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TEMA 1: Introduccin a la biofarmacia y farmacocintica


1. Evolucin histrica
2. Concepto de biodisponibilidad
3. Concepto de Biofarmacia
4. Historia de la Biofarmacia
5. Concepto de Farmacocintica
6. Historia de la Farmacocintica
7. Sistema LADME
7.1. Liberacin
7.2. Absorcin
7.3. Distribucin
7.4. Metabolismo
7.5. Excrecin
7.6. Consideraciones generales acerca de los procesos LADME
8. Cintica de los procesos LADME
6.1. Conclusiones
8.2. Concepto de factor limitativo o paso limitante
9. Estudio de los procesos ADME
9.1. Qu datos son necesarios para hacer los estudios ADME?
9.2. Cmo se realiza un estudio ADME?
9.3. Conceptos de linealidad cintica y homogeneidad cintica
9.3.1. Demostracin matemtica de la homogeneidad cintica
9.4. Construccin de curvas en los estudios ADME
9.4.1. Perfil de curvas de nivel plasmtico: administracin intravascular
9.4.2. Perfil de curvas de nivel plasmtico: administracin extravascular
TEMA 2: Mtodos de anlisis farmacocintico de los datos experimentales
1. Modelos farmacocinticos compartimentales
2. Modelos farmacocinticos fisiolgicos
3. Anlisis mediante momento estadstico
4. Parmetros farmacocinticos
4.1. Primarios o bsicos
4.2. Secundarios o derivados
4.3. Relacin entre parmetros primarios y secundarios
5. Valores farmacocinticos
TEMA 3: Anlisis mediante modelos compartimentales lineales
1. Modelo monocompartimental. Administracin por va intravenosa rpida (niveles
plasmticos)
2. Modelo monocompartimental. Administracin por va intravenosa rpida (datos de
excrecin urinaria)
2.1. Curvas directas o distributivas.
2.2. Curvas acumulativas
3. Modelo monocompartimental. Administracin por infusin endovenosa a velocidad
constante (niveles plasmticos)
3.1. Consideraciones generales
3.2. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de infusin: estudio y expresin
matemtica
3.2.1. Concentracin en el estado de equilibrio estacionario
3.2.2 Tiempo de infusin para conseguir la meseta teraputica
3.3. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de postinfusin: estudio y expresin

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matemtica
3.4. Clculo de parmetros farmacocinticos primarios y secundarios
3.4.1. Fase de postinfusin
3.4.2. Fase de infusin
3.5. Dosis de choque o de carga (D*)
4. Modelo monocompartimental. Administracin por infusin endovenosa a velocidad
constante (datos de excrecin urinaria)
5. Modelo monocompartimental. Administracin por va extravasal (niveles plasmticos)
1. Perfil de la curva de niveles plasmticos
2. Fraccin de dosis absorbible
3. Estimacin de la constante de velocidad de absorcin (ka). 2 mtodos
4. Reglas de las curvas de nivel plasmtico
5. La absorcin como factor limitativo de la eliminacin: modelo FLIP-FLOP

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TEMA 1: Introduccin a la biofarmacia y


farmacocintica
Definicin de biofarmacia: ciencia que se ocupa de la entrada del medicamento en el
organismo: ciencia del input.
Definicin de farmacocintica: ciencia que se ocupa del seguimiento del frmaco en el
organismo.
La biofarmacia y la farmacocintica complementan la tecnologa farmacutica (Farmacia
galnica antiguamente). La visin de la tecnologa farmacutica (TF): ciencia que se ocupa de
todos los aspectos relacionados con el diseo, elaboracin y evaluacin de las formas de
dosificacin. Objetivo de la farmacia galnica: consecucin de medicamentos eficaces, seguros y
estables. Sin la biofarmacia y la farmacocintica, la tecnologa farmacutica no llega a esta
consecucin.

Equivalentes qumicos: formas de dosificacin similares con la misma dosis de PA,


determinada de acuerdo con los mtodos analticos vigentes.

Antiguamente se pensaba que dos medicamentos con el mismo PA y la misma dosis deben
comportarse de la misma manera cuando se administran.
1. Evolucin histrica
-Caso 1:
En el ao 1968 en USA se administraban cpsulas de cloranfenicol 500mg (de 3 laboratorios
diferentes). Se encontraban que, dependiendo de qu laboratorio perteneciera la cpsula, la
respuesta era cuantitativamente diferente. Investigando encontraron que los PA tenan distinta
forma cristalina y por tanto, diferente solubilidad. Por tanto, aunque el PA era el mismo, unos
tenan ms solubilidad que otros. Un PA que es poco soluble en la sangre tendr un efecto
retardado sobre el organismo.

-Caso 2:
En el ao 1969-70 en Australia se preparaban cpsulas de fenitona (100mg). Hasta estos
aos la respuesta teraputica era adecuada pero en ese momento, se produjo en pacientes
australianos graves signos de intoxicacin. El CaSO4 (sulfato de calcio) absorbe el PA y por tanto
se produce una absorcin (por parte del organismo) menor de la esperada. Se utiliz en su lugar
lactosa, que no absorbe el PA.

-Caso 3:
En el ao 1971-72 en USA se administraron comprimidos de digoxina a igual dosis y se vio
que las respuestas eran cuantitativamente diferentes. Se vio que en unos laboratorios preparaban
un tamao determinado de partcula del PA o bien tenan diferencias en el proceso de compresin
de la forma farmacutica.

Despus de estos sucesos, se puede decir que 2 o ms preparados qumicamente


equivalentes pueden contener exactamente la misma cantidad de frmaco y cumplir adems con
las exigencias de todo orden prescritas por la farmacopeas y comportarse, en cambio, de forma
muy distinta en cuanto a eficacia.

La respuesta teraputica de un medicamento no slo es funcin de su actividad


farmacolgica intrnseca, sino que tambin el comienzo, duracin e intensidad del efecto
teraputico de un frmaco en el organismo estn condicionados por una serie de factores que
dependen de: el sistema biolgico al que se administra (factor fisiolgico-fisiopatolgico), las

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caractersticas fisicoqumicas del frmaco (que tiene que ver con el PA y son los factores
fisicoqumicos) y la forma farmacutica utilizada para su administracin (factores galnico-
tecnolgicos).

Una forma farmacutica no solo debe tener una buena presentacin, unas caractersticas
de estabilidad adecuadas tanto del PA, como de la forma en s, una dosificacin exacta... una
forma farmacutica, adems, debe ser capaz de poner a disposicin del organismo el/los PA
que contiene. Esto es lo que constituye el concepto de biodisponibilidad: el PA contenido en una
forma farmacutica debe ser biodisponible.
2. Concepto de biodisponibilidad
La biodisponibilidad hace referencia a la absorcin, tanto en magnitud como en
velocidad, de un PA.
Para que un frmaco ejerza su efecto teraputico es necesario que:
1. Llegue a su lugar de accin (biofase).
2. En el lugar de accin alcance las concentraciones adecuadas.

El farmacutico debe conocer las relaciones entre frmaco, forma farmacutica y organismo.
Estas relaciones las estudia la biofarmacia.

Paralelamente al desarrollo de la biofarmacia se desarrolla otra ciencia que estudia la


absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin. Esta ciencia es la farmacocintica. Estudia
lo que le pasa al frmaco dentro del organismo.

La biofarmacia y farmacocintica tienen una metodologa comn o muy similar. Los


resultados que se obtienen de los dos tipos de estudios son superponibles y complementarios.
3. Concepto de Biofarmacia
Definiciones de biofarmacia por 3 autores diferentes:
Wagner: ciencia que estudia la influencia de la formulacin sobre la actividad teraputica
de un medicamento.
Ritschel: ciencia que trata de las propiedades fsicas y qumicas del PA, de las
propiedades de la forma de dosificacin y del organismo, y de la efectividad biolgica del
medicamento despus de su administracin.
APhA: ciencia que estudia los factores que influyen en la biodisponibilidad de los
medicamentos y el uso de esta informacin para conseguir un ptimo de actividad
farmacolgica o teraputica de un medicamento en la clnica.
4. Historia de la Biofarmacia
Es una disciplina creada, elaborada y desarrollada por farmacuticos.
Iniciador: Gerard Levy acu en 1960 el nombre de Biofarmacia (Biopharmaceutics =
farmacia galnica).
Gran terico: John G. Wagner.
Propulsor: Sidney Riegelman.
Divulgador: W.A. Ritschel.
Otros:
Amrica: Benet, Garret, Nelson, Higuchi, Gibaldi, Doluisio.
Europa: Rowland, Pl Delfina, Hirtz, Aiache.

La finalidad de los estudios biofarmacuticos es comprobar si una determinada forma de


dosificacin tiene la efectividad clnica que se busca.
Puede seguir dos metodologas:
1. Medicin directa de la accin farmacolgica o teraputica: por lo general subjetiva (no se
utiliza esta metodologa).

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2. Determinacin de las concentraciones plasmticas o urinarias del frmaco. Es el ms


usado porque:
a. Los niveles de un frmaco en plasma y en orina guardan relacin con la
respuesta teraputica.
b. Los niveles de un frmaco en plasma y en orina dependen de la trayectoria que
siga el frmaco desde que es administrado al organismo hasta que sale de l:
liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Estos 5 procesos
constituyen lo que se denomina sistema LADME. El nico externo es la liberacin,
ya que todas las dems (ADME) transcurren en el organismo.
5. Concepto de Farmacocintica
La farmacocintica es la ciencia del seguimiento que estudia la velocidad a la que
transcurren todos los procesos que sufre el frmaco desde que entra en el organismo hasta que
sale de l (a diferencia de la biofarmacia que veamos que era desde que se administraba). Por
entrar entendemos que es cuando atraviesa las membranas celulares.
La farmacocintica es la ciencia que estudia cuantitativamente la evolucin temporal de los
frmacos en el organismo.
La farmacocintica es la ciencia que estudia la velocidad a la que transcurren los procesos
ADME: absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin.

Definiciones de Farmacocintica por 3 diferentes autores:


Wagner: ciencia que estudia la evolucin temporal de las concentraciones y cantidades de
los frmacos y sus metabolitos en los fluidos biolgicos, tejidos y excretas (orina) as como
la respuesta farmacolgica, y construye modelos adecuados para interpretar los datos
obtenidos.
Gibaldi: ciencia que estudia la evolucin temporal de los niveles de los frmacos y sus
metabolitos en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorio del organismo, y las relaciones
matemticas necesarias para interpretar tales datos.
Rowland: ciencia que estudia cuantitativamente la evolucin temporal de un frmaco y sus
metabolitos en el organismo y desarrolla modelos adecuados para interpretar los datos
obtenidos.

La informacin que proporciona permite predecir las concentraciones de un frmaco tras su


administracin al organismo y establecer regmenes de dosificacin apropiados y conforme a las
caractersticas de cada paciente.

La farmacocintica es una disciplina indispensable en la evaluacin de la biodisponibilidad;


desempea un papel fundamental en los estudios biofarmacuticos.
6. Historia de la Farmacocintica
La farmacocintica es una ciencia elaborada por fisilogos y farmaclogos en Alemania.
Precursor: Torsten Teorell (1937): public 2 artculos donde pretenda explicar la evolucin
de una serie de ecuaciones matemticas.
Harmust Dost: acu su nombre en 1953
Krugr-Thimer (1960): inici las bases de cmo establecer los regmenes de
dosificacin.
Otros: Wagner, Gibaldi, Rowland
El conjunto de las tres disciplinas (tecnologa farmacutica, biofarmacia y farmacocintica)
permite fabricar medicamentos eficaces, seguros y estables.
7. Sistema LADME
1. Sistema LADME:
Describe la trayectoria que sigue un frmaco desde que es administrado al
organismo hasta que sale de l.
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Describe la evolucin temporal de un frmaco en el organismo desde su


administracin hasta su eliminacin.
2. Sistema ADME:
Describe la trayectoria que sigue un frmaco desde que entra en el organismo
hasta que sale de l.
Describe la evolucin temporal de un frmaco en el organismo desde su entrada
hasta su eliminacin.

El primer proceso es la liberacin (el frmaco debe liberarse al lugar de absorcin). Una vez
que atraviesa las membranas, llega a la sangre (circulacin general o sistmica). Despus se
distribuye (proceso de distribucin) a diferentes sectores: lquido intersticial (agua), lquido
intracelular (agua) o depsitos no acuosos. El nico proceso estrictamente reversible es el
proceso de distribucin.
El frmaco se metaboliza al llegar a las clulas produciendo (o no) metabolitos activos que
vuelven a la sangre. El frmaco se excreta: a nivel de orina, bilis, heces (frmaco inalterado y/o
metabolitos).
Conceptos generales:
Los dos procesos que determinan la entrada del frmaco son la liberacin y la absorcin.
Los dos procesos que determinan la salida/eliminacin son el metabolismo y/o la
excrecin.
El proceso de distribucin y los procesos de metabolismo y excrecin se conocen, por
conveniencia, como disposicin del frmaco.
La sangre es el elemento que canaliza la entrada y la salida del frmaco y adems es el
elemento central que distribuye el frmaco a los sectores que va a alcanzar.
7.1. Liberacin
La liberacin de un frmaco supone la cesin del frmaco desde la forma de dosificacin
en el que est formulado al lugar donde se va a absorber. Est constituido por 3 etapas:
1. Disgregacin de la forma farmacutica. El comprimido se disgrega, convirtindose en
grnulos. Podra disgregarse an ms (microdisgregacin) hasta polvos y cristales.
2. Disolucin del PA. Cuanto mayor es la superficie que puede alcanzar el PA despus de
haberse disgregado, mayor es la disolucin. Los polvos y cristales son los que se
disuelven ms rpido (polvos > grnulos > comprimidos). Es la ms importante ya que
ningn frmaco est en disposicin de absorberse si no se ha disuelto previamente.
3. Difusin del principio activo, una vez disuelto, hasta la membrana absorbente. La difusin
consiste en llevar los componentes hasta la membrana absorbente, NO la atraviesan!

Estas 3 etapas no existen en el caso de administracin intravenosa/intracardiaca en el que


no hace falta atravesar ninguna membrana, ya que pasa directamente al torrente sanguneo.
En el caso de un jarabe, nicamente sera necesaria la 3 etapa (ya que ya est disuelto). Si
fuese una suspensin, s que sera necesario la 2 etapa, ya que tiene que disolverse.
7.2. Absorcin
La absorcin es el segundo proceso del sistema LADME (a partir de aqu los procesos los
estudia la farmacocintica). Es el proceso por el cual el frmaco pasa desde el lugar de
absorcin hasta la circulacin general o sistmica.

Suponiendo la absorcin en el tracto gastrointestinal. El frmaco ya est disuelto y se


encuentra frente a la membrana gastrointestinal, en este momento el frmaco puede sufrir
posibles prdidas presistmicas.
Existen sistemas enzimticos a este nivel que pueden metabolizar algunos frmacos. Por
tanto, podra eliminarse parte del frmaco por metabolismo. Aunque puede haber otras causas: el
frmaco es inestable en esta etapa y se degrada (aqu la prdida no es por metabolismo sino por

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degradacin).
Tambin puede ocurrir que se absorba parte de la molcula y dicha parte se excrete.
Concepto: puede ser que no lleguen todos los miligramos que hemos administrado.
Si administramos 100mg, podemos perder 10mg por prdida presistmica a nivel de la
membrana gastrointestinal. Estos 90mg llegarn a la sangre, a travs de los capilares van a la
vena mesentrica, a su vez a la porta y a su vez al hgado (rgano metabolizador por excelencia).
Llegado a este punto, podra ocurrir una prdida presistmica a nivel heptico (en este caso sera
prdida por eliminacin). Suponemos que perdemos 20mg, quedando 70mg viajando. Salen del
hgado a travs de la vena heptica hasta la vena cava inferior y de aqu al corazn, del corazn
al pulmn y en el pulmn existen equipos enzimticos capaces de metabolizar frmacos y podran
darse prdidas presistmicas. Aqu perdemos otros 20mg, quedando 50mg que vuelven al
corazn y entraran en la circulacin general (hemos perdido el 50% - la biodisponibilidad sera el
50%).

Adems de la va de los capilares sanguneos, el frmaco puede tomar otra ruta. Es posible
que la molcula pase por difusin a los capilares linfticos (en vez de a los sanguneos), que a
travs de los vasos linfticos de mayor tamao llegar al canal torcico. Del canal torcico pasa a
la vena subclavia izquierda y de ah al corazn, luego al pulmn, que vuelve al corazn y va a la
circulacin general.
Si se absorbe por va linftica se evita la prdida presistmica a nivel del hgado. Esto
es muy interesante, ya que se podran sintetizar frmacos unidos a molculas grandes para que
viajen a travs de esta va y evitar las prdidas del efecto de primer paso por el hgado.
Resumen: Las prdidas presistmicas pueden ser por eliminacin (efecto de primer paso)
que darn lugar a metabolitos (que pasarn a circulacin general - ojo si el metabolito es
activo/txico!) o por otras causas. Los principales rganos metabolizadores son el PULMN y el
HGADO.

nicamente se considera absorbida aquella parte de la dosis administrada que es


susceptible de llegar a la biofase (lugar de accin) y ejercer su accin (dosis absorbible).
Desde el punto de vista farmacocintico, la palabra absorbida indica que el frmaco ha llegado a
circulacin general. De los 100mg administrados inicialmente, 50mg sera la dosis absorbida.
Resumen liberacin-absorcin:
La liberacin determina la llegada del frmaco en forma absorbible (disuelto) al lugar de
accin.
La absorcin determina la llegada del frmaco a la circulacin general.
Estos dos procesos determinan la entrada del frmaco en el organismo. Todos los factores
que influyen en estos dos procesos van a afectar a la respuesta farmacolgica.
7.3. Distribucin
Una vez que el frmaco se encuentra en la circulacin general, el frmaco es distribuido
desde la sangre a todos los sectores del organismo a los cuales es capaz de acceder, incluido
su biofase o lugar de accin.

Fenmenos que ocurren a nivel del proceso de distribucin:


1. Pueden existir, en la propia sangre, uniones especficas del frmaco a otros compuestos
como: protenas plasmticas (el ms importante para la inmensa mayora de frmacos),
la hemoglobina, a la pared de los eritrocitos, etc. De ah que la concentracin sangunea
no tiene porqu ser igual a la concentracin plasmtica. Es importante indicar con qu
fluido estamos trabajando: sangre, plasma, suero, orina, etc. ya que la concentracin no va
a ser la misma a pesar de haber administrado la misma dosis del frmaco.
Consideraciones a tener en cuenta sobre la unin de frmacos a protenas plasmticas:

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a. La unin es generalmente reversible (unin tipo Van der Waals - uniones dbiles).
Las uniones fuertes (tipo covalentes) son raras. Puede tener una gran influencia en
el comportamiento farmacodinmico y farmacocintico del frmaco. nicamente
es capaz de distribuirse el frmaco libre, ya que es capaz de atravesar
membranas. El plasma se comporta como almacn del frmaco si ste es afn a las
protenas del plasma (ya que estar unido a las protenas). Un frmaco que no
tiene afinidad por las protenas plasmticas tendr, a priori (porque hay otros
factores que influyen), una mayor magnitud de la distribucin al haber ms
frmaco libre.
b. Protenas implicadas en estas uniones: la albmina (mayoritariamente, es capaz
de interactuar con frmacos neutros, cidos y tambin bsicos), la alfa-
glicoprotena cida es capaz de desarrollar uniones entre frmacos
principalmente de naturaleza bsica; las lipoprotenas (que son de gran tamao,
son capaces de desarrollar uniones con frmacos liposolubles, generalmente
bsicos), las globulinas (alfa, beta y gamma - las 2 primeras ( y ) son
capaces de desarrollar uniones con sustancias endgenas y con sustancias
exgenas que tengan estructuras similares a los endgenos, como los esteroides;
la -globulina tiene poca importancia a nivel de interacciones con frmacos;
tiene ms inters en las interacciones con antgenos).
2. El frmaco libre pasa al espacio intersticial e intracelular. A este nivel existe albmina
(pueden darse uniones frmaco-albmina). Dentro de las clulas, los frmacos pueden
desarrollar interacciones con componentes acuosos de la propia clula o con
componentes no acuosos (cidos nuclicos, protenas).

Llega un momento en el que se establece un equilibrio que se denomina equilibrio de


distribucin (aunque no es un autntico equilibrio, se le denomina as). El equilibrio se produce
entre lo que entra a las clulas y lo que vuelve a la sangre.
La distribucin del frmaco ser ms rpida a los sectores que estn mejor perfundidos,
es decir, los que tengan mayor aporte sanguneo (los que estn bien irrigados) tendrn una mayor
magnitud de distribucin.

Factores que influyen en la distribucin de los frmacos:


1. Las propiedades fisicoqumicas del frmaco
2. La fijacin a protenas plasmticas
3. La afinidad del frmaco por los tejidos
4. El flujo sanguneo a los tejidos
5. La permeabilidad de las membranas.

La digoxina y algunos antidepresivos tricclicos tienen gran afinidad por las protenas
plasmticas, pero tambin por los tejidos.
Si un frmaco presenta mayor afinidad por los tejidos que por las protenas del plasma, la
magnitud de la distribucin ser, a priori, elevada.
Con solo el dato de la afinidad al plasma, no podemos saber la magnitud de la distribucin.
7.4. Metabolismo
El metabolismo es el proceso por el cual un frmaco es transformado en el organismo en
otro(s) compuesto(s), generalmente, ms polar y por tanto, ms fcilmente excretable.

Existen 2 tipos de reacciones metablicas en nuestro organismo: fase 1 (hidrlisis,


oxidaciones - generan metabolitos menos activos que el frmaco original) y fase 2 (en la que los
metabolitos formados en la fase 1 se unen a determinados compuestos del organismo, como el
cido fosfrico). Estas reacciones se producen en el retculo endoplasmtico.

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Desde el punto de vista de la magnitud de la distribucin, s un frmaco es ms polar tendr


ms dificultad para atravesar membranas y por tanto, la magnitud ser ms pequea.

Factores que influyen en el metabolismo:


Genticos: diferencias entre acetiladores lentos y rpidos.
Fisiopatolgicos: edad (uno de los factores ms importantes), sexo, patologas que
afectan al hgado o a los rganos metabolizadores.
Externos o ambientales: uso del tabaco. Si los factores externos aceleran el metabolismo:
fenmeno de induccin enzimtica. Si lo enlentecen: inhibicin enzimtica. Cualquier
factor externo es o bien uno o bien otro. Hay frmacos que inducen su propio metabolismo
(autoinduccin enzimtica)

7.5. Excrecin
La excrecin es el proceso por el cual los frmacos y/o sus metabolitos salen desde el
sistema circulatorio al exterior del organismo. Pueden excretarse por la saliva, leche materna,
sistema renal (es el principal), etc.

Mecanismos de la excrecin renal (3 procesos):


Filtracin glomerular: las protenas no pueden atravesar el glomrulo.
Dependendiendo de si el frmaco est o no unido a protenas podr o no atravesar el
glomrulo.
Reabsorcin tubular: el frmaco podra ser reabsorbido a nivel del tbulo renal en funcin
de las caractersticas fisicoqumicas que tenga el frmaco (coeficiente de reparto, pH,
forma ionizada: la no ionizada es capaz de atravesar membranas).
Secrecin tubular

Factores que influyen en la excrecin renal:


Unin del frmaco a las protenas plasmticas
Coeficiente de reparto del frmaco
Grado de ionizacin del frmaco (pH; pKa)
Edad
Sexo
Dieta
Diversas patologas (insuficiencia renal)

Adems de la excrecin renal, existe la excrecin por va biliar: hay frmacos que se
excretan por la bilis, pero por sus caractersticas fisicoqumicas (solubilidad) pueden ser
reabsorbidos otra vez a nivel de duodeno. Con lo cual se produce un ciclo de reabsorcin
superpuesto al principal (ciclo enteroheptico).
El ciclo enteroheptico de efecto de primer paso (no tiene nada que ver con el concepto
de efecto de primer paso; no significa que el frmaco se metaboliza) indica la absorcin
despus de haber sido reabsorbido.
La excrecin por leche materna tiene su importancia por la lactancia.
7.6. Consideraciones generales acerca de los procesos LADME
Cualquier factor que incida en la Liberacin y Absorcin va a condicionar la actividad del
frmaco.
Distribucin + Metabolismo + Excrecin = Disposicin del frmaco.
Los procesos LADME son procesos CONSECUTIVOS (si el frmaco no se libera, no se
absorbe. Si no se absorbe, no se distribuye. Si no se distribuye, no se excreta, etc). Pero a
la vez son procesos SIMULTNEOS en el sentido de que un frmaco que se libera en una
forma farmacutica determinada, se absorbe y se distribuye, y a su vez hay otra molcula

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de ese frmaco que se est absorbiendo y distribuyendo (de forma paralela).


8. Cintica de los procesos LADME
Los procesos LADME son procesos cinticos.
El orden de un proceso es la forma en que la cantidad o concentracin de una sustancia
(frmaco en el caso de un proceso LADME) influye en la velocidad a la que se produce ese
proceso.

Velocidad de un proceso cintico (definicin para cualquier proceso cintico, incluido el


LADME): es la velocidad a la que transcurre ese proceso (sea cual sea, por ejemplo, la
velocidad de absorcin). La velocidad se representa como la variacin de la cantidad de frmaco
(Q) con respecto al tiempo (dt) y es funcin de una constante (k) y de la cantidad de frmaco
remanente.
n
dQ /dt=k Q
dQ/dt es la velocidad del proceso (ej: velocidad de absorcin)
k es la constante intrnseca del proceso
Q es la cantidad de frmaco remanente en el lugar de absorcin.
n es el exponente, determina el orden de ese proceso.

Todos estos procesos tienen un signo, pero si el proceso es LADME, el signo es siempre
negativo. Esto significa que la velocidad disminuye conforme lo hace la concentracin (ej: la
velocidad de absorcin disminuye conforme disminuye la concentracin en el lugar de absorcin).

Los procesos LADME se ajustan a 3 tipos de cintica:


1. Cintica de ORDEN UNO: es la cintica tpica de los procesos PASIVOS LADME.
La absorcin ser de orden 1 siempre que se produzca por mecanismos pasivos:
difusin pasiva. Si se produce por transporte activo o difusin facilitada no sera
una cintica de orden 1.
El proceso de distribucin y de excrecin son procesos de orden 1. La secrecin no
es un proceso pasivo.
La expresin matemtica correspondiente a la cintica de orden 1 es la siguiente (n=1):
dQ/dt=k Q n
Si n es 1 indica que el orden del proceso es 1. La frmula que nos queda (para
n=1) indica que la velocidad de absorcin es proporcional a la concentracin del
frmaco en el lugar de absorcin.

dQ/dt=k Q
La velocidad del proceso es directamente proporcional a la concentracin de
frmaco remanente en el lugar donde se produce ste.
Derivando la expresin anterior:
C=C0 ekt
C es la concentracin remanente; C0 es la concentracin inicial en el tiempo 0; k
es la constante de velocidad; t es el tiempo transcurrido.
Grfica: si representamos concentracin frente a tiempo, la ecuacin que satisface
la grfica es monoexponencial o monofsica (una sola exponencia).
Tomando logaritmos a los dos lados de la ecuacin:
k
log C=log C 0 t
2.303
Si representamos los logaritmos decimales frente al tiempo (log C frente a log t)
k
se ve que existe una relacin lineal con pendiente negativa ( ).
2.303
Las unidades de la k son de tiempo recproco o tiempo a la menos 1 (t-1).

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2. Cintica de ORDEN CERO: es la cintica que siguen los procesos del sistema LADME
cuando se SATURA el mecanismo actuante. Esto tiene lgica si recordamos el concepto
de orden de una cintica: el orden es mayor cuanto mayor afecta la concentracin a la
velocidad a la que se produce el proceso, es decir, si la clula tiene 2 receptores para un
frmaco en concreto, por muchas molculas que haya, nicamente pasarn 2 molculas
de frmaco a la vez (la concentracin no influye en la velocidad, por eso decimos que es
de orden 0). La cintica de orden 0 puede producirse por 2 causas:
Causas naturales: por ejemplo, cuando se satura algn sistema biolgico
relacionado con un proceso activo del sistema LADME (absorcin por transporte
activo: si se satura el transportador que se encuentra en la membrana, el proceso
puede presentar una cintica de orden cero). Tambin puede ser por competencia
con otro frmaco, etc.
Causas artificiales: provocadas por nosotros. Si diseamos una forma de
dosificacin que libere el frmaco de una forma sostenida (el frmaco se libera a
velocidad constante) sera un proceso de orden 0. Otro ejemplo: si administramos
el frmaco por va intravenosa: la incorporacin (NO se absorbe) del frmaco se
realiza a velocidad constante (no es un proceso LADME exactamente, ya que
estamos incorporando el frmaco directamente al torrente circulatorio).

La frmula correspondiente a la cintica de orden 0 sera:


dC/dt=k 0
La velocidad del proceso es constante e independiente de la
concentracin de frmaco remanente en el lugar donde transcurre este, ya
que Q elevado a 0 es 1 y desaparece de la ecuacin.
k es la constante intrnseca de velocidad de ese proceso. El 0 indica que es
una constante de orden cero.
NO cambia con la concentracin remanente.
Cintica tpica que siguen los procesos activos del LADME cuando se
satura el mecanismo actuante.
Las unidades de la k0 son concentracin/tiempo (las constantes de
velocidad siempre van en minsculas).
Grfica: si representamos concentracin frente a tiempo, se obtiene
directamente una recta (no hace falta tomar los logaritmos). Existe una
proporcin lineal entre las concentraciones y los tiempos. El concepto es
que en la cintica de orden 1, como la variable concentracin no
desapareca de la ecuacin, la representacin grfica no era una recta (la
concentracin vara con el tiempo), pero cuando la cintica es de orden 0,
como la variable concentracin ha desaparecido (y k no vara con el tiempo)
aparece directamente una recta cuando la representamos.
Derivando la expresin anterior obtenemos:
C=C0 k 0 t
3. Cintica de ORDEN MIXTO o cintica de Michaelis-Menten: cintica que siguen los
procesos ACTIVOS del sistema LADME
dC V m C
=
dt K m +C
dC/dt es la velocidad del proceso.
C es la concentracin remanente.
Vm es la velocidad mxima a la que puede ir.
Km es la constante de Michaelis-Menten del proceso (es K mayscula; NO
es una constante de velocidad).
Si medimos la concentracin de frmaco remanente y representamos la

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concentracin frente a los tiempos, observamos que la relacin no es lineal


(tiene forma de palo de hockey).
Grfica: si representamos los logaritmos frente al tiempo, obtenemos una
grfica diferente
Es tpica de los procesos activos LADME: la absorcin por transporte activo,
siempre que NO se sature el transportador; los procesos de metabolismo
son activos todos ellos; la excrecin por secrecin tubular, etc.
En funcin de la relacin Vm/Km:
Si C<<Km: si la concentracin de frmaco donde ocurre ese proceso activo
del LADME es mucho menor que Km, la velocidad del proceso es
directamente proporcional a la concentracin de frmaco remanente en
el lugar donde transcurre este (se puede despreciar el valor de C
quedando):
dC
=k ' C
dt
Siendo Vm/Km = k.
k corresponde a un proceso aparentemente de orden uno.
Se corresponde con la parte final de la grfica (pie del palo de
hockey).
Esto se da para la mayora de los frmacos a dosis teraputicas.
Si C>>Km: en este caso despreciamos Km frente a C, de tal manera que nos
queda una nueva expresin:
dC
=V m
dt
La velocidad de ese proceso es constante en el tiempo. Vm se
asemeja a la k0 (constante de orden cero).
En la grfica estaramos en las concentraciones ms altas (parte
superior del palo de hockey).
A concentraciones elevadas, la velocidad del proceso es constante e
independiente de la concentracin de frmaco remanente en el lugar
donde ocurre ste (hay una relacin lineal).
Si C Km (aproximadamente igual a Km):
No podemos simplificar nada.
En la grfica nos situamos a concentraciones intermedias.

6.1. Conclusiones
Si el proceso es pasivo: cintica de primer orden.
Si el proceso es activo (para la mayora de los frmacos) con cintica de Michaelis-Menten
(C<<Km): cintica aparente de primer orden.
En vista a lo anterior podemos afirmar que todo proceso LADME, sea activo o pasivo va a
seguir: o bien una cintica de primer orden o bien una cintica de primer orden aparente.
La cintica global de un proceso es la suma de todas las cinticas y no la media. Se
calcula para los frmacos que tienen varios mecanismos de absorcin o eliminacin..

8.2. Concepto de factor limitativo o paso limitante


Los procesos LADME son interdependientes y consecutivos.
Cuando 2 procesos LADME son consecutivos, y el primero de esos procesos transcurre
a menor velocidad que el segundo, se dice que el primer proceso es un paso limitante o
factor limitativo del segundo proceso. Es decir, la velocidad del segundo est condicionada por el
primero (la constante de velocidad est condicionada por el primero).

Ej. 1: para los procesos de liberacin y absorcin: existe dependencia estricta. Suponemos
que un frmaco se libera con una cintica de orden 1 (con una constante k L de liberacin) y se

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absorbe mediante un proceso cuya cintica es tambin de orden 1 (por ejemplo, difusin pasiva) y
la constante de este proceso de absorcin es k A. Suponemos que el frmaco se libera a menor
velocidad que la velocidad a la que el frmaco puede absorberse. Como la velocidad de
liberacin es menor que la velocidad de absorcin: kL<<kA. En estas circunstancias, la
liberacin del frmaco es factor limitativo de su absorcin y por tanto, kA toma el valor de kL.
La liberacin puede ser factor limitativo de la absorcin pero NUNCA la absorcin podr ser factor
limitante de la liberacin!!!

Ej. 2: referido a los procesos de liberacin y absorcin: suponemos que la cintica del
proceso de liberacin (kL) es de orden 0 y la cintica del proceso de absorcin (k A) de orden 1. La
velocidad de liberacin es menor que la de absorcin (k L<<kA). La liberacin del frmaco es factor
limitativo de su absorcin. Por tanto, k A toma el valor de kL y adems el proceso de absorcin (de
orden 1) se convierte en orden 0 (en el caso anterior los dos tenan el mismo orden y no haba
posibilidad de que el orden se viera condicionado).
9. Estudio de los procesos ADME
Los procesos ADME son estudiados por la farmacocintica. La farmacocintica estudia
cuantitativamente la evolucin temporal de los frmacos en el organismo.

9.1. Qu datos son necesarios para hacer los estudios ADME?


La mejor forma de estudiar las velocidades a las que transcurren los procesos ADME sera
siguiendo la evolucin temporal del frmaco y metabolitos en los sectores del organismo a
los que accede despus de administrarlo. Esto supondra tomar muestras de todos esos lugares
(rganos, tejidos, fluidos), para conocer cul es la concentracin de frmaco y metabolitos en ellos
a lo largo del tiempo.
En la prctica slo es viable en animales (estudio en plasma, suero, sangre, orina, etc.)
porque los lugares de muestreo pueden ser cualquiera. En el hombre esto es inviable (no
podemos biopsiar el pulmn, hgado, cerebro, etc. cada poco tiempo) y los lugares habituales de
muestreo en estudios ADME son: la sangre (datos de concentracin plasmtica: srica o
sangunea) y la orina (datos de excrecin urinaria).
9.2. Cmo se realiza un estudio ADME?
1. A partir de los datos experimentales de concentracin de frmaco en plasma (sangre,
suero) u orina a lo largo del tiempo, se obtienen las correspondientes curvas de nivel
plasmtico, srico, sanguneo o urinario del frmaco. En animales se pueden obtener
tambin curvas de concentracin de frmaco en distintos tejidos.
2. A estos datos experimentales se les aplican modelos matemticos capaces de
explicarlos que les denominamos modelos farmacocinticos.
3. Una vez seleccionado el modelo ms adecuado, se desarrollan sus ecuaciones propias y
se obtienen los denominados parmetros farmacocinticos que son caractersticos
para un frmaco en un individuo. Los parmetros farmacocinticos reflejan la cintica de
los procesos ADME.

9.3. Conceptos de linealidad cintica y homogeneidad cintica


Linealidad cintica: cuando los procesos ADME de un frmaco son de orden 1 o se pueden
considerar de orden 1 (orden 1 aparente) a las dosis que se utilizan en teraputica, decimos que
la cintica que sigue ese frmaco es LINEAL. La mayor parte de los frmacos siguen una
cintica lineal. Esto se traduce en que la cintica de ese frmaco es INDEPENDIENTE de la
DOSIS administrada. En definitiva: los parmetros farmacocinticos no se modifican con la dosis
administrada.

Homogeneidad cintica: cuando un frmaco se encuentra en la circulacin general, se


distribuye a todos los sectores del organismo a los cuales es capaz de acceder y con el tiempo se

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alcanza un equilibrio que denominamos equilibrio de distribucin (entre la sangre y los diferentes
sectores).
Esto no significa que la concentracin en los diferentes sectores sea la misma (por eso no
es un autntico equilibrio). Esto significa que se consigue una homogeneidad cintica en el
sistema, es decir, que la desaparicin del frmaco del plasma y de cualquier rgano o tejido al
que haya accedido, transcurre de acuerdo con la misma cintica, es decir, con la MISMA
CONSTANTE DE VELOCIDAD (y NO con la misma velocidad!!).
9.3.1. Demostracin matemtica de la homogeneidad cintica
Suponiendo Vp (volumen en el cual el frmaco est distribuido en el plasma); Vt (volumen en
el tejido); Qp (cantidad de frmaco en el plasma) y Qt (cantidad de frmaco en el tejido).
La velocidad de desaparicin del frmaco en el plasma, que es de primer orden, vendr
dada por la siguiente expresin:
d Qp
=k Q p
dt
dQp/dt ser la velocidad a la que desaparece el frmaco en el plasma en un tiempo t.
Si integramos la expresin matemtica anterior, la ecuacin que la satisface es la siguiente:
kt
A: Q p=(Q p)0 e
Es una ecuacin monoexponencial.
Qp es la cantidad de frmaco en el plasma en cualquier momento.
(Qp)0 es la cantidad de frmaco en el plasma en el tiempo 0.
k es la constante intrnseca de velocidad y t el tiempo.

Para la velocidad de desaparicin del frmaco en el tejido:


d Qt
=kQt
dt
Qt es la cantidad remanente de frmaco en el tejido en cualquier momento.
Las k de desaparicin del frmaco en el plasma y en el tejido son las mismas.
Integrando la expresin anterior:
kt
B: Qt =(Qt )0 e
(Qt)0 es la cantidad de frmaco en el tejido en el momento del equilibrio.
Dividiendo las expresiones B (Qt) entre A (Qp), se obtiene un cociente que es constante.
Qt 0

Q p 0



Qt
=
Qp
Reordenando la expresin anterior:
Qt 0

Q p 0



Qt

Dividiendo entre Vt (volumen en el cual se encuentra el frmaco distribuido en ese tejido) y
Vp (volumen en el cual se encuentra el frmaco distribuido en el plasma), transformamos las
cantidades, Q, en concentraciones, C:

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C t 0

C p 0



Ct

Reordenando la expresin anterior:
C t 0

C p 0



Ct
=
Cp
La concentracin que existe en un tejido concreto, en un determinado instante, es
proporcional a la concentracin que existe en plasma en ese mismo momento (situacin de
equilibrio).
Ct =cte C p
Esto se traduce en que cualquier cambio en el plasma se refleja en el tejido. Si la
concentracin en plasma disminuye un 35%, en el tejido tambin disminuir un 35%.
C p0
Ct 0=cte

9.4. Construccin de curvas en los estudios ADME

El tipo de curva depende del tipo de frmaco, de la va de administracin...

Vamos a estudiar 2 tipos de frmacos atendiendo a su distribucin: los que NO


presentan dinmica de distribucin y los que presentan dinmica de distribucin.

1. Si un frmaco se distribuye rpidamente a todos los sectores del organismo a los cuales es
capaz de acceder, decimos que NO presenta dinmica de distribucin.

El equilibrio de distribucin (homogeneidad cintica) se alcanza a tiempo 0 (de


manera inmediata - la homogeneidad cintica existe desde el principio), de tal manera que
la constante de distribucin para todos los lugares donde puede acceder, y la constante de
retorno al plasma, tienen un valor tan grande que no las podemos caracterizar (es infinito).

La consecucin del equilibrio de distribucin significa la existencia de


homogeneidad cintica en ese sistema y, por tanto, la eliminacin del frmaco de todos los
lugares en los que se encuentra est regida por la misma constante de velocidad.

2. Los frmacos que presentan dinmica de distribucin son aquellos que, una vez en la
circulacin general, se distribuyen rpidamente (de forma instantnea) a ciertos sectores
del organismo (los mejores perfundidos), pero se distribuyen de manera ms lenta a otros
sectores (peor perfundidos).

El equilibrio de distribucin de ese sistema (plasma, sangre y resto de los sectores)


no es a tiempo instantneo (como en los que no presentan dinmica de distribucin).
Tarda un tiempo en alcanzarse y las constantes de los procesos de distribucin y de
retorno se pueden caracterizar, ya que son finitas.

Frmaco que NO presenta dinmica de distribucin. Segn el tipo de administracin:

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Intravascular (intravenosa es la ms utilizada): se introduce el frmaco directamente en el


torrente circulatorio. No existe proceso de absorcin y la distribucin no se puede
cuantificar porque es infinita. Por lo tanto, las curvas de nivel plasmtico (c.n.p) reflejan la
eliminacin. De todos los procesos ADME, solo podremos estudiar los de metabolismo y
excrecin (eliminacin en conjunto), aunque en las curvas no distinguimos qu parte es
excrecin y qu parte metabolismo.
Extravascular (oral, subcutnea). S que existe absorcin pero la distribucin no se puede
caracterizar porque es infinita. Por lo tanto, las curvas reflejan la absorcin y la
eliminacin (metabolismo+excrecin). Observar como aqu s que se puede distinguir los
dos procesos absorcin/eliminacin: la primera parte de la grfica se corresponde con la
absorcin (la concentracin aumenta), mientras que la segunda parte corresponde a la
eliminacin (la concentracin disminuye).

Frmaco que presenta dinmica de distribucin. Segn el tipo de administracin:

Intravascular. No existe absorcin. Las curvas nos permitirn estudiar la disposicin


(distribucin, metabolismo y excrecin) aunque no podemos distinguir entre los diferentes
procesos. Se observa el proceso general de disposicin.
Extravascular: s que existe absorcin y tambin la disposicin (distribucin +
metabolismo + excrecin).
9.4.1. Perfil de curvas de nivel plasmtico: administracin intravascular
Existen dos vas de administracin: extravenosa e intravenosa. La intravenosa a su vez se
divide en dos: rpida (bolus intravenoso) y la infusin endovenosa (con bolsa gotero - velocidad
constante). (ver grficas en adi)
Frmacos que NO presentan dinmica de distribucin:
a. Si administramos el frmaco por una va de administracin intravenosa rpida (bolus
intravenoso).
b. Si administramos el frmaco por perfusin intravenosa (velocidad constante). T es el tiempo
de infusin (una vez que cesa la incorporacin del frmaco).
Frmacos que presentan dinmica de distribucin:
a. Bolus intravenoso (rpida). Representando concentracin frente a tiempo (curva
multiexponencial). Si representamos logC frente a tiempo, inicialmente existe una relacin
no lineal y luego, a partir de un cierto valor de tiempo, se establece una relacin lineal.

b. Perfusin intravenosa (velocidad constante). El perfil es aparentemente idntico a los


frmacos que no presentan dinmica de distribucin. Las diferencias se observan al
representar los logaritmos. Si representamos logC frente a tiempo, despus de cesar,
todava sigue una relacin no lineal.
9.4.2. Perfil de curvas de nivel plasmtico: administracin extravascular
Frmacos que NO presentan dinmica de distribucin:
a. Bolus intravenoso (rpida). La representacin de concentracin frente al tiempo es
multiexponencial.
b. Perfusin intravenosa (velocidad constante). La representacin de los logaritmos frente al
tiempo es biexponencial o bifsica (al principio es exponencial pero luego hay linealidad).
Frmacos que presentan dinmica de distribucin:
a. Bolus intravenoso (rpida). La representacin de concentracin frente al tiempo es
multiexponencial (similar a los que no presentan dinmica de distribucin).
b. Perfusin intravenosa (velocidad constante). La representacin de los logaritmos frente al
tiempo: poco despus del mximo se produce una relacin lineal. Si prolongamos el tramo
recto hasta cortar con el eje de ordenadas, aparece una joroba por encima de ese tramo
(esto es lo que lo diferencia con los que no presentan dinmica de distribucin).

Ambos frmacos, tanto los que presentan dinmica de distribucin como los que no, se

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distribuyen, pero las caractersticas de distribucin son diferentes.

Los frmacos que presentan dinmica de distribucin, NECESARIAMENTE, presentarn


caractersticas de un modelo que ser multicompartimental (dos o ms compartimentos),
puesto que el concepto de dinmica de distribucin implica que el frmaco no se
distribuya de forma instantnea a todos los sectores, y esto ocurre SIEMPRE que el
frmaco sea de dos o ms compartimentos, es decir, multicompartimental. En este
caso, todos los sectores sern el compartimento central y el resto de
compartimentos, que sern los denominados perifricos y su nmero depende del
modelo a estudiar (bicompartimental1 compartimento perifrico,
tricompartimental2 compartimentos perifricos). Al haber varios sectores, el
equilibrio de distribucin se alcanzar a tiempo 0 en el compartimento central, pero no
en el compartimento perifrico, puesto que para que el frmaco llegue al
compartimento perifrico, tendr que pasar por el central y eso cuesta un tiempo t,
que es siempre mayor que 0.

Por otro lado, si el frmaco NO presenta dinmica de distribucin, NECESARIAMENTE,


presentar caractersticas de un modelo que ser monocompartimental, puesto que el hecho de
que NO haya dinmica de distribucin implica que el frmaco se distribuye de forma instantnea a
todos los sectores desde el momento en que se administra, y esto ocurre SIEMPRE que el
frmaco sea monocompartimental. En este caso, todos los sectores es nicamente uno porque
el frmaco es monocompartimental y por eso se alcanza el equilibrio instantneamente, porque
slo hay un compartimento que abastecer.

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TEMA 2: Mtodos de anlisis farmacocintico de los


datos experimentales
Estudiamos 3 tipos de modelos: modelos compartimentales (el ms usado), modelos
fisiolgicos y momentos estadsticos (anlisis modelo independiente).

1. Modelos farmacocinticos compartimentales


Existen modelos farmacocinticos compartimentales lineales y no lineales (slo estudiamos
los lineales). El anlisis compartimental es el ms usado (clsico). Supone que el organismo est
constituido por una serie de compartimentos, por donde un frmaco entra y sale.

El organismo puede considerarse como un sistema de mltiples compartimentos, tal es as


que cada clula puede considerarse como un compartimento. Sin embargo, no es viable estudiar
el frmaco en todos los compartimentos. Por eso, este modelo considera al organismo como un
solo compartimento (aunque es ampliable a 2, 3 o 4 compartimentos). Simplifica el sistema,
siendo ms fcil de estudiar y caracterizar. Lgicamente, a menor nmero de compartimentos,
ms fcil es de estudiar.

En la prctica, la inmensa mayora de los frmacos se pueden explicar con modelos de un


compartimento (monocompartimental), aunque a veces hace falta ms. Estos compartimentos
estn abiertos (el frmaco entra y sale del compartimento).

El modelo monocompartimental supone que una vez que el frmaco se encuentra en la


circulacin general, se distribuye de manera instantnea a todos los sectores a los cuales es
capaz de acceder, por tanto, la homogeneidad cintica o equilibrio de distribucin se alcanza a
tiempo 0. Este modelo se corresponde con la cintica de los que no presentan dinmica de
distribucin. El frmaco puede entrar al compartimento mediante una administracin intravascular
o extravascular y puede salir por eliminacin (metabolismo y/o excrecin).

El modelo bicompartimental supone que el organismo est dividido en dos


compartimentos: uno central y otro perifrico. Supone que el frmaco una vez que se encuentra
en circulacin general, se distribuye de forma instantnea a ciertos sectores del organismo (los
mejor irrigados) y se distribuye de forma ms lenta a otros sectores del organismo (generalmente
peor perfundidos). Algunas consideraciones sobre el bicompartimental:
Los sectores a los cuales es capaz de distribuirse rpidamente se engloban en un
compartimento que se denomina compartimento central.
Los sectores a los cuales es capaz de distribuirse lentamente se engloban en uno
(bicompartimental), dos (tricompartimental) o tres compartimentos perifricos.
Este modelo no supone que el equilibrio se alcanza de forma instantnea y explica la
cintica de muchos frmacos.
La entrada del frmaco puede ser por va intravascular o extravascular (recordar que la
intravascular no lleva absorcin mientras que la extravascular s).
La eliminacin del frmaco se produce desde el compartimento central porque los rganos
biotransformadores son el hgado, rin, etc. son rganos muy bien irrigados y, por ello, se
encuentran en el compartimento central (esto es lo tpico)
Podra ocurrir que el frmaco se eliminara desde los compartimentos central y perifrico.
Otro modelo podra ser que la eliminacin sea exclusiva del compartimento perifrico.

No son las caractersticas de irrigacin (mejor o peor perfundido) las que determinan el
compartimento de un rgano u otro, sino que las que determinan el compartimento son las
caractersticas del propio frmaco.

El cerebro est muy bien irrigado, pero la barrera hematoenceflica slo deja pasar
frmacos liposolubles. Quien confiere las caractersticas de uno, dos o tres compartimentos al

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organismo, es el propio frmaco y no el cerebro.

El modelo tricompartimental supone un compartimento central y 2 perifricos (profundo y


superficial). El equilibrio tarda en alcanzarse ms que un modelo bicompartimental.

2. Modelos farmacocinticos fisiolgicos


Los modelos anteriores nos permiten conocer la evolucin temporal del frmaco en sangre,
suero u orina, pero no nos permiten estudiar la concentracin del frmaco en cada parte del
organismo. Este modelo s que permite estudiar la concentracin en los diferentes sectores a
los cuales es capaz de acceder.
Lo que se plantea en estos modelos es definir los sectores que queremos estudiar.
Se emplean ecuaciones de balance de masas. A estas ecuaciones se incorporan
parmetros anatmicos y fisiolgicos (peso del rgano, aporte sanguneo).
La extrapolacin de los anlisis de animales a hombres se puede hacer en este tipo de
modelo.
Estos modelos son ms costosos de hacer, el planteamiento es sencillo, pero requiere
una validacin.

3. Anlisis mediante momento estadstico


Tambin denominado anlisis modelo independiente. No hay ecuaciones y la informacin
que nos proporciona es limitada.
Se basa nicamente en determinar ciertos valores farmacocinticos como el rea bajo
la curva de niveles plasmticos (sricos, sanguneos, o los que se estn representando).
Existe una relacin entre la concentracin del frmaco en orina y en plasma, por eso
podemos realizar estudios con orina.

Una vez que tenemos seleccionado el modelo adecuado, desarrollamos las ecuaciones
propias de ese modelo y obtendremos unos parmetros, que reflejan la cintica del proceso a
estudiar.

4. Parmetros farmacocinticos
Los parmetros farmacocinticos son caractersticos del frmaco y son los parmetros
que reflejan la cintica de los procesos LADME. NO se modifican con la dosis (suponiendo
farmacocintica lineal). Hay dos tipos: primarios y secundarios.

4.1. Primarios o bsicos


Son aquellos que dependen de las variables fisiolgicas que afectan al proceso que ese
parmetro representa, y NO se modifica ms que con esas variables. Se modifica nicamente
cuando se modifican las caractersticas del proceso ADME que representa. NO dependen de otros
parmetros primarios.

Proceso a estudiar Parmetros primarios asociados

Absorcin F y ka
En funcin de si estudiamos la velocidad a la que llega a la circulacin general
o sistmica: ka = constante de velocidad de absorcin.
Si estamos estudiando la magnitud de esa absorcin, el parmetro usado es
F, que es la fraccin de dosis que llega inalterada.

Distribucin V (volumen de distribucin - mide la magnitud de la distribucin).

Metabolismo Clm (Clh, Clp, etc). Cl es aclaramiento (m es metablico, h es hgado, p es

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pulmn...), El aclaramiento metablico (Clm) es un parmetro sumatorio:


sumatorio del aclaramiento que se produce en el hgado, en el pulmn y en
todos los sectores donde exista aclaramiento.

Excrecin Clex (Clr, Clb, etc). Es tambin el aclaramiento, pero aqu es aclaramiento de
excrecin (r es renal, b es biliar...).

Eliminacin Nosotros vamos a caracterizar el proceso global de metabolismo y excrecin


(eliminacin). El parmetro que representa el metabolismo y la excrecin es Cl
(sin ninguna letra adicional - representa el aclaramiento total).

Parmetros primarios que afectan a la distribucin y excrecin del frmaco: volumen de


distribucin y aclaramiento total.
1. El volumen de distribucin (V) es el parmetro representativo de la distribucin del
frmaco en el organismo.
a. Suponemos que un frmaco llega a la circulacin general y se distribuye a distintos
sectores del organismo (T1, T2, T3... Tn, donde T = tejido) y retorna, de modo que se
alcanza el equilibrio de distribucin en el sistema (NO significa que la concentracin
sea la misma en todos los sectores, sino que se elimina con la misma constante de
velocidad).
b. Q es la cantidad de frmaco en cada uno de los sectores (Q 1, Q2, Q3... Qn // Qp es la
cantidad de frmaco en el plasma). Q, por tanto, ser igual a la cantidad total de
frmaco en el organismo y supone el sumatorio de todas las Q.
Q = Q p + Q1 + Q 2 + Q3 + Q n
c. V es el volumen de cada uno de los sectores y se representa como V 1, V2, V3... Vn
(Vp es el volumen en el plasma).
d. Si dividimos las cantidades (Q) entre los volmenes (V) obtenemos las
concentraciones:

Qp Q Q Q
=C 1 =C1 2 =C 2 ... n =C n
Vp V1 V2 Vn
(C sin ninguna letra adicional representa la concentracin en plasma)
e. Despejando Q:
Q p=CV p Q1=C V 1 Q2=C V 2 ... Qn=CV n
f. Q total ser el sumatorio de Qp + Q1 + Q2 + Q3 + Qn
Q=Q p +Q1 +Q2 +Qn=(CV p )+(C V 1)+(C V 2) ...+(CV n)
g. De manera general decimos que:
Ct
=cte
C
(Ct = concentracin en un tejido)
h. Esta constante en realidad es un coeficiente de reparto. Existen varios: por
ejemplo entre el hgado y el plasma, entre un tejido y el plasma, etc. Cuando el
coeficiente de reparto es la unidad, la concentracin es la misma en los dos lados
donde se reparte (plasma e hgado, plasma y tejidos, etc). El coeficiente de reparto
se representa como Kp (la p hace referencia al plasma y separado por una coma,
se representa el segundo tejido donde se reparte. Ej: K p,t es el coeficiente de
reparto entre el plasma y un tejido)
Ct
=K p ,t
C
i. Aplicando el coeficiente para los diferentes sectores:

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farmayuda.tk

Ct
=K p ,1 (entre el plasma y el sector uno)
C
Ct
=K p ,2 (entre el plasma y el sector dos)
C
Ct
=K p ,n (entre el plasma y n sectores)
C
j. Despejando C1, C2, Cn respectivamente:
C1 =C K p ,1 C2 =C K p ,2 C n=C K p , n
k. Sustituyendo en la frmula del punto f (del guin de estos apuntes) C, C1, C2, Cn
por los correspondiente valores de C del punto j:
Q=(CV p )+[(C K p ,1 ) V 1 ]+[(C K p ,2 ) V 2 ]...+[(C K p ,n ) V n ]
l. Sacamos factor comn C:
Q=C[(V p )+(K p ,1 V 1)+(K p ,2 V 2) ...+(K p , n V n )]
m. Todo lo que se encuentra dentro del corchete es una constante, por tanto:
Q=C[cte]
n. Esta constante es lo que llamamos volumen de distribucin. Despejando la
constante:
Q
=cte
C
(las unidades de la constante pueden variar)
o. Este volumen de distribucin se define de dos formas:
i. Farmacocintica: el volumen de distribucin es la constante de
proporcionalidad entre la cantidad de frmaco existente en el
organismo y la concentracin plasmtica de ese frmaco cuando se
alcanza el equilibrio de distribucin o cuando el sistema alcanza la
homogeneidad cintica (el volumen de distribucin implica un equilibrio).
ii. Fisiolgica: el volumen de distribucin representa el volumen hdrico (de
plasma, sangre, etc.) en el que sera necesario disolver la cantidad de
frmaco presente en el organismo, cuando se alcanza el equilibrio de
distribucin, para conseguir una concentracin igual a la que existe en
el plasma.
p. Realmente este volumen es un volumen aparente de distribucin porque muchas
veces no se corresponde con el volumen hdrico (plasma, sangre...) normal del
organismo. (El volumen de distribucin puede ser 300 L, pero evidentemente no
hay 300 L en nuestro organismo, por eso decimos que representa una magnitud de
distribucin).
fu
V =V p +V T
f uT
q. La expresin anterior representa los factores que condicionan el volumen de
distribucin. Vemos que no solo depende de la afinidad a las protenas sino
tambin de otras cosas, como la afinidad del frmaco a los tejidos. Si un frmaco
presenta gran afinidad por las protenas del plasma, habr poco frmaco libre
capaz de disolverse y, a priori, la magnitud de distribucin ser pequea. (V es el
volumen aparente de distribucin, Vp es el volumen que ocupa en el plasma, V T es
el volumen que ocupa en los distintos sectores a los que es capaz de distribuirse, f u
es la fraccin libre en plasma a la que es capaz de distribuirse, f uT es la fraccin
libre de frmaco en los tejidos). Si un frmaco est muy unido a tejido, quiere decir
que fuT es muy pequeo y por tanto el volumen de distribucin aumento.
r. Un frmaco que se une mucho a protenas plasmticas tendr un fu bajo (hay
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poco frmaco libre en plasma porque est unido a protenas) y por consiguiente un
volumen aparente de distribucin menor. Por el contrario, si se une mucho a
tejido, tendr un fuT bajo y el volumen aparente de distribucin aumentar.
s. Ejemplo: administramos dos frmacos con la misma cantidad (1000mg).
Suponemos que ambos frmacos llegan a la circulacin general, se distribuyen y se
alcanza la homogeneidad cintica. En este momento, vemos que en el plasma para
el primer frmaco (A), de esos mil iniciales, se encuentran 100mg y 900mg en el
tejido. Para el frmaco B hay 10mg en plasma y 990mg en los tejidos. El volumen
plasmtico son 3L para ambos (Vp=3L), la concentracin plasmtica es de 33 mg/L
para el A y 3.3 mg/L para B. El volumen aparente ser de 30 L para el primer
frmaco y 300 L para el segundo. Con esto vemos que, administrando la misma
cantidad, tienen diferente volumen aparente de distribucin. Este fenmeno lo
explica la frmula del punto p: cuanto mayor es el cociente f u/fuT, mayor ser el
volumen aparente de distribucin.
2. El aclaramiento total (Cl) representa la eliminacin del frmaco (se puede determinar con
curvas de nivel plasmtico).
dQ /dt
Cl=
C
a. El volumen no est en funcin del aclaramiento puesto que ambos son parmetros
primarios y slo se modifican si lo hacen las caractersticas de las variables
fisiolgicas que afectan al proceso.
b. El aclaramiento supone el cociente entre la velocidad de eliminacin del
frmaco del organismo (dQ/dt) y la concentracin en plasma (C), en todo
momento (es constante en el tiempo).
c. El aclaramiento NO implica un concepto de equilibrio y NO representa una cantidad
de frmaco que se elimina del organismo.
d. Desde el punto de vista farmacocintico, de forma general, nos referimos al
aclaramiento plasmtico (aunque tambin puede ser sanguneo).
e. Desde el punto de vista fisiolgico, el aclaramiento representa el volumen de
plasma que es depurado (limpiado) de frmaco en la unidad de tiempo, a su
paso por los rganos eliminadores del organismo.
f. El aclaramiento total es el debido al sumatorio de los aclaramientos de todos los
rganos eliminadores:
Cl=Clr + Clh +Cl b +Cl p .. . (renal, heptico, biliar, plasmtico...)
g. Si un frmaco se excreta nicamente por el hgado, el aclaramiento total es igual al
aclaramiento heptico. (Cl=Clh)
h. Por conveniencia, al aclaramiento que se realiza por vas extra-renales se le
denomina aclaramiento extra-renal (representado por Clx). Por tanto, el
aclaramiento total ser el aclaramiento renal ms el extra-renal (Cl= Cl r + Clx). El
hecho de que se engloben muchos aclaramientos extra-renales en uno solo (Cl x) no
quiere decir que sea ms importante que el aclaramiento renal.
i. Cuando concretamos un rgano, la velocidad de eliminacin es la de ese rgano.
j. Unidades del aclaramiento: capacidad/tiempo (L/h, L/min...). A veces tambin se
utiliza capacidad/tiempo por unidad de peso (L/h/kg).

4.2. Secundarios o derivados


Derivan de los primarios y se modifican cuando se modifican los parmetros primarios
(volumen y aclaramiento). Estudiamos 2 que se relacionan con los primarios y dependen tanto del
volumen como del aclaramiento.
1. Constante de velocidad de eliminacin de los frmacos: rige la velocidad de eliminacin
del frmaco en el organismo y se representa como k (minscula).

22
farmayuda.tk

dQ
=kQ
dt
1
a. Las unidades sern: o t-1 (tiempo recproco)
t
b. En teora el valor de k, para los principios activos que conocemos, puede oscilar
entre 0 e infinito. Si es 0: no se elimina; si es infinito: nada ms entrar al organismo
se elimina (de forma instantnea). La inmensa mayora de las constantes de
velocidad de los PA oscilan entre estos dos valores. En la prctica se eliminan entre
0.01 h-1 y 3 h-1 (el primero es de eliminacin lenta y el segundo de eliminacin
rpida).
2. Semivida biolgica o semivida de eliminacin (t): representa el tiempo necesario que
tiene que transcurrir para que cualquier concentracin plasmtica (a cualquier tiempo)
de un frmaco se reduzca a la mitad. Tiene unidades de tiempo real: minutos, horas,
das...

Relacin entre k y t
dQ
La velocidad de eliminacin de un frmaco en un organismo es =kQ . Si dividimos
dt
entre V a los dos lados de la expresin obtendremos la concentracin plasmtica del frmaco
dQ Q
=k .
dtV V
dC
Siendo Q/V la concentracin (C): =kC .
dt
Integrando esta expresin diferencial obtenemos una ecuacin monoexponencial: C = C0e-kt
Tomando logaritmos a ambos lados, se transforma en la ecuacin de una recta: ln C = ln C0 - kt.
Si queremos que C pase a C/2 (que la concentracin se reduzca a su mitad) tendr que
transcurrir una semivida biolgica (t + t):
C
ln =lnC 0k (t+t ) .
2
Aplicando la propiedad del cociente de un logaritmo (diferencia de trminos) y multiplicando
k por el parntesis, queda: lnCln2=ln C 0( kt)(kt )
Restamos lnC=lnC0-kt menos lnC-ln2=lnC0-(kt)-(kt):
lnClnC + ln2=ln C 0ktlnC 0 +(kt)+(kt ) ln 2=kt
ln 2 ln2
ln 2=kt k= t =
t k
El ln 2 es un valor constante (no va a cambiar), de modo que las nicas variables sern k
y t. Su relacin es inversa, es decir, si la semivida del frmaco aumenta, la constante de
ln 2
eliminacin disminuye (se elimina ms lento): t =
k
Para los valores de k 0.01h-1 y 3h-1, la semivida es 70h y 0.2h (respectivamente). Es ms
fcil observar la semivida (las unidades son en tiempo real) que la constante de eliminacin (las
unidades son en tiempo invertido o recproco).
Cuanto mayor es la k, ms rpidamente se elimina un frmaco: si k es 3h -1 y calculamos su
semivida: 0.2h, vemos que en 0.2h la concentracin inicial del frmaco se habr reducido a su
mitad (0.2 horas es muy poco tiempo, por eso se elimina rpidamente).
4.3. Relacin entre parmetros primarios y secundarios
dQ/dt
Partiendo de la frmula del aclaramiento: Cl= . Se reescribe la expresin
C

23
farmayuda.tk

dQ
(despejamos dQ/dt): =ClC .
dt
dQ
Recordando la frmula: =kQ (obviamos el signo negativo). Tenemos 2 ecuaciones en
dt
los que los 2 primeros miembros son iguales (dQ/dt), por tanto las igualamos, obteniendo:
C
kQ=ClC k=Cl
Q
Siendo C/Q el volumen aparente a la menos uno (el volumen nos va a quedar abajo
dividiendo):
Q 1 C Cl
V= = por ello: k=
C V Q V
Por tanto, la constante se va a modificar si se modifica el aclaramiento y/o el volumen.
La expresin empleada es: Cl=kV (siempre conocemos el valor de k y otro valor, que
puede ser el del aclaramiento o el del volumen)
ln 2
Sustituyendo los valores de k ( k =Cl/V ) en esta ecuacin: t = obtenemos la
k
ln 2 V
relacin que existe entre t y los parmetros primarios: t =
Cl
5. Valores farmacocinticos
Los valores farmacocinticos NO son parmetros, son todos aquellos valores de
concentracin (concentracin a tiempo cero, cualquier concentracin plasmtica...) y el rea
bajo la curva (que en el fondo tambin es un valor de concentracin). Se modifican con la dosis
(si administramos ms dosis, la concentracin de frmaco ser mayor).

24
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TEMA 3: Anlisis mediante modelos compartimentales


lineales
Estudiamos nicamente dos: el monocompartimental (explica la cintica de unos pocos
frmacos) y el modelo bicompartimental (que explica la cintica de la mayora de los frmacos).
Pasados los dos compartimentos (tricompartimental) el estudio se complica bastante. Veremos
administracin en dosis nicas para los dos modelos (teniendo en cuenta que los frmacos siguen
siempre una cintica lineal):
1. Modelo monocompartimental: bolus intravenosa (nivel plasmtico y datos de excrecin
urinaria), infusin intravenosa y va extravasal (para estas dos solo vemos curvas de nivel
plasmtico).
2. Modelo bicompartimental: bolus intravenoso, infusin intravenosa y va extravasal
(nicamente datos de nivel plasmtico para las tres vas de administracin).
1. Modelo monocompartimental. Administracin por va intravenosa
rpida (niveles plasmticos)
Tenemos un frmaco que se administra al organismo mediante bolus intravenoso (va de
administracin rpida: se coloca el frmaco directamente en la circulacin general) y se
distribuye de forma instantnea entre la sangre y todos los sectores a los cuales es capaz de
acceder (modelo monocompartimental).

Los procesos (ADME) que ocurren son de orden 1 o de orden 1 aparente. El proceso de
eliminacin se representa por una constante k (minscula), que es igual al sumatorio de todas las
constantes de eliminacin: constante de biotransformacin del frmaco, constante de velocidad de
excrecin por orina, por bilis, etc. Llamamos Q a la cantidad total del frmaco en cualquier
momento. Llamamos V al volumen aparente de distribucin de ese frmaco.

En el modelo monocompartimental solo podemos determinar la eliminacin. El proceso que


hace cambiar la cantidad de frmaco en el organismo es la eliminacin, luego la velocidad con la
que cambia el frmaco en el organismo ser igual a la velocidad de eliminacin del frmaco.

Por tratarse de un proceso de primer orden o de primer orden aparente, la expresin es:
dQ/dt =kQ (la velocidad es proporcional a la cantidad). Integrando la expresin anterior

desde 0 hasta infinito: Q=Q 0 ekt (Q es la cantidad remanente de frmaco, Q 0 es la
0
cantidad inicial: que ser igual a la dosis administrada). Esta ecuacin nos indica la evolucin
temporal de la cantidad de frmaco en el organismo y permite predecir qu cantidades habr en
el organismo a distintos tiempos.

Como solamente podemos muestrear la sangre y la orina (en el hombre) tenemos que
kt
transformar o adaptar la ecuacin, para ello dividimos a los dos lados entre V: Q Q0 e
=
V V
kt
C=C0 e Esta ecuacin nos indica la evolucin temporal de la concentracin plasmtica
del frmaco (C es la concentracin plasmtica a cualquier tiempo, C 0 es la concentracin en
plasma a tiempo 0). Esta ecuacin nos permite predecir qu niveles plasmticos de frmaco
vamos a encontrar despus de administrar una dosis por va intravenosa. Para predecir estas
concentraciones necesitamos C0 y k, que son las variables.

Si representamos la C frente a t se observa una curva monoexponencial donde los niveles


plasmticos disminuyen con el tiempo.

Si representamos los logaritmos decimales frente al tiempo se observa una relacin lineal de
k
tal forma que la ecuacin que satisface la recta es: logC=log C 0 t . El punto de corte
2.303

25
farmayuda.tk

k
de la recta con el eje Y es logC0 y la pendiente de la recta es: .
2.303

kt
Tenemos 2 ecuaciones: una para las cantidades ( Q=Q 0 e ) y otra para las
kt
concentraciones (C=C 0 e ) . Ambas estn determinadas en cualquier momento por: e-kt,
adems, la primera est condicionada por Q0 y la segunda por C0.
Q0 es la cantidad inicial que ser igual a la dosis total administrada cuando administramos
un frmaco por va intravenosa rpida.
C0 es la concentracin plasmtica a t=0. Es un valor real.
e-kt es la pendiente de la curva. e-k hace referencia a la fraccin de frmaco existente en
plasma en un momento dado referida a la que haba en la unidad de tiempo anterior, pero
si es por t, entonces hace referencia al tiempo t.

Suponemos dos concentraciones plasmticas: una a tiempo t (C t) y otra de unidad de tiempo


posterior a la anterior (Ct+1).
kt
Ct =C 0 e
Ct +1=C0 ek (t +1)
Pasamos C0 al otro miembro y dividimos las dos ecuaciones.
C t /C 0 e
kt
e
kt
= k(t +1) = kt k
C t +1 /C0 e e e
Separamos el exponente e-k(t+1) en e-kte-k. De modo que ahora se puede simplificar (se va C 0
y e-kt). Invertimos la ecuacin entera:
C t +1 k
=e
Ct
Esta expresin indica que la concentracin de frmaco en plasma que existe a un tiempo
dado es una fraccin constante de la concentracin existente en la unidad de tiempo anterior.
Por tanto, e-k representa la fraccin de frmaco que queda en plasma en un momento
dado, referida a la que haba en la unidad de tiempo anterior.
Cuanto mayor es k, menor es e -k y viceversa. Por ejemplo: para k=2, e -2=0.13; para k=3, e-
3
=0.04 (en otras palabras, cuanto mayor es el exponente, menor es el resultado numrico
obtenido).

Ejemplo: tenemos 2 frmacos: el clordiazepxido (k de eliminacin de 0.074 h -1) y la


nitrofurantona (k=2.1 h-1).
e-k para el clordiazepxido es 0.93 (93%) y para la nitrofurantona 0.12 (12%). Esto quiere
decir que cada unidad de tiempo que transcurre, la concentracin de frmaco en plasma es el
93% (para el clordiazepxido) y el 12% (para la nitrofurantona) de la que haba en la unidad de
tiempo anterior. Esto nos da una idea de si el frmaco se elimina rpido o lento.
Ahora le aadimos el trmino t al exponente, de tal manera que nos queda: e -kt . Dividiendo
Q=Q0 ekt entre C=C0 ekt e igualando e-kt, obtenemos:
Q C
= =ekt
Q0 C0
Q0 es la dosis administrada (se representa como D).
Q C
= =ekt
D C0
Q kt
Considerando la dosis ( =e ), e-kt es la fraccin de dosis remanente en el
D

26
farmayuda.tk

organismo en cualquier momento, tras la administracin intravenosa rpida del frmaco.


C
Considerando las concentraciones ( =ekt ), la e-kt sera la fraccin de frmaco que
C0
queda en plasma en cualquier momento, tras la administracin intravenosa rpida del frmaco.
e-kt se expresa en porcentaje:
Si trabajamos con dosis porcentaje de dosis remanente en el organismo en
cualquier momento, tras la administracin intravenosa rpida del frmaco.
Q kt
100=e
D
Si trabajamos con concentraciones porcentaje de frmaco remanente en
plasma en cualquier momento, tras la administracin rpida del frmaco.
C
100=ekt
C0
Modificacin de parmetros:

Cl V k semivida D

Cl

semivida

AUC

C0

2. Modelo monocompartimental. Administracin por va intravenosa


rpida (datos de excrecin urinaria)
El nico proceso del sistema ADME que podemos caracterizar es la eliminacin. Vamos a
caracterizar la eliminacin a travs de los datos de excrecin urinaria.
En este modelo llamamos Q a la cantidad total de frmaco en el organismo en cualquier
tiempo y V al volumen de ese frmaco en el organismo.
La eliminacin total se produce por 2 vas: renal y extrarrenal, por tanto tendrn cada una,
una constante asociada: ke o constante de excrecin urinaria (frmaco que se excreta inalterado) y
kx, que engloba la constante de eliminacin extrarrenal. El sumatorio de las constantes de
eliminacin ke y kx es k (constante de eliminacin total).
Qu es la cantidad de frmaco que se excreta por orina (referido a frmaco inalterado) a lo
largo del tiempo (Q es la que permanece en el organismo).
Qx es la cantidad de frmaco que se elimina por va extrarrenal.

La velocidad de cambio de la cantidad de frmaco del organismo viene dada por la


eliminacin (la cantidad cambia porque el frmaco se elimina):
dQ
=k e Q+k x Q
dt
Sacamos factor comn Q:
dQ
=Q(k e +k x )
dt

27
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Con estos datos se pueden construir dos tipos de curvas: directas (o distributivas) y
acumulativas. Para la mayor parte de los autores, con que se excrete un 10% se puede construir
una curva, es decir, que el >10% (fraccin de medicamento) se elimine inalterado por orina.
Ventajas e inconvenientes de las curvas de excrecin urinaria con respecto a las curvas de
niveles plasmticos:

Ventajas Inconvenientes

Las curvas de excrecin urinaria no utilizan A partir de las curvas de excrecin urinaria NO
mtodos invasivos para obtener las podemos calcular los parmetros
muestras. farmacocinticos primarios (aclaramiento y
volumen de distribucin). Si quisiramos
calcular estos parmetros necesitaramos
datos de nivel plasmtico.

El frmaco suele aparecer concentrado en Las curvas de excrecin urinaria son menos
orina, por tanto, los mtodos analticos para reproducibles que las curvas de nivel
determinar la concentracin de frmaco en plasmtico, luego los parmetros (kx, semivida,
orina no requieren tanta sensibilidad como etc.) presentan menos fiabilidad que si la
los mtodos analticos para determinar la
concentracin de frmaco en plasma. hubiramos obtenido a partir de datos del nivel
plasmtico. Esto es as porque la cantidad de
frmaco en orina cambia mucho en el
tiempo (depende de mltiples factores como el
pH).

2.1. Curvas directas o distributivas


La velocidad de eliminacin la vemos desde el punto de vista de Q u, por tanto, el signo de la
ecuacin es positivo:
d Qu
=k e Q
dt
d Qu
es la cantidad de frmaco que va apareciendo en orina por unidad de tiempo. Q es
dt
la cantidad de frmaco remanente en el organismo en cualquier momento. Sustituimos Q por
kt
Q0 e .
d Qu
=k e Q 0 ekt
dt
Esta ecuacin es la expresin matemtica de la curva de excrecin directa o distributiva. Es
d Qu
una curva monoexponencial. es la velocidad de excrecin urinaria y se suele denominar
dt
Ut (velocidad o grado de excrecin urinaria).
U t =k e Q0 ekt
Ut es una velocidad instantnea (con los distintos valores de U t y tiempo obtendremos la
grfica, pero esto en la prctica es imposible, ya que los datos se obtienen en intervalos de
tiempo: entre las 6h y las 8h, etc. NO podemos calcular velocidades instantneas sino
velocidades medias). En el punto medio del intervalo, la velocidad media se parecer lo
mximo posible a la velocidad instantnea. Como hemos dicho que se obtienen intervalos de
tiempo, vamos a estudiar los incrementos de tiempo. Teniendo en cuenta que:

28
farmayuda.tk

d Q u Qu

dt t
d Qu Qu
no es igual al pero toma un valor similar en el tiempo medio del intervalo
dt t
de recogida de la muestra. Al tiempo medio se le denomina t* y Qu es la cantidad de frmaco
correspondiente en el intervalo de tiempo especificado.
Qu

=k e Q0 ek t
t
Representando Ut (dQu/dt) con respecto al tiempo t* obtenemos una curva cuya pendiente
-kt*
es: e

Si tomamos logaritmos a los dos lados de la ecuacin obtenemos una recta cuya ecuacin
es:
k
log U t =log[k e Q 0] t
2.303
Extrapolando la recta hasta cortar el eje de ordenadas, el valor de la ecuacin toma el valor
k
de log [k e Q 0 ] y la pendiente es
2.303

Intervalos Qu t Qu/t t*

0-4 A 4 A/4 2

4-8 B 4 B/4 6

8 - 12 C 4 C/4 10

12 - 18 D 6 D/6 15

18 - 24 E 6 E/6 21

24 - 48 F 24 F/24 36

Ventajas e inconvenientes de las curvas de excrecin urinaria directa o distributivas:


Ventajas Inconvenientes

Estamos representando velocidades frente a La cantidad de frmaco es muy variable:


tiempos y por tanto, podemos prescindir de est en funcin del volumen de orina
un dato concreto (si nos faltan muchos datos excretado, pH, la dieta, etc. Los datos que
evidentemente no, pero se puede dar el caso
podemos obtener no son tan fiables como los
de que perdamos una muestra y an as
podramos seguir representando la curva). de nivel plasmtico.
Para paliar esto se le administra al paciente un
frmaco basificado, con un volumen
determinado, etc.
2.2. Curvas acumulativas
Partimos de la misma ecuacin:
d Qu
=k e Q
dt
d Qu
=k e Q 0 ekt
dt
29
farmayuda.tk

Aqu lo que hacemos, a diferencia de las curvas directas, es integrar de 0 a infinito la


expresin anterior. La ecuacin que satisface la expresin diferencial es:
(k e Q0)
Q u= (1ekt )
k
Qu es la cantidad de frmaco inalterado que se excreta por orina al cabo de un tiempo dado
(cantidad acumulada de frmaco inalterado que se excreta por orina). ke es la constante de
excrecin renal (orden 1). k es la constante de eliminacin total. Q0 es la cantidad de frmaco
inicial (bolus).
Representando Qu frente a t (ver grfica)
A tiempo infinito (suficiente tiempo para que ocurra tal cosa) e -kt va a tender a 0 (cuanto ms
grande es t, menor es el resultado, ya que el exponente es negativo, hasta que se hace 0) y
podemos despreciar e-kt frente a 1, quedando:
k e Q 0
Qu =
k
Q u es la cantidad de excrecin urinaria mxima: cantidad mxima de frmaco que se

excreta inalterado por orina. Qu se corresponde con el tramo final de la grfica. Siempre

Q >Q
u u
Los tiempos que se representan son los tiempos finales de los intervalos (no son tiempos
medios. Si el intervalo de recogida de muestra es entre las 4 y las 6h, entonces el tiempo que se
coge es 6h y no 5).
Si k e =k (todo el frmaco se excreta inalterado, es decir, un frmaco que no se ha

metabolizado) entonces: Qu =D=Q0
Explicacin de lo anterior:
k e Q 0 k
Qu = si k e =k , entonces el cociente e =1 Qu =Q0=D
k k

Procedimiento sigma-minus: nos permite transformar curvas acumulativas en curvas


monoexponenciales.
A partir de la expresin:
(k e Q 0) kt
Q u= (1e )
k
k e Q0
Sustituimos por Q u :
k
kt
Q u=Q u (1e )

Multiplicamos Qu por el parntesis:
kt
Qu=Qu Qu e

Pasamos Q u al otro miembro (pasa restando) y multiplicamos todo por -1:

Qu Qu =Qu ek t
La cantidad de frmaco remanente que queda sin excretar (de forma inalterada) por

orina es la diferencia Q u Q u (en definitiva es la mxima cantidad de frmaco que se
puede eliminar menos la cantidad de frmaco que se ha eliminado es la cantidad
que queda en el organismo)

Si representamos Qu Qu frente al tiempo, observamos una curva monoexponencial, con
una pendiente igual a la de la curva de los niveles plasmticos y similar a la curva directa, es decir,
la pendiente vale: e-kt

30
farmayuda.tk

Si representamos los logaritmos de estas diferencias, obtendramos una recta (relacin


k
lineal entre cantidad remanente y tiempo), con pendiente . El punto de corte con el eje
2.303
de ordenadas es log Q u

La ecuacin correspondiente que satisface la recta es:


k
log(QuQu )=log Qu t
2.303
Construccin de curvas acumulativas:

Intervalos Qu t Qu
Qu Qu

0-4 A 4 A ...

4-8 B 8 A+B ...

8 - 12 C 12 A+B+C ...

12 - 18 D 18 A+B+C+D ...

18 - 24 E 24 A+B+C+D+E ...

24 - 48 F 48 A+B+C+D+E+F ...

Con el procedimiento sigma-minus representamos las cantidades remanentes, para ello



necesitamos el valor de Qu , ya que el valor de Qu ya lo tenemos. Qu son las cantidades
excretadas en cada intervalo.
Tendramos que tomar muestras de orina hasta no ver ms frmaco, entonces sabremos

cunto vale Q u (todo se ha excretado) pero no sabemos cundo dejar de tomar muestras.
En la prctica, tienen que pasar 7 semividas para considerar que el frmaco ya ha

desaparecido totalmente. Se dice que Qu se determina experimentalmente.

Ventajas e inconvenientes de las curvas sigma-minus (que no dejan de ser curvas


acumulativas) frente a las otras curvas de excrecin urinaria (distributivas o directas):
Ventajas Inconvenientes

Son ms reproducibles que las distributivas o En este procedimiento no podemos perder


directas. muestra de orina porque tenemos que ir
sumandolas (vase valor Qu de la tabla
anterior).

Suponiendo un frmaco de semivida de 10h,


tendran que transcurrir 70h, que son casi 3
das. Requiere mucho tiempo para una

buena determinacin de Q u .

Si cuantificamos una muestra mal, el error se


arrastra (se acumula) y se reflejar en el valor

de Q u , que estar mal calculado. Y si

Qu est mal calculado, las diferencias (

31
farmayuda.tk


Qu Qu ) tambin estarn mal.

En ocasiones no sabemos cual es la


semivida del frmaco y por tanto, no

sabremos calcular Qu

A pesar de que estas curvas son ms reproducibles, en la prctica se trabaja con las
distributivas o directas.

Clculo de parmetros con las curvas directas o distributivas: ke, k y t


1. Usando regresin no lineal de los pares de valores: velocidad y tiempos medios:

U t =k e Q0 ek t
2. Usando regresin lineal: necesitamos los logaritmos de las velocidades y los tiempos
medios:
k
k
log [ e Q0 ] t
2.303
log U t =
3. Grficamente:
A partir de los puntos que nos proporciona el enunciado, dibujamos la recta en papel
semilogartmico, representando log U t frente a t*. La ecuacin de la recta ser:
k
log U t =log[k e Q 0] t
2.303
k
El punto de corte es log[k e Q0 ] y la pendiente
2.303
La k se calcula cogiendo dos valores cualesquiera de velocidad (a diferentes tiempos) y
sacamos la pendiente de la recta tangente a la recta formada por esos dos puntos:
k
tg = k =tg 2.303
2.303
ln 2
La semivida se calcula a partir de la expresin: t =
k
Clculo grfico de semivida: cogemos un valor cualquiera (de velocidad) de la recta y
buscamos el valor mitad de esa velocidad. La semivida ser el intervalo que hay entre los
dos puntos.
No podemos calcular parmetros primarios (necesitamos datos de nivel plasmtico).
Clculo de kx: kx = k - ke

Suponiendo k=0.215h-1, ke=0.2h-1 y kx=0.015h-1. La fundamental va de eliminacin es la


extrarrenal (kx). En cambio, si suponemos que k=0.251h-1, ke=0.001h-1 y kx=0.25h-1. La
fundamental va de eliminacin es la renal (ke).

Clculo de parmetros con las curvas acumulativas: k e, k y tprocedimiento sigma-


minus
1. Usando regresin no lineal: requiere excrecin urinaria mxima y tiempos finales.

Qu Qu =Qu ek t
2. Usando regresin lineal:
k
log(QuQu )=log Qu t
2.303
3. Grficamente:

32
farmayuda.tk


Representando el logaritmo de la diferencia log (Qu Qu ) frente a los tiempos:
k
log(Qu Qu )=log Qu t
2.303
k
El punto de corte es log Q u y la pendiente
2.303
Para calcular k: se coge 2 valores cualesquiera de la recta y se calcula la tangente del
ngulo.
k
tg = k =tg 2.303
2.303
k e Q 0 Qu k
Para calcular ke despejamos de esta ecuacin: Q u = k e =
k Q0
ln 2
La semivida se calcula igual que en las curvas directas: t =
k
Clculo grfico de semivida: cogemos un valor cualquiera (de velocidad) de la recta y
buscamos el valor mitad de esa velocidad. La semivida ser el intervalo que hay entre los
dos puntos.
Clculo de kx: kx = k - ke

Clculo de fe
Qu
fe representa la cantidad de frmaco inalterado que se excreta por orina: f e=
D
k e Q0
Sustituyendo Qu por queda:
k
ke
f e=
k
Otro mtodo: multiplicando arriba y abajo por V:
k e V C l R
f e= =
kV Cl
Clculo de parmetros primarios a partir de curvas directas o acumulativas
Aclaramiento renal: es la velocidad de excrecin urinaria ( d Q u /dt ) entre la
concentracin plasmtica (C). No se puede calcular nicamente con datos de excrecin
urinaria (necesitamos, adems, datos de nivel plasmtico):
d Qu /dt
C lR =
C
Aclaramiento extrarrenal: es la velocidad de excrecin extrarrenal ( d Qu / dt ) entre la
concentracin plasmtica (C). Despejando la velocidad, en la expresin del aclaramiento
renal:
d Qu
=C l R C
dt

Procedimientos para el clculo del aclaramiento renal


Existen 3 mtodos para calcular el aclaramiento renal. En funcin de los datos que nos de el
problema, aplicaremos un mtodo u otro.
1. Un primer mtodo lo aplicamos cuando conocemos la constante de velocidad (k e) y el
volumen de distribucin aparente (V):
A partir de la expresin matemtica del aclaramiento:

33
farmayuda.tk

d Qu /dt
C lR =
C
Despejamos la velocidad:
d Qu /dt=C l R C
Sabemos que d Qu /dt , adems de ser C l R C , es keQ:
k e Q=C l R C
Despejando ke:
C lR C
k e=
Q
Sabemos que C/Q es la inversa del volumen aparente de distribucin (V=Q/C):
C lR
ke=
V
Por tanto, ke (parmetro secundario) depende del aclaramiento y del volumen
aparente de distribucin (parmetros primarios).
Despejamos el aclaramiento, ya que es lo que queremos calcular:
C l R =k e V
2. Un segundo mtodo lo aplicamos cuando conocemos la velocidad de excrecin urinaria (U t
- que se obtiene a partir de las curvas de excrecin urinaria) y las concentraciones
plasmticas (C).
Partiendo de la expresin del aclaramiento renal:
d Qu /dt
C lR =
C
Sabemos que d Qu /dt es Ut por tanto:
U t
C lR =
C
Ut es la velocidad instantnea y sabemos que en el punto medio del intervalo, la
velocidad media se parecer lo mximo posible a la velocidad instantnea
(tomamos incrementos). La C* indica concentracin a tiempo medio.
Qu / t
C lR =
C
Representando Ut frente a C* obtenemos una recta con pendiente positiva (ClR) y su
ecuacin es:

Qu / t=C l R C
3. Un tercer mtodo lo aplicamos cuando tenemos las cantidades de frmaco excretado

inalterado en intervalos de tiempo Q u tt 21 (viene a ser QU) y el rea bajo la curva



t2
AUC t 1 :

A partir de la expresin del aclaramiento renal:
d Qu /dt
C lR =
C
Despejamos dQu/dt y pasamos al otro miembro dt:
d Qu=C l R Cdt
ClR es una constante y a la hora de integrar, puede salir de la integral (no se
integra). Integramos entre dos tiempos cualesquiera (t1 y t2):

34
farmayuda.tk

t2
Q =C l R Cdt
t2
u t1
t1

t2
Cdt esta integral es un rea bajo la curva (es un rea parcial, ya que la
t1
integracin no es entre 0 e infinito sino entre dos tiempos definidos - es un rea que
va desde el tiempo 1 hasta el tiempo 2). Esta integral da como resultado
AUC tt 21 que pasa al otro lado de la ecuacin dividiendo (despejamos el

aclaramiento ClR):
t2
Qu t 1

t2
AUC t 1


C l R=
t2
Suponiendo que nos dan valores de cantidades [ Q u t 1 o Q u ] y de reas, si

representamos Qu frente a C* AUC tt 21 obtenemos una recta cuya

pendiente es ClR y su ecuacin es:
AUC tt 21
Qu tt 21=C l R

Si integramos desde 0 a infinito esta ecuacin:

Q =C l R Cdt
t2
u t1
0

Tendramos que el aclaramiento renal es la excrecin urinaria mxima entre el rea
total bajo la curva:
Q u
C lR =
AUC
El aclaramiento extrarrenal se calcula por diferencia a partir del total: Clx = Cl - ClR
3. Modelo monocompartimental. Administracin por infusin
endovenosa a velocidad constante (niveles plasmticos)
3.1. Consideraciones generales

Con la administracin por infusin endovenosa lo que se pretende conseguir es un nivel de


concentracin de frmaco en el organismo que sea eficaz y mantener ese nivel a lo largo del
tiempo.

Si representamos C frente a t desde que empezamos a infundir el frmaco, a principio


aumentan los niveles plasmticos de frmaco y llega un momento en que los niveles se hacen
asintticos con el eje de abscisas (horizontal), es decir, se alcanza lo que se conoce como meseta
teraputica (est definida por un valor de concentracin concreto). En otras palabras, se alcanza
un nivel de concentracin que es constante en el tiempo.

A un tiempo T (T = tiempo de infusin // no confundir con t minscula), en el que dejamos de


infundir el frmaco, los niveles plasmticos empiezan a descender.

La meseta debe estar comprendida entre la concentracin txica (que est por encima de la

35
farmayuda.tk

meseta) y la concentracin mnima eficaz (que est por debajo de la meseta). Matemticamente:
CME < meseta < CT

El frmaco se incorpora con una velocidad constante y regulada (a X mg/h). A esta velocidad
de infusin del frmaco se le denomina K 0 (la K es mayscula ya que es una velocidad y no una
constante). K0 es la velocidad de entrada del frmaco al compartimento (al organismo).

Aqu no podemos hablar de ninguna absorcin, ya que nosotros incorporamos el frmaco


(la cintica es de orden 0).

Representando C frente a t (ver grfica), se observan 3 tramos definidos: el de subida (a), la


meseta teraputica (b) y el de bajada (c).
a. En el tramo a (de aumento de la concentracin), la velocidad de perfusin es mayor que la
velocidad de eliminacin: K0 > kQ (recordatorio: kQ era dQ/dt, es decir, la velocidad).
b. En el tramo b (meseta teraputica), la velocidad de perfusin se iguala a la de
eliminacin: K0 = kQ. En la meseta ocurre un estado de equilibrio estacional: la velocidad
a la que entra el frmaco es igual a la que sale. Tambin se denomina nivel asinttico. Lo
que se igualan son las VELOCIDADES y NO las constantes de velocidad.
c. En el tramo c (bajada), lo nico que ocurre es la eliminacin: kQ

Vamos a estudiar dos curvas:


Fase de infusin (hasta tiempo T) que comprende los tramos a+b. Representa la entrada
de frmaco en el organismo (por infusin) y la salida del mismo por eliminacin.
Fase de postinfusin (desde tiempo T) que comprende el tramo c. Representa la salida del
frmaco del organismo por eliminacin.
3.2. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de infusin: estudio y expresin
matemtica
En la fase de infusin introducimos un frmaco a una velocidad X. Planteamos la variacin
de la cantidad de frmaco en el organismo en el tiempo. El frmaco vara en la unidad de tiempo
porque entra y sale, por tanto:
dQ /dt=velocidad de entradavelocidad de salida
La velocidad de entrada es la velocidad de infusin (K0) y la de salida es kQ:
dQ/dt =K 0kQ
Integrando esta expresin desde 0 a infinito, la ecuacin que la satisface es la siguiente:
K0
Q= (1ekt )
k
Dividimos los dos miembros de esta ecuacin entre el volumen:
Q K0
= (1ekt )
V kV
Sabemos que la concentracin relaciona la cantidad entre el volumen (C=Q/V) y que kV es
el aclaramiento (Cl=kV). Por lo tanto, la expresin de la ecuacin de la curva de niveles
plasmticos durante la fase de infusin es:
K0
C= (1ekt )
Cl
Si dispusieramos de datos de concentracin plasmtica tomadas a distintos tiempos una vez
comenzada la infusin y representaramos esas concentraciones frente al tiempo veramos un
tramo de subida (a) y si lo dejamos un tiempo veremos la meseta teraputica (tramo b).
3.2.1. Concentracin en el estado de equilibrio estacionario
En la meseta teraputica se alcanza una concentracin constante porque la VELOCIDAD a
la que entra el frmaco es igual a la de salida, es decir, K0=kQ.
Si despejamos Q, la cantidad de frmaco en la meseta ser Q=K 0/k. A esta cantidad, para
distinguirla del resto de cantidades, se le denomina Qee (cantidad de frmaco en el estado

36
farmayuda.tk

estacionario). La velocidad de infusin del frmaco (K0) depende de la constante de velocidad


eliminacin (k) y de la cantidad de frmaco en el estado de equilibrio estacionario (Qee).
Si dividimos entre V a los dos lados:
Q ee K 0
= =C ee
V kV
Cee es la concentracin plasmtica asinttica en el estado de equilibrio estacionario,
depende de la velocidad de infusin (K0) y del aclaramiento, ya que kV=Cl.
K0
C ee=
Cl
Consideraciones sobre la concentracin plasmtica en el estado estacionario (Cee): si
nosotros conocemos el aclaramiento de un frmaco y sabemos qu concentracin queremos
alcanzar en el estado estacionario, podremos establecer la velocidad a la que tenemos que
administrar el frmaco para que se alcance dicha meseta.
Para dos o ms frmacos que presentan el mismo aclaramiento y se han perfundido a
igual velocidad, Qu ocurrir con la Cee? Van a alcanzar la misma concentracin
plasmtica en el estado estacionario (en la meseta).
Dos frmacos que se perfundan a igual velocidad y presenten la misma semivida biolgica,
van a alcanzar la misma concentracin en la meseta. Esto es falso, porque pueden tener la
misma semivida pero no el mismo aclaramiento, y la concentracin en la meseta depende
del aclaramiento. Recordar que el aclaramiento es un parmetro primario que slo se
modifica cuando lo hacen las variables fisiolgicas.
Un frmaco con un volumen aparente de distribucin de 10 L y un aclaramiento de 1 L/h y
otro frmaco que tiene un volumen aparente de distribucin de 100 L y un aclaramiento de
10 L/h. Los dos frmacos presentarn la misma constante de eliminacin (k) y por tanto, la
misma semivida biolgica pero no alcanzarn la misma concentracin en el estado
estacionario puesto que no tienen el mismo aclaramiento.
Por tanto la concentracin en la meseta vara si lo hace la velocidad de perfusin y/o
el aclaramiento.

Consideraciones sobre la cantidad en el organismo en el estado de equilibrio estacionario


(Qee=K0/k): depende de la velocidad de perfusin y de la constante de eliminacin.
Dos frmacos que presentan la misma semivida biolgica, alcanzarn la misma cantidad
en la meseta? S, ya que depende de la constante de velocidad de eliminacin (que
depende de la semivida). En ltima instancia, la constante de velocidad depende del
K0 K 0 V
volumen y del aclaramiento puesto que Qee= = . La cantidad se modifica si se
k Cl
modifica el volumen y/o el aclaramiento.
La cantidad en el estado de equilibrio estacionario vara si lo hace la velocidad de
perfusin y/o la constante de eliminacin (que depende a su vez de la semivida y de
los parmetros primarios).
3.2.2 Tiempo de infusin para conseguir la meseta teraputica
Cunto tiempo tarda en alcanzarse la meseta teraputica? Este tiempo depende del
frmaco (en el fondo depende de la semivida, lo que pasa es que cada frmaco tiene su propia
semivida). Partimos de la ecuacin de la fase de infusin:
K0
C= (1ekt )
Cl
Inciso: a un tiempo infinito, ekt tiende a 0 y por tanto, C=K0/Cl.
En la meseta, K0/Cl ser Cee. Sustituimos:
kt
C=C ee (1e )
Llamamos n al nmero de semividas biolgicas desde que infundimos el frmaco hasta

37
farmayuda.tk

un tiempo t.
t
n= t=nt
t
Este tiempo t lo llevamos a la ecuacin anterior de concentracin:
knt
C=C ee (1e )
Y sustituimos t por ln2/k:
ln 2
kn
k
C=C ee (1e )
La constante k se simplifica:
C=C ee (1enln 2)
Sabemos que eln 2 es :
1 n

2


1
C=C ee
Pasamos Cee a la izquierda y obtenemos un cociente entre concentracin plasmtica
alcanzada en cualquier momento (C) y la concentracin alcanzada en la meseta teraputica (C ee).
Este cociente nos da la fraccin de nivel estacionario alcanzado a un tiempo t.
1 n

2


1
C
=
C ee
Si damos valores a n, cuando transcurran n semividas, qu porcentaje de meseta se
habr alcanzado?

n % meseta alcanzada

1 50

2 75

3 87.5

3.3 90

4 93.75

5 96.9

6 98.4

7 99.2

A efectos prcticos nos quedamos con n=5 y n=7. Cuando se alcanza el 97% de la meseta
se considera que estamos en estado de equilibrio estacionario.
Pregunta tpica Durante cuanto tiempo hay que tener un frmaco para alcanzar la meseta
teraputica? Contestamos: cuando pasan 5 semividas se considera que ya se alcanza el estado

38
farmayuda.tk

de equilibrio estacionario aunque hay autores que exigen 6 o 7 semividas. Se calcula el tiempo
necesario para 5 semividas.
Si 2 o ms frmacos presentan la misma semivida biolgica, qu va a ocurrir con el
tiempo de consecucin de la meseta teraputica? Va a ser igual para los dos.
Tenemos 2 frmacos: penicilina (con semivida igual a 30 min) y el fenobarbital (semivida
de 5 das). Durante cunto tiempo deben perfundirse para alcanzar una meseta
teraputica? Dependiendo de cuntas semividas creamos que tienen que pasar para que
se alcance la meseta (se ha calculado para:+ 3,3 - 5 - 7)
Penicilina:
3.3x30 = 100 minutos
5x30 = 150 minutos
7x30 = 210 minutos si consideramos que tienen que pasar 7 semividas
Fenobarbital:
3.3x5 = 17 das
5x5 = 25 das
7x5 = 35 das
Si queremos mantener la meseta teraputica durante 7h, durante cunto tiempo hay que
perfundir el frmaco? Suponiendo que la semivida del frmaco son 3h: 7x3h=21h (en 21h
se alcanza la meseta porque ya han pasado 7 semividas, y ahora queremos mantenerla
7h). A 21h hay que sumarle 7h de mantenimiento: 21+7=28h.
Si no modificamos la velocidad y aumentamos el aclaramiento, se observa un escaln en
la grfica (una segunda meseta) que est por debajo de la primera meseta porque si el
aclaramiento aumenta, al estar en el denominador, la concentracin disminuye. El aumento
del aclaramiento suele producirse en frmacos con autoinduccin enzimtica.

3.3. Curvas de nivel plasmtico durante la fase de postinfusin: estudio y expresin


matemtica
El esquema es el mismo que en el de la fase de infusin, pero ya no entra ms frmaco en
el organismo (no hay K0).
La cantidad de frmaco cambia nicamente porque sale del organismo (la velocidad de
cambio ser la velocidad de eliminacin). Pueden suceder 2 cosas:
1. Que se alcance la meseta y luego dejamos de infundir.
2. Que no se llegue a alcanzar la meseta debido a que cesamos prematuramente la infusin.
La ecuacin de partida para las 2 situaciones es
dQ/dt =kQ
Si integramos desde 0 a infinito:
kt
Q=Q0 e
Suponiendo que se alcanza el equilibrio estacionario. Q0 ser la de la meseta, es decir, Qee. t
empieza en el momento en que acaba la infusin (a partir de T). Se calcula por diferencia t = t - T
(siendo t el tiempo total, t el tiempo a partir de T, y T el tiempo de infusin).

Q=Q ee ek t '
Si dividimos los dos miembros de la expresin entre el volumen aparente de distribucin,
obtendramos la expresin en funcin de la concentracin:

C=C ee ek t '
Esta expresin permite conocer las concentraciones plasmticas a cualquier tiempo.

Suponiendo que no se alcanza el equilibrio estacionario. Q0 ser la primera cantidad cuando


empieza la postinfusin (cuando empieza a bajar) y se le denomina QT.

Q=Q T ekt '


Si dividimos entre el volumen tendremos las concentraciones:

39
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C=CT ek t '
CT es la concentracin de frmaco en plasma en el momento de finalizar la infusin. t es el
tiempo transcurrido desde el final de la infusin. Sustituimos CT en la expresin anterior por: CT =
K0
(1ekT )
Cl
K0

C= (1ekT ) ek t '
Cl
3.4. Clculo de parmetros farmacocinticos primarios y secundarios
3.4.1. Fase de postinfusin
1. Usando regresin no lineal:

a. C=CT ek t ' (si no se alcanza el equilibrio)



k t '
b. C=C ee e (si se alcanza el equilibrio)
2. Usando regresin lineal:
k
a. logC=logC T t ' (si no se alcanza el equilibrio)
2.303
k
b. logC=logC ee t ' (si se alcanza el equilibrio)
2.303
3. Grficamente:
a. Si NO se consigue la meseta teraputica durante la fase de infusin:
i. Clculo de k:
1. Si representamos el logC frente a t obtenemos una recta con
k
pendiente -k/2.303 y la ecuacin es: logC=logC T t'
2.303
2. La constante de eliminacin se calcula a partir de la tangente.
Cogemos 2 valores aleatorios y se calcula la pendiente (la tangente)
entre esos dos puntos. tg = k/2.303
ii. Clculo de la semivida:
1. Cogemos una concentracin cualquiera y su concentracin mitad. La
diferencia entre los tiempos de las dos concentraciones ser la
semivida.
2. Una vez obtenida la semivida por esta manera calcularamos la k a
ln2
partir de k=
t
iii. Clculo de V y Cl:
1. CT se calcula experimentalmente y despejamos el aclaramiento de
K0
CT = (1ekT )
Cl
2. Una vez tenemos el aclaramiento, calculamos el volumen sabiendo
que que k=Cl/V

b. Cuando si se alcanza la meseta teraputica durante la fase de infusin:


i. Clculo de k: igual que si no se alcanza la meseta teraputica
ii. Clculo de la semivida: igual que si no se alcanza la meseta teraputica
iii. Clculo de V y Cl:
1. Cee se determina experimentalmente y despejamos el aclaramiento
de Cee=K0/Cl
2. Sabiendo el aclaramiento despejamos el volumen de k=Cl/V

3.4.2. Fase de infusin

40
farmayuda.tk

K0
A partir de la expresin C= (1ekt ) sustituimos Cee=K0/Cl y queda:
Cl
C=C ee (1ekt )
Multiplicamos Cee por el parntesis:
C=C eeCee ekt
Pasamos Cee al otro miembro:
kt
CC ee =C ee e
(cambiamos el signo multiplicando todo por -1):
C +C ee =C ee ekt
(reordenamos):
C eeC=Cee ekt
Esta expresin es monoexponencial. Para trabajar con esta ecuacin se tiene que alcanzar
la meseta teraputica (para saber el valor de C ee). Si representamos C eeC frente al tiempo
obtenemos una curva monoexponencial. La pendiente vale e-kt.
Si representamos los logaritmos de las diferencias frente al tiempo veramos una relacin
lineal:

1. Cuando se alcanza la meseta teraputica:


kt
a. Usando regresin no lineal: C ee C=Cee e
k
b. Usando regresin lineal: log(C eeC )=log C ee t
2.303
c. Grficamente:
k
i. Clculo de k: a partir de log(C eeC )=log C ee t
2.303
1. La constante de eliminacin se calcula a partir de la tangente.
Cogemos 2 valores aleatorios y se calcula la pendiente (la tangente)
entre esos dos puntos. tg = k/2.303
ii. Clculo de semivida: igual que en postinfusin
iii. Clculo de V y Cl: igual que en postinfusin
1. Cee se determina experimentalmente y despejamos el aclaramiento
de Cee=K0/Cl
2. Sabiendo el aclaramiento despejamos el volumen de k=Cl/V
3. Cuando no se alcanza el estado de equilibrio estacionario durante la fase de infusin:
a. La ecuacin es la misma que si se hubiera alcanzado la meseta:
K0
C= (1ekt )
Cl
b. No conocemos el cociente K0/Cl. La ecuacin anterior tiene dos incgnitas (Cl y k) y
no podemos utilizar la frmula.
K0
c. A partir de C = (1ekt )
Cl
d. Representamos concentraciones frente a [ 1ekt ]
e. Obtenemos una recta con pendiente positiva: K0/Cl
f. Calculamos la pendiente de la recta y despejamos el aclaramiento.

Clculo de AUC de nivel plasmtico


El rea total bajo la curva ser la suma del rea que haya desde 0 hasta T y de T hasta
infinito:
T
( AU C 0 )=( AU C0 )+(AU C T )
Fases de infusin (0 a T):
41
farmayuda.tk

T T
K0 K K
( AU C )= Cdt =
T
0
0 0 Cl
1
[ 1
] [
(1ekt ) dt= 0 T + (ekT 1) = 0 T + (ekT 1)
Cl K kV k ]
Fase de postinfusin (T a ):
kT
1e


2
k V
K0
C k k
CT ekt dt= T CT = 0 (1ekT )= 0 (1ekT )(AU C T )=
k Cl kV

Cdt=
T

( AU C )=
T
T
Por lo tanto:
kT
1e

K 0
K0
( AU C 0 )=
kV [ 1
T + ( ekT 1) +
k ]
D perfusin
K 0 T =D prefusin T =
K0
kT
1e

K0
K
kV [D
K0
1
( AU C 0 )= 0 perfusin + (ekT 1) +
k ]
D D
( AU C 0 )= perfusin = perfusin
k V Cl
El rea total bajo la curva depende de la dosis administrada y del aclaramiento. Ocurre lo
mismo que en el bolus intravenoso. El aclaramiento no depende de la va de administracin,
por lo que el rea bajo la curva slo depende de la dosis.
Tras administrar un frmaco por infusin endovenosa a velocidad constante,
independientemente de si se alcanza o no la meseta teraputica, el rea total (AUC) de niveles
plasmticos obtenida tras la administracin por perfusin a velocidad constante representa el
mismo valor que el obtenido tras la administracin en el bolus, siempre que la dosis sea la
misma:
AU C bolus= AU C perfusin
Esto se cumple siempre que D bolus =D perfusin
3.5. Dosis de choque o de carga (D*)
Las formas de liberacin sostenida tienen procesos cuya cintica es de orden 0.
La dosis de choque sirve para adelantar el tiempo de consecucin de la meseta. Es muy til
para frmacos de semivida elevada, ya que se consigue la meseta teraputica desde el principio
(desde tiempo 0). Se hacen 2 administraciones simultneas: un bolus y una perfusin. El bolus
nos proporcionar una concentracin inicial X, la cual se mantendr a lo largo del tiempo gracias a

42
farmayuda.tk

la perfusin. La idea es tener una concentracin eficaz desde tiempo 0. Si administraramos solo
un bolus, obtendramos esa concentracin desde tiempo 0, pero al cabo de un tiempo el frmaco
se elimina y eso no nos interesa; queremos que esa concentracin eficaz se mantenga a lo largo
del tiempo y para ello se administra (simultneamente al bolus) una perfusin endovenosa. El
sumatorio de la grficas de bolus y de perfusin es la siguiente (ver grfica)
Simultneamente con la perfusin se administra un bolus, llamado dosis de choque o dosis
de carga (D*).
La dosis tiene que ser tal que al distribuirse en ese volumen de distribucin de una
concentracin igual a la de la meseta, es decir: Cee=C0
La perfusin tiene que tener una velocidad constante para mantener la meseta. Un aumento
en la velocidad de perfusin se traducir en un aumento de la Cee (habr ms cantidad de frmaco
en el mismo volumen. Recordar que la concentracin en la meseta se rige por la velocidad de
perfusin y por el aclaramiento, pero decamos que el aclaramiento solo variaba cuando lo hacan
las variables fisiolgicas, por eso solo estudiamos la variacin de la velocidad de perfusin). Y al
revs, si disminuye la velocidad de perfusin, C ee ser menor. Nos interesa que Cee sea constante
en el tiempo, es decir, que la velocidad de perfusin debe ser constante en el tiempo.
La K0 y el Cl son los que gobiernan la meseta:
D =Cee V Qee
K0
K 0=C ee Cl Cee =
Cl
1. Si la D* administrada es superior a la necesaria (pero menor que la txica), la puedo
administrar, pero los valores de concentracin bajarn y se mantendrn segn la perfusin.
2. Si la D* administrada es inferior a la necesaria (pero superior a la mnima eficaz), los
valores de concentracin subirn hasta alcanzar la meseta.
El tiempo en alcanzar la meseta, para ambos casos, depende de la semivida.

Bolus intravenoso:
kt
Q bolus=Q 0 e
Qbolus es la cantidad aportada por el bolus. Si es un bolus, entonces Q0=D*
Infusin endovenosa:
K0
Q perfusin= ( 1ekt )
k
Dosis de choque (sumatorio de Qbolus y Qperfusin):
K0
Qtotal =D ekt + (1ekt )
k
Dividiendo entre el volumen:
D kt K 0

Ctotal = e + (1ekt )
V kV
Sabemos que Cl = k V:
kt
1e
D kt K 0

)
Ctotal = e +
V Cl
Ejemplo:
k=0.421 h-1
V=10L
Cl=4.21 L/h
Se quiere alcanzar desde el principio Cee=9.5 mg/L Qu dosis de choque necesitamos
administrar? Para mantener esa concentracin a qu velocidad debemos perfundir?
D*=CeeV=9.510 = 95 mg

43
farmayuda.tk

K0=CeeCl=9.54.21 = 40 mg/h
Qu ocurre si en vez de administrar 95 mg dispongo de 125 mg? Qu ocurre si dispongo de 75
mg?
1ekt
D

K )
Ctotal = ekt + 0
V Cl
D* es CeeV
C ee V kt K 0
C= e + (1ekt )
V Cl
Cee a su vez es K0/Cl:
K 0 kt K 0
C= e + (1ekt )
Cl Cl
Multiplicamos por el parntesis:
K 0 kt K 0 K 0 kt
C= e + e
Cl Cl Cl
K
C= 0 =C ee
Cl
Si la dosis de choque es la adecuada para mantener la cantidad necesaria de frmaco en el
estado de equilibrio estacionario, en todo el tiempo, la concentracin ser constante.
Modificacin de parmetros:
Cl V k K0

Cee

Qee

t90%

D*
4. Modelo monocompartimental. Administracin por infusin
endovenosa a velocidad constante (datos de excrecin urinaria)
3 formas para calcular la fraccin de dosis de frmaco que se excreta inalterado por orina (fe):

Qu
f e=
D
k
f e= e
k
Cl
f e= R
Cl
Multiplicando la segunda expresin por Q:
k e Q velocidad de excrecin urinaria(U t )
f e= =
kQ velocidad de excrecintotal (K 0 )
En la meseta teraputica:
U

t ee


f e =
La meseta se alcanza porque la velocidad de administracin es igual a la de eliminacin.

44
farmayuda.tk

K 0=kQ
K 0=kQ ee
K K V
Qee= 0 = 0
k Cl
(Ut)ee se puede obtener experimentalmente:
U

t ee


f e =
Ejemplo: Calcule la fe cuando un frmaco se administra por infusin endovenosa a 10 mg/h si se
sabe que en la meseta se excreta a una velocidad de 3 mg/h:
U

t ee


f e =
5. Modelo monocompartimental. Administracin por va extravasal
(niveles plasmticos)
Denominamos Qa a la cantidad de frmaco en cualquier momento en el lugar de absorcin.
ka es una constante de velocidad de cintica lineal o de orden 1, al igual que k. Como hay 2
constantes, pueden ocurrir 2 situaciones: ka > k o ka < k (la absorcin es el factor limitante de la
eliminacin si ka<<k).
1. Si ka>>k (para la mayora de los frmacos. La otra situacin se estudia al final del tema y
hay que aplicar el modelo flip-flop)
Esto ocurre en la mayora de los frmacos convencionales. La velocidad de cambio de la
cantidad de frmaco en el organismo ser las ganancias por la absorcin menos las prdidas por
eliminacin:

dQ k a FD kt k t
=ganancias prdidas=k a QakQ Q= (e e )
a

dt 0
k a k
La expresin anterior indica la evolucin temporal de la cantidad de frmaco en el
organismo cuando se administra por va extravasal.
La integracin se realiza mediante el procedimiento de las transformadas de Laplace.
F es la fraccin de dosis absorbida que llega inalterada al organismo (para F=1 indica
que la biodisponibilidad es del 100%)
D es la dosis administrada.
FD es la cantidad que llega inalterada a la circulacin general = dosis til o dosis
absorbible.
1. Perfil de la curva de niveles plasmticos
Si dividimos la ecuacin de la cantidad de frmaco entre V obtendremos la concentracin
plasmtica:
k
V( ak )(ekt ek t )a

k FD
C= a

Esta ecuacin se puede reescribir como:
C=I(ekt ek t )a

45
farmayuda.tk

k
V( ak )
Donde I vale
k a FD

A esta ecuacin se le denomina funcin de Bateman. Bateman estudi esta ecuacin


para observar la transformacin de una sustancia radiactiva en otra.
Estudio de los tramos de la curva (ver grfica):
a-b: velocidad de absorcin mayor que velocidad de eliminacin: kaQa>kQ
b: equilibrio estacionario: kaQa=kQ (velocidad de absorcin igual a velocidad de
eliminacin)
b-c: hay menos cantidad absorbible: kaQa<kQ
c-d: solo hay eliminacin: kQ
Hasta un tiempo t (todo lo que hay antes del tramo c) coexisten absorcin y
eliminacin.
El tramo a-b-c es la fase absortiva de la curva: existe absorcin y eliminacin.
El tramo c-d es la fase postabsortiva: solo existe eliminacin. El tramo c-d de las
curvas plasmticas lo podemos predecir puesto que conforme aumenta t (a partir
del tramo c), ek t tiende a 0 ms rpidamente que ekt porque ka > k, y por
a

tanto, para tiempos muy largos (tramo c-d) podemos considerar que:
k a FD kt
C= e
V(k ak)
C=I ekt
Si tomamos logaritmos, a partir de un tiempo t (cuando termina la fase absortiva) existe una
relacin lineal entre las concentraciones y los tiempos. La ecuacin de la recta sera:

logC=log
[ k a FD

]
k
V(k ak ) 2.303
t

k
logC=logI t
2.303
Lo que va entre corchetes se denomina I ( I de interseccin). El log I es la
k
V( ak )
interseccin con el eje de ordenadas. Hay que saber a qu equivale I , es decir:
k FD
I= a

Clculo de parmetros secundarios k y semivida


Usando regresin no lineal: tenemos que conocer los pares de valores C y t:
t

ekt ek a

)
C=I
Fase postabsortiva:
k
Usando regresin lineal: logC=logI t
2.303
Grficamente:
k
logC=logI t
2.303
k
La pendiente vale . Si extrapolamos la pendiente hasta el eje de
2.303
ordenadas obtenemos el logI .
La k se calcula a partir de la tangente de alfa (como siempre):

46
farmayuda.tk

k
tg = k =tg 2.303
2.303
ln 2
La semivida se obtiene a partir de la relacin con k. t = . Tambin
k
podemos coger un valor cualquiera y buscar su valor mitad y ver el tiempo
que tarda esa concentracin en reducirse a su mitad, ese tiempo sera la
semivida.

Clculo de AUC
k a FD k FD k
1 1
( ekt ek t ) dt= a
a
( )= k ak
V(k ak) V (k ak ) k k a V ( ak )( )
k a k
AUC= k a FD


FD
AUC =
Vk
El rea depende de la fraccin de dosis absorbida, de la dosis administrada y del
aclaramiento (que es Vk, vase denominador).
FD
AUC =
Cl
En toda expresin de va extravasal tenemos que tener F.
F Dev
AU C ev =
Cl
F D biv
AU C biv=
Cl
F D piv
AU C piv=
Cl
Donde ev es extravasal, b-iv es bolus intravenoso y p-iv es perfusin intravenosa.
Si Dev=Db-iv=Dp-iv entonces AUCev=FAUCb-iv=FAUCp-iv.
Podemos emplear estas igualdades para despejar F (interesante a la hora de calcular F a
partir de las AUC).
Ej: si nos dan reas de bolus y nos dicen que la dosis administrada para un mismo
frmaco que es administrado por va intravenosa rpida (bolus) y por va extravasal es
igual, entonces podramos calcular el rea bajo la curva (porque la del bolus ya nos la dan)
con el mtodo de los trapecios y despejar F:
AU Cextravasal
F=
AU C bolus

Clculo de parmetros secundarios


t
1. Usando regresin no lineal:
ekt ek a

)
C=I
k
2. Usando regresin lineal: logC=logI t
2.303
3. Grficamente:
k
a. Representamos logC frente a t: logC=logI t
2.303
b. Cogemos dos concentraciones del tramo c-d y calculamos el ngulo:
k
tg =
2.303

47
farmayuda.tk

ln2
c. Despejamos k. Conociendo k podremos calcular la semivida: k= .
t

Clculo de parmetros primarios


Lo primero que se calcula es el aclaramiento y luego el volumen.
Para calcular el aclaramiento: podemos tener dos situaciones: en las dos siempre tendremos
Dextravasal y AUC (calculada por el mtodo de los trapecios).
1. Podemos conocer F:
F D ev
a. AU C ev=
Cl
F D ev
b. Cl=
AU Cev
2. Podemos no conocer F: se calcula el aclaramiento relativo (en funcin de F)
D ev
a. Cl /F=
AU C ev

Para calcular el volumen: podemos tener dos situaciones:


1. Se acude a la relacin entre parmetros primarios y secundarios: k=Cl/V. Si no tenemos F,
damos el volumen de distribucin relativo:
Cl F D ev
V= =
k AU C ev k
V D ev
=
F AU C ev k

2. Despejamos el volumen desde esta expresin (es un clculo grfico y no es tan exacto).
k a FD
I=
V(k ak)
k FD 0
V= a
I(k ak )
Estudio del proceso de absorcin
ka rige la velocidad de desaparicin del frmaco del lugar de absorcin (o la velocidad a la
que se absorbe el frmaco - velocidad de absorcin).
d Qa
=k a Q a
dt
Integrando desde 0 a infinito:
k a t
Qa 0 e
Q a=
Qa es la cantidad remanente en el lugar de absorcin.
(Qa)0 es la cantidad remanente en el lugar de absorcin a tiempo 0 (ser la dosis total, a
nosotros nos interesa la dosis til FD).
Esta ecuacin nos permite conocer la cantidad de frmaco en el lugar de absorcin a
distintos tiempos.
2. Fraccin de dosis absorbible
Al producto FD se le denomina dosis til o absorbible. F no es siempre 1, ya que puede
disminuir por efecto de primer paso, etc. F es parmetro primario, ya que se modifica cuando lo
hacen las variables que modifican la absorcin del frmaco.

Semivida de absorcin (ta)

48
farmayuda.tk

Se define como el tiempo necesario para que cualquier cantidad en el lugar de absorcin se
reduzca a la mitad. Tiempo necesario para que cualquier cantidad, que es susceptible de
absorberse, se nos reduzca a la mitad.
Se relaciona con la k de velocidad de absorcin.
ln 2
t a=
ka
3. Estimacin de la constante de velocidad de absorcin (ka). 2 mtodos
Directos: miden la constante de velocidad de absorcin in situ (en el propio lugar de
absorcin). No son aplicables al hombre. Se basan en 3 hechos:
1. Aislar un tramo del tracto digestivo
2. Mantener o perfundir en (o por) ese tramo la solucin de frmaco
3. Determinar las concentraciones o cantidades de frmaco remanentes en la solucin
a distintos tiempos.
Uno de estos mtodos para el clculo de la constante de velocidad de
absorcin es el de Doluisio y Swintosky (1969) y se basa en los tres pasos
anteriores.
A partir de las concentraciones o cantidades obtenidas en el tramo aislado
del tracto digestivo, y representandolas frente al tiempo, obtenemos una
t
Qa 0 ek a

curva monoexponencial cuya frmula es y despejamos ka de


Q a=
ah.
Indirectos: determinan la constante de velocidad de absorcin sobre la base del
estudio e interpretacin de las curvas de nivel plasmtico obtenidas tras la
administracin extravasal. Son aplicables al hombre. Hay 5 mtodos:
1. El mtodo de anlisis mediante regresin no lineal de las curva de nivel plasmtico
obtenidas tras la administracin extravasal.
kt k t
C=I(e e ) a

Para este mtodo es imprescindible suponer que la absorcin y la


eliminacin son de primer orden aparente, es decir, cuando estamos en
cintica lineal (ka>>k).
k t
Conforme aumenta el tiempo, el trmino e tiende a 0 ms
a

-kt
rpidamente que e .
A partir de un determinado momento, la curva refleja la eliminacin del
frmaco en otra ecuacin ms sencilla: C=I ekt
k
Tomando logaritmos obtendremos la ecuacin: logC=logI t . La
2.303
extrapolacin de la curva corta en el eje de ordenadas y el valor del punto
de corte es logI .
2. Otro mtodo es el mtodo de los residuales: si se calculan en la porcin
extrapolada de la fase final los valores tericos de concentracin correspondientes
a los tiempos en los cuales existe absorcin del frmaco (tenemos una curva, la
parte del principio es la parte absortiva, y por encima de la curva va una recta que
es la extrapolada. Nos estn diciendo que calculemos en la recta extrapolada las
concentraciones representadas en la curva. A cada concentracin de la curva le
corresponde una concentracin terica en la recta extrapolada), y se restan de ellos
los respectivos valores experimentales, se obtienen unos valores denominados
residuales.
k
A partir de logC=logI t , sustituimos t por los tiempos de la
2.303
curva y calculamos la concentracin correspondiente de la recta

49
farmayuda.tk

extrapolada.
La representacin en grfica semilogartmica de estos valores residuales
frente a los correspondientes tiempos definen una recta, denominada de
residuales, que refleja el proceso de absorcin.
Cresiduales = Cextrapoladas - Cexperimentales
Cextrapoladas= I ekt
Cexperimentales= I(ekt ek t ) a

Restando una de la otra:


Cresiduales= I ek t a

Tomando logaritmos:
ka
logCresiduales= logI t
2.303
Situaciones en la prctica:
Las rectas correspondientes a las fases de eliminacin y de
absorcin se cortan a tiempo 0; ambas tienen la misma ordenada
en el origen (I). En esta situacin, cuando se cortan a tiempo cero,
es cuando se dice que no existe tiempo (o periodo) de latencia en la
absorcin.
Tambin puede ocurrir que las rectas correspondientes a las fases
de eliminacin y de absorcin tengan distinta ordenada en el origen
(I e I respectivamente). Se cortan a un tiempo t diferente (mayor) de
cero. En este caso se dice que existe tiempo de latencia.
Qu es el tiempo o perodo de latencia (t0)? Es el tiempo que
transcurre desde que se administra un frmaco por va extravasal
hasta que comienza su absorcin. Empieza su absorcin cuando
empiezan a aparecer niveles de frmaco en la circulacin
general. Este tiempo de latencia (o retardo en la absorcin) se debe
fundamentalmente al proceso de liberacin del frmaco (liberacin
lenta) o a otros factores propios del organismo (vaciado gstrico:
cuando hay alimentos, el vaciado gstrico es ms lento). Hay que
tener en cuenta que si hay tiempo de latencia, el valor de t max
cambia. Concretamente, si nos dicen que tmax es igual a 5 pero hay
tiempo de latencia (t0), que vale 2. Pues tmax realmente no valdr 5
sino 5-2=3. Esto es as porque tmax se calcula a partir de cuando
comienza la absorcin, es decir, a partir de t 0 (se corre el eje Y hasta
t0).
La I de la ecuacin de Bateman se corresponde al punto de
corte entre las dos rectas, NO a la interseccin con el eje de
ordenadas! Al considerar el punto de corte I fuera del eje de
ordenadas, hay que restarle al tiempo, un tiempo t.
k(t t 0) k a (t t 0)
C=I(e e )
Cextrapoladas= I e -kt

Cresiduales= I ek t a

A t=0, la concentracin extrapolada es igual a la concentracin residual.


I ek t = I ek t
ak 0 0

Despejamos t0 de estas ecuaciones y queda:


I'
ln( )
I''
t 0=
kk a

50
farmayuda.tk

Resumen del mtodo de residuales: este mtodo lo que nos permite es calcular la k a. Para
ello, lo que haremos ser calcular la semivida de una recta que obtendremos de restar los
valores de la recta extrapolada (que se extrapola desde la fase final de la curva hasta
cortar el eje Y) y los valores experimentales (es decir, los de la propia curva). La diferencia
de estos dos valores nos darn otros, que si los representamos, obtendremos una recta. Si
calculamos la semivida en esta nueva recta, obtendremos la semivida de absorcin (ta -
esto se hace fcilmente: cogemos una concentracin y su mitad y vemos cunto tiempo ha
ln2
pasado de una a otra). Una vez obtenida la semivida, despejamos ka de: ka =
t a
3. Mtodo de Dost o mtodo de nivel plasmtico mximo. Representando C frente a t
tenemos 2 parmetros importantes: Cmax (concentracin mxima alcanzada a
tiempo t) y tmax . Hay dos mtodos para calcular tmax:
Mtodo cintico:
El mximo de la curva se alcanza cuando la velocidad de eliminacin
d Qa d Q
se iguala a la de absorcin, es decir: =
dt dt
d Qa
La velocidad de absorcin viene dada por la ecuacin: - =
dt
kaQa
Por otra parte, la velocidad de eliminacin del frmaco viene dada
d Q
por la siguiente expresin diferencial: - = kQ
dt
Vamos a considerar el valor absoluto de las expresiones (quitamos
el signo menos).
En el mximo de la curva Qa ser (Qa)max. Reformulamos las
ecuaciones:
d Qa
= ka(Qa)max
dt
d Q
= kQmax
dt
Si los primeros trminos de las dos ecuaciones son iguales en el
mximo de la curva, podemos igualarlos.
d Qa d Q
=
dt dt
ka(Qa)mx = kQmx
Vamos a calcular (Qa)max y Qmax por separado y luego pondremos sus
valores correspondientes en esta ecuacin.
La ecuacin que indica la evolucin temporal de la cantidad de
frmaco en el lugar de absorcin es:
Qa 0 ek t
a

Q a=
Q a 0=FD

Sustituimos en la anterior ecuacin y queda:
k a t
Qa=F D e
Cuando t = tmx, Qa ser (Qa)mx
tmx
Q a mx =FD ek a

51
farmayuda.tk

Ahora vamos a calcular Qmax que est en la parte derecha de la


ecuacin: ka(Qa)mx= kQmx
La ecuacin que indica la evolucin temporal de la cantidad de
frmaco en el organismo es:
k a FD kt k t
Q= (e e ) a

k a k
Cuando t = tmax, Q ser Qmax y t ser tmax:
k a FD k t t max
Qmax = (e ek max a
)
k ak
Sustituimos (Qa)max y Qmax en la ecuacin: ka(Qa)max= kQmax
Se simplifica y despejamos tmax:
1 k
t max= ln ( a )
k ak k
2.303 ka
t max= log ( )
k ak k
El tiempo de consecucin tmax depende de dos parmetros: ka y k
(constante de velocidad de absorcin y de eliminacin). NO
depende de la dosis.
Mtodo matemtico: a partir de la expresin C=I(ekt ek t ) , a

multiplicamos I por el parntesis y derivamos respecto del tiempo:


dC
=Ik ekt + I k a ek t a

dt
dC
En el mximo la derivada vale 0 ( =0). Podemos sacar factor
dt
comn I y pasarlo al otro miembro (que valdr 0), es decir, se
simplifica el trmino I . Pasamos al otro lado el trmino
kt
k e :
kt k t
k e =k a e max a max

Despejando tmax de esta ecuacin:


lnk( kt max )=ln k a(k a t max )
1 ka
t max= ln ( )
k ak k
Suponiendo diferentes ka para un mismo frmaco a diferentes administraciones, a
mayor ka, el tmax disminuye. Conforme la ka es ms lenta, el tmax aumenta. Si las
constantes de eliminacin no varan, las cadas de la fase postabsortiva son
paralelas.
Clculo de ka a partir de la expresin de tmax. Necesitamos conocer k y tmax,
que se calculan grficamente: tmax se calcula por tanteo mirando los valores
entorno al mximo, mientras que k se calcula en torno a la bajada de
eliminacin.
Clculo de Cmax.
A partir de C=I(ekt ek t ) a

kt k t
Cuando t = tmx entonces Cmax =I (e e ) max a max

t max
Despejamos e
k a t max
de esta ecuacin: k ekt =k a ek
max a

k a t max k kt max

e = e
ka
Sustituimos esta expresin en la del punto 2:

52
farmayuda.tk

k k t
e max

ka
kt
e
max


Cmax =I
kt max
Sacamos factor comn e :
k
ka
1

kt
Cmax =I (e ) max

k a FD
Sustituimos I por su valor equivalente ( I = ) y
V( k ak)
podemos simplificar ka y (ka-k):
FD k t
Cmax = e max

V
Cmax depende del aclaramiento puesto que depende de k.
Suponiendo varias ka para diferentes formas de administracin, vemos que
conforme disminuye la constante de velocidad de absorcin, la
concentracin plasmtica mxima tambin lo hace. En cambio, el
tiempo de consecucin mximo aumenta.
ka, tmax, Cmax
ka, tmax, Cmax
El pedaleo es que: si ka aumenta, el tmax disminuye. Si llevamos el
tmax a la ecuacin de Cmax, como est en un exponente negativo,
conforme aumenta el tmax, disminuir Cmax.
4. Mtodo de Wagner y Nelson o de los porcentajes sin absorber:
En este mtodo lo nico que suponemos es que el proceso de eliminacin
es de orden 1 o de orden 1 aparente. Nos da igual el valor de la
absorcin. Este mtodo NO tiene en cuenta la absorcin!
Vamos a trabajar con cantidades. La cantidad de frmaco absorbida a
cualquier tiempo (At) ser: la que existe en ese momento ms la que se ha
eliminado hasta ese momento. A esta cantidad eliminada la denominamos
Qe.
At=Q+Qe
La cantidad presente en el organismo en un determinado momento se
relaciona con la concentracin plasmtica a travs del volumen: Q=CV
Por otro lado:
d Qe /dt d Qe
Cl= =Cl C
C dt
Integramos entre 0 y un tiempo t cualquiera. El aclaramiento sale de la
integral porque es una constante. La integral de Cdt es el rea bajo la curva
(que ser parcial puesto que no integramos de 0 a infinito).
t
d Qe
=Cl Cdt Qe =ClAUC
dt 0
Sustituimos en la primera frmula:
t
A t =Q+Q e =CV + Cl Cdt
0
Cambiamos el aclaramiento por kV:

53
farmayuda.tk

t
A t =CV + kV Cdt
0
Sacamos factor comn V:
Cdt
t

C+ k
0
A t=V
La cantidad de frmaco absorbida a tiempo infinito ( A ) ser la
dosis. A tiempo infinito la concentracin vale 0. La integral entre 0 e infinito
de la concentracin es el rea bajo la curva (AUC).
A =VkAUC
Si F=1 A =D (dosis)
Si F1 A =FD (dosis til o absorbible)
La diferencia entre la cantidad de frmaco absorbida a tiempo infinito (
A ) y la cantidad de frmaco absorbida a cualquier tiempo (At), es la
cantidad de frmaco que permanece en el lugar de absorcin en
cualquier instante (A), es decir, la cantidad remanente en el lugar de
absorcin (susceptible de absorberse).
d Qa
- = kaQa
dt
Integramos de 0 a infinito:
Qa = (Qa)0 e- k a t
(Qa)0 es la cantidad de frmaco en el lugar de absorcin a tiempo 0,
entonces: (Qa)0 = F D.
k a t
A A t =FD e
Si F1 A =FD (dosis til o absorbible):
k a t
A A t =A e
La representacin grfica de las diferencias de estas cantidades frente a los
correspondientes tiempos, refleja el proceso de absorcin del frmaco. La
curva es monofsica.
Si representamos los logaritmos de las diferencias frente al tiempo, vemos
k a
una relacin lineal con pendiente negativa ( ). La ecuacin sera:
2.303
ka
log( A A t )=log A t
2.303
Por tanto:
C

AU

A =Vk
C
AU
Ct + k
A t =V
Datos necesarios para el clculo de A y A t : k (grficamente en la

54
farmayuda.tk

C C
fase de eliminacin o postabsortiva), AU y AU (mtodo de


trapecios para ambas), Ct (concentraciones experimentales, las tenemos) y
V (calculado a partir del aclaramiento). Poda ocurrir 2 cosas: podemos
conocer o no F. Si no conocemos F no podemos calcular A ni A t !!!.
Wagner y Nelson intentaron evitar tener que conocer la F. Representaron los
porcentajes sin absorber (antes se representaban las cantidades sin
absorber) frente al tiempo (por eso se le llama mtodos de los porcentajes
sin absorber). El inconveniente de la F se subsana si se representan los
porcentajes remanentes.
Dividimos entre infinito a los dos lados de la ecuacin:
t
A A t =A ek a

Dividimos todo entre A :


A A t A ek t a

=
A A
A
1 t =ek t a

A
At
es la fraccin de dosis absorbida a un tiempo t.
A
At
1 es la fraccin de dosis remanente en el lugar de absorcin a
A
un tiempo t, es decir, la fraccin que permanece sin absorber.
Se representan estos valores pero multiplicados por 100 (porque son
porcentajes):
At
(1 ) 100=100 ek t a

A
Si tomamos logaritmos la ecuacin de la recta sera:
At k
log(1 ) 100=log 100 a t
A 2.303
Situacin en la prctica:
La representacin grfica de los porcentajes sin absorber frente a los
correspondientes tiempos es una curva monoexponencial (una
recta en escala semilogartmica).
La representacin grfica de los logaritmos de los porcentajes sin
absorber frente a los correspondientes tiempos es una recta lineal.
Presenta una cintica de absorcin de orden cero.
La representacin grfica de los porcentajes sin absorber frente a los
correspondientes tiempos tiende a la recta en la porcin inicial,
presenta una aparente curvatura en los tramos medios, y sta se
hace muy notoria en los finales (palo de hockey - cintica de
absorcin de Michaelis-Menten).
5. Deconvolucin (no lo estudiamos).
4. Reglas de las curvas de nivel plasmtico
Hay una serie de fenmenos que se observan en las curvas de nivel plasmtico que pueden
considerarse reglas, es decir, que se cumplen siempre.
Condiciones o supuestos:
Los frmacos tienen que comportarse en el organismo como monocompartimentales.

55
farmayuda.tk

Que la ka >> k
Que las dosis administradas por esas distintas vas sean las mismas dosis.
Que F = 1 para ese frmaco.
Que el aclaramiento y el volumen no varen entre las administraciones de ese frmaco.
Tienen que cumplirse los 5 anteriores. Con que cambie uno ya no vale.
Reglas:
1. Primer fenmeno que se observa: desplazamiento del valor de la interseccin. Para 3
ka diferentes, representamos el logC frente al tiempo. Si extrapolamos las 3 curvas (una
para cada ka), vemos que conforme la ka es ms lenta, el valor de la interseccin con el
eje Y es ms alto (aumenta el valor de logC). Sabemos que la interseccin es
k a FD
I= . Si ka disminuye, I aumenta. Si reescribimos la igualdad como su
V( k ak)
inverso es ms fcil apreciar que I aumenta (F=1):
1 V(k a k ) 1 V k k
= = (1 ) . Si ka disminuye, el cociente aumenta y por
I Dk a I D ka ka
k
tanto, I tambin aumenta. Para ka intravenoso (que vale infinito) el cociente k a se
D
hace 0 y I= =C 0 .
V

2. Segundo fenmeno: desplazamiento del tramo monoexponencial final. Cuanto ms


lenta es la ka, el tramo monoexponencial final se desplaza hacia la derecha, esto indica
que el tiempo de consecucin del mximo es ms largo.

3. Tercer fenmeno: desplazamiento del mximo de la curva de niveles plasmticos.


Conforme ka es ms lenta, se observa que el mximo de la curva se desplaza a la
derecha y son ms redondeados. Cuanto menor es ka los mximos son ms puntiagudos.
A menor ka menor Cmx. Por lo tanto, cuanto ms lento se absorbe, los niveles bajarn
antes y as los niveles sern ms sostenidos en el tiempo.

4. Cuarto fenmeno: interseccin de la curva de niveles plasmticos intravenosos en el


mximo de las extravasales. La curva intravenosa pasa por todas las dems curvas
FD k t
extravasales. Matemticamente Cmax = e max
. En el caso de que F=1, se puede
V
D kt
reescribir sin la F Cmax = e max
. En caso de un bolus intravenoso la ecuacin de
V
D D kt
la curva es C=C0 e
kt
, si la reescribimos sabiendo que C0 = C= e ;
V V
D kt
pero si t=t max Cmax = e max

5. Quinto fenmeno: igualdad de reas. El rea total bajo la curva depende de la dosis y del
aclaramiento tanto en el bolus como en la perfusin. Cuando el frmaco se administra por
va extravasal depende de la dosis til o dosis absorbible ( FD ) y del aclaramiento. Si la
F vale 1, el rea es idntica a las vas intravenosa y perfusin (podemos igualarlas).
AUCbolus=AUCperfusin=AUCextravasal
ka: Interseccin, tmax, Cmax,
5. La absorcin como factor limitativo de la eliminacin: modelo FLIP-FLOP
56
farmayuda.tk

Qu pasa si ka<<k? (ver qu pasa si ka>>k)


1 t 2 t
Partimos de la funcin de Bateman (generalizada con lambda): C=I(e e ) .
Para que esta ecuacin represente la curva de niveles plasmticos de la va extravasal, lambda1
tiene que ser menor que lambda2 (lambda2 equivaldra a k a y lambda1 equivaldra a k, porque
decimos que para la mayora de los frmacos ka>>k. Pero qu pasa si esto no es as?)
1. Primer supuesto: si ka>>k, lambda2 (que es ka) >> lambda1 (que es k). Esto es lo normal.
2. Segundo supuesto: si ka<<k, lambda1 (que ser ka) << lambda2 (que ser k)

Esto se conoce como FLIP-FLOP, es decir, que lo que calculamos en la fase final de la
curva es lambda2 (ka) y no lambda1 (k). Esto es as porque si k a << k, la cintica de absorcin
condiciona la cintica de la eliminacin (puesto que el frmaco no puede eliminarse ms rpido de
lo que se absorbe). Entonces, en el fondo no estamos calculando la k sino k a. Y si calculamos la ka
por el mtodo de los residuales (procedimiento para estudiar las diferentes fases de la curva)
estaremos calculando la k de la eliminacin (k).
Aplicamos el modelo flip-flop cuando el frmaco se absorbe ms lento de lo que se elimina y
las constantes se calculan cambiadas.

La pregunta es: cmo sabemos si ka>k o si ka<k? Si administramos el frmaco por va


intravenosa rpida y calculamos la constante de velocidad (solo hay una y va a ser k)
estaremos calculando lambda1. Si recalculamos lambda1 y lambda2 para el mismo frmaco,
pero en extravasal, veremos qu valor de lambda se aproxima ms a k. El que ms se
aproxime ser k y el otro, por descarte, ser ka.
Modificacin de parmetros
V Cl k F ka

Cmax

tmax

AUC

Resumen del modelo monocompartimental (curvas de niveles plasmticos):


La curva del bolus intravenoso es monoexponencial. No existe retardo en conseguir el
equilibrio entre los diferentes sectores del organismo
En perfusin intravenosa y extravasal, las curvas son biexponenciales

57