabThera n asociere cu
alt regim chimioterapic n afar de CVP (CHOP, MCP, CHVP/-Interferon), au artat de asemenea
mbuntiri semnificative n ratele de rspuns, parametrii dependeni de timp ca i n supravieuirea
global. Rezultatele importante din toate cele patru studii sunt rezumate n tabelul 2.
101
Tabel 2 Rezumatul rezultatelor importante din patru studii randomizate de faz III care
evalueaz beneficiul MabThera cu diferite scheme de chimioterapie n limfomul
folicular
FU TTF/PFS/ EFS
Tratament, RC, Median Ratele OS,
Studiu Median, ORR, %
n % %
luni
Luni
TTP Median: 53-luni
CVP, 159 57 10 14,7 71,1
M39021 53 33,6 80,9
R-CVP, 162 81 41
P< 0,0001 p=0,029
TTF Median: 2,6 18-luni

CHOP, 205
90 17 ani 90
GLSG00 R-CHOP, 18
96 20 Neatins 95
223
p < 0,001 p = 0,016
PFS Median: 48-luni

MCP, 96
75 25 28,8 74
OSHO-39 R-MCP, 47
92 50 Neatins 87
105
p < 0,0001 p = 0,0096
CHVP-IFN, 42-luni
EFS Median: 36
183 85 49 84
FL2000 42 Neatins
R-CHVP- 94 76 91
p < 0,0001
IFN, 175 p = 0,029
EFS Supravieuire fr semne de boal

ntr-un studiu prospectiv, deschis, internaional, multicentric, de faz III, la 1193 de pacieni cu
limfom folicular avansat, netratat anterior li s-a administrat terapie de inducie cu R-CHOP (n=881),
R-CVP (n=268) sau R-FCM (n=44), n funcie de alegerea investigatorului. n total, 1078 pacieni au
rspuns la terapia de inducie, dintre care 1018 au fost randomizai pentru terapia de ntreinere cu
MabThera (n=505) sau observaie (n=513). Cele dou grupuri de tratament au fost bine echilibrate n
ceea ce privete caracteristicile iniiale i statusul bolii. Tratamentul de ntreinere cu MabThera const
n administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafa corporal la fiecare 2 luni, pn la
Dup un timp median de observaie de 25 luni de la randomizare, tratamentul de ntreinere cu


perioad de monitorizare mai lung (timpul median de observaie: 48 luni) i au fost adugate n
Tabelul 3 pentru a prezenta comparativ perioadele de urmrire la 25 luni i 48 luni.
102
Tabel 3 Faza de ntreinere: profilul eficacitii rezultate pentru MabThera fa de
observaie dup un timp median de observaie de 48 luni (n comparaie cu
rezultatele analizei primare bazate pe un timp median de observaie de 25 luni)
N=513 N=505 valoarea p Riscului
Eficacitate Primar
PFS (median) 48,4 luni NR < 0,0001 45%
NR (NR) (< 0,0001) (50%)
EFS (median) 47,6 luni NR < 0,0001 42%
(37,8 luni) (NR) (< 0,0001) (46%)
(NR) (NR) (0,7246) (11%)
TNLT (median) 60,2 luni NR < 0,0001 39%
(NR) (NR) (0,0003) (39%)
TNCT (median) NR NR 0,0006 34%
(NR) (NR) (0,0011) (40%)
ORR* 60,7% 79,0% < 0,0001# OR = 2,43
(55,0%) (74,0%) (< 0,0001) (OR = 2,33)
Rata Rspunsului 52,7% (66,8%) < 0,0001 OR = 2,34
Complet (CR/CRu)* (47,7%) (< 0,0001) (OR = 2,21)
Valorile din paranteze corespund la un timp median de observaie de 25 luni (analiza primar). Valorile din afara
parantezelor corespund la un timp median de observaie de 48 luni (analiza actualizat).
NR: nu a putut fi atins la momentul opririi studiului clinic; OR: risc relativ estimat.

predefinite testate: sex (brbat, femeie), vrst (< 60 ani, 60 ani), scorul FLIPI ( 1, 2 sau 3),
terapia de inducie (R-CHOP, R-CVP sau R-FCM) i indiferent de calitatea rspunsului la tratamentul
de inducie (CR, CRu sau PR). Analiza exploratorie a beneficiului tratamentului de ntreinere a artat
un efect mai puin pronunat la pacienii vrstnici (> 70 ani), dar grupurile de testat au fost mici.

CHOP (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison; n=231) sau MabThera plus CHOP (R-
103
CHOP R-CHOP Valoarea p Reducerea Riscului1)
Eficacitate primar
ORR2) 74% 87% 0,0003 na
CR2) 16% 29% 0,0005 na
2)
PR 58% 58% 0,9449 na
1)
2)
ntreinere comparativ cu 14,3 luni n braul observaional. Folosind analiza de regresie Cox, riscul de

(N = 167) (N=167) valoarea p

pentru limfom
Supravieuirea fr semne de boala 16,5 53,7 0,0003 67%

Subgrup de analiz
PFS
CHOP 11,6 37,5 < 0,0001 71%
R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46%
CR 14,3 52,8 0,0008 64%
PR 14,3 37,8 < 0,0001 54%
OS
CHOP NR NR 0,0348 55%
R-CHOP NR NR 0,0482 56%

104
de inducie cu R-CHOP (valoarea median a PFS 51,9 luni fa de 22,1 luni, p=0,0071). Tratamentul
observaii.
ntr-un studiu randomizat deschis, n total la 399 pacieni vrstnici (cu vrste ntre 60 i 80 ani)
netratai anterior, cu limfom non-Hodgkin difuz cu celul mare B, li s-a administrat chimioterapia
standard CHOP (ciclofosfamid 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, vincristin 1,4 mg/m2 pn la
maximum 2 mg n ziua 1 i prednisolon 40 mg/m2/zi n zilele 1-5) la fiecare 3 sptmni timp de opt
cicluri de tratament, sau MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera a fost administrat
n prima zi a ciclului de tratament.

La 67 pacieni testai pentru anticorpi umani anti-oarece (HAMA), nu s-a observat niciun rspuns.
Din 356 pacieni testai pentru anticorpi umani antihimer (HACA), 1,1% (4 pacieni) au fost pozitivi.
Copii i adolesceni

studiilor efectuate cu rituximab la toate subgrupele de copii i adolesceni cu limfom folicular. Vezi
105
Absorbie
Farmacocinetica rituximab dup administrarea unei doze unice de MabThera forma farmaceutic
subcutanat 375 mg/m2, 625 mg/ m2 i 800 mg/m2 a fost comparat cu MabThera forma farmaceutic
intravenoas 375 mg/m2 la pacienii cu LF. Dup administrarea subcutanat, absorbia de rituximab
este lent, atingnd concentraii maxime dup aproximativ 3 zile de la administrare. Pe baza analizei
popPK a fost estimat o biodisponibilitate absolut de 71%. Expunerea la rituximab a crescut
proporional cu doza n intervalul de doz subcutanat mai mare de 375 mg/m2 pn la 800 mg/m2.
Parametrii farmacocinetici, cum sunt clearance-ul, volumul de distribuie i timpul de njumtire, au
fost comparabili pentru cele dou forme farmaceutice.
Studiul clinic BP22333 (SparkThera)

Este un studiu clinic de faza Ib, n dou etape, pentru a investiga farmacocinetica, sigurana i
tolerabilitatea MabThera forma farmaceutic subcutanat la pacienii cu limfom folicular (LF), ca
parte a tratamentului de ntreinere.
n etapa 2, MabThera forma farmaceutic subcutanat a fost administrat ca injecie subcutanat la
doz fix de 1400 mg n timpul tratamentului de ntreinere, dup cel puin un ciclu de MabThera
forma farmaceutic intravenoas, la pacienii cu LF care au rspuns anterior la MabThera forma
farmaceutic intravenoas n tratamentul de inducie.
Comparaia datelor Cmax median estimat pentru MabThera forma farmaceutic subcutanat i forma
farmaceutic intravenoas sunt rezumate n Tabelul 6.
Tabel 6 Studiul clinic BP22333 (SparkThera): Absorbia Parametrii farmacocinetici ai

MabThera SC n comparaie cu MabThera IV
MabThera MabThera
forma farmaceutic forma farmaceutic
subcutanat intravenoas
Cmax median estimat 201 209
(q2m) g/ml
Cmax median estimat 189 184
(q3m) g/ml
Tmax median n MabThera forma farmaceutic subcutanat a fost de aproximativ 3 zile fa de Tmax
care a aprut la sau aproape de terminarea perfuziei pentru forma farmaceutic intravenoas.

MabThera forma farmaceutic subcutanat la o doz fix de 1400 mg a fost administrat subcutanat
timp de 6 cicluri n timpul tratamentului de inducie la intervale de 3 sptmni, dup primul ciclu de
MabThera forma farmaceutic intravenoas, la pacienii cu LF netratai anterior n asociere cu
chimioterapie. Valoarea seric Cmax a rituximab la ciclul 7 a fost similar ntre cele dou brae de
tratament cu valorile mediei geometrice (CV%) de 250,63 (19,01) g/ml i 236,82 (29,41) g/ml
pentru forma farmaceutic intravenoas i respectiv forma farmaceutic subcutanat, rezultnd
raportul mediei geometrice (Cmax, SC / Cmax, IV) de 0,941 (I 90%: 0,872; 1,015).
Distribuia/Eliminarea
Media geometric Cprin i media geometric ASC rezultate din studiile clinice BPP22333 i BO22334
sunt rezumate n tabelul 7.
106
Tabel 7 Distribuie/Eliminarea Parametrii farmacocinetici ai MabThera forma farmaceutic
subcutanat n comparaie cu MabThera forma farmaceutic intravenoas
Studiul clinic BP22333 (SparkThera)
Media Media Media Media
geometric geometric geometric geometric
Cprin (q2m) Cprin (q3m) ASC ASC
g/ml g/ml ciclu 2 (q2m) ciclu 2 (q3m)
g.zi/ml g.zi/ml
MabThera 32,2 12,1 5430 5320
forma farmaceutic
subcutanat
MabThera 25,9 10,9 4012 3947
forma farmaceutic
intravenoas
Media geometric a valorilor Media geometric a valorilor
Cprin la pre-doza ciclului 8 ASC la ciclu 7
g/ml g.zi/ml
MabThera 134,6 3778
forma farmaceutic
subcutanat
MabThera 83,1 2734
forma farmaceutic
intravenoas
La analiza farmacocineticii a unei populaii de 403 pacieni cu limfom folicular crora li s-a
administrat MabThera subcutanat i/sau intravenos, perfuzii unice sau multiple de MabThera n
monoterapie sau n asociere cu chimioterapie, estimrile populaionale pentru clearance-ul nespecific
(CL1), clearance-ul specific iniial (CL2) la care au contribuit probabil celulele B sau ncrctura
tumoral, i compartimentul central al volumului de distribuie (V1) au fost de 0,194 l/zi , 0,535 l/zi i
respectiv 4,37 l/zi. Timpul median de njumtire prin eliminare estimat pentru MabThera forma
farmaceutic subcutanat a fost de 29,7 zile (interval de la 9,9 91,2 zile). Setul de date de analiz a
coninut 6003 probe cuantificabile de la 403 pacieni crora li s-a administrat rituximab SC i/sau IV
n studiile clinice BP22333 (3736 probe de la 277 pacieni) i BO22334 (2267 probe de la 126
pacieni). Douzeci i nou (0,48 %) de observaii post-doz (toate din studiul BP22333) au fost sub
limita de cuantificare. Nu au existat valori ale covariabilelor lips cu excepia numrului iniial de
celule-B. ncrctura tumoral iniial a fost disponibil doar n studiul BO22334.
Alte grupe speciale de pacieni
n studiul clinic BO2233 a fost observat o influen ntre greutatea corporal i ratele de expunere
raportate n ciclul 7 de tratament, ntre rituximab forma farmaceutic subcutanat 1400 mg q3w i
rituximab forma farmaceutic intravenoas 375 mg/m2 q3w cu ratele Cprin de 2,29; 1,31 i 1,41 la
pacienii cu suprafaa corporal (BSA) sczut, medie i respectiv mare (BSA sczut 1,70 m2;
1,70 m2 < BSA medie < 1,90 m2; BSA mare 1,90 m2). Ratele ASC corespunztoare au fost 1,66;
1,17 i 1,32.
Nu au existat dovezi de dependene relevante clinic de vrst i sex ale farmacocineticii rituximab.
Anticorpii anti-rituximab au fost detectai la doar 13 pacieni i nu au dus la o cretere relevant clinic
a clearance-ului la starea de echilibru.
107


(tratament n zilele de gestaie 20-50) au artat c nu exist toxicitate asupra ftului datorat rituximab.
Totui, depleia farmacologic a celulelor B dependent de doz a fost observat n organele limfoide
ale ftului, care a persistat n perioada post-natal i a fost asociat cu o scdere a nivelului IgG la nou-
nscuii afectai. Numrul celulelor B revine la normal la aceste animale, n decurs de 6 luni de la
natere i nu compromite reacia de imunizare.
Nu au fost efectuate studii specifice pentru a determina efectele rituximab sau rHuPH20 asupra
fertilitii. n studiile de toxicitate general la maimuele cynomolgus nu au fost observate efecte
negative asupra organelor de reproducere la masculi sau la femele. n plus, pentru rHuPH20 nu au fost
observate efecte asupra calitii spermei.
n studiile de dezvoltare embriofetal la oareci, rHuPH20 a cauzat scderea greutii fetale i

pierderea implantrilor la expuneri sistemice suficient de mari fa de expunerea terapeutic la om.
Nu exist nici o dovad de dismorfogenez (de exemplu, efecte teratogene) care rezult din expunerea
sistemic la rHuPH20.
Hialuronidaz uman recombinant (rHuPH20)

L-histidin
Clorhidrat de L-histidin monohidrat
, -trehaloz dihidrat
L-metionin
Polisorbat 80
6.2 Incompatibiliti
Nu au fost observate incompatibiliti ntre MabThera forma farmaceutic subcutanat i materialul

seringii polipropilen sau policarbonat sau acele de transfer din oel inoxidabil i acele de injecie i
dopurile din polietilen con Luer.
30 luni
Odat transferat din flacon n sering, soluia de MabThera forma farmaceutic subcutanat este
stabil din punct de vedere fizic i chimic timp de 48 de ore la 2C 8C i pentru urmtoarele 8 ore la
30C n lumin difuz.
Din punct de vedere microbiologic, soluia trebuie utilizat imediat. Dac nu este utilizat imediat,
pregtirea trebuie s aib loc n condiii aseptice controlate i validate. Condiiile de pstrare din
timpul utilizrii i nainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.
108
A se pstra la frigider (2C 8C). A se pstra flaconul n cutie pentru a fi protejat de lumin.
Pentru condiii de pstrare ale medicamentului dup deschidere, vezi pct. 6.3.
Flacon din sticl incolor de tip I cu dop din cauciuc butilic cu sigiliu din aluminiu deasupra i capac
flip-off din plastic roz, care conine rituximab 1400 mg/11,7 ml.
Fiecare cutie conine un flacon.
MabThera este disponibil n flacoane sterile, fr conservani, apirogene, de unic folosin.

Urmtoarele puncte trebuie respectate cu strictee n ceea ce privete utilizarea i eliminarea seringii i
a altor obiecte sanitare ascuite:
Acele i seringile nu trebuie refolosite niciodat
Punei toate acele i seringile folosite ntr-un container pentru obiecte ascuite (container de
unic folosin rezistent la nepturi).
locale.

6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Marea Britanie
EU/1/98/067/003

109
ANEXA II
A. FABRICANII SUBSTANEI BIOLOGIC ACTIVE I FABRICANTUL

RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI
B. CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA
C. ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE

PIA
D. CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND UTILIZAREA SIGUR I

EFICACE A MEDICAMENTULUI
110
A. FABRICANII SUBSTANEI BIOLOGIC ACTIVE I FABRICANTUL RESPONSABIL
PENTRU ELIBERAREA SERIEI
Numele i adresa fabricanilor substanei biologic active
Genentech, Inc.
1000 New Horizons Way
Vacaville, CA 95688
SUA
Genentech, Inc.
1 Antibody Way
Oceanside, CA 92056 5802
USA
Numele i adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Germania
B. CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA
Medicament eliberat pe baz de prescripie medical restrictiv (Vezi Anexa I: Rezumatul

caracteristicilor produsului, pct. 4.2).
C. ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
Rapoartele periodice actualizate privind sigurana
Deintorul autorizaiei de punere pe pia depune pentru acest medicament rapoarte periodice
actualizate privind sigurana, conform cerinelor din lista de date de referin i frecvene de
transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menionat la articolul 107c alineatul (7) din Directiva
2001/83/CE i publicat pe portalul web european privind medicamentele.
D. CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGUR I EFICACE A

MEDICAMENTULUI
Planul de management al riscului (PMR)
DAPP se angajeaz s efectueze activitile i interveniile de farmacovigilen necesare detaliate n

PMR-ul aprobat i prezentat n modulul 1.8.2 al Autorizaiei de punere pe pia i orice actualizri
ulterioare aprobate ale PMR-ului.
O versiune actualizat a PMR trebuie depus:

la cererea Ageniei Europene a Medicamentului;
la modificarea sistemului de management al riscului, n special ca urmare a primirii de
informaii noi care pot duce la o schimbare semnificativ n raportul beneficiu/risc sau ca
urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilen sau de reducere la minimum a
riscului).
Dac datele de depunere a RPAS-ului coincid cu actualizarea PMR-ului, acestea pot fi depuse n
acelai timp.
111
Msuri suplimentare de reducere la minimum a riscului
Poliartrit reumatoid:
DAPP trebuie s se asigure c toi medicii care urmeaz s prescrie MabThera vor primi
urmtoarele informaii:
Informaii despre medicament

Informaii pentru medic
Informaii pentru pacient
Cardul de atenionare a pacientului
Informaiile pentru medic despre MabThera trebuie s conin urmtoarele elemente cheie:
Necesitatea unei supravegheri atente n timpul administrrii, ntr-un spaiu n care sunt
disponibile imediat faciliti complete de resuscitare
Necesitatea unui control, nainte de nceperea tratamentului cu MabThera, pentru infecii,
pentru imunosupresie, pentru medicaie anterioar/curent care afecteaz sistemul
imunitar i pentru vaccinare recent sau planificat
Necesitatea de a monitoriza pacienii pentru infecii, n special LMP, n timpul i dup
tratamentul cu MabThera
Informaii detaliate privind riscul de apariie a LMP, necesitatea pentru diagnosticarea la
timp a LMP i msurile adecvate pentru a diagnostica LMP
Necesitatea de a informa pacienii cu privire la riscul de infecii i LMP, inclusiv despre
simptomele de care s fie contieni i necesitatea de a contacta imediat medicul n cazul
n care manifest vreunul
Necesitatea de a oferi pacienilor Cardul de atenionare a pacientului la fiecare
administrare a perfuziei
Informaiile pentru pacient despre MabThera trebuie s conin urmtoarele elemente cheie:
Informaii detaliate privind riscul de infecii i LMP
Informaii cu privire la semnele i simptomele de infecii, n special LMP, i necesitatea
de a contacta imediat medicul lor n cazul n care manifest vreun simptom
Importana transmiterii acestor informaii partenerului lui sau persoanei care l ngrijete
Informaii cu privire la Cardul de atenionare a pacientului
Cardul de atenionare a pacientului pentru MabThera n indicaii non-oncologice trebuie s conin

urmtoarele elemente cheie:
Necesitatea de a deine cardul n orice moment i de a-l arta tuturor profesionitilor din
domeniul sntii care i trateaz
Atenionare cu privire la riscul de infecii i LMP, inclusiv simptomele
Necesitatea ca pacienii s contacteze profesionitii din domeniul sntii n cazul n
care apar simptome
Informaiile pentru medic, Informaiile pentru pacient i Cardul de atenionare a pacientului trebuie s
fie aprobate de Autoritile Naionale Competente nainte de a fi distribuite.
112
Forma farmaceutic subcutanat:
Toi profesionitii din domeniul sntii care administreaz MabThera forma farmaceutic subcutant
vor primi un material educaional (ghidul step by step i cardul de comparaie) pentru a reduce
riscul de utilizare n afara meniunilor de pe etichet i de eroare a cii de administrare.
Obligaii pentru ndeplinirea msurilor post-autorizare
DAPP trebuie s finalizeze n intervalul de timp specificat, urmtoarele msuri:
Descriere Data de finalizare

Transmiterea rapoartelor studiilor clinice provenite din studiile clinice, BO22334 i BO25341
inclusiv rapoartele de siguran pe termen lung n relaie cu BSA (ca o msur pentru variaia
expunerii) i sexul pacientului, dup cum urmeaz:
CSR BO22334a actualizat (ambele etape) Q3/2014

CSR BO22334 final (ambele etape) Q3/2018
CSR BO25341b primar (ambele pri) Q4/2014

CSR BO25341 final (ambele pri) Q4/2018
a
Pentru a raporta analiza obiectivului primar (rata de rspuns global la sfritul tratamentului de inducie) pentru etapa a 2-a i datele de
siguran i imunogenitate disponibile provenite din ambele etape ale studiului n curs de desfurare.
b
Pentru a raporta analiza obiectivului primar (Cprin non-inferioritate) pentru partea a 2-a i datele de siguran i imunogenitate disponibile
provenite din ambele pri ale studiului n curs de desfurare.
Dezvoltarea unei propuneri referitoare la investigarea imunogenicitii Q4/2014
n ceea ce privete re-administrarea rituximabului subcutanat dup
recdere, va fi discutat de ctre Consiliul tiinific.
113
ANEXA III
ETICHETAREA I PROSPECTUL
114
A. ETICHETAREA
115
INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR
CUTIE
Rituximab
2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIV(E)
1 flacon conine 10 mg/ml rituximab.
3. LISTA EXCIPIENILOR
Citrat de sodiu, polisorbat 80, clorur de sodiu, hidroxid de sodiu, acid clorhidric, ap pentru preparate
injectabile.
4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL
Concentrat pentru soluie perfuzabil

100 mg / 10 ml
2 flacoane a 10 ml
5. MODUL I CALEA DE ADMINISTRARE
Pentru administrare intravenoas, dup diluare

A se citi prospectul nainte de utilizare
6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR
A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor
7. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)
8. DATA DE EXPIRARE
EXP
9. CONDIII SPECIALE DE PSTRARE
A se pstra la frigider. A se pstra n ambalajul original, pentru a fi protejat de lumin
116
10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL
11. NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Marea Britanie
12. NUMRUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
EU/1/98/067/001
13. SERIA DE FABRICAIE
Lot
14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE
Medicament eliberat pe baz de prescripie medical
15. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE
16. INFORMAII N BRAILLE
Justificare acceptat pentru neincluderea informaiei n Braille
117
MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE
MICI
ETICHET FLACON
1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE

ADMINISTRARE
Rituximab
i.v.
2. MODUL DE ADMINISTRARE
3. DATA DE EXPIRARE
EXP
Lot
5. CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ
Flacoane de 10 ml (10 mg/ml)

100 mg / 10 ml
6. ALTE INFORMAII
118
CUTIE DE CARTON
Rituximab
1 flacon conine 10 mg/ml rituximab.
Citrat de sodiu, polisorbat 80, clorur de sodiu, hidroxid de sodiu, acid clorhidric, ap pentru preparate
injectabile.
Concentrat pentru soluie perfuzabil

500 mg / 50 ml
1 flacon a 50 ml

A se citi prospectul nainte de utilizare

8. DATA DE EXPIRARE
EXP
119
A se pstra la frigider. A se pstra n ambalajul original, pentru a fi protejat de lumin


6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Marea Britanie
EU/1/98/067/002
Lot
Medicament eliberat pe baz de prescripie medical
Justificare acceptat pentru neincluderea informaiei n Braille
120
MICI
ETICHET FLACON

ADMINISTRARE
Rituximab
i.v.
3. DATA DE EXPIRARE
EXP
Lot
Flacoane de 50 ml (10 mg/ml)

500 mg / 50 ml
6. ALTE INFORMAII
121
TEXTUL CARDULUI DE ATENIONARE A PACIENTULUI PENTRU INDICAII NON-
ONCOLOGICE
Cardul de Atenionare MabThera Ce altceva trebuie s tiu?

pentru pacienii cu afeciuni non-oncologice
Rar, MabThera poate cauza o infecie grav la
Pentru ce mi s-a oferit acest card? nivelul creierului, denumit Leucoencefalopatie
Multifocal Progresiv sau LMP. Aceasta poate fi
Acest medicament v poate face mai predispus letal.
la infecii. Acest card v informeaz despre: Semnele LMP includ:
Ce trebuie s tii nainte de a utiliza - Confuzie, pierdere de memorie,
MabThera probleme de gndire
Care sunt semnele clinice ale unei infecii - Pierderea echilibrului sau dificulti la
Ce trebuie s facei n cazul n care credei mers sau vorbire
c ai putea avea o infecie. - Scderea puterii sau slbiciune a unei
anumite pri a corpului
Acesta include, de asemenea, numele dvs. iar - Vedere nceoat sau pierderea vederii.
pe spate numele i numrul de telefon al
medicului. Spunei imediat medicului dumneavoastr sau
asistentei dac avei oricare dintre aceste simptome.
Ce trebuie s fac cu acest card? De asemenea, trebuie s le spune i despre
Pstrai tot timpul acest card cu tratamentul cu MabThera.
dumneavoastr de exemplu, n geant sau
portofel Unde pot gsi mai multe informaii?
Artai acest card oricrui medic, asistent
medical sau dentist care v consult nu Vezi Prospectul MabThera pentru mai multe
numai medicului specialist care v-a informaii.
prescris MabThera.
Data nceperii tratamentului i detaliile de
Pstrai acest card cu dumneavoastr timp de 2 contact
ani dup ce vi s-a administrat ultima doz de
MabThera. Aceasta deoarece reaciile adverse Data celei mai recente perfuzii: ____________
pot s apar la cteva luni dup ce ai terminat Data primei perfuzii: ____________________
tratamentul. Nume pacient: _________________________
Nume medic: __________________________
Cnd nu trebuie s fiu tratat cu MabThera? Detalii de contact medic: __________________
Nu trebuie s fii tratat cu MabThera dac avei V rugm s v asigurai c avei cu dumneavoastr
o infecie activ sau o problem serioas a o list cu toate medicamentele pe care le luai, la
sistemului imunitar. orice vizit la un profesionist n domeniul sntii.
Spunei medicului dumneavoastr sau asistentei
V rugm s dicuta i cu medicul dumneavoastr
medicale dac luai n prezent sau ai luat
sau asistenta dac avei orice ntrebri referitoare la
recent medicamente care v pot afecta sistemul
informaia din acest card.
imunitar, acestea includ chimioterapicele.
Care sunt semnele de apariie ale unei

infecii?
Fii ateni la urmtoarele semne posibile ale
infeciei:
Febr sau tuse tot timpul
Pierdere n greutate
Durere fr a s v fi rnit
Senzaie general de ru sau apatie
122
Spunei imediat medicului dumneavoastr
sau asistentei dac avei oricare dintre aceste
simptome.
De asemenea, trebuie s le spunei despre
tratamentul cu MabThera.
123
CUTIE
rituximab
1 flacon conine rituximab 1400 mg/11,7 ml.
Hialuronidaz uman recombinant (rHuPH20)

L-histidin
Clorhidrat de L-histidin monohidrat
,-trehaloz dihidrat
L-metionin
Polisorbat 80
Soluie injectabil
1400 mg/11,7 ml
1 flacon
Numai pentru administrare subcutanat.
A se citi prospectul nainte de utilizare.

124
8. DATA DE EXPIRARE
EXP
A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.

A se pstra flaconul n cutie pentru a fi protejat de lumin.


6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Marea Britanie
EU/1/98/067/003
Lot
Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.
Justificare acceptat pentru neincluderea informaiei n Braille.
125
MICI
ETICHET FLACON

ADMINISTRARE
rituximab
s.c.
Numai pentru administrare subcutanat
3. DATA DE EXPIRARE
EXP
Lot
1400 mg/11,7 ml
6. ALTE INFORMAII
126
B. PROSPECTUL
127
Prospect: Informaii pentru pacient

rituximab
Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament
deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr.
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect.
Vezi pct.4.
Ce gsii n acest prospect:

1. Ce este MabThera i pentru ce se utilizeaz
2. Ce trebuie s tii nainte s utilizai MabThera
3. Cum s utilizai MabThera
4. Reacii adverse posibile
5. Cum se pstreaz MabThera
6. Coninutul ambalajului i alte informaii
Ce este MabThera
MabThera conine substana activ rituximab. Aceasta este un tip de protein numit anticorp
monoclonal care se ataeaz la suprafaa unui anumit tip de celule albe ale sngelui denumite
limfocitele B. Atunci cnd rituximab se ataeaz la suprafaa acestor celule, celulele mor.
Pentru ce se utilizeaz MabThera

MabThera poate fi utilizat pentru tratamentul mai multor afeciuni diferite. Medicul dumneavoastr
poate prescrie MabThera pentru:
a) Limfom non-Hodgkin
Acesta este o boal a esutului limfatic (parte a sistemului imunitar) care afecteaz un tip de celule albe
ale sngelui denumite limfocitele B.
MabThera poate fi administrat singur sau mpreun cu alte medicamente numite chimioterapice.
La pacienii la care tratamentul funcioneaz, MabThera poate fi utilizat ca tratament de ntreinere
pentru o perioad de 2 ani dup terminarea tratamentului iniial.
b) Leucemie limfocitar cronic

Leucemia limfocitar cronic (LLC) este cea mai frecvent form de leucemie la adult. LLC afecteaz
anumite limfocite, celulele B, care iau natere din mduva osoas i se dezvolt n nodulii limfatici.
Pacienii cu LLC au prea multe limfocite anormale, care se acumuleaz n principal n mduva osoas
i snge. Proliferarea acestor limfocite B anormale este cauza simptomelor pe care le putei avea.
MabThera n asociere cu chimioterapie distruge aceste celule care sunt ndeprtate gradat din corp prin
procesele biologice.
c) Poliartrit reumatoid
MabThera este utilizat pentru tratamentul poliartritei reumatoide. Poliartrita reumatoid este o boal a
articulaiilor. Limfocitele B sunt implicate n apariia anumitor simptome pe care le avei. MabThera
se utilizeaz pentru tratamentul poliartritei reumatoide la pacienii care au ncercat deja alte
medicamente care fie au ncetat s mai fie eficiente, fie nu au fost suficient de eficiente sau au produs
128
reacii adverse. n mod obinuit, MabThera se administreaz mpreun cu un alt medicament numit
metotrexat.
MabThera ncetinete afectarea articulaiilor dumneavoastr produs de poliartrita reumatoid i v

mbuntete capacitatea de a desfura activitile zilnice obinuite.
Cele mai bune rspunsuri la tratamentul cu MabThera sunt observate la cei care sunt testai pozitiv la
factorul reumatoid (RF) i/sau anticorpi ndreptai mpotriva peptidelor citrulinate ciclic (anti-CCP).
Ambele teste sunt de obicei pozitive n poliartrita reumatoid i ajut la confirmarea diagnosticului.
d) Granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic

MabThera, administrat n asociere cu glucocorticoizi, este utilizat pentru inducerea remisiunii n
granulomatoz cu poliangeit (denumit granulomatoza Wegener ) sau n poliangeit microscopic.
Granulomatoza cu poliangeit i poliangeita microscopic sunt dou forme de inflamaie a vaselor de
snge care afecteaz n principal plmnii i rinichii, dar pot afecta de asemenea i alte organe.
Limfocitele B sunt implicate n cauza acestor afeciuni.
Nu utilizai MabThera dac:

suntei alergic la rituximab, la alte proteine care sunt asemntoare cu rituximab, sau la oricare
dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6)
avei n prezent o infecie activ sever
avei sistemul imunitar slbit
avei insuficien cardiac sever sau boal cardiac necontrolat sever i avei poliartrit
reumatoid, granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic.
Nu utilizai MabThera dac oricare dintre cele de mai sus se aplic n cazul dumneavoastr. Dac nu
suntei sigur, discutai cu medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a
utiliza MabThera.
Atenionri i precauii
Spunei medicului dumneavoastr, farmacistului sau asistentei medicale nainte de a utiliza MabThera
dac:
dumneavoastr ai avut vreodat sau este posibil s avei acum hepatit. Aceasta deoarece, n
unele cazuri MabThera poate determina hepatita B s redevin activ care, n cazuri foarte rare,
ar putea fi letal. Pacienii care au avut vreodat hepatit B vor fi examinai cu atenie de ctre
medicul lor pentru a identifica semnele acestei infecii.
dac ai avut vreodat probleme la inim (de exemplu angin, palpitaii sau insuficien
cardiac) sau probleme respiratorii.
Dac oricare dintre cele de mai sus se aplic n cazul dumneavoastr (sau nu suntei sigur), discutai cu
medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a utiliza MabThera. Ar putea fi
necesar ca medicul dumneavoastr s ia msuri speciale de ngrijire pentru dumneavoastr n timpul
tratamentului cu MabThera.
De asemenea, spunei medicului dumneavoastr dac avei poliartrit reumatoid,

granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic
dac dumneavoastr credei c ai putea avea o infecie, chiar una uoar ca o rceal. Celulele
afectate de MabThera ajut n lupta mpotriva infeciei i trebuie s ateptai pn la vindecarea
infeciei, nainte de administrarea MabThera. De asemenea, spunei medicului dumneavoastr
dac n trecut ai avut multe infecii sau avei infecii severe.
129
dac dumneavoastr credei c vei avea nevoie de vaccinare n viitorul apropiat, inclusiv
vaccinurile necesare pentru cltoria n alte ri. Unele vaccinuri nu trebuie administrate n
acelai timp cu MabThera sau n lunile de dup tratamentul cu MabThera. Medicul
dumneavoastr va verifica dac trebuie s facei vreun vaccin nainte de administrarea
MabThera.
Copii i adolesceni
Discutai cu medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a utiliza acest
medicament dac dumneavoastr avei, sau copilul dumneavoastr are, vrsta sub 18 ani. Aceasta
deoarece nu exist multe informaii cu privire la utilizarea MabThera la copii i adolesceni.
MabThera mpreun cu alte medicamente

Spunei medicului dumneavoastr, farmacistului sau asistentei medicale dac luai, ai luat recent sau
s-ar putea s luai orice alte medicamente. Acestea includ medicamentele obinute fr prescripie
medical i medicamentele din plante. Aceasta deoarece MabThera poate afecta modul n care
acioneaz alte medicamente. De asemenea, alte medicamente pot afecta modul n care acioneaz
MabThera.
n special, spunei medicului dumneavoastr:

dac luai medicamente pentru tensiune arterial crescut. Vi se poate cere s nu luai aceste
medicamente cu 12 ore nainte de a vi se administra MabThera. Aceasta deoarece la unii
pacieni poate aprea o scdere a tensiunii arteriale n timp ce li se administreaz MabThera.
dac ai luat vreodat medicamente care afecteaz sistemul imunitar cum sunt medicamentele
chimioterapice sau medicamentele imunosupresoare.
medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a vi se administra MabThera.
Sarcina i alptarea
Trebuie s spunei medicului dumneavoastr dac suntei gravid, dac credei c ai putea fi gravid
sau intenionai s rmnei gravid. Aceasta deoarece MabThera poate traversa placenta i poate
afecta copilul dumneavoastr.
Dac dumneavoastr putei rmne gravid, dumneavoastr i partenerul dumneavoastr trebuie s
utilizai msuri contraceptive eficace n timpul tratamentului cu MabThera. Dumneavoastr trebuie, de
asemenea, s continuai cu acestea timp de 12 luni dup ultima administrare de MabThera.
Nu alptai n timpul tratamentului cu MabThera. Nu alptai, de asemenea, timp de 12 luni dup
ultima administrare de MabThera. Aceasta deoarece MabThera poate trece n laptele matern.
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor

Nu se tie dac MabThera afecteaz capacitatea dumneavoastr de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
Cum vi se administreaz
MabThera v va fi administrat de ctre un medic sau o asistent medical cu experien n utilizarea
acestui tratament. Ei v vor supraveghea atent n timp ce vi se administreaz acest medicament.
Aceasta pentru cazul n care apar reacii adverse.
Vi se va administra ntotdeauna MabThera ca perfuzie (se administreaz direct n ven).
Medicamente care se administreaz de fiecare dat nainte de MabThera

nainte de a vi se administra MabThera, vi se vor administra alte medicamente (pre-medicaie) pentru
a preveni sau a reduce reaciile adverse posibile.
130
Ct de mult i ct de des vi se va administra tratamentul
a) Dac suntei tratat pentru limfom non-Hodgkin

Dac vi se administreaz numai MabThera
MabThera vi se va administra o dat pe sptmn timp de 4 sptmni. Sunt posibile repetri
ale curelor de tratament cu MabThera.
Dac vi se administreaz MabThera cu chimioterapie
MabThera vi se va administra n aceeai zi cu chimioterapia. Aceasta se administreaz de
obicei la fiecare 3 sptmni pn la de 8 ori.
Dac rspundei bine la tratament, se poate s vi se administreze MabThera ca tratament de
ntreinere la fiecare 2 sau 3 luni pentru o perioad de doi ani. Medicul dumneavoastr poate
modifica acest lucru, n funcie de modul n care rspundei la acest medicament.
b) Dac suntei tratat pentru leucemie limfocitar cronic

Cnd suntei tratat cu MabThera n asociere cu chimioterapie, perfuziile de MabThera vi se vor
administra n ziua 0 a ciclului 1 i apoi n ziua 1 a fiecrui ciclu, pentru 6 cicluri n total. Fiecare ciclu
are o durat de 28 zile. Chimioterapia trebuie administrat dup perfuzia de MabThera. Medicul
dumneavoastr va decide dac trebuie s vi se administreze n acelai timp tratament de suport.
c) Dac suntei tratat pentru poliartrit reumatoid

Fiecare cur de tratament este constituit din dou perfuzii distincte, administrate la interval de
2 sptmni. Sunt posibile repetri ale curelor de tratament cu MabThera. n funcie de semnele i
simptomele bolii, medicul dumneavoastr va decide cnd mai trebuie s primii MabThera. Poate fi
vorba de luni de zile.
d) Dac suntei tratat pentru granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic

Tratamentul cu Mabthera este constituit din patru perfuzii distincte administrate la intervale de cte o
sptmn. Corticoizii vor fi administrai de obicei prin injectare nainte de a ncepe tratamentul cu
MabThera. Corticoizii administrai pe cale oral pot fi recomandai de ctre medicul dumneavoastr n
orice moment, pentru a trata afeciunea dumneavoastr.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului
dumneavoastr, farmacistului sau asistentei medicale.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate
persoanele.
Marea majoritate a reaciilor adverse sunt uoare pn la moderate, dar unele pot fi grave i necesit
tratament. Rar, cteva dintre aceste reacii s-au finalizat cu deces.

n timpul primei perfuzii sau n decurs de 2 ore dup, pot aprea febr, frisoane i tremurturi. Mai
puin frecvent, unii pacieni pot prezenta durere la locul perfuziei, vezicule, mncrimi ale pielii, stare
de ru, oboseal, durere de cap, dificulti de respiraie, umflarea limbii i a gtului, rinoree sau
mncrimi ale nasului, vrsturi, nroirea feei sau palpitaii, infarct miocardic sau numr sczut de
trombocite. Dac avei o boal cardiac sau angin pectoral, aceste reacii se pot agrava. V rugm
s spunei imediat persoanei care v administreaz perfuzia dac apare oricare dintre aceste
simptome, deoarece poate fi necesar reducerea vitezei de perfuzare sau oprirea perfuziei. Putei avea
nevoie de tratament suplimentar, cum ar fi antihistaminice sau paracetamol. Cnd simptomele dispar
sau se amelioreaz, se poate continua administrarea perfuziei. Este mai puin probabil ca aceste reacii
s apar dup a doua perfuzie. Medicul dumneavoastr poate decide ntreruperea tratamentului cu
MabThera dac aceste reacii sunt grave.
131
Infecii
Spunei imediat medicului dumneavoastr dac apar semne ale unei infecii care includ:
febr, tuse, dureri n gt, durere arztoare la urinare, sau v simii slbit sau avei o stare
general de ru
pierdere de memorie, probleme de gndire, dificulti la mers sau pierdere de vedere acestea
pot fi cauzate de o infecie grav la nivelul creierului care, foarte rar, a fost letal
(Leucoencefalopatie Multifocal Progresiv sau LMP).
n timpul tratamentului cu MabThera putei face infecii mult mai uor. Acestea sunt adesea rceli, dar
au existat cazuri de pneumonie sau infecii urinare. Acestea sunt enumerate mai jos sub Alte reacii
adverse.
Dac suntei tratat pentru poliartrit reumatoid, vei gsi de asemenea aceste informaii n Cardul de
Atenionare a pacientului pe care l-ai primit de la medicul dumneavoastr. Este important ca
dumneavoastr s pstrai acest card de atenionare i s l artai partenerului sau persoanei care are
grij de dumneavoastr.
Afeciuni ale pielii

Foarte rar pot s apar afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule, care pot pune viaa n pericol.
Roeaa, adeseori asociat cu vezicule, poate aprea pe piele sau pe mucoase, cum sunt interiorul gurii,
zonele genitale sau pleoape i poate fi prezent febra. Spunei imediat medicului dumneavoastr
dac avei oricare dintre aceste simptome.
Alte reacii adverse includ:

a) Dac suntei tratat pentru limfom non-Hodgkin sau leucemie limfocitar cronic
Reacii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 pacieni):
infecii bacteriene sau virale, bronite
scderea numrului de celule albe din snge cu sau fr febr sau scderea numrului de celule
din snge numite trombocite
senzaie de ru (grea)
poriuni ale scalpului cu alopecie, frisoane, durere de cap
imunitate mai sczut din cauza valorilor sczute ale anticorpilor din snge numii
imunoglobulinele (IgG), care ajut la protejarea mpotriva infeciei.
Reacii adverse frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 pacieni):

infecii ale sngelui (sepsis), pneumonie, Herpes zoster, rceal, infecii ale canalului bronhial,
infecii fungice, infecii de origine necunoscut, inflamare a sinusurilor, hepatita B
numr sczut al celulelor roii din snge (anemie), numr sczut al tuturor celulelor din snge
reacii alergice (hipersensibilitate)
nivel crescut de zahr n snge, pierdere n greutate, umflare a feei i corpului, valori crescute
ale enzimei LDH din snge, valori sczute ale calciului din snge
senzaii anormale la nivelul pielii cum sunt amoreal, furnicturi, nepturi, arsuri, o senzaie
de frison la nivelul pielii, scdere a simului tactil
sentiment de nelinite, dificulti la adormire
nroire accentuat a feei i a altor zone ale pielii ca urmare a dilatrii vaselor de snge
senzaie de ameeal sau anxietate
cretere a produciei de lacrimi, afeciuni la nivelului canalului lacrimal, inflamare a ochiului
(conjunctivit)
sunete n urechi, durere la nivelul urechii
afeciuni ale inimii cum sunt infarct miocardic, ritm neregulat sau rapid al inimii
tensiune arterial crescut sau sczut (o scdere a tensiunii arteriale n special n poziia de stat
n picioare)
contractura musculaturii la nivelul cilor respiratorii care provoac respiraie uiertoare
(bronhospasm), inflamaie, iritaie la nivelul plmnilor, gtului sau sinusurilor, dificulti la
respiraie, nas care curge
132
stare de ru (vrsturi), diaree, durere de stomac, iritaie sau ulceraie la nivelul gtului i gurii,
dificulti la nghiire, constipaie, indigestie
tulburri de alimentaie, alimentaie insuficient care duce la pierdere n greutate
urticarie, transpiraie crescut, transpiraii nocturne
probleme musculare cum sunt musculatur ncordat, dureri articulare sau musculare, dureri
de spate i cervicale
disconfort general sau stare de nelinite sau de oboseal, tremurturi, sindrom gripal
disfuncie multipl de organ.
Reacii adverse mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 de pacieni):
probleme de coagulare a sngelui, scdere a produciei de celule roii din snge i cretere a
distrugerii celulelor roii din snge (anemie hemolitic aplastic), umflare sau mrire a nodulilor
limfatici
scdere a dispoziiei i pierdere a interesului sau plcerii n activiti obinuite, nervozitate
modificri ale gustului cum sunt schimbri n modul n care se simte gustul
probleme ale inimii cum sunt ritm al inimii sczut sau dureri n piept (angin)
astm, cantitate prea mic de oxigen care ajunge la organele corpului
umflare la nivelul stomacului.
Reacii adverse foarte rare (pot afecta pn la 1 din 10000 de pacieni):

cretere temporar a cantitii anumitor tipuri de anticorpi n snge (numii imunoglobuline
IgM), tulburri chimice n snge cauzate de descompunerea celulelor canceroase moarte
afectare a nervilor de la nivelul braelor i picioarelor, paralizie a feei
insuficien cardiac
inflamare a vaselor de snge, inclusiv cele care determin simptome la nivelul pielii
insuficien respiratorie
deteriorare a peretelui intestinal (perforare)
afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule care pot pune viaa n pericol. Roeaa, adeseori
asociat cu vezicule, poate aprea pe piele sau pe mucoase, cum sunt interiorul gurii, zonele
genitale sau pleoape i poate fi prezent febra
insuficien renal
pierdere sever a vederii (semn de leziuni ale nervilor la nivelul creierului).
Cu frecven necunoscut (nu se cunoate ct de des se ntmpl s apar aceste reacii adverse):
o scdere ntrziat a numrului celulelor albe din snge
numr redus de trombocite doar dup perfuzie acesta poate fi reversibil dar, n cazuri rare,
poate fi letal
pierdere a auzului, pierdere a altor simuri.
b) Dac suntei tratat pentru poliartrit reumatoid

Infecii precum pneumonie (bacteriene)
Durere la urinare (infecie a tractului urinar)
Reacii alergice care apar cel mai probabil n timpul unei perfuzii, dar pot aprea pn la
24 ore dup perfuzie
Modificri ale tensiunii arteriale, grea, erupie cutanat tranzitorie, febr, mncrime,
rinoree sau nas nfundat i strnut, tremurturi, bti rapide ale inimii i oboseal
Durere de cap
Modificri ale rezultatelor testelor de laborator efectuate de ctre medicul dumneavoastr.
Acestea includ o scdere a cantitii unor proteine specifice din snge (imunoglobuline) care
ajut la protejarea mpotriva infeciilor.
133
Infecii precum inflamarea canalului bronhial (bronit)
Senzaie de plenitudine sau o durere care pulseaz n spatele nasului, obrajilor i ochilor
(sinuzit), durere abdominal, vom i diaree, probleme de respiraie
Infecie fungic la nivelul piciorului (piciorul atletului)
Valori crescute ale colesterolului n snge
Senzaii anormale la nivelul pielii, precum amoreal, furnicturi, nepturi sau arsuri,
sciatic, migren, ameeal
Cderea prului
Anxietate, depresie
Indigestie, diaree, reflux acid, iritaie i/sau ulceraie ale gtului i gurii
Durere de burt, spate, muchi i/sau articulaii
Retenie de lichide n exces la nivelul feei i corpului
Inflamaie, iritaie i/sau senzaie de constricie a plmnilor i gtului, tuse
Reacii la nivelul pielii incluznd urticarie, mncrime i erupie cutanat tranzitorie
Reacii alergice incluznd respiraie uiertoare sau scurtarea respiraiei, umflarea feei i
limbii, colaps

Un complex de simptome care apar n decurs de cteva sptmni dup o perfuzie cu
MabThera, incluznd reacii similare alergiei precum erupie cutanat tranzitorie,
mncrime, durere articular, umflarea glandelor limfatice i febr
Afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule, care pot pune viaa n pericol. Roeaa,
adeseori asociat cu vezicule, poate aprea pe piele sau pe mucoase, cum sunt interiorul
gurii, zonele genitale sau pleoape i poate fi prezent febra.
Alte reacii adverse raportate rar cauzate de MabThera includ un numr sczut al celulelor albe din
snge (neutrofile) care ajut n lupta mpotriva infeciilor. Unele infecii pot fi severe (v rugm s
vedei informaiile despre Infecii de la acest punct).
c) Dac suntei tratat pentru granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic
infecii, cum sunt infecii pulmonare, infecii ale tractului urinar (dureri la urinare), rceli i
infecii herpetice
reacii alergice, care apar cel mai probabil n timpul administrrii unei perfuzii, dar pot
aprea pn la 24 de ore de la administrarea perfuziei
diaree
tuse sau dificulti de respiraie
sngerri din nas
tensiune arterial mare
dureri articulare sau de spate
spasme musculare sau tremurturi
senzaie de ameeal
tremor (tremurturi, deseori ale minilor)
tulburri ale somnului (insomnie)
umflare a minilor sau gleznelor
Reacii adverse frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 pacieni) includ:

indigestie
constipaie
erupii trectoare pe piele, inclusiv acnee sau pete
nroire a feei sau roea a pielii
134
nas nfundat
muchi ncordai sau dureroi
dureri musculare sau la nivelul minilor sau picioarelor
numr sczut de celule roii n snge (anemie)
numr sczut de trombocite n snge
o cretere a cantitii de potasiu din snge
schimbri n ritmul de btaie al inimii, sau inima bate mai repede dect n mod normal
Reacii adverse foarte rare (pot afecta pn la 1 din 10000 de pacieni) includ:
afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule, care pot pune viaa n pericol. Roeaa,
reapariia unei infecii anterioare cu hepatita B
MabThera poate, de asemenea provoca modificri n rezultatele testelor de laborator efectuate de ctre
medicul dumneavoastr.
Dac vi se administreaz MabThera cu alte medicamente, o parte din reaciile adverse care apar se pot
datora celorlalte medicamente.
Raportarea reaciilor adverse

asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. De
asemenea, putei raporta reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa
cum este menionat n Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de
informaii suplimentare privind sigurana acestui medicament.
Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor.
Nu utilizai acest medicament dup data de expirare nscris pe cutie dup EXP. Data de expirare se
refer la ultima zi a lunii respective.
A se pstra la frigider (2C 8C). Pstrai flaconul n cutia de carton pentru a fi protejat de lumin.
Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s
aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
Ce conine MabThera
Substana activ din MabThera se numete rituximab. Flaconul conine rituximab 100 mg
(10 mg/ml).
Celelalte componente sunt citrat de sodiu, polisorbat 80, clorur de sodiu, hidroxid de sodiu,
acid clorhidric i ap pentru preparate injectabile.
Cum arat MabThera i coninutul ambalajului
MabThera este o soluie clar, incolor, disponibil sub form de concentrat pentru soluie perfuzabil.
Flacoanele de 10 ml sunt disponibile n cutii cu 2 flacoane.
135
Deintorul autorizaiei de punere pe pia

6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Marea Britanie
Fabricantul
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
Germania
Pentru orice informaii referitoare la acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a
deintorului autorizaiei de punere pe pia:
Belgi/Belgique/Belgien Lietuva
N.V. Roche S.A. UAB Roche Lietuva
Tl/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Tel: +370 5 2546799
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
: +359 2 818 44 44
esk republika Magyarorszg

Roche s. r. o. Roche (Magyarorszg) Kft.
Tel: +420 - 2 20382111 Tel: +36 - 23 446 800
Danmark Malta
Roche a/s (See United Kingdom)
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Deutschland Nederland
Roche Pharma AG Roche Nederland B.V.
Tel: +49 (0) 7624 140 Tel: +31 (0) 348 438050
Eesti Norge
Roche Eesti O Roche Norge AS
Tel: + 372 - 6 177 380 Tlf: +47 - 22 78 90 00
sterreich
Roche (Hellas) A.E. Roche Austria GmbH
: +30 210 61 66 100 Tel: +43 (0) 1 27739
Espaa Polska
Roche Farma S.A. Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +34 - 91 324 81 00 Tel: +48 - 22 345 18 88
France Portugal
Roche Roche Farmacutica Qumica, Lda
Tl: +33 (0) 1 47 61 40 00 Tel: +351 - 21 425 70 00
136
Hrvatska Romnia
Roche d.o.o. Roche Romnia S.R.L.
Tel: + 385 1 47 22 333 Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Slovenija
Roche Products (Ireland) Ltd. Roche farmacevtska druba d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 469 0700 Tel: +386 - 1 360 26 00
sland Slovensk republika

Roche a/s Roche Slovensko, s.r.o.
c/o Icepharma hf Tel: +421 - 2 52638201
Smi: +354 540 8000
Italia Suomi/Finland
Roche S.p.A. Roche Oy
Tel: +39 - 039 2471 Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
K Sverige
.. & . Roche AB
: +357 - 22 76 62 76 Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija United Kingdom

Roche Latvija SIA Roche Products Ltd.
Tel: +371 6 7 039831 Tel: +44 (0) 1707 366000
Acest prospect a fost revizuit n
Alte surse de informaii
Acest prospect este disponibil n toate limbile UE/SEE pe website-ul Ageniei Europene a
Medicamentului.
137

rituximab
Vezi pct.4.

Ce este MabThera

MabThera poate fi utilizat pentru tratamentul mai multor afeciuni diferite. Medicul dumneavoastr
poate prescrie MabThera pentru:
a) Limfom non-Hodgkin
Acesta este o boal a esutului limfatic (parte a sistemului imunitar) care afecteaz un tip de celule albe
ale sngelui denumite limfocitele B.
b) Leucemie limfocitar cronic

Leucemia limfocitar cronic (LLC) este cea mai frecvent form de leucemie la adult. LLC afecteaz
anumite limfocite, celulele B, care iau natere din mduva osoas i se dezvolt n nodulii limfatici.
Pacienii cu LLC au prea multe limfocite anormale, care se acumuleaz n principal n mduva osoas
i snge. Proliferarea acestor limfocite B anormale este cauza simptomelor pe care le putei avea.
MabThera n asociere cu chimioterapie distruge aceste celule care sunt ndeprtate gradat din corp prin
procesele biologice.
c) Poliartrit reumatoid
MabThera este utilizat pentru tratamentul poliartritei reumatoide. Poliartrita reumatoid este o boal a
articulaiilor. Limfocitele B sunt implicate n apariia anumitor simptome pe care le avei. MabThera
se utilizeaz pentru tratamentul poliartritei reumatoide la pacienii care au ncercat deja alte
medicamente care fie au ncetat s mai fie eficiente, fie nu au fost suficient de eficiente sau au produs
138
reacii adverse. n mod obinuit, MabThera se administreaz mpreun cu un alt medicament numit
metotrexat.
MabThera ncetinete afectarea articulaiilor dumneavoastr produs de poliartrita reumatoid i v

mbuntete capacitatea de a desfura activitile zilnice obinuite.
Cele mai bune rspunsuri la tratamentul cu MabThera sunt observate la cei care sunt testai pozitiv la
factorul reumatoid (RF) i/sau anticorpi ndreptai mpotriva peptidelor citrulinate ciclic (anti-CCP).
Ambele teste sunt de obicei pozitive n poliartrita reumatoid i ajut la confirmarea diagnosticului.
d) Granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic

MabThera, administrat n asociere cu glucocorticoizi, este utilizat pentru inducerea remisiunii n
granulomatoz cu poliangeit (denumit granulomatoza Wegener ) sau n poliangeit microscopic.
Granulomatoza cu poliangeit i poliangeita microscopic sunt dou forme de inflamaie a vaselor de
snge care afecteaz n principal plmnii i rinichii, dar pot afecta de asemenea i alte organe.
Limfocitele B sunt implicate n cauza acestor afeciuni.

suntei alergic la rituximab, la alte proteine care sunt asemntoare cu rituximab, sau la oricare
dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6)
avei sistemul imunitar slbit
avei insuficien cardiac sever sau boal cardiac necontrolat sever i avei poliartrit
reumatoid, granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic.
utiliza MabThera.
dac:
De asemenea, spunei medicului dumneavoastr dac avei poliartrit reumatoid,

granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic
dac dumneavoastr credei c ai putea avea o infecie, chiar una uoar ca o rceal. Celulele
afectate de MabThera ajut n lupta mpotriva infeciei i trebuie s ateptai pn la vindecarea
infeciei, nainte de administrarea MabThera. De asemenea, spunei medicului dumneavoastr
dac n trecut ai avut multe infecii sau avei infecii severe.
139
dac credei c vei avea nevoie de vaccinare n viitorul apropiat, inclusiv vaccinurile necesare
pentru cltoria n alte ri. Unele vaccinuri nu trebuie administrate n acelai timp cu MabThera
sau n lunile de dup tratamentul cu MabThera. Medicul dumneavoastr va verifica dac trebuie
s facei vreun vaccin nainte de administrarea MabThera.
Copii i adolesceni

MabThera.

pacieni poate aprea o scdere a tensiunii arteriale n timp ce li se administreaz MabThera.
Sarcina i alptarea

utilaje.
Vi se va administra ntotdeauna MabThera ca perfuzie (se administreaz direct n ven).

140
a) Dac suntei tratat pentru limfom non-Hodgkin

Dac vi se administreaz numai MabThera
MabThera vi se va administra o dat pe sptmn timp de 4 sptmni. Sunt posibile repetri
ale curelor de tratament cu MabThera.
Dac vi se administreaz MabThera cu chimioterapie
MabThera vi se va administra n aceeai zi cu chimioterapia. Aceasta se administreaz de
obicei la fiecare 3 sptmni pn la de 8 ori.
ntreinere la fiecare 2 sau 3 luni pentru o perioad de doi ani. Medicul dumneavoastr poate
modifica acest lucru, n funcie de modul n care rspundei la acest medicament.
b) Dac suntei tratat pentru leucemie limfocitar cronic

Cnd suntei tratat cu MabThera n asociere cu chimioterapie, perfuziile de MabThera vi se vor
administra n ziua 0 a ciclului 1 i apoi n ziua 1 a fiecrui ciclu, pentru 6 cicluri n total. Fiecare ciclu
are o durat de 28 zile. Chimioterapia trebuie administrat dup perfuzia de MabThera. Medicul
dumneavoastr va decide dac trebuie s vi se administreze n acelai timp tratament de suport.
c) Dac suntei tratat pentru poliartrit reumatoid

Fiecare cur de tratament este constituit din dou perfuzii distincte, administrate la interval de
2 sptmni. Sunt posibile repetri ale curelor de tratament cu MabThera. n funcie de semnele i
simptomele bolii, medicul dumneavoastr va decide cnd mai trebuie s primii MabThera. Poate fi
vorba de luni de zile.
d) Dac suntei tratat pentru granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic

Tratamentul cu Mabthera este constituit din patru perfuzii distincte administrate la intervale de cte o
sptmn. Corticoizii vor fi administrai de obicei prin injectare nainte de a ncepe tratamentul cu
MabThera. Corticoizii administrai pe cale oral pot fi recomandai de ctre medicul dumneavoastr n
orice moment, pentru a trata afeciunea dumneavoastr.
persoanele.
Marea majoritate a reaciilor adverse sunt uoare pn la moderate, dar unele pot fi grave i necesit

n timpul primei perfuzii sau n decurs de 2 ore dup, pot aprea febr, frisoane i tremurturi. Mai
puin frecvent, unii pacieni pot prezenta durere la locul perfuziei, vezicule, mncrimi ale pielii, stare
de ru, oboseal, durere de cap, dificulti de respiraie, umflarea limbii i a gtului, rinoree sau
mncrimi ale nasului, vrsturi, nroirea feei sau palpitaii, infarct miocardic sau numr sczut de
trombocite. Dac avei o boal cardiac sau angin pectoral, aceste reacii se pot agrava. V rugm
s spunei imediat persoanei care v administreaz perfuzia dac apare oricare dintre aceste
simptome, deoarece poate fi necesar reducerea vitezei de perfuzare sau oprirea perfuziei. Putei avea
nevoie de tratament suplimentar, cum ar fi antihistaminice sau paracetamol. Cnd simptomele dispar
sau se amelioreaz, se poate continua administrarea perfuziei. Este mai puin probabil ca aceste reacii
s apar dup a doua perfuzie. Medicul dumneavoastr poate decide ntreruperea tratamentului cu
MabThera dac aceste reacii sunt grave.
141
Infecii
general de ru
adverse.
Dac suntei tratat pentru poliartrit reumatoid, vei gsi de asemenea aceste informaii n Cardul de
Atenionare a pacientului pe care l-ai primit de la medicul dumneavoastr. Este important ca
dumneavoastr s pstrai acest card de atenionare i s l artai partenerului sau persoanei care are
grij de dumneavoastr.
Afeciuni ale pielii

Foarte rar pot s apar afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule, care pot pune viaa n pericol.
Roeaa, adeseori asociat cu vezicule, poate aprea pe piele sau pe mucoase, cum sunt interiorul gurii,
zonele genitale sau pleoape i poate fi prezent febra. Spunei imediat medicului dumneavoastr
dac avei oricare dintre aceste simptome.
Alte reacii adverse includ:

a) Dac suntei tratat pentru limfom non-Hodgkin sau leucemie limfocitar cronic

(conjunctivit)
n picioare)
142
disfuncie multipl de organ.
limfatici

insuficien cardiac
afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule care pot pune viaa n pericol. Roeaa, adeseori
asociat cu vezicule, poate aprea pe piele sau pe mucoase, cum sunt interiorul gurii, zonele
genitale sau pleoape i poate fi prezent febra
insuficien renal
poate fi letal
b) Dac suntei tratat pentru poliartrit reumatoid

Infecii precum pneumonie (bacteriene)
Durere la urinare (infecie a tractului urinar)
Reacii alergice care apar cel mai probabil n timpul unei perfuzii, dar pot aprea pn la
24 ore dup perfuzie
Modificri ale tensiunii arteriale, grea, erupie cutanat tranzitorie, febr, mncrime,
rinoree sau nas nfundat i strnut, tremurturi, bti rapide ale inimii i oboseal
Durere de cap
Modificri ale rezultatelor testelor de laborator efectuate de ctre medicul dumneavoastr.
Acestea includ o scdere a cantitii unor proteine specifice din snge (imunoglobuline) care
ajut la protejarea mpotriva infeciilor.
143
Infecii precum inflamarea canalului bronhial (bronit)
Senzaie de plenitudine sau o durere care pulseaz n spatele nasului, obrajilor i ochilor
(sinuzit), durere abdominal, vom i diaree, probleme de respiraie
Infecie fungic la nivelul piciorului (piciorul atletului)
Valori crescute ale colesterolului n snge
Senzaii anormale la nivelul pielii, precum amoreal, furnicturi, nepturi sau arsuri,
sciatic, migren, ameeal
Cderea prului
Anxietate, depresie
Indigestie, diaree, reflux acid, iritaie i/sau ulceraie ale gtului i gurii
Durere de burt, spate, muchi i/sau articulaii
Retenie de lichide n exces la nivelul feei i corpului
Inflamaie, iritaie i/sau senzaie de constricie a plmnilor i gtului, tuse
Reacii la nivelul pielii incluznd urticarie, mncrime i erupie cutanat tranzitorie
Reacii alergice incluznd respiraie uiertoare sau scurtarea respiraiei, umflarea feei i
limbii, colaps

Un complex de simptome care apar n decurs de cteva sptmni dup o perfuzie cu
MabThera, incluznd reacii similare alergiei precum erupie cutanat tranzitorie,
mncrime, durere articular, umflarea glandelor limfatice i febr
Afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule, care pot pune viaa n pericol. Roeaa,
Alte reacii adverse raportate rar cauzate de MabThera includ un numr sczut al celulelor albe din
snge (neutrofile) care ajut n lupta mpotriva infeciilor. Unele infecii pot fi severe (v rugm s
vedei informaiile despre Infecii de la acest punct).
c) Dac suntei tratat pentru granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic
Reacii adverse foarte frecvente ( pot afecta mai mult de 1 din 10 pacieni):
infecii, cum sunt infecii pulmonare, infecii ale tractului urinar (dureri la urinare), rceli i
infecii herpetice
reacii alergice, care apar cel mai probabil n timpul administrrii unei perfuzii, dar pot
aprea pn la 24 de ore de la administrarea perfuziei
diaree
tuse sau dificulti de respiraie
sngerri din nas
tensiune arterial mare
dureri articulare sau de spate
spasme musculare sau tremurturi
senzaie de ameeal
tremor (tremurturi, deseori ale minilor)
tulburri ale somnului (insomnie)
umflare a minilor sau gleznelor
Reacii adverse frecvente ( pot afecta pn la 1 din 10 pacieni):

indigestie
constipaie
erupii trectoare pe piele, inclusiv acnee sau pete
nroire a feei sau roea a pielii
144
nas nfundat
muchi ncordai sau dureroi
dureri musculare sau la nivelul minilor sau picioarelor
numr sczut de celule roii n snge (anemie)
numr sczut de trombocite n snge
o cretere a cantitii de potasiu din snge
schimbri n ritmul de btaie al inimii, sau inima bate mai repede dect n mod normal
Reacii adverse foarte rare cauzate de MabThera (pot afecta pn la 1 din 10000 de pacieni):
afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule, care pot pune viaa n pericol. Roeaa,
reapariia unei infecii anterioare cu hepatita B
MabThera poate, de asemenea provoca modificri n rezultatele testelor de laborator efectuate de ctre
Dac vi se administreaz MabThera cu alte medicamente, o parte din reaciile adverse care apar se pot
datora celorlalte medicamente.

asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. De
asemenea, putei raporta reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa
cum este menionat n Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de
informaii suplimentare privind sigurana acestui medicament.
A se pstra la frigider (2C 8C). Pstrai flaconul n cutia de carton pentru a fi protejat de lumin.
Ce conine MabThera
Substana activ din MabThera se numete rituximab. Flaconul conine rituximab 500 mg
(10 mg/ml).
Celelalte componente sunt citrat de sodiu, polisorbat 80, clorur de sodiu, hidroxid de sodiu,
acid clorhidric i ap pentru preparate injectabile.
Cum arat MabThera i coninutul ambalajului
MabThera este o soluie clar, incolor, disponibil sub form de concentrat pentru soluie perfuzabil.
Cutie cu 1 flacon.
145

6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Marea Britanie
Fabricantul
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
Germania
Tl/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Tel: +370 5 2546799
: +359 2 818 44 44

Tel: +420 - 2 20382111 Tel: +36 - 23 446 800
Danmark Malta
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Tel: +49 (0) 7624 140 Tel: +31 (0) 348 438050
Eesti Norge
Tel: + 372 - 6 177 380 Tlf: +47 - 22 78 90 00
sterreich
: +30 210 61 66 100 Tel: +43 (0) 1 27739
Espaa Polska
Tel: +34 - 91 324 81 00 Tel: +48 - 22 345 18 88
France Portugal
Tl: +33 (0) 1 47 61 40 00 Tel: +351 - 21 425 70 00
146
Hrvatska Romnia
Tel: + 385 1 47 22 333 Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Slovenija
Tel: +353 (0) 1 469 0700 Tel: +386 - 1 360 26 00

Smi: +354 540 8000
Tel: +39 - 039 2471 Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
K Sverige
.. & . Roche AB
: +357 - 22 76 62 76 Tel: +46 (0) 8 726 1200

Tel: +371 6 7 039831 Tel: +44 (0) 1707 366000
Medicamentului.
147

rituximab
Vezi pct.4.

Ce este MabThera
MabThera este disponibil ca medicament perfuzabil (numit MabThera 100 mg sau MabThera 500
mg, concentrat pentru soluie perfuzabil) i ca medicament pentru injectare sub piele (numit
MabThera 1400 mg soluie injectabil).

MabThera se utilizeaz pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin la pacienii aduli.
Acesta este o boal a esutului limfatic (parte a sistemului imunitar) care afecteaz un tip de
celule albe ale sngelui denumite limfocitele B.
La nceputul tratamentului vi se va administra ntotdeauna MabThera prin perfuzie (perfuzie intra-

venoas).
Dup aceasta, vi se va administra MabThera prin injecie sub piele. Medicul dumneavoastr va decide
cnd vei ncepe injeciile cu MabThera.

148

suntei alergic la rituximab, la alte proteine care sunt asemntoare cu rituximab sau la oricare
dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6)
suntei alergic la hialuronidaz (o enzim care ajut la creterea absorbiei substanei active
injectate)
avei sistemul imunitar slbit.
utiliza MabThera.
dac:
Copii i adolesceni

MabThera.

pacieni poate aprea o scdere a tensiunii arteriale n timp ce li se administreaz MabThera
Sarcina i alptarea
149

utilaje.
La nceputul tratamentului dumneavoastr vi se va administra ntotdeauna MabThera ca perfuzie (se

administreaz direct n ven).
Dup aceasta, vi se va administra MabThera sub form de injecie sub piele (injecie subcutanat) timp
de aproximativ 5 minute.
Medicul dumneavoastr va decide cnd vei ncepe injeciile cu MabThera.
Cnd este injectat sub piele, aceasta se administreaz n zona stomacului, nu n alte pri ale corpului
i nu n zone ale stomacului n care pielea este roie, nvineit, sensibil sau ntrit sau unde exist
alunie sau cicatrici.


MabThera vi se va administra n aceeai zi cu chimioterapia. Aceasta se administreaz de obicei
la fiecare 3 sptmni pn la de 8 ori.
ntreinere la fiecare 2 sau 3 luni pentru o perioad de doi ani.
Medicul dumneavoastr poate modifica acest lucru, n funcie de modul n care rspundei la
acest medicament.
persoanele.
Majoritatea reaciilor adverse sunt uoare pn la moderate, dar unele pot fi grave i necesit
Reacii la locul de injectare al medicamentului

Muli pacieni manifest unele reacii adverse la locul n care este injectat MabThera. Acestea includ:
durere, inflamaie, nvineire, sngerare, nroire a pielii, mncrime i erupii cutanate.
150
Medicul dumneavoastr poate decide ntreruperea tratamentului cu MabThera dac aceste reacii sunt
grave.
Infecii
general de ru
adverse.
Alte reacii adverse:

(conjunctivit)
n picioare)
durere la nivelul tumorii
disfuncie multipl de organ
151
limfatici

insuficien cardiac
afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule care pot pune viaa n pericol
insuficien renal
poate fi letal
MabThera poate, de asemenea, cauza modificri ale rezultatelor testelor de laborator efectuate de ctre
Dac vi se administreaz MabThera n asociere cu alte medicamente, o parte din reaciile adverse care
apar se pot datora celorlalte medicamente.

asistentei medicale. Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea,
putei raporta reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este
menionat n Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii
suplimentare privind sigurana acestui medicament.
A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela. A se pstra flaconul n cutie pentru a fi protejat de
lumin.
152
Ce conine MabThera 1400 mg soluie injectabil

Substana activ se numete rituximab. Fiecare flacon conine rituximab 1400 mg/11,7 ml.
Fiecare ml conine 120 mg de rituximab.
Celelalte componente sunt hialuronidaz uman recombinant (rHuPH20), L-histidin,

clorhidrat de L-histidin monohidrat, ,-trehaloz dihidrat, L-metionin, polisorbat 80 i ap
pentru preparate injectabile.
Cum arat MabThera 1400 mg soluie injectabil i coninutul ambalajului

MabThera este un lichid incolor pn la glbui, limpede pn la opalescent, pregtit pentru utilizare,
furnizat ca soluie injectabil pentru administrare subcutanat ntr-un flacon din sticl incolor cu un
dop din cauciuc butilic cu sigiliu din aluminiu deasupra i un capac flip-off din plastic roz.
Fiecare flacon conine rituximab 1400 mg/11,7 ml. Fiecare cutie conine un flacon.

6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Marea Britanie
Fabricantul
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
Germania
Tl/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Tel: +370 5 2546799
: +359 2 818 44 44

Tel: +420 - 2 20382111 Tel: +36 - 23 446 800
Danmark Malta
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Tel: +49 (0) 7624 140 Tel: +31 (0) 348 438050
153
Eesti Norge
Tel: + 372 - 6 177 380 Tlf: +47 - 22 78 90 00
sterreich
: +30 210 61 66 100 Tel: +43 (0) 1 27739
Espaa Polska
Tel: +34 - 91 324 81 00 Tel: +48 - 22 345 18 88
France Portugal
Tl: +33 (0) 1 47 61 40 00 Tel: +351 - 21 425 70 00
Hrvatska Romnia
Tel: + 385 1 47 22 333 Tel: +40 21 206 47 01
Ireland Slovenija
Tel: +353 (0) 1 469 0700 Tel: +386 - 1 360 26 00

Smi: +354 540 8000
Tel: +39 - 039 2471 Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
K Sverige
.. & . Roche AB
: +357 - 22 76 62 76 Tel: +46 (0) 8 726 1200

Tel: +371 6 7 039831 Tel: +44 (0) 1707 366000
Medicamentului.
154

Anexa I Rezumatul Caracteristicilor Produsului

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Anexa I Rezumatul Caracteristicilor Produsului

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

MabThera 100 mg concentrat pentru soluie perfuzabil

2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare ml conine rituximab 10 mg.

Fiecare flacon conine rituximab 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluie perfuzabil.

Lichid clar, incolor.

4.1 Indicaii terapeutice

MabThera este utilizat la aduli pentru urmtoarele indicaii:

Limfom non-Hodgkin (LNH)

Monoterapia cu MabThera este indicat pentru tratamentul pacienilor cu limfom folicular

Leucemie limfocitar cronic (LLC)

MabThera n asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacienilor cu leucemie

Pentru informaii suplimentare vezi pct. 5.1.

Granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic

MabThera, administrat n asociere cu glococorticoizi, este indicat pentru inducerea remisiunii la

4.2 Doze i mod de administrare

Premedicaia constnd dintr-un antitermic i un antihistaminic, de exemplu paracetamol i

La pacienii cu limfomul non-Hodgkin i leucemie limfocitar cronic, premedicaia cu glucocorticoizi

La pacienii cu poliartrit reumatoid, premedicaia cu 100 mg metilprednisolon intravenos trebuie

La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit (Wegener) sau poliangeit microscopic (MPA), nainte

Este important s se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur c se administreaz

Limfom folicular non-Hodgkin

MabThera trebuie administrat n ziua 1 a fiecrui ciclu de chimioterapie, dup administrarea

Limfom folicular refractar/recidivat

Pentru repetarea tratamentului cu MabThera n monoterapie pentru pacienii care au rspuns la

Limfom non-Hodgkin difuz, cu celul mare B

Ajustarea dozei n timpul tratamentului

Leucemie limfocitar cronic

Pacienii tratai cu MabThera trebuie s primeasc un card de atenionare a pacientului la fiecare

Granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic

Pacienii tratai cu MabThera trebuie s primeasc cardul de atenionare al pacientului la fiecare

Doza recomandat de MabThera pentru inducerea tratamentului de remisiune a granulomatozei cu

La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic se recomand profilaxia

Grupe speciale de pacieni

Pacienii vor fi monitorizai cu atenie pentru a se depista instalarea sindromului de eliberare de

Doar poliartrit reumatoid

Schem de perfuzare alternativ, ulterioar, mai rapid:

Contraindicaii pentru utilizarea n limfomul non-Hodgkin i leucemia limfocitar cronic

Infecii severe, active (vezi pct. 4.4).

Pacieni cu statusul imunitar sever afectat.

Contraindicaii pentru utilizarea n poliartrita reumatoid, granulomatoza cu poliangeit i poliangeita

Infecii severe, active (vezi pct. 4.4).

Pacieni cu statusul imunitar sever afectat.

n vederea mbuntirii monitorizrii medicamentelor biologice, denumirea comercial a

Leucoencefalopatie multifocal progresiv

Toi pacienii tratai cu MabThera pentru poliartrit reumatoid, granulomatoz cu poliangeit i

Dac un pacient manifest LMP, tratamentul cu MabThera trebuie ntrerupt permanent.

Limfom non-Hodgkin i leucemie limfocitar cronic

Reacii cauzate de perfuzie

Au fost raportate reacii anafilactice i alte reacii de hipersensibilitate, ca urmare a administrrii

Medicii trebuie s fie precaui la iniierea tratamentului cu MabThera la pacienii cu antecedente de

La subiecii aflai n tratament cu medicamentul MabThera, s-au raportat cazuri de reactivare a

Poliartrit reumatoid, granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic

Populaia cu poliartrit reumatoid care nu a fost tratat cu metotrexat (MTX)

Medicaia pentru tratamentul reaciilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrin (adrenalin),

IRR la pacienii cu granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic au fost similare cu cele

Neutropenie cu debut ntrziat

n experiena global de tratament repetat cu MabThera pe durata unui an n poliartrita reumatoid,

4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

La pacienii cu LLC, administrarea concomitent cu MabThera nu pare a avea efect asupra