Med Clin (Barc).

2014;143(11):498501

www.elsevier.es/medicinaclinica

Diagnostico y tratamiento

Mielobrosis idiopatica en medicina interna

Idiopathic myelobrosis in internal medicine
Valentn Garca-Gutierrez a,*, Santiago Redondo b y Angel Ruedas c
a
Servicio de Hematologa, Hospital Ramon y Cajal, Madrid, Espana
b
Novartis Oncology, Franquicia de Hematologa, San Fernando de Henares, Madrid, Espana
c
Servicio de Medicina Interna, Hospital Ramon y Cajal, Madrid, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artculo:

Recibido el 7 de abril de 2014
Aceptado el 22 de mayo de 2014
On-line el 1 de agosto de 2014

Importancia de la mielobrosis
La mielobrosis es una enfermedad neoplasica clonal englobada
en los sndromes mieloproliferativos cronicos. Fisiopatologicamente
se caracteriza por la sustitucion progresiva de la medula osea
hematopoyetica por un tejido brotico que motiva la salida de
progenitores a nichos extramedulares, como el bazo. Como
consecuencia de estas alteraciones, son frecuentes las citopenias,
sobre todo anemia normoctica normocromica, y un sndrome
astenico causado por el estadio inamatorio que acompana a la
enfermedad y esta mediado por la liberacion masiva de citocinas, lo
que puede acarrear ebre1. En EE. UU., y segun un estudio reciente,
su incidencia llega a 1 por 100.000 habitantes-ano, y su prevalencia
es de 4 a 6 por 100.000 habitantes2.
La mielobrosis es una enfermedad que supone un importante
acortamiento de la esperanza de vida, con una mediana de
supervivencia desde el diagnostico de unos 69 meses3. Mas aun, se
acompana de una serie de sntomas incapacitantes que la situan en
una carga sintomatica similar a la de los pacientes con linfomas
que reciben quimioterapia4. No obstante, el correcto abordaje de la
enfermedad, con la introduccion de tratamientos emergentes
como el ruxolitinib5, puede mejorar sensiblemente los sntomas y
la supervivencia de estos pacientes. Este hecho destaca la
importancia de la sospecha clnica y el diagnostico precoz para
una correcta derivacion al especialista.
* Autor para correspondencia.
Correo electronico: jvalentingg@gmail.com (V. Garca-Gutierrez).
Clnica de la mielobrosis. Sospecha diagnostica
En la mayora de los casos, la mielobrosis se acompana de
sntomas, los cuales son inespeccos y se prestan al diagnostico
diferencial con multitud de trastornos que cursan con un
sndrome constitucional. En un estudio reciente se han recogido
los sntomas de la mielobrosis, observandose como el 84% de
los pacientes presentan astenia, el 47% dolor oseo, el 18% ebre,
el 50% prurito, el 56% sudor nocturno, el 54% esplenomegalia
sintomatica y el 20% perdida de peso6. En cuanto a los signos
exploratorios, el mas destacado es la esplenomegalia palpable,
sintomatica o no, que esta presente en el 89% de los pacientes3.
Dentro de las primeras pruebas complementarias de rutina
realizadas en pacientes con clnica de astenia, los pacientes con
mielobrosis suelen tener anemia, caracterizada, por lo general,
por un componente normoctico y normocromico, pudiendo ser
normales la ferrocinetica, la vitamina B12 y el acido folico. Estos
hechos, junto con la presencia de ebre, pueden hacer que la
anemia sea considerada como debida a enfermedad cronica, y
demorar el diagnostico en busca de causas de ebre de origen
desconocido/sndrome constitucional. Para evitar esto, debe
tenerse en cuenta que el frotis de sangre periferica es una
prueba sencilla, rapida, accesible y barata, que resulta en casi
todos los casos indicativa de mielobrosis. La importancia del
frotis de sangre periferica en el diagnostico diferencial de la
mielobrosis se recoge en los algoritmos diagnosticos a realizar
para diagnosticar la enfermedad en sus presentaciones mas
frecuentes: sndrome anemico, esplenomegalia y sndrome
constitucional/ebre de origen desconocido. Estos algoritmos
se proponen en la gura 1.

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.05.034
0025-7753/ 2014 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.
 V. Garca-Gutierrez et al / Med Clin (Barc). 2014;143(11):498501 499

Si se dan los 3 hallazgos: sospechar mielofibrosis y pedir frotis de SP.

+ + +
Fiebre y snd.
Anemia Esplenomegalia
constitucional

H Clnica y H Clnica y H Clnica y exploracin:

exploracin: exploracin: astenia, saciedad precoz
esplenomegalia esplenomegalia

P. complementarias: P. complementarias: P. complementarias:

- Hemograma, frotis - VCM, RDW, HCM - Ecografa
- Bioqumica - Hemograma y frotis
- Serologa - Ferrocintica - Bioqumica
- Mantoux - Microbiologa
- B12, flico
- Hemocultivos - Serologa
- Otras: TC, biopsia de -Frotis
! de SP - Inmunologa
mdula sea, - Proteinograma
ecocardio.... - Biopsia de mdula
sea

Figura 1. Algoritmo diagnostico propuesto para el diagnostico diferencial de la mielobrosis. Ante un paciente con sndrome constitucional, anemia y esplenomegalia, el frotis
de sangre periferica se convierte en una prueba de maximo interes y rentabilidad para descartar mielobrosis.
HCM: hemoglobina corpuscular media; RDW: red blood cell distribution width (amplitud de distribucion eritrocitaria); SP: sangre periferica; TC: tomografa computarizada;
VCM: volumen corpuscular medio.

El frotis de sangre periferica tpico de la mielobrosis se expone
en la gura 2. Es muy propio de la enfermedad y se caracteriza por
la presencia de dacriocitos (hemates en lagrima), as como de
eritroblastos y mielemia, con la posible presencia de blastos
leucemicos.
Esta morfologa de la sangre periferica es debida a la brosis de
la medula osea, que diculta la hematopoyesis normal. Si bien el
frotis de sangre periferica resulta tremendamente util para la
sospecha de la enfermedad, la prueba diagnostica de mayor valor
es la biopsia osea (extraccion de un cilindro oseo), donde se puede

Figura 2. Morfologa tpica de sangre periferica en un paciente con mielobrosis. A: frecuentes dacriocitos, mielocitos y plaquetas grandes y grises. B: metamielocito,
eritroblasto y nucleo de megacariocito. C: dacriocitos, plaquetas grandes y grises y blasto. D: dacricitos y nucleo suelto de megacaricito.
500 V. Garca-Gutierrez et al / Med Clin (Barc). 2014;143(11):498501
Figura 3. Morfologa tpica en estudio de cilindro de medula osea en paciente con mielobrosis. A: biopsia de medula osea con marcada brosis (hematoxilina-eosina). B:
misma medula osea de la gura 3A, con tincion para reticulina.
apreciar la presencia de brosis en su contexto histologico, y
ademas se puede estraticar la brosis en varios grados (g. 3).
Diagnostico y pronostico de la mielobrosis
Para establecer un diagnostico de mielobrosis segun los
criterios vigentes de la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) de
2008 es preciso cumplir 3 criterios mayores y 2 criterios menores7.
Los 3 criterios mayores son: 1) proliferacion megacarioctica o
atipia, acompanada de brosis reticulnica o colagena en el estudio
del cilindro de medula osea; 2) no cumplir otros criterios de la OMS
para otras neoplasias mieloides, y 3) demostracion de la mutacion
JAK2V617F u otro marcador clonal o ausencia de evidencia de
brosis reactiva. Los criterios menores (a cumplir 2), son los
siguientes: 1) leucoeritroblastosis en sangre periferica; 2) aumento
de lactatodeshidrogenasa serica; 3) esplenomegalia palpable, y 4)
anemia7. Estos criterios se resumen en la tabla 1. Recientemente ha
sido identicada una nueva mutacion, la del gen de la calreticulina,
que pudiera ser especca (al igual que la mutacion JAK2V617F) de
los sndromes mieloproliferativos cronicos. Presumiblemente, la
identicacion de esta nueva mutacion sera pronto incluida en los
criterios diagnosticos de la mielobrosis8,9.
Una vez establecido el diagnostico, es preciso realizar una
estraticacion del riesgo para establecer el pronostico y, con ello, la
actitud a seguir. La variabilidad de estos pacientes es muy alta, con
una mediana de supervivencia de 69 meses, si bien puede oscilar
desde 135 meses en los de bajo riesgo hasta 27 meses en los de alto
riesgo3. Dentro de los ndices pronosticos, el International
Prognostic Scoring System (IPSS, ndice internacional de pronostico
para el sndrome mielodisplasico) discrimina la edad mayor de 65
anos, la anemia menor de 10 g/dl, la presencia de sntomas
Tabla 1
Criterios de la Organizacion Mundial de la Salud para el diagnostico de la
mielobrosis
Criterios mayores (debe cumplir los 3)
Proliferacion megacarioctica o atipia, acompanada de brosis
reticulnica o colagena o, en ausencia de brosis reticulnica, los
cambios megacariocticos deben acompanarse de incremento de la
celularidad medular, hiperplasia de la serie granuloctica y,
frecuentemente, disminucion de la serie roja
No cumple los criterios de la OMS para policitemia vera,
sndrome mielodisplasico, leucemia mieloide cronica, u otra neoplasia
mieloide
Demostracion de mutacion JAK2V617F u otro marcador clonal o ausencia
de evidencia de brosis reactiva
Criterios menores (debe cumplir al menos 2)
Leucoeritroblastosis
Aumento de la LDH serica
Anemia
Esplenomegalia palpable
Fuente: Thiele y Kvasnicka7.
LDH: lactatodeshidrogenasa; OMS: Organizacion Mundial de la Salud.
Se requiere cumplir los 3 criterios mayores y al menos 2 criterios menores.
constitucionales, la leucocitosis mayor de 25  109/l, y los blastos
en sangre periferica que supongan mas del 1% de leucocitos, dando
un valor de un punto a la presencia de cada uno de estos hallazgos3.
Sin embargo, hay que tener en cuenta una importante limitacion:
el IPSS esta disenado para calcularse al inicio de la enfermedad, y
no vara a lo largo de la evolucion de esta enfermedad cronica. Es
decir, un paciente con IPSS bajo lo seguira teniendo, aunque con el
tiempo adquiera anemia, sntomas, edad avanzada, etc. Para
solventar esta limitacion se creo la estraticacion de riesgo
Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)10, que
tiene en cuenta los parametros del IPSS, pero dando un valor de 2 a
la anemia causada por la enfermedad menor de 10 g/dl. La
estraticacion de riesgo DIPSS (tabla 2) puede calcularse en
cualquier momento del estado evolutivo de la enfermedad, por lo
que es mas aplicable a largo plazo. Una claricacion aun mas
elaborada, el DIPSS-plus, tiene ademas en cuenta la dependencia
transfusional, la trombocitopenia menor de 100  109/l, y la
citogenetica de alto riesgo11. Tanto el DIPSS como el DIPSS-plus
tendran la ventaja anadida de poder usarse en cualquier momento
de la evolucion de la enfermedad, mientras que los anteriores solo
se aplican en el momento del diagnostico.
Las causas de mortalidad en pacientes con mielobrosis son,
por orden de frecuencia: transformacion a leucemia mieloblastica
aguda, progresion de la mielobrosis, trombosis/enfermedad
cardiovascular, infeccion, hemorragia, hipertension portal y
segunda neoplasia3.
Tratamientos disponibles
El tratamiento de la mielobrosis debe personalizarse segun el
paciente, los sntomas, la comorbilidad y la estraticacion del
riesgo. La anemia puede tratarse con transfusiones, agentes
estimuladores de la eritropoyesis (por ejemplo, darbepoetina
150-300 mg/sem), y androgenos como el danazol (600 mg/da)1. La
leucocitosis y la esplenomegalia se han tratado tradicionalmente
con hidroxiurea (0,5 a 3 g/da)1. La esplenomegalia masiva y
sintomatica se ha tratado con esplenectoma y radioterapia,
aunque la morbimortalidad perioperatoria puede ser elevada,
Tabla 2
Estraticacion de riesgo en pacientes de mielobrosis segun el ndice pronostico
Dynamic International Prognostic Scoring System
Factores de riesgo en la estraticacion DIPSS para mielobrosis
Edad mayor de 65 anos: 1 punto
Sntomas constitucionales: 1 punto
Hemoglobina menor de 10 g/dl causada por la enfermedad: 2 puntos
Leucocitosis mayor de 25  109/l: 1 punto
Mas de un 1% de blastos en la formula leucocitaria: 1 punto
Fuente: Nangalia et al.8
DIPPS: Dynamic International Prognostic Scoring System.
Segun los puntos que sume el paciente. 0: bajo riesgo (mediana de supervivencia no
alcanzada); 1 o 2: int-1 (9,8 anos); 3 o 4: int-2 (4,8 anos); 5 o 6: alto riesgo (2,3 anos).
 V. Garca-Gutierrez et al / Med Clin (Barc). 2014;143(11):498501
llegando a un 5-10% de mortalidad, y un 50% de posibilidades de
presentar alguna complicacion12. En los pacientes jovenes, con
buen estado general, con pronostico desfavorable y con un buen
donante, debe evaluarse la posibilidad de trasplante alogenico, que
hoy por hoy es el unico tratamiento potencialmente curativo de la
enfermedad13. Sin embargo, debido a que los pacientes de
mielobrosis son diagnosticados a una mediana de edad de 64
anos, muchos no son elegibles para este procedimiento.
En los ultimos anos, no obstante, el tratamiento de esta
enfermedad ha presentado un cambio sustancial con la irrupcion
de la inhibicion de la va JAK/STAT como diana terapeutica.
Dentro de este grupo, el ruxolitinib es un inhibidor de las cinasas
JAK1 y JAK2 que ha demostrado ejercer un benecio sobre estos
pacientes5. En 2 ensayos pivotales fase III, COMFORT-I14 y
COMFORT-II15, ha demostrado una reduccion muy signicativa
de la esplenomegalia y los sntomas de la enfermedad,
independientemente del estado mutacional de JAK2. Mas aun,
el seguimiento a largo plazo de pacientes tratados con este
farmaco ha demostrado un benecio en la supervivencia global
en la serie del COMFORT-I (mediana de supervivencia de 2 anos:
27 fallecimientos en ruxolitinib y 41 en el grupo placebo, hazard
ratio [HR] 0,58, p = 0,03)16. Esta mejora en la supervivencia se
ha comprobado tambien en el ensayo COMFORT-II (mediana de
supervivencia de 3 anos: los pacientes aleatorizados a ruxoli-
tinib tuvieron una reduccion del riesgo de muerte del 52% que
los manejados con el mejor tratamiento disponibles, HR 0,48,
p = 0,009)17. Y la mejora en la supervivencia global se ha
corroborado comprobando los resultados de los pacientes del
estudio COMFORT-II con los de la cohorte historica usada en el
estudio del riesgo DIPSS (mediana de supervivencia de 5 anos
con ruxolitinib frente a 3,5 anos sin el, HR 0,61, p = 0,0148)18.
Autora
VGG y SR han participado en la redaccion del manuscrito. AR ha
revisado y aceptado la version nal del manuscrito.
Conicto de intereses
Valentn Garca Gutierrez es consultor y ha participado como
ponente en reuniones nanciadas por Novartis Farmaceutica, S. A.,
Bristol-Myers Squibb, Ariad y Pzer. Es investigador en ensayos
clnicos, cuyos promotores son Novartis, Bristol-Myers Squibb,
Ariad y Amgen.
Santiago Redondo es empleado de Novartis Farmaceutica, S. A.
Agradecimientos
Al Dr. Jesus Villarrubina, del Servicio de Hematologa del
Hospital Universitario Ramon y Cajal, quien ha cedido las
fotografas de los frotis de sangre periferica.
501
A la Dra. Monica Garca Cosio, quien ha cedido las fotografas de
los estudios anatomopatologicos de cilindro de medula osea.
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