Validacion de Procesos Productivos PDF

Validacin de Procesos
Rebeca Rodrguez
Experto Nacional en
Medicamentos, FDA
Temario
Requisitos Regulatorios
Referencias de Validacin
Definiciones
Elementos de Validacin
Tipos de Validacin
Mtodos Estadsticos y Herramientas
para Validacin
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 2
Temario
Resumen
Acrnimos
Referencias

21 CFR 211.110(a) Tales

procedimientos de control se deben
establecer para monitorear la
produccin y validar el desempeo de
aquellos procesos de fabricacin que
puedan ser responsables de causar
variabilidad en las caractersticas del
material en-
en-proceso y el producto
farmacutico.
21 CFR 211.113(b) Se establecern

y seguirn procedimientos escritos
apropiados, diseados para prevenir la
contaminacin microbiolgica de
productos farmacuticos que
pretendan ser estriles. Tales
procedimientos incluirn la validacin
de cualquier proceso de esterilizacin.
211.68 Equipo automtico, mecnico y

electrnico
211.100 Procedimientos escritos;
desviacin
211.165 Pruebas y autorizacin para la
distribucin

Ingredientes activos (APIs)

La seccin 501(a)(2)(B) del Acta de
FDA (FD&C Act) requiere que todas las
drogas (medicamentos) sean
fabricados, procesados, empacados y
almacenados de acuerdo con las
buenas prcticas de manufactura


La definicin de droga en el Acta
incluye los ingredientes activos
Las regulaciones de BPM (21 CFR 210
y 211) aplican solamente a la
preparacin de productos
farmacuticos


En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A
la gua oficial para la fabricacin de
ingredientes activos
No son requisitos legales


Los procesos de fabricacin de
ingredientes activos se deben validar,
pero las expectativas difieren en
algunos aspectos de aquellas para
productos farmacuticos

Referencias de
Validacin
Validaci n
Pauta en Principios Generales de

Validacin de Proceso (FDA, Mayo
1987)*
Define los principios generales que FDA
considera como elementos aceptables de
validacin de proceso para la preparacin
de medicamentos humanos y
veterinarios.
No son requisitos legales
Orientacin de Validacin de Proceso

(GHTF, Junio 29, 1999)^
Suministra gua sin compromiso para las
autoridades regulatorias para uso en la
regulacin de dispositivos mdicos.
Suministra sugerencias generales de las
formas como los fabricantes pueden
prepararse para y realizar las validaciones
de proceso.

Definiciones
Definiciones
Calificacin de Instalacin (IQ):

Establecer por evidencia objetiva que
todos los aspectos claves del equipo
de proceso y la instalacin de sistemas
auxiliares cumplen con las
especificaciones aprobadas del
fabricante, y las recomendaciones del
abastecedor del equipo son
consideradas de manera apropiada.^
Definiciones
Calificacin Operacional (OQ):

Establecer por medio de evidencia
objetiva los lmites de control de
proceso y los niveles de accin que
resultan en un producto que cumpla
con todos los requerimientos
predeterminados.^

Definiciones
Calificacin de Desempeo
Desempeo (PQ):
Establecer por medio de evidencia
objetiva que los procesos, bajo
condiciones anticipadas, producen de
manera consistente un producto que
cumple con todos los requerimientos
predeterminados.^

Definiciones
Validacin: Establecer evidencia

Validacin:
documentada que proporciona un alto
grado de aseguramiento de que un
proceso especfico
especfico producir
consistentemente un producto que
cumpla con sus especificaciones y
atributos de calidad
predeterminados.*
Definiciones
Validacin de Procesos: Establecer

Validacin
por medio de evidencia objetiva que
un proceso produce de manera
consistente un resultado o que un
producto cumple con los
requerimientos predeterminados.^

Definiciones
Validacin Prospectiva: Validaci

Validacin Validacin
n
conducida antes de la distribuci
distribucin de
un producto nuevo, o producto hecho
bajo un proceso de fabricacin
fabricacin
revisado, donde las revisiones pueden
afectar las caractersticas
caractersticas del
producto.*

Definiciones
Validacin Retrospectiva:
Validacin
Validaci
Validacin de un proceso para un
producto ya en distribucin
distribucin basada en
datos acumulados de produccin, de
prueba y de control.*

Definiciones
Protocolo de Validacin:
Validacin: Un plan
escrito que indica cmo
cmo la validacin
ser conducida, incluyendo los
parmetros de prueba, las
caractersticas del producto, equipo de
fabricacin, y puntos de decisin en lo
que constituye un resultado de prueba
aceptable.*
aceptable .*
Definiciones
Protocolo de validacin de
proceso: Un documento que indica
como se realizar la validacin,
incluyendo parmetros de prueba,
caractersticas de producto, equipo de
fabricacin, y puntos de decisin en lo
que constituye un resultado de prueba
aceptable.^
Definiciones
El peor caso: Un conjunto de

condiciones que abarcan
circunstancias y lmites de proceso
superiores e inferiores, incluyendo
aquellos dentro de procedimientos
operacionales estndar, que plantean
la mayor oportunidad de fallo de
proceso o producto en comparacin
con condiciones ideales.*
Definiciones
ICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos

Farmacuticos
Activos)
Calificacin de Diseo (DQ): verificacin
documentada de que el diseo propuesto
para las facilidades, equipo o sistemas es
adecuado para el propsito intencionado

Definiciones

Farmacuticos
Activos)
Calificacin de Instalacin (IQ):
verificacin documentada de que el
equipo o sistemas, como instalados o
modificados, cumplen con el diseo
aprobado, las recomendaciones del
fabricante y/o los requerimientos del
usuario

Definiciones

Farmacuticos
Activos)
Calificacin Operacional (OQ): verificacin
documentada de que el equipo o
sistemas, como instalados o modificados,
ejecutan como intencionado a travs de
los rangos de operacin anticipados

Definiciones

Farmacuticos
Activos)
Calificacin de Desempeo (PQ):
verificacin documentada de que el
equipo y los sistemas auxiliares, al
conectarlos, pueden ejecutar efectiva y
reproduciblemente basado en las
especificaciones y mtodo de proceso
aprobado

Validacin
Validacin
Validacin: Establecer evidencia

Validacin:
documentada que proporciona un alto
grado de aseguramiento de que un
proceso especfico
especfico producir
consistentemente un producto que
cumpla con sus especificaciones y
atributos de calidad
predeterminados.*
predeterminados .*
*Pauta de Validacin de FDA
Validacin
Los tres componentes de sta

definicin incluyen:
Evidencia documentada
Reproducibilidad
Especificaciones y atributos de calidad
predeterminados

Validacin
Evidencia documentada
Incluye los experimentos, datos y
resultados analticos que apoyan la
frmula maestra, las especificaciones de
producto en-
en-proceso y terminado, y el
proceso de fabricacin aprobado.

Validacin
Reproducibilidad
Se deben fabricar mltiples lotes (por lo
menos tres) de tamao comercial para
demostrar que el proceso es
reproducible.
Se demuestra reproducibilidad
solamente demostrando que los lotes de
validacin cumplen con las
especificaciones del producto?

Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Tabletas
Tabletas
Tabletas
Tabletas
Validacin

predeterminados
Los controles para producto en-
en-proceso y
las especificaciones para el producto
farmacutico deben haber sido
establecidas durante el desarrollo del
proceso y del producto.

Validacin

predeterminados
Especificaciones, tales como dureza y
tamao de partcula, deben establecerse
previo a la validacin del proceso y deben
incluirse en el protocolo de validacin.
El uso de corridas de desarrollo para
establecer especificaciones y validar el
proceso a menudo causa problemas.

Validacin
La validacin de un proceso es el
mecanismo o sistema usado por el
fabricante para planear, obtener
datos, registrar datos, e interpretar
datos.

Validacin
Esas actividades caen en tres fases:

1) una calificacin inicial del equipo usado
y la disposicin de los servicios necesarios
-tambin conocida como calificacin de
instalacin (IQ);

Validacin

2) una demostracin de que el proceso
producir resultados aceptables y
establecer limites (en el peor de los
casos) de los parmetros del proceso -
tambin conocida como calificacin
operacional (OQ); y

Validacin

3) establecimiento de la estabilidad del
proceso a largo plazo - tambin
conocida como calificacin de desempeo
(PQ).

Validacin
Formar equipo multi-

multi-funcional
Aseguramiento de calidad
Ingeniera
Fabricacin
Laboratorio
Servicios tcnicos

Validacin
Formar equipo multi-

multi-funcional
Investigacin y desarrollo
Asuntos regulatorios
Ingeniera clnica
Compras / planeacin

Validacin
Planear el enfoque y definir los

requerimientos
Plan de Validacin
Validacin Maestro
procesos que se van a validar
el programa de las validaciones
las interrelaciones entre los procesos que se

van a validar
el tiempo para las revalidaciones

Validacin
Desarrollar el protocolo de validacin

validacin
Identificacin
Identificacin del proceso que se va a
validar
Identificacin de el (los) producto(s) que
se van a fabricar usando este proceso
Criterios objetivos y que se pueden medir
para una validacin exitosa
Longitud y duracin de la validacin
Validacin

validacin
Turnos, operadores, equipo que se va a
usar en el proceso
Identificacin de servicios para el equipo
de proceso y la calidad de los servicios
Identificacin de los operadores y
calificacin del operador requerido
Descripcin completa del proceso

Validacin

validacin
Especificaciones relevantes que se
relacionan con el producto, componentes,
materiales de fabricacin, etc.
Cualquier control o condicin especial que
se coloque en los procesos precedentes
durante la validacin

Validacin

validacin
Parmetros de proceso que se van a
monitorear, y mtodos para controlar y
monitorear
Caractersticas de producto que se van a
monitorear y mtodos para monitorear
Cualquier criterio subjetivo usado para
evaluar el producto

Validacin

validacin
Definicin de lo que constituye no-
no-
cumplimiento para los criterios que se
pueden medir y los criterios subjetivos
Mtodos estadsticos para recoleccin y
anlisis de datos
Consideracin del mantenimiento y
reparaciones de equipo de fabricacin
Criterios para revalidacin
Validacin
Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:

Determinar qu
qu se debe verificar / medir
Determinar cmo se debe verificar /
medir
Determinar cuanto se debe verificar /
medir, es decir significancia estadstica
Determinar cuando verificar / medir

Validacin
Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:

Definir los criterios de aceptacin /
rechazo
Definir la documentacin requerida
Resolucin
Resolucin de discrepancias

Validacin
Calificacin
Calificacin de Instalacin (IQ)
Est instalado de manera correcta?
(Considerando los requerimientos del
suplidor del equipo)
Tiene el equipo los sistemas auxiliares
necesarios para operar correctamente?
Son estables los sistemas auxiliares?

Validacin
Calificacin
Se afecta el desempeo del proceso por
variaciones en los sistemas auxiliares?
Debe estar nivelado el equipo?
Se afecta el desempeo del proceso por
vibracin del equipo?
Afectan las condiciones ambientales el
desempeo del proceso?
Validacin
Calificacin
Consideraciones importantes
Caractersticas de diseo del equipo (por
ejemplo, facilidad de limpieza de los
materiales de construccin, etc.)
Condiciones de instalacin (cableado,
servicios auxiliares, funcionalidad, etc..)
Calibracin, mantenimiento preventivo,
programa de limpieza

Validacin
Calificacin
Caractersticas de seguridad
Documentacin del suplidor, dibujos y
manuales
Documentacin del software
Lista de repuestos
Condiciones ambientales (tales como
requerimientos para cuartos limpios,
temperatura, humedad)
Validacin
Calificacin
Calificacin Operacional (OQ)
En esta fase los parmetros de proceso
deben ser retados para asegurarse de
que resultarn en un producto que
cumpla todos los requerimientos deifnidos
bajo todas las condiciones de fabricacin
anticipadas, incluyendo el peor de los
casos.

Validacin
Calificacin
Durante la produccin de rutina y el
control de proceso, es deseable medir los
parmetros de proceso y/o caractersticas
de productos para permitir el ajuste del
proceso de fabricacin en varios niveles
de accin y mantener un estado de
control.

Validacin
Calificacin
Esos niveles de accin deben ser
evaluados, establecidos y documentados
durante la validacin del proceso para
determinar la capacidad del proceso y la
habilidad para evitar acercarse a las
"condiciones del peor de los casos.

Validacin
Calificacin
Cuando se comienza el proceso, opera el
equipo como se requiere?
Conectan y desconectan los relevadores
(relays) cuando se alcanzan los valores
establecidos?
Abren y cierran las vlvulas a los valores
especificados?

Validacin
Calificacin
Estn el agua de enfriamiento u otros
fludos necesarios para el proceso
fluyendo a la velocidad requerida para el
desempeo especificado?
Suenan las alarmas a los valores
establecidos?
Se conocen los parmetros de control?

Validacin
Calificacin
Estn los instrumentos que miden los
parmetros calibrados?
Es el desempeo del equipo estable?
Se han determinado itinerario y
actividades de mantenimiento del equipo
para el desempeo adecuado a largo
plazo?

Validacin
Calificacin
En resumen: Opera el proceso dentro de
los lmites establecidos?

Validacin
Calificacin
Lmites de control de proceso (tiempo,
temperatura, presin, condiciones de
configuracin, etc..)
Parmetros de software
Especificaciones de materia prima
Procedimientos de operacin de proce
Requerimientos de manejo de material

Validacin
Calificacin
Control de cambios de proceso
Estabilidad y capacidad a corto plazo del
proceso (estudios de latitud y tablas de
control)
Modos de falla potencial, niveles de accin y
condiciones en el peor de los casos (modo de
falla y anlisis de efectos (FMEA), anlisis de
rbol de fallas (FTA))

Validacin
Calificacin
Entrenamiento
El uso de tcnicas estadsticamente vlidas
tales como experimentos de muestreo para
establecer parmetros claves del proceso y
experimentos diseados estadsticamente
para optimizar el proceso se pueden usar
durante esta fase.

Validacin
Calificacin
Prueba en el peor de los casos
Los parmetros de proceso deben ser
estudiados para asegurar que darn como
resultado productos que cumplan todos los
requerimientos definidos bajo todas las
condiciones anticipadas de fabricacin.

Validacin

Cules son las condiciones que pueden
afectar el proceso negativamente?
Analizar cmo se comporta el proceso
cuando esas condiciones ocurren
Identificar seales cuando esas
condiciones ocurren

Validacin

Entender reaccin del proceso cuando se
dan esas condiciones
Incluir informacin acerca de el peor de
los casos en el plan y los mtodos de
control del proceso
No se ejecuta para determinar
reproduciblidad

Validacin
Prueba en el peor de los casos (Para

procesos dependiente del equipo)
Diseo
Diseo de Experimentos
Lmites operacionales
Lmites ambientales
Cambios en lotes de material
Cambio de operadores
Movimiento de equipo de fabricacin
Otros

Validacin

(Procesos dependientes del personal)
Fuentes de tensin
Lmites ambientales (comodidad, factores
ergonmicos)
Fatiga
Tareas repetitivas
Otros

Validacin
Prueba en el peor de los casos (Para

sistemas auxiliares)
Desempe
Desempeo
o bajo condiciones de estrs
Carga mxima que se puede utilizar

Validacin
Calificacin
Calificacin de Desempeo (PQ)
En esta fase el objetivo clave es
demostrar que el proceso producir de
manera consistente un producto
aceptable bajo condiciones normales de
operacin.

Validacin
Calificacin
Los estudios del proceso deben simular
las condiciones que se encontrarn
durante la fabricacin real.
Estos estudios deben incluir el rango de
condiciones tal como se define por los
diferentes niveles de accin permitidos en
procedimientos operativos tal como se
establece la fase OQ.

Validacin
Calificacin
Los estudios deben repetirse suficientes
veces para asegurar que los resultados
sean significativos y consistentes.
Los datos de proceso y de producto se
deben analizar para determinar cual es el
rango normal de variacin para el
proceso.

Validacin
Calificacin
Conocer la variacin normal del proceso
es importante para determinar si est
operando en un estado de control y si es
capaz de producir el resultado especfico
de manera consistente

Validacin
Calificacin
Parmetros de producto y proceso y
procedimientos establecidos en OQ
Aceptabilidad del producto
Aseguramiento de la capacidad de proceso tal

como se establece en OQ
Repetibilidad del proceso, estabilidad del
proceso a largo plazo
Validacin
Resultados de OQ y PQ
Desarrollo de atributos para monitoreo y
mantenimiento continuos.
Los datos de proceso y de producto
deben ser analizados para identificar y
eliminar o reducir cualquier variacin
debida a causas controlables.

Validacin
Causas controlables de variacin

variacin
Temperatura
Humedad
Variaciones de suministro elctrico
Vibracin
Contaminantes ambientales
Pureza del agua usada en el proceso

Validacin
Causas controlables de variacin

variacin
Luz
Factores humanos (entrenamiento,
factores econmicos, tensin, etc.)
Variabilidad de los materiales
Desgaste del equipo

Validacin
Informe final
Resume y presenta todos los protocolos y
resultados
Deriva conclusiones relacionadas con el
estado de validacin del proceso
Debe ser revisado y aprobado por el
equipo de validacin y la administracin

Validacin
Mantenimiento de un estado de
validacin
Monitoreo y control
Investigar causa de tendencias negativas
Tomar accin correctiva/preventiva
Considerar revalidacin

Validacin
validacin
Cambios en los procesos y/o el producto
se deben evaluar para detectar efecto y
extensin de revalidacin considerada
Procedimientos
Equipo
Personal

Validacin
validacin
Cambios en materia prima
Ingrediente activo
Excipientes
Referirse a guas SUPAC de FDA para

ver ejemplos de clasificacin de cambios

Validacin
validacin
Estado de control continuado
Cambios en la materia prima y/o procesos,
que pasen sin ser detectados, y considerados
en el momento como sin consecuencias (por
ejemplo, un proceso de esterilizacin).
La revalidacin peridica se debe considerar
para ese tipo de proceso.

Validacin
Revalidacin
Evaluacin documentada; debe incluir:
resultados histricos a partir de indicadores
de calidad
cambios en los productos
cambios en el proceso
cambios en el requerimiento externo

(regulaciones o normas)
otros

Validacin
Revalidacin
Puede no ser tan extensa como la
validacin inicial
Ejemplos para discusin
Una nueva pieza de equipo
Cambio en suplidor de materia prima

Validacin
Ejemplos de razones para revalidar

Cambios en el proceso
Cambios en el diseo de producto que
afectan el proceso
Tendencias negativas en indicadores de
calidad
Transferencia de procesos desde una
instalacin a otra
Productos APIs
farmacuticos
Validar todos los Validar los pasos de
pasos de fabricacin, fabricacin crticos
tales como limpieza, que pueden afectar
pesadas, medidas, la calidad y pureza
mezclado, llenado, del API
empaque y
etiquetado
Validacin
Formas Slidas Orales
Validacin
Formas Slidas Orales

21 CFR 211.110(a)(3) Adecuacidad de
la mezcla para asegurar uniformidad y
homogeneidad
Guidance for Industry
Powder Blends and Finished Dosage Units
- Stratified In
In--Process Dosage Unit
Sampling and Assessment, DRAFT
GUIDANCE, FDA, October 2003

Validacin
Pauta de FDA para pruebas de

uniformidad y homogeneidad de
mezcla y unidades de formas slidas
orales
Describe los procedimientos para:
Evaluar la adecuacidad de la mezcla
Correlacionar los resultados para la mezcla y
las formas orales

Validacin
Pauta de FDA Formas Slidas Orales

Establecer los criterios iniciales para
procedimientos de control a utilizarse en la
fabricacin de rutina
No establece requisitos legales

Validacin

Establecer los criterios iniciales para
procedimientos de control a utilizarse en la
fabricacin de rutina
No establece requisitos legales

Validacin

Muestreo estratificado
Muestrear unidades de producto a intervalos
predeterminados y colectar muestras
representativas de puntos especficamente
determinados durante las operaciones de
compresin o llenado que tienen el mayor
potencial para producir resultados de anlisis
extremadamente altos o bajos.

Validacin

Los resultados de anlisis del muestreo
estratificado se utilizan para:
Monitorear las partes del proceso que es
responsable por la mayor variabilidad en el
proceso
Desarrollar un procedimiento de control que
asegure una mezcla adecuada y uniformidad
de contenido en las unidades de producto
terminado

Validacin

Provee recomendaciones sobre cmo:
Conducir muestreo y anlisis de muestras
Establecer los criterios iniciales para el
muestreo estratificado de unidades de formas
slidas orales en-
en-proceso y evaluacin de
resultados
Analizar las muestras estratificadas y evaluar
los datos

Validacin

Correlacionar los resultados de la muestra
estratificada con los datos de la mezcla
Evaluar la uniformidad de la mezcla
Correlacionar los datos de la muestra

estratificada con los datos de las unidades
terminadas y evaluar la uniformidad de
contenido

Validacin

Probar los lotes de exhibicin y de validacin
para adecuacidad de la mezcla
Probar y evaluar los lotes de fabricacin
rutinaria
Informar del uso de muestreo en la aplicacin
de droga nueva (NDA, ANDA)

Tipos de Validacin
Validacin
Tipos de Validacin
Validacin
Prospectiva
Validacin
Validacin conducida antes de la
distribuci
distribucin de un producto nuevo, o
producto hecho bajo un proceso de
fabricacin
fabricacin revisado, donde las revisiones
pueden afectar las caractersticas
caractersticas del
producto.*
* Pauta de Validacin de FDA

Tipos de Validacin
Validacin
Prospectiva
Validacin
Validacin de procesos prospectiva es
requerida, particularmente para aquellos
productos que han sido introducidos en
los ltimos 7 a 8 aos, o para aquellos en
los cuales se han hecho cambios de
fabricacin.*
Pauta para Inspeccin de Formas
Slidas Orales, Enero 1994

Tipos de Validacin
Validacin
Prospectiva
La validacin de procesos para APIs se
debe completar antes de la distribucin
comercial del producto final farmacutico
fabricado con ese API.*
ICH Q7A, Agosto 2001

Tipos de Validacin
Validacin
Prospectiva (ICH Q7A)

En general, tres lotes consecutivos con
resultados aceptables (aplica tambin a la
validacin concurrente)
En algunos casos se pueden necesitar
corridas de proceso adicionales (por
ejemplo, procesos complejos o extensos)

Tipos de Validacin
Validacin
Retrospectiva
Validaci
Validacin de un proceso para un
producto ya en distribucin
distribucin basada en
datos acumulados de produccin, de
prueba y de control.*
Considerada por FDA de valor antes que
se desarrollaran mtodos
mtodos ms cientficos
para validar los procesos
* Pauta de Validacin de FDA
Tipos de Validacin
Validacin
Retrospectiva
Es posible su uso para validar, en cierta
medida, productos que han estado en el
mercado por varios aos
aos sin suficiente
validacin prospectiva
Puede tambin ser til para aumentar la
validacin prospectiva de productos
nuevos o procesos con cambios

Tipos de Validacin
Validacin
Retrospectiva
No es meramente el repaso de resultados
de prueba de el producto final
El proceso de fabricacin
fabricacin debe ser
especfico y el mismo cada vez que se
fabrica un lote

Tipos de Validacin
Validacin
Retrospectiva
Especificidad en:
Especificaciones de materia prima (incluyendo
tamao de partcula cuando sea necesario)
Especificaciones de producto en-
en-proceso
Caractersticas operacionales del proceso
(tiempo, temperatura, humedad y parmetros
de equipo)

Tipos de Validacin
Validacin
Retrospectiva
Especificidad en:
Instrucciones de fabricacin
Resultados de prueba
Deben ser resultados numricos
En caso de fallos de lotes atribudos al
proceso, se debe concluir que el proceso
no est validado y no es adecuado.

Tipos de Validacin
Validacin
Retrospectiva (ICH Q7A)
Excepcin para procesos bien
establecidos utilizados sin cambios
significativos a la calidad del API debido a
cambios en:
Materia prima
Equipo
Sistemas
Facilidades
Proceso de fabricacin

Tipos de Validacin
Validacin

Se puede usar cuando:
Los atributos crticos de calidad y los
parmetros crticos de proceso se han
identificado
Se han establecido criterios y controles de
aceptacin de producto en-en-proceso
adecuados

Tipos de Validacin
Validacin

Se puede usar cuando:
Fallos de proceso/producto son atribubles
mayormente a errores de operador o fallos
espordicos de equipo no relacionado a la
suficiencia del equipo
Los perfiles de impurezas se han establecido
para el API existente

Tipos de Validacin
Validacin

Los lotes de API deben ser:
Representativos de todos los lotes
producidos durante el perodo de revisin,
incluyendo aquellos que fallaron
especificaciones
Suficiente en nmero para demostrar la
reproducibilidad del proceso (10-
(10-30 lotes)

Tipos de Validacin
Validacin

Se pueden analizar muestras de retencin
para obtener datos para validar
retrospectivamente el proceso.
proceso

Tipos de Validacin
Validacin
Concurrente
Distribucin comercial de producto
concurrente con la aprobacin de cada
lote de validacin
Puede ser aceptable para:
Medicamentos hurfanos
Productos con vida til muy breve
Productos de uso limitado (por ejemplo,
algunos radiofarmacuticos)

Tipos de Validacin
Validacin
Concurrente
FDA evaluar:
La justificacin de la compaa para distribuir
lotes individuales antes de completar los lotes
de validacin (incluyendo el desarrollo del
producto y del proceso)

Tipos de Validacin
Validacin
Concurrente
FDA evaluar:
El protocolo/plan y datos disponibles para
verificar que existen controles y pruebas
adecuadas antes de aprobar cada lote para
distribucin, y que proveen para la evaluacin
adecuada y oportuna de la validez del
proceso una vez se hayan completado los
lotes de validacin

Tipos de Validacin
Validacin
Concurrente
FDA evaluar:
El programa de la compaa para monitorear
los lotes distribudos y provisiones para una
respuesta rpida a informacin que sugiera
que el proceso no est bajo control (fallos de
lotes subsiguientes, problemas de produccin
relacionados al diseo o desempeo de
equipo, querellas, etc.)

Tipos de Validacin
Validacin
Concurrente (ICH Q7A)

Se utiliza cuando no hay datos
disponibles de corridas de produccin
replicadas
Nmero limitado de lotes de API producidos
Lotes de API producidos con poca frecuencia
Lotes de API producidos usando un proceso

validado que ha sido modificado

Tipos de Validacin
Validacin
Concurrente (ICH Q7A)

Los lotes de API se pueden aprobar y
utilizar en la fabricacin de productos
farmacuticos para distribucin comercial
basndose en el monitoreo y prueba
cabal de los lotes de API

Tipos de Validacin
Validacin
Monitoreo, evaluacin
evaluacin y ajuste
continuo
Utilizando ciencias farmacuticas
avanzadas, principios de ingeniera y
tecnologas de control de fabricacin
(Tecnologas Analticas de Proceso,
conocidas por sus siglas en ingls PAT)

Tipos de Validacin
Validacin
Monitoreo, evaluacin
evaluacin y ajuste
continuo
Para procesos desarrollados y controlados
de esta manera podra no ser necesario
fabricar mltiples lotes de validacin
antes de distribuir comercialmente el
producto

Mtodos Estadsticos y
Herramientas para
Validacin
Herramientas para
Validacin
Diseo
Dise o de Experimentos (DOE)
Un experimento diseado involucra
cambiar a propsito una o ms entradas
(inputs) y medir el efecto resultante en
una o ms salidas (outputs)
Se pueden usar para obtener un
entendimiento de los parmetros crticos
de control

Herramientas para
Validacin
Pruebas de Hiptesis
Se pueden utilizar para determinar si hay
diferencias significativas en los atributos
crticos de calidad (por ejemplo, potencia)
entre mltiples lotes de producto (por
ejemplo, los lotes de validacin) por
medio de comparar estadsticamente los
promedios y las desviaciones estndar del
(los) atributo(s) bajo evaluacin
Herramientas para
Validacin
Estudio de Capacidad
Mide la habilidad del proceso para cumplir
consistentemente con las especificaciones
Es apropiado para caractersticas
medibles en donde los fallos se deben a
las variaciones y a condiciones fuera de
objetivo

Herramientas para
Validacin
Refirase al documento Orientaci
Refirase Orientacin
n
de Validacin de Proceso de la GHTF
para ejemplos adicionales
Los mtodos discutidos son comnmente
usados por la industria de dispositivos
mdicos, pero pueden ser utilizados a
mayor o menor grado por la industria
farmacutica.

Resumen
Resumen
Actividades de Validacin
Formar un equipo multi-
multi-funcional para
validacin
Planear el enfoque y definir los
requerimientos
Identificar y describir los procesos
Especificar los parmetros de proceso y el
resultado deseado
Crear un plan maestro de validacin
Resumen
Seleccionar los mtodos y herramientas
para validacin
Crear protocolos de validacin
Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar
los resultados
Determinar controles de procesos
continuos
Resumen
Preparar el informe final y asegurar la
aprobacin de la administracin
Controlar el proceso de manera continua

Resumen
Mantener un estado de validacin

Monitorear y controlar el proceso de
manera continua
Revalidar segn sea apropiado

Acr
Acrnimos
Acr
Acrnimos
FDA siglas en ingls

ingls para la
Administracin de Alimentos y Drogas
(Food and Drug Administration)
CFR siglas en ingls
ingls para el Cdigo
Federal de Regulaciones (Code
(Code of
Federal Regulations)

Acr
Acrnimos
API siglas en ingls

ingls para
ingredientes farmacuticos activos
(Active Pharmaceutical Ingredients)
GHTF siglas en ingl
ingls
s para el Grupo
de Trabajo para la Harmonizacin
Global (Global Harmonization Task
Force)

Acr
Acrnimos
DQ siglas en ingls
ingls para Calificacin
de Diseo (Design Qualification)
IQ - siglas en ingls
de Instalacin (Installation
Qualification)
OQ - siglas en ingls
Operacional (Operational
Qualification)
Acr
Acrnimos
PQ - siglas en ingls
de Desempeo (Performance
Qualification)
FMEA - siglas en ingls
ingls para Modo de
Falla y Anlisis de Efectos (Failure
Mode and Effects Analysis)
FTA - siglas en ingl
ingls
s para Anlisis de
Arbol de Fallas (Fault Tree Analysis)
Acr
Acrnimos
PAT - siglas en ingls

ingls para Tecnologas
Analticas de Proceso (Process
Analytical Technologies)
FD&C Act Acta de Alimentos, Drogas
y Cosmticos del FDA (Food, Drug
and Cosmetic Act)

Acr
Acrnimos
ICH siglas en ingls para la

Conferencia Internacional de
Harmonizacin (International
Conference of Harmonization)
SUPAC Scale-
Scale-Up and Post
Post--Approval
Changes

Acr
Acrnimos
NDA siglas en ingls para Aplicacin

de Droga Nueva (New Drug
Application)
ANDA - siglas en ingls para Aplicacin
Abreviada de Droga Nueva
(Abbreviated New Drug Application)

Acr
Acrnimos
DOE siglas en ingls para Diseo de

Experimentos (Design of
Experiments)

Referencias
Referencias
GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES

OF PROCESS VALIDATION, FDA, MAY
1987
http://www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm
Orientacin de Validacin de Proceso,
GHTF, Junio 29, 1999
http://www.ghtf.org

Referencias
Sec. 490.100 Process Validation

Requirements for Drug Products and
Active Pharmaceutical Ingredients
Subject to Pre-
Pre-Market Approval (CPG
7132c.08), FDA, Revised 3/12/04
http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/
cpg/cpgdrg/cpg490--100.html
cpg/cpgdrg/cpg490
Referencias
Guidance for Industry

Powder Blends and Finished Dosage
Units - Stratified In-
In-Process Dosage
Unit Sampling and Assessment, DRAFT
GUIDANCE, October 2003
http://www.fda.gov/cder/guidance/5831
dft.htm
Referencias
GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL

SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST
APPROVAL ISSUES FOR
DEVELOPMENT AND VALIDATION,
January 1994
http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/
solid.html
Referencias
GUA PARA LAS INSPECCIONES DE

FABRICANTES DE FRMACOS EN
FORMAS DE DOSIFICACIN CGMPR,
FDA, Octubre 1993
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/
dosage.htm

Referencias
Guidance for Industry Q7A Good

Manufacturing Practice Guidance for
Active Pharmaceutical Ingredients,
ICH, August 2001
http://www.fda.gov/cder/guidance/4286fnl.
pdf

Referencias
Pautas del Centro de Drogas, FDA (en

ingls)
ingls)
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
Pautas de FDA en Espaol
Espaol
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/
iachome.htm#Spanish

Referencias
Pgina de Internet de PAT de FDA

http://www.fda.gov.cder/OPS/PAT.htm

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