HISTORIA DE LA FARMACOGENTICA

La primera observacin escrita relacionada con la Farmacogentica se remonta al

ao 510 a.C. cuando Pitgoras observ que la ingesta de habas produca en
algunos individuos una reaccin potencialmente fatal. Con el tiempo se reconoci
que se trataba de una anemia hemoltica que apareca en individuos con deficiencia
en la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH), siendo el primer informe
de la farmacogentica moderna el publicado a principios de 1930 por Snyder sobre
la incapacidad para saborear la feniltiourea que presentaba una herencia
autonmica recesiva. Pero no fue hasta los aos 1950 cuando la Farmacogentica
se estableci como campo de estudio al tomar diversos investigadores en
consideracin que algunas reacciones adversas a medicamentos podan estar
causadas por variaciones en la actividad enzimtica genticamente determinadas.

Fue Motulsky en 1957 quien primero document el concepto de que los defectos
heredados en el metabolismo de frmacos podan explicar las diferencias
individuales en la respuesta a medicamentos 16. El que primero propuso el trmino
farmacogentica fue Friedrich Vogel en 1959, y en 1962 Kalow escribi la primera
monografa sobre el tema 14.

El campo de la Farmacogentica fue estimulado en los aos 1970 con hechos como
la descripcin que Robert Smith hizo en 1977 de la deficiencia en el metabolismo
de la debrisoquina, cuando personalmente experiment una importante hipotensin
ortosttica tras tomar el medicamento 17. Actualmente se conoce que el defecto
correspondiente es debido a la deficiencia de la enzima citocromo P450 2D6. O
cuando Vesell et al demostraron que las vidas medias plasmticas de muchos
frmacos eran menos divergentes entre parejas de gemelos monocigotos que entre
parejas de gemelos dicigotos 8. Concluyeron que la herencia multifactorial poda
determinar el metabolismo farmacolgico individual (herencia multignica).

En el transcurso de los aos posteriores se fueron aadiendo ejemplos de

respuestas exageradas, desconocidas, o ausencia de efectividad de frmacos como
manifestacin de patrones hereditarios individuales. Ms recientemente, han
recibido mucha atencin los polimorfismos genticos comunes del metabolismo de
frmacos clnicamente tiles y que involucran a un nmero considerable de
pacientes. Un ejemplo en el orden farmacodinmico es el conocimiento reciente de
los receptores farmacolgicos, como el beta 2-adrenorreceptor, o los
transportadores farmacolgicos, como el MDR1, responsable del gen de resistencia
a frmacos, que tambin estn sujetos a variacin gentica.
Las bases genticas moleculares de estos patrones hereditarios se han empezado
a dilucidar a finales de los aos 1980 con la clonacin y caracterizacin de
numerosos genes humanos incluyendo enzimas metabolizadoras de frmacos,
receptores y varios sistemas de transporte (se puede encontrar una lista de
polimorfismos genticos clnicamente relevantes, con influencia en el metabolismo
de frmacos y sus efectos en: www.sciencemag.org/feature/data/1044449.shl). En
la actualidad la Farmacogentica tiene un gran potencial y est generando grandes
expectativas mdicas, sociales y financieras.

Que es un gen
Se conoce como gen a la cadena de cido desoxirribonucleico (ADN), una
estructura que se constituye como una unidad funcional a cargo del traspaso de
rasgos hereditarios. Un gen, es una serie de nucleticos que almacena la
informacin que se requiere para sintetizar a una macromolcula que posee un rol
celular especfico.
El gen, como unidad que conserva datos genticos, se encarga de transmitir la
herencia a los descendientes.

Que es un genoma?
Un genoma es el conjunto de secuencias de ADN que caracterizan a un individuo.
Por extensin a las secuencias de ADN caractersticas de una especie se les
conoce igualmente como genoma. As el genoma de un humano es todo el ADN
que caracteriza a un individuo de la especie humana ya que cada individuo tiene su
propio genoma peculiar con numerosas variaciones con respecto a los otros
individuos de su especie. Cuando hablamos del genoma humano en general nos
referimos a una informacin de secuencias de ADN de los especmenes que se
usaron para secuenciarlo.

El genoma de un individuo es el conjunto de secuencias de ADN que caracterizan

al individuo. Cada clula de ese individuo tiene una copia entera de ese genoma
aunque hay alguna excepcin en algunos tipos celulares. Tambin se entiende por
genoma al conjunto de secuencias de ADN que caracterizan a una especie, por
ejemplo el genoma humano. Cada individuo, cada humano en este caso, tiene
grandes variaciones con respecto a los dems por lo que un genoma de un individuo
es perfectamente definible mientras que el genoma de una especie es una especie
de consenso a partir de los individuos que se usaron para su estudio. La informacin
procedente del anlisis de un genoma contiene la secuencia de ADN completa. A
partir de ah se va enriqueciendo con informacin sobre las posiciones y longitud de
los genes, estructura exn intrn probable, zonas reguladoras conocidas, zonas de
variacin entre individuos (SNPs ) etc. Como indicacin, se han dilucidado los
genomas de 12 mamferos (hombre, caballo, gato, chimpanc, vaca, perro, ratn,
cerdo, conejo, rata, macaco, oveja ) y 527 genomas bacterianos sin mencionar
numerosos eucariotas , insectos, etc.

El genoma humano en concreto consiste en cadenas de ADN repartidas en 24

cromosomas que juntas mediran aproximadamente 1 metro de longitud, con
aproximadamente 3000000000 nucletidos. En l se estima que haya unos 20000
25000 genes, muchos menos de los que se pens en un principio. Ms del 95%
de la secuencia de ADN de los humanos no forma parte de genes. Todas estas
secuencias son probablemente muy importantes no solo en la regulacin de los
genes sino en la fisiologa del ADN ya que los mecanismos de manejo de 1 metro
de ADN dentro del tamao del ncleo de una clula deben ser indudablemente
complejos. El conocimiento de los genomas abre la era genmica en la que el
conocimiento biolgico y biomdico va ha ser radicalmente diferente dando origen
a disciplinas como la genmica, farmacogenmica, medicina personalizada, etc.
Para todos estos estudios es indispensable la bioinformtica y biologa
computacional por las que los mtodos y recursos informticos actuales se ponen
al servicio del anlisis de datos biolgicos masivos como son los genomas. Por
ltimo, existe el objetivo de conseguir realizar la secuencia del genoma de cada
persona ( en realidad conocer sus diferencias sobre un modelo comn) por un coste
de unos 1000 dlares. En la imagen hay una representacin aproximada de la
velocidad real a la que se secuencia ADN en el mundo en estos momentos.

Enfermedades que se producen a nivel gentico?

1. Fibrosis Qustica

La fibrosis qustica es uno de los trastornos genticos hereditarios ms extendidos.

Afecta prominentemente a las personas de raza blanca que son judos de Askenazi.
Ocurre slo cuando ambos padres son portadores, lo que hace que sus hijos tengan
un riesgo de 1 entre 4 de contraer la enfermedad. La fibrosis qustica resulta cuando
la falta de una cierta protena est presente y el equilibrio del cloruro en el cuerpo
no est restringido. Los sntomas incluyen dificultad para respirar, infecciones
pulmonares recurrentes, problemas digestivos y reproductivos.

2. Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) causa la degeneracin de las clulas nerviosas

en el cerebro y sistema nervioso central. Esta condicin hereditaria es un trastorno
autosmico dominante, lo que significa que los nios tienen el 50% de
probabilidades de desarrollarla y transmitirla a lo largo de sus propios hijos si uno
de sus padres la padece. El tratamiento tiene como objetivo limitar el curso de la
enfermedad. La EH tpicamente se manifiesta cuando el individuo est entre los 30
y 40 aos de edad sin embargo, algunos casos raros comienzan en la infancia.
Los sntomas de la EH incluyen el movimiento incontrolado (Corea), dificultad para
tragar, comportamiento cambiante, dificultad para equilibrarse y caminar, perdida
de memoria, de la capacidad del discurso y prdida cognitiva.

. Sndrome de Down

El sndrome de Down, una anormalidad cromosmica comn que afecta a

aproximadamente 1 en 1000 recin nacidos (particularmente en embarazos a edad
avanzada), se produce cuando se genera una copia extra de genes en el
cromosoma 21. Aunque el sndrome de Down puede ser detectado por medio de
una prueba prenatal, los bebs afectados suelen mostrar las siguientes
caractersticas al nacer: disminucin del tono muscular en la cara, retrasos y
defectos del corazn y sistema digestivo.
Distrofia Muscular de Duchenne

Los sntomas de la Distrofia Muscular de Duchenne se muestran tpicamente antes

de los 6 aos. La condicin causa fatiga y debilidad de los msculos, la cual
comienza en las piernas y luego progresa gradualmente a la parte superior del
cuerpo, dejando a los que la padecen, en silla de ruedas desde la edad de 12 aos.
Por alguna razn la condicin afecta en su mayora a nios con sntomas tales como
dificultades del corazn y respiratorias, deformidad del trax-espalda y potencial
retraso mental.

5. Anemia de Clulas Falciformes

La Anemia de Clulas Falciformes (ACF) se produce cuando los glbulos rojos son
incapaces de llevar suficiente oxgeno a travs del cuerpo debido a su deformacin
los glbulos rojos sanos tienen forma de disco, pero aquellos con ACF tienen
glbulos rojos con forma de media luna). La ACF slo puede ocurrir varias veces en
la vida y est a menudo presente en los individuos procedentes de frica,
Mediterrneo, Caribe, Sur y Centroamrica y Medio Oriente. Esta enfermedad
gentica es extremadamente dolorosa, causando dolor abdominal, en el pecho y los
huesos, adems de fatiga, falta de respiracin, ritmo cardaco acelerado, pubertad
retrasada, crecimiento atrofiado, fiebre y lceras en las piernas. Los medicamentos
para el dolor, rondas de cido flico, dilisis renal y transfusiones de sangre pueden
ayudar a aliviar algunos sntomas.

7. Distrofia Muscular de Becker

La distrofia Muscular de Becker es similar en sntomas a la Distrofia Muscular de

Duchenne ya que se muestra igual en la fatiga, el potencial retraso mental y el
debilitamiento de los msculos (especialmente en las piernas). Sin embargo, la
debilidad muscular de la parte superior del cuerpo es ms severa en la enfermedad
de Becker, el debilitamiento de la parte inferior del cuerpo es gradualmente ms
lento, as que los varones (predominantes) afectados no precisan del uso de una
silla de ruedas hasta la edad de 25 a 30 aos.

Talasemias

Las talasemias se refieren a un conjunto de trastornos genticos sanguneos. Se

producen cuando la hemoglobina (molculas transportadoras de oxgeno en la
sangre) no puede ser sintetizada por los glbulos rojos. Una talasemia a menudo
conduce a una anemia (que normalmente se produce cuando la hemoglobina
disminuye) y causa sntomas similares como la fatiga, congestin en el bazo,
dolor seo, una propensin a huesos rotos, dificultad para respirar, falta de apetito,
orina oscura, ictericia (cuando la piel y la esclertica de los ojos se tornan amarillas)
y disfuncin del hgado.
10. Sndrome de Bloom

Los judos Askenazi son la etnia ms propensa al sndrome de Bloom, con esta
condicin gentica que aflige a 1 en 110 en casos donde los padres llevan el ADN
afectado y lo transmiten a un hijo biolgico. El sndrome de Bloom aumenta el riesgo
de ciertos tipos de cncer en la infancia, as como la enfermedad pulmonar crnica
y la diabetes de tipo 2. Indicadores adicionales incluyen pequea estatura, piel
sensible al sol, nariz hinchada, una voz aguda, erupcin en la cara y un
estrechamiento del rostro.

Los polimorfismos de un solo nucletido (SNP) representan a las variantes

genticas ms comnmente encontradas en el genoma humano. Debido a su
amplia distribucin, estos polimorfismos se localizan en cualquier parte de la
estructura de los genes y el genoma. Los SNP que tienen implicaciones funcionales
sobre los niveles de expresin gnica se denominan SNP reguladores (rSNP),
mientras que los que alteran la traduccin de los ARN mensajeros (ARNm), el corte
y empalme, la eficiencia para potenciar o inhibir el corte y empalme, la estabilidad
de los ARNm y la funcin de las protenas (sin alterar su estructura) se denominan
SNP ARN estructurales (srSNP). Diversos estudios han documentado la
importancia funcional de los rSNP y srSNP en el desarrollo de enfermedades
comunes como hipertensin arterial (HTA), obesidad, artritis reumatoide,
enfermedad arterial coronaria, entre otras. El objetivo de este artculo es hacer una
revisin bibliogrfica actualizada de los SNP funcionales (rSNP y srSNP) que tiene
efecto en la funcin del gen, ARNm, protenas y que se asocian con diversas
enfermedades complejas.
Polimorfismos de nucletido nico (SNP)

Los polimorfismos de nucletido nico son la forma ms sencilla de polimorfismo

gentico ya que consisten en el cambio de un slo nucletido en el contexto de una
secuencia gentica. Se distribuyen de manera heterognea por todo el genoma y
se encuentran tanto en las regiones codificantes (exones) como no codificantes
(intrones y regin promotora) de los genes as como en las zonas del genoma en
donde no asientan genes conocidos (a veces llamado ADN basura).
Se han descrito varios millones de SNP distribuidos por todos los cromosomas
humanos, estimndose que su frecuencia media, aunque con grandes variaciones
segn cromosomas y regiones dentro de ellos, es de 1 SNP cada 500-1000
nucleticos.
Este tipo de polimorfismo tiene una gran importancia biolgica, ya que determinan
la mayor parte de la variabilidad gentica de los individuos, causando muchas de
las diferencias fenotpicas (observables) de los mismos. Se cree que se trata de
mutaciones puntuales acaecidas en diferentes momentos de la historia evolutiva de
la especie y que en su momento fueron estabilizadas en el genoma humano por
conferir algn tipo de ventaja adaptativa al medio en ese momento (por ejemplo,
mayor capacidad metablica o de detoxificacin al ingerir un nuevo tipo de alimento)
o por no conferir ninguna desventaja.
Desde el punto de vista mdico tambin tienen una gran relevancia pues las
diferentes alternativas de un determinado SNP pueden determinar, por ejemplo,
diferente propensin a desarrollar una enfermedad, una mayor agresividad clnica
de la misma o diferencias en la forma de responder al tratamiento.
Desde la perspectiva de la Gentica Forense su estudio tiene especial inters
porque, para muchos de ellos, las diferentes formas alternativas de los mismos
aparecen con mucha mayor o menor frecuencia en las personas procedentes de
determinadas regiones geogrficas o con una ascendencia determinada. Por eso,
su anlisis puede ayudar a determinar si una persona en estudio procede o no de
un determinado origen geogrfico y comparar esta informacin con la de las otras
personas. Adicionalmente, tienen la ventaja de que, al ser estructuralmente tan
sencillos (un solo nucletido), suelen ser identificables incluso en situaciones en las
que el ADN de la muestra est muy degradado (p. ej. restos seos antiguos) y otros
marcadores (p. ej. los STR) no estn conservados.
El INCIFOR dispone de una serie de 52 SNPs localizados en los autosomas que
pueden utilizarse para complementar a los STR en el anlisis en muestras altamente
degradadas en las que la identificacin y filiacin de las personas mediante anlisis
de STR es muy difcil.
El INCIFOR tambin ha desarrollado otro panel de 34 SNPs que puede utilizarse
para determinar el origen geogrfico de una persona, distinguiendo entre
procedencia africana (subsahariana), asitica y europea. Este panel puede
completarse con otros ms especficos como el PYMA, especfico para nativos
americanos, y el PACIFICPLEX, para aborgenes de las islas del Pacfico.

Polimorfismos de cromosoma Y

Los polimorfismos de los cromosomas sexuales (X e Y) tienen las mismas

caractersticas que los localizados en los autosomas. Su principal inters desde el
punto de vista forense es que, en el caso de los que asientan en el cromosoma Y,
al transmitirse exclusivamente por va paterna, permiten establecer relaciones de
parentesco biolgico a travs de la rama paterna. Tienen tambin un gran inters
como elementos de anlisis del origen geogrfico de las personas.

Polimorfismos del ADN mitocondrial

Las mitocondrias son organelas intracelulares que intervienen fundamentalmente

en los procesos de generacin de energa (la respiracin celular). Cuenta con su
propio material gentico formado por ADN, con ciertas peculiaridades estructurales.
De entre ellas destaca que el ADN es bicatenario, circular y se presenta en mltiples
copias (>1000) en una misma clula. Ms del 93% del ADN mitocondrial es
codificante (frente a tan slo el 1,5% del ADN nuclear) y sus 37 genes, varios de
ellos superpuestos sobre la misma secuencia, no tienen intrones.
Uno de los aspectos ms relevantes de las mitocondrias es que slo proceden de
la madre, ya que se encuentran en el citoplasma del vulo fecundado por el
espermatozoide (que slo aporta el ncleo al nuevo organismo recin constituido).
Por lo tanto, el material gentico mitocondrial de cualquier individuo se hereda
exclusivamente por va materna.
Se han descrito mltiples marcadores de este tipo localizados en las regiones
codificantes del ADN mitocondrial. Su inters forense radica en la forma de
transmisin de la informacin gentica mitocondrial que permiten establecer
relaciones de maternidad entre sujetos, incluso cuando el material gentico
disponible no est bien conservado.
Dentro del genoma mitocondrial se encuentra la regin control en la que existen 2
zonas, denominadas regiones hipervariables (HSV1 y HSV2), en donde se
acumulan de forma preferente los polimorfismos. Las secuencias de la regin
control pueden ser analizadas fcilmente y utilizarse para comparar las muestras de
diferentes sujetos.
En determinadas ocasiones el anlisis de la regin control tiene un poder limitado
por lo que tambin se han identificado mltiples SNPs en la regin codificante del
genoma mitocondrial. La principal utilidad en el campo forense del ADN mitocondrial
es en el esclarecimiento de relaciones de parentesco por va materna, sobre todo
cuando el material biolgico de partida est mal conservado y existe una importante
degradacin del ADN que dificulta el anlisis de otros marcadores polimrfimos
autosmicos.