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V Congreso Internacional

Alimentacin, nutricin y diettica

Conferencias Seccin A: Nutricin y Diettica

FOLATOS: DEL ALIMENTO A LA FUNCIONALIDAD


Y LA SALUD PTIMA

Gaspar Ros Berruezo


Catedrtico de Nutricin y Bromatologa
Facultad de Veterinaria. Universidad de Murcia

Mara Jos Bernal Cava. Ana Beln Olivares Garca.


Becarias del proyecto QLK1-1999-00576
(Folate: from food to functionality to optimal health
FOLATEFUNCHEALTH-) por su colaboracin.

Resumen
Los folatos son actualmente objeto de numerosos estudios relacionados con su disponibilidad ya que
modulan riesgos de enfermedades, defectos de nacimiento (sndrome de Down), enfermedades
cardiovasculares/derrames cerebrales, y posiblemente cncer de colon, adems de otros ya conocidos
efectos preventivos frente a malformaciones en el desarrollo del tubo neuronal de los recin nacidos o de
algunos tipos de anemias. El objetivo del proyecto Europeo titulado FOLETEFUNCHEALTH, no es otros
que poner en comn la informacin existente sobre los folatos para conjuntar el inters comn de los
consumidores Europeos sobre su salud y comerciales para las empresas de alimentacin.

Qu son los folatos?


Folatos es el nombre genrico de un nmero de compuestos que tienen actividad similar al cido flico
(cido pteroilglutmico o PGA) que estn envueltos en reacciones de transferencia de carbono.

El cido flico es un compuesto sinttico usado en la suplementacin y enrriquecimiento de alimentos por


su estabilidad y por llegar activo al intestino despus de su reduccin. Sin embargo, en los alimentos de
la dieta encontramos principalmente folatos naturales o reducidos, por ejemplo derivados de
tetrahidrofolato, tal como el 5-metiltetrahidrofolato, 5-formil-tetrahidrofolato y 5,10-metilen-tetrahidrofolato.
Normalmente stos son naturales, y existen principalmente como pteroilpoliglutamatos, con 9 molculas
de glutamato unida a un anillo de pteridina.

La funcin de los folatos es en forma de coenzima en mltiples reacciones de aceptacin, procesos redox
y transferencia de unidades de un carbono, incluyendo nucleotidos y ciertos aminocidos. Los procesos
metablicos que requieren folatos estn influidos por la ingesta de folatos, ingesta de otros nutrientes
esenciales, incluyendo vitamina B12 y B6, as como las molculas que tienen un polimorfismo gentico
comn. Las estimaciones de los requerimientos de folatos han sido basadas en la ingesta, asociada con
el mantenimiento de concentraciones de folatos normales en plasma y eritrocitos y con un test funcional
que refleja anormalidades en reacciones folatos dependientes.

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En 1998, dos eventos intensificaron el enfoque de la ingesta de folatos (Lewis y col., 1999). Primero, la
necesidad de regular la fortificacin de ciertos productos de granos de cereal con folatos (en la prctica,
cido flico sinttico) (FDA, 1996a). La discusin sobre la fortificacin de alimentos suministrada por el
cido flico sinttico comienza en el ao 1990 cuando la Food and Drug Administration (FDA) y otros
servicios pblicos de salud revisaron la relacin entre los folatos y la incidencia de defectos del tubo
neural (FDA 1996b). Segundo, la National Academy of Sciences Intitute of Medicine (IOM) publicaron un
informe estableciendo los requerimientos de ingesta dietticas (RDIs) para folatos as como para otras
vitaminas del grupo B (FNB, 1998). Las RDI para folatos que han sido desarrolladas recientemente estn
basadas principalmente en los estudios en los cuales la concentracin de folato eritroctico era
considerada el mayor indice de adecuado nivel (Bailey and Gregory, 1999).

METABOLISMO

Absorcin
Los folatos en los alimentos principalmente se presentan como poliglutamatos por lo que necesitan ser
hidrolizados por la enzima conjugasa ( -glutamilhidrolasa, EC 3.4.22.12) antes de ser absorbidos. En
humanos el primer lugar de desconjugacin es la membrana del borde en cepillo de la mucosa yeyunal
(Chandler y col., 1986).

Los monoglutamatos son entonces transportados a travs de la membrana del borde en cepillo por un
mediador de transporte activo dependiente de energa, aunque altas concentraciones de folatos tambin
puede tener lugar mediante difusin pasiva (Halsted, 1990).

Los folatos de la dieta son entonces reducidos produciendo derivados tetrahidrofolatos que son metilados
en las clulas de la mucosa antes de entrar en la circulacin portal como 5-metil-tetrahidrofolato.
Aproximadamente entre el 10% y 20% del monoglutamato es retenido en el hgado y el resto es
distribuido a otros tejidos (Gregory, 1995). Los folatos experimentan una circulacin enteroheptica y
presentan una vida media alrededor de 100 das (Gregory, 1997).

Por tanto, bajo condiciones normales el 5-metil-tetrahidrofolato (como monoglutamato) es solo la forma
presente en plasma, principalmente unido a protenas. Alrededor de 50% de los folatos almacenados en
el cuerpo, estimado en 13-28 mg, se considera que estn presentes en el hgado (FNB, 1998; European
Commission, 2000).

Biodisponibilidad
La biodisponibilidad de las formas de folatos del alimento ha sido estimada en 50% (Sauberlich y col.,
1987). El cido flico ingerido con el alimento es 85% biodisponible pero los folatos en los alimentos son
solo un 50% biodisponibles, el cido flico ingerido con el alimento es 85/50 veces ms disponible que
los folatos.

La biodisponibilidad de los monoglutamatos puede variar entre el 70 y 120% con respecto al cido flico
(100%) (Tamura y Stokstad, 1973). Los monogluamatos son enteramente absorbidos en el yeyuno. Para
hacer una buena evaluacin de los estudios de biodisponibilidad, se necesita ms informacin sobre el
contenido de folatos en los alimentos (Konings, 1999).

Para incrementar la ingesta de folatos, tres estrategias pueden ser consideradas, usar suplementos de
cido flico, consumo de alimentos fortificados en cido flico y consumo de alimentos ricos en folatos.
Sin embargo, la efectividad de esas intervenciones y en especialmente la biodisponibilidad de los folatos
en los alimentos est bajo discusin (Cuskelly y col., 1996).

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Una variedad de diseos experimentales se ha usado para evaluar la biodisponibilidad en humanos, esto
incluye bioensayos con medidas de incremento en plasma, clulas rojas y en la orina de folatos en
respuesta a un test simple o de dosis mltiple, as como tcnicas de istopos basados en la recuperacin
de folatos marcados o metabolitos en orina despus de la dosis del test (Gregory, 1995).

En sujetos con un estado bajo de folatos, estos son transportados desde el plasma a las clulas ms
rpidamente y en menor cantidad se excretan los folatos por la orina. El ratio de absorcin podra estar
influido por condiciones patolgicas (por ej., malabsorcin) o condiciones fisiolgicas tales como
crecimiento, embarazo y lactancia. Otros factores con un efecto en la absorcin pueden incluir la matriz
del alimento, el valor de pH en la superficie de la mucosa yeyunal, el tiempo de trnsito intestinal, o la
inhibicin de la actividad de la -glutamilhidrolasa por compuestos no conocidos del alimento (Gregory,
1995).

En humanos el intestino es expuesto a dos fuentes de folatos: a una fuente diettica donde la vitamina es
absorbida en el intestino delgado, y una fuente bacteriana del intestino grueso, donde la vitamina es
sintetizada por la flora microbiana normal y absorbida en el intestino grueso (Said y col., 2000).

En un estudio realizado por Houghton y colaboradores (1997) se sugiere que el consumo de


polisacridos no-almidonados esta significativamente asociado con las concentraciones de folatos sricos
(P<0.001). Por cada gramo de incremento de polisacridos no almidonados ingeridos se incrementa un
1.8% la concentracin de folato srico. En resumen, nosotros proponemos que un incremento de la
ingesta de polisacridos no almidonados puede promover la biosntesis intestinal de folatos,
suministrando una estrategia complementaria para realzar los folatos en humanos.

ALTERACIONES POR DFICIT DE FOLATOS

La ingesta adecuada de folatos es vital para la divisin celular y la homeostasis debido al papel
esencial de las coenzimas folato en la sntesis de cidos nuclicos, regeneracin de la metionina,
y en el transporte, oxidacin y reduccin de unidades de un carbono requeridas para el normal
metabolismo y regulacin (Wagner, 1995).

La distribucin de las coenzimas folato in vivo depende primariamente de la cantidad y biodisponibilidad


de folatos ingeridos y del ratio de prdidas por rutas urinarias y fecales y a travs del catabolismo.
Durante periodos de inadecuada ingesta de folatos o malabsorcin, los cambios bioqumicos asociados
con un inadecuado status de folatos permite el comienzo de anormalidades en el metabolismo de un
carbono. Estas anormalidades (por ejemplo, hiperhomocisteinemia o hipometilacin del ADN) pueden
resultar en consecuencias deletorias, incluyendo el riesgo de aumento de ciertos tipos de enfermedades
crnicas (Boushey y col., 1995, Mason 1999) y desrdenes del desarrollo como defectos del tubo neural
(Scott y col., 1995).

1.- Enfermedades cardiovasculares


Las enfermedades cardiovasculares constituyen el principal grupo de enfermedades con mayor
prevalencia en pases desarrollados. Muchos estudios sugieren que la homocistena en el plasma
es un factor de riesgo para dichas enfermedades (Boushy y col., 1995)

La homocistena es un aminocido sulfidrilo derivado de la demetilacin metablica de la


metionina de la dieta, la cual es abundante de las protenas de origen animal. Los niveles
normales de homocistena srica se encuentran en un rango de 5 a 15 mol/L (Still y McDowell,
1998, Refsum, y col., 1997) y mayores valores en ayuno son clasificados como

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hiperhomocisteinemia moderada (16-30), hiperhomocisteinemia intermedia (31-100) e


hiperhomocisteinemia severa >100 mol/L.

Actualmente, se ha sugerido que alrededor de dos tercios de las hiperhomocisteinemias son


debidas a unos inadecuados niveles de una o ms de las vitaminas B9 o cido flico, B6 y B 12.

Los folatos, en la forma de 5-metil-tetrahidrofolato, es un co-sustrato obligatorio en la conversin


de homocistena en metionina mediante la metionina sintetasa. Consecuentemente la deficiencia
de folatos, por la causa que sea, decrece la conversin de homocistena a metionina, con el
resultado del incremento de las concentraciones serolgicas de homocistena. Se ha estimado
que, bajo condiciones normales, aproximadamente la mitad de toda la homocistena disponible es
metabolizada a travs de la remetilacin (Mudd y Poole, 1975)

Un estudio realizado en hombres sanos, de mediana edad demuestra que una estado moderado
o alto de folatos provoca un incremento en la reduccin en la incidencia de casos coronarios
agudos (Voutilainen y col., 2000).

2.- Carcinognesis

Una inadecuada ingesta tambin ha sido implicada en el desarrollo o realce de ciertos tipos de
cncer. Las hiptesis propuestas respecto al papel de los folatos en la carcinognesis relacionan
la estructura del ADN, estabilidad y regulacin transcripcional; lo que incluye un aumento de la
susceptibilidad a la rotura de la hebra de ADN, misincorporacin del uracilo e hipometilacin en el
ADN. Esta misincorporacin del uracilo que se observa en el dficit de folatos va acompaada
por un aumento en la frecuencia de micronucleo celular, una medida del dao del ADN y del
cromosoma (Blount y col., 1997).

Por otro lado, las reacciones de metilacin son requeridas para la biosntesis de muchos e
importantes productos, pero la metilacin del ADN se ha demostrado que regula la expresin de
los genes en eucariotas. La extensin de la metilacin varia en genes especficos de un tejido a
otro y cambian durante el desrrollo. Se ha observado que en muchos casos la baja metilacin
favorece la expresin de los genes mientras que el aumento de la metilacin est relacionado con
el silenciamiento gentico (Wagner, 1995).

3.- Prevencin de defectos del tubo neural

La epidemiologa de los defectos del tubo neural (DTNs) demostr que factores
medioambientales causan un incremento en la prevalencia de DTNs durante periodos de escasez
y hambre. Este hecho sugiri que la deficiencia de algunos nutrientes en la dieta era importante
en la patognesis de la lesin producida en dichas enfermedades, entre los que destaca el cido
flico o folatos y la cobalamina, dos sustancias estrechamente relacionadas (Scott y col., 1995).
La reduccin del riesgo de defectos del tubo neural por la suplementacin ha sido definitivamente
mostrado por ensayos de intervencin controlada como se inform previamente (Scott y col.
1995). El mecanismo por el cual una ingesta adecuada de folatos reduce el riesgo de defectos en
el tubo neural durante la crucial fase de desarrollo embrinica del mismo es desconocido. No
obstante, aumentando la ingesta de folatos se aumenta la concentracin de coenzimas folato en
los tejidos y, as puede superarse un defecto metablico no identificado en la produccin de
protenas y/o ADN y en regulacin de la expresin gentica al tiempo del desarrollo y cierre del
tubo neural (FNB, 1998). As, numerosos estudios han demostrado claramente un efecto
protector de la suplementacin periconcencional de cido flico en la incidencia de defectos del
tubo neural.

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La evidencia de la asociacin del deterioro del estatus de folatos con la reduccin del peso infantil
al nacimiento ha sido estudiada en U.S. (OScholl y col., 1996).

Como consecuencia, varias autoridades de la salud en Europa y en los Estados Unidos


aconsejan que todas las mujeres en edad maternal consuman 0.4 mg de cido flico al da para
reducir el riesgo de tener defectos del tubo neural (CDC 1992, Commission of the European
Communities 1993, Koletzko and von Kries 1994, Societe francaise de pediatrie-Comit de
nutrition 1995, Tnz y col. 1996)

4.- Anemia megaloblstica

Severas deficiencias de folatos producen un especfico tipo de anemia, la denominada anemia


megaloblstica (Lindenbaum y Allen 1995). Los megaloblastos son clulas grandes y amorfas,
que son precursoras de eritrocitos; en una deficiencia de folatos, estos megaloblastos se
acumulan y son hallados en la mdula sea. La anemia no es la nica manifestacin de la
disminucin de la divisin celular ya que tambin existe disminucin del nmero de plaquetas y
clulas blancas. Hay deterioro general de la divisin celular relacionada con el papel de los
folatos en la sntesis de los cidos nucleicos, la cual es ms aparente en los tejidos que vuelven
rpidamente, tales como el sistema hematopoytico y las clulas de revestimiento del tracto
digestivo (Lindenbaum y Allen, 1995).

Situacin general del estado vitamnico de la poblacin espaola

En las sociedades desarrolladas las deficiencias vitamnicas con sintomatologa clnica son poco
frecuentes, esto hace aparentemente innecesario el empleo de suplementos. Pero an as la dieta no
alcanza para cubrir las necesidades dietticas recomendadas en un alto nmero de individuos, y existe
un porcentaje apreciable en el que los niveles sricos de distintos nutrientes muestran la existencia de
deficiencias subclnicas.

La situacin media de la poblacin espaola parece aceptable, pero eso no significa que todos los
individuos estn libres de sufrir una carencia. Las deficiencias ms frecuentemente detectadas en la
sociedad espaola son las de riboflavina, piridoxina, flico, vitaminas A, D y E, pero existen carencias
prcticamente para todas las vitaminas.

Actualmente las Ingestas Dietticas Recomendadas para el cido flico o vitamina B9 son las que siguen.
As en relacin a estas recomendaciones de ingesta se han realizado numerosos estudios con la finalidad
de conocer la situacin de la poblacin espaola en relacin a esta vitamina.

La contribucin a esta ingesta de los distintos grupos de alimentos tambin ha sido estudiada, de tal
forma que se ha establecido que son las verduras, cereales (20% en ambos casos), legumbres (12.6%) y
frutas (12%) los que aportan un mayor contenido de folatos, seguidos por patatas y lcteos (ambos con
un 11%) y en menor medida huevos, carne y pescado con un 5, 3 y 3% respectivamente (Aranceta y
col., 2000).

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edad g/da
lactantes 0.0-0.5 25
0.5-1 35
Nios 1-3 50
4-6 75
7-10 100
varones 11-14 150
15-18 200
19-24 200
25-50 200
51+ 200
mujeres 11-14 150
15-18 180
19-24 180
25-50 180
51+ 180
embarazo -- 400
lactancia 1 semestre 280
2 semestre 260

INGESTA DE CIDO FLICO EN LA POBLACIN ESPAOLA

MEDIA DT (
g/da)
mujeres 252103
hombres 267108

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