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Oncognese

Para entender um pouco sobre a oncognese bom recordar o ciclo celular. Os fatores de
crescimento presentes no meio extracelular se ligam aos receptores da clula a ser estimulada. A
poro citoplasmtica deste receptor em geral uma protena tirosina-quinase que ativada
(fosforilada), assim como outras protenas presentes na face interna da membrana celular - como a
protena G e fosfolipase C que tambm so fosforiladas - e enviam mensageiros secundrios atravs do
citoplasma (clcio, protenas fosforiladas) para o ncleo onde ento ocorre ativao de genes
relacionados proliferao celular (isso chamado de transduo). No s os fatores de crescimento
esto relacionados ao estmulo proliferao celular, mas estmulos danosos (radiao, isquemia,
agentes qumicos) ativam imediatamente os genes relacionados `a proliferao, assim como genes
reguladores do crescimento podem atuar estimulando ou inibindo a proliferao. das clulas.

Neoplasia um crescimento anormal de tecido, descoordenado com o tecido normal e que persiste
mesmo aps a cessao do estmulo que o iniciou, ou seja, no h mais controle da proliferao destas
clulas.
O controle se perdeu porque os genes regulatrios da proliferao celular no esto atuando de forma
adequada, seja por mutaes adquiridas no meio (fatores qumicos, fsicos e biolgicos) ou mutaes
herdadas (fatores genticos). Esta perda de controle envolve:
* ativao de proto-oncogenes

* inativao de genes supressores de tumores

* alteraes em genes que regulam a apoptose


Os proto-oncongenes so genes promotores do crescimento e diferenciao celulares,
controlando a diviso celular de maneira ordenada. Se um proto-oncogene sofre qualquer alterao
estrutural (mutao, rearranjo, translocao) levando formao de uma protena anormal ou sofre
alterao na regulao da sua expresso (produo aumentada ou diminuda de uma protena normal)
ele passa a ser um oncogene. O oncogene um gene que, quando presente no hospedeiro, pode levar
ao aparecimento do cncer.
Os produtos dos oncogenes lembram os dos proto-oncogenes e incluem:

* fatores de crescimento

* receptores de fatores de crescimento

* protenas envolvidas na transduo de sinais para o ncleo

* protenas reguladoras nucleares

S que os produtos dos oncogenes no possuem elementos regulatrios e sua produo no


dependente de fatores de crescimento ou outros sinais externos. Por exemplo: o gene bcl2, um dos
que regulam a apoptose: quando ocorre uma translocao especfica t(14;18)(q32;q21), ocorre
superexpresso da ptna bcl2, prevenindo a apoptose, logo, imortalizando a clula e permitindo qe novas
mutaes adicionais se perpetuem e levem ao cncer.
Enquanto temos genes que codificam protenas que promovem o crescimento celular, temos genes que
"fream" este processo: so os genes supressores de tumores ou antioncogenes, lembrando que
este nome sugestivo se refere ao fato de que a perda destes genes est a relacionada ao aparecimento
de tumores, mas na verdade sua funo regular o crescimento celular e no prevenir a formao de
neoplasias. Enquanto para a transformao dos proto-oncogenes basta a mutao de somente um
alelo, nos genes supressores de tumores necessrio a mutao dos dois alelos.

Funes bioqumicas dos genes supressores de tumores:

* produo de molculas de superfcie: protenas transmembrana (parecidas com as molculas de


adeso) relacionadas com a transmisso de sinais negativos, como a inibio por contato.

* molculas que regulam a transduo de sinais: sntese de enzimas que impedem a fosforilao das
protenas da membrana relacionadas com a emisso de sinais para o ncleo.

* molculas que regulam a transcrio nuclear:

Por exemplo: a protena do gene p53. Esta


uma protena que regula a replicao do DNA,
proliferao celular e morte celular.
Normalmente a ptna p53 tem uma vida mdia
curta, sendo logo inativada. Quando a clula
sofre algum dano gentico, a ptna p53
estabilizada e se acumula no ncleo, se
ligando ao DNA e impedindo que este se
replique. Isto permite clula tempo para que
o reparo do DNA se estabelea. Se isto no
acontecer a clula entra em apoptose. A ptna
p53 anormal no se liga ao ncleo, permite
que clulas anormais se multipliquem,
podendo levar a novas mutaes e transformao celular (imortalizao). Uma outra forma de inativar
a funo desta ptna a ligao com outras ptnas como as dos vrus oncognicos, em particular o HPV.
Outro produto de gene supressor: protena do gene Rb: que no estado ativo se liga a fatores de
transcrio nuclear, impedindo a entrada no ciclo celular. Quando mutada, ela perde esta funo e a
clula entra em sucessivas mitoses porque os fatores de transcrio no so mais regulados.
Descoberta em casos de retinolastoma, mas depois vista relacionada a diversos outros cnceres
humanos.

Agentes carcinognicos:

Carcingenos qumicos: Substancias presentes no ambiente, sejam elas naturais ou


sintetizadas pelo homem - se ligam ao DNA e causam mutaes, ou ainda podem inibir a atividade das
enzimas relacionadas ao reparo do DNA. A carcinognese qumica pode ser dividida em duas etapas:
iniciao e promoo. A iniciao resulta da exposio da clula a um agente carcinognico. H dano
permanente do DNA, porm somente a iniciao no suficiente para a formao do tumor. Agentes
promotores podem induzir o cncer em clulas iniciadas, atravs da proliferao das clulas iniciadas,
porm sozinhos no so capazes de faz-lo. Seus efeitos so reversveis e no afetam o DNA
diretamente, mas sim, aumentam a probabilidade de novas alteraes genticas.

Carcingenos diretos: podem provocar cncer diretamente (so agentes alquilantes - doam
grupo alqulico C-OH)

Carcinogenos indiretos: precisam sofrer alterao qumica no organismo.

Principais categorias:

> hidrocarbonetos policclicos aromticos - so os mais potentes. Derivam da combusto


incompleta do carvo mineral, petrleo, tabaco e so cancergenos indiretos

> aminas aromticas - alguns derivados da anilina

> azocompostos - derivados do azobenzeno, so cancergenos indiretos. Usados nas industrias


de corantes.

> alquilantes - doam grupo alquilico (metil ou etil) a um substrato. So carcinogenos diretos de
baixa potncia. Interagem com o DNA e e so usados no tratamento do cncer e como
imunossupressores (ciclofosfamida, clorambucil e bussulfan).

> outras substncias:

- nitrosaminas - formadas a partir de nitritos e aminas ingeridos nos alimentos

- aflatoxina - produzidas por algumas cepas do fungo Aspergillus flavus. Precisa sofrer
ativao no fgado.

- asbesto - encontrado nas industrias de amianto. A inalao prolongada leva asbestose


pulmonar, mesoteliomas e cncer bronco-pulmonar.

- cloreto de vinil

- carcinogenos inorgnicos - arsnico (cncer de pele e pulmo), cromo - cimento (pele e


pulmo), ferro, nquel. Ciclamatos e sacarina (cncer vesical em ratos).
Carcinognese por radiaes:

As radiaes excitantes e ionizantes podem provocar tumores atravs de mutaes gnicas,


ativao de oncogenes e inativao de anti-oncogenes. Podem provocar vrios tipos de mutaes
cromossmicas, porm o poder mutagnico depende da clula-alvo, idade do paciente e resposta
imunitria.

> radiao ultravioleta - depende da intensidade e do tempo de exposio radiao. O alvo


principal o DNA, com a formao de dmeros de timina (mutao puntiforme)

> radiao ionizante - podem ser eletromagnticas (raios X e gama) ou particuladas (partculas
alfa e beta, prtons e neutrons).

Carcinognese virtica:

Assim como nos agentes cancergenos fsicos e qumicos, tambm so importantes agentes
ambientais e genticos.

Vrus RNA - os vrus oncognicos de RNA so retrovirus. So divididos em duas categorias:


vrus de ao rpida e de ao lenta. O mais relacionado com a oncognese humana o HTLV-1 (vrus
linfotrpico T humano), que pode causar diversos linfomas/leuceminas de linfcitos T.

Vrus DNA - os principais vrus oncognicos DNA em humanos so:

> Papilomavirus humano (HPV) - infecta clulas epiteliais escamosas. Nos tipos oncognicos o
DNA virtico est integrado ao genoma da clulas hospedeira. O vrus codifica varias protenas entre
elas E6 e E7. Estas se ligam s protenas Rb e p53, importantes na regulao do ciclo celular,
inativando-as e levando ao descontrole do ritmo de proliferao celular.

> Virus de Epstein-Barr (EBV) - infecta clulas epiteliais da orofaringe e linfcitos B que
possuem receptores especficos (CD21). O EBV permanece no estado epissomal (no integrado ao
genoma), logo no h replicao. Ele produz protenas importantes para a proliferao de clulas B,
aumentando o risco de uma serie de mutaes que so importantes para a imortalizao das clulas.

> Vrus da hepatite B (HBV) - seu efeito indireto e multifatorial, pois causa hepatite crnica
que leva a hiperplasia regenerativa. Mutaes podem ocorrer espontaneamente ou induzidas pelo
ambiente. Ainda codifica a protena HBx que ativa a protena C quinase (importante na transduo de
sinais para o ncleo) e diversos proto-oncogenes.

Bases genticas da oncognese

Numerosos estudos j demonstraram que as anomalias cromossmicas encontradas em


neoplasias so consistentes e no ocorrem ao acaso. A observao de defeitos cromossmicos
recorrentes em cnceres humanos baseia a idia de que os arranjos cromossmicos desempenham um
papel marcante na carcinognese. Essas anomalias cromossmicas estruturais costumam ocorrer
envolvendo um nmero especfico de bandas cromossmicas, onde vrios oncogens j foram
localizados. Nestas bandas ou perto delas, foram identificados locais frgeis ou hipersensveis, onde os
agentes carcinognicos poderiam atuar, determinando quebras ou rearranjos cromossmicos. Se essas
mutaes determinarem vantagens proliferativas em uma determinada clula, ocorre uma proliferao
desta. Nas divises celulares subseqentes, defeitos cromossmicos secundrios sero selecionados,
se representarem mudanas vantajosas para a sobrevivncia celular. O processo continua como um
crculo vicioso, levando ao desenvolvimento de diversos clones em um mesmo tumor, cada um com
caractersticas genticas e funcionais diferentes, garantindo o crescimento tumoral, a infiltrao de
tecidos adjacentes e a capacidade de enviar metstases distncia.
Apesar de agirem inicialmente de forma distinta, todos os agentes oncognicos tm a mesma via final:
transformao de proto-oncogens em oncogens e/ou inibio de anti-oncogens

Os proto-oncogens (Tabela 1) so gens relacionados com o crescimento, difereniao e


proliferao celular normais. Codificam fatores de crescimento, receptores de membrana e protenas de
ligao do DNA.

Os oncogens (Tabela 1) so proto-oncogens ativados. Sua ativao desencadeada atravs de


alteraes genticas:
Translocaes e inverses - permitem que um proto-oncogen seja inserido prximo ou
fusionado a um gen freqentemente transcrito, levando a sua expresso aumentada e/ou
produo de protenas aberrantes.
Delees - tm importncia oncognica quando envolvem gens supressores do crescimento
celular
Amplificaes - levam expresso exacerbada de protenas estruturalmente preservadas
Mutaes puntiformes - causam produo de protenas estrutural e funcionalmente aberrantes
Insero de DNA viral - inserem oncogens virais no genoma humano. O produto de tais
oncogens pode estimular ou inibir proto-oncogens e anti-oncogens.

Os mecanismos de ao dos oncogens no esto totalmente elucidados. Alguns oncogens


produzem oncoprotenas, como a bcl-2, IE84 (Citomegalovrus), SV40-T (vrus SV40), E6 (HPV), EBNA-
5 (EBV) e HBx (vrus da hepatite B), que se ligam fortemente e inibem as protenas codificadas por
gens supressores do crescimento celular ou indutores da apoptose, como o p53 e o Rb. Com isso,
levam ausncia de represso da diviso ou inibio da morte celular por apoptose, logo,
"imortalidade" celular. Outros oncogens agem levando produo excessiva de receptores de
membrana para fatores de crescimento, como o c-erb-B-2 (para um homlogo do fator de
crescimento epidrmico) e o ret (fator ligante desconhecido). Uma terceira via a produo autcrina
de fatores de crescimento, que observada, por exemplo, na multiplicao e ativao dos proto-
oncogens c-fos e c-sys pelo produto do oncogen viral tax (HTLV-1). Outras formas de promoo do
crescimento neoplsico so a ativao de proto-oncogens que estimulam a entrada da clula em
mitose (ex. c-myc) e a produo de protenas que simulam a ao dos transdutores de sinal dos
receptores de membrana para fatores de crescimento (ex. c-ras e c-abl).

Os anti-oncogens (Tabela 2) so gens inibidores da proliferao celular normal, logo, tambm do


crescimento tumoral. Eles agem de diversas formas:
Interao com a matriz extracelular - O anti-oncogen DCC produz uma protena
transmembranar que interage com componentes da matriz extracelular, sendo responsvel pela
sinalizao da inibio do crescimento por contato entre as clulas, perdida nas neoplasias.
Regulao da transduo O anti-oncogen NF-1 age inativando a protena do proto-oncogen
ras. Esta protena um transdutor, que tem como funo levar ao ncleo a informao de que a
clula est sendo estimulada por fatores de crescimento ligados aos receptores de membrana.
Em casos de inativao do NF-1 por mutao ou deleo, o sinal transdutor no ser inibido,
gerando estmulo contnuo para a clula entrar em mitose.
Regulao da transcrio do DNA - Os anti-oncogens Rb e p53 so o prottipo deste grupo. O
gen Rb foi o primeiro anti-oncogen a ser descoberto, durante estudos do retinoblastoma,
neoplasia maligna da retina. Ele atua impedindo a clula de sair dos estgios G 0/G1 e entrar na
fase S do ciclo celular. Quando a clula sofre estmulos mitognicos, a protena codificada pelo
gen Rb inativada, permitindo a progresso do ciclo proliferativo, porm antes da formao das
clulas-filhas, esta volta a sua forma ativa, impedindo que o ciclo continue indefinidamente.
Quando este gen inativado (por ex. pelos vrus HPV e SV40) no h esse bloqueio e a clula
atinge a sua "imortalizao".
O p53 um dos gens responsveis pela integridade do genoma. ativado pelo surgimento de DNA
alterado, atravs de mecanismos ainda no totalmente esclarecidos. Sua ativao produz uma protena
que estimula a sntese de outras protenas, que vo atuar inibindo a replicao celular atravs da
ligao com o antgeno de proliferao nuclear (PCNA) e estimulando as enzimas de reparo do DNA.
Caso o reparo do DNA seja completo, o p53 inativado e a clula retorna ao estado normal. Caso no
haja reparo satisfatrio, a clula permanece impedida de replicar e induzida apoptose. A apoptose
um tipo de morte celular, desencadeada, entre outros estmulos, por mutaes potencialmente lesivas.
Deve-se chamar a ateno de que os agentes quimioterpicos e a radioterapia agem sobre as clulas
em mitose, causando graves erros em seu DNA e induzindo a apoptose. Isto leva a duas concluses:
(1) essas formas de tratamento no vo ter efeito satisfatrio em tumores com grande quantidades de
clulas com o p53 inativo por no conseguirem induzir a apoptose e (2) em neoplasias sensveis vai
haver seleo de clones com p53 deficiente, possivelmente levando recada do tumor com
caractersticas mais agressivas e menos responsiva ao tratamento. Outra forma de atuao do p53 no
envelhecimento celular. Durante este processo, as clulas vo reduzindo gradativamente a produo de
mdm2, um inibidor fisiolgico do p53. Com isso, clulas senescentes e diferenciadas continuam sua
existncia, mas perdem a capacidade de se multiplicar, protegendo o organismo contra tumores.

Sabe-se que existe uma relao entre cncer e hereditariedade. Muitas neoplasias malignas tm
incidncia aumentada dentro de uma mesma famlia, sugerindo algum padro de herana gentica,
como por exemplo o retinoblastoma, o carcinoma de mama, a sndrome de Li Fraumeni (doena
autossmica dominante que predispe a mltiplas formas de cncer, incluindo mama, sarcomas de
partes moles, tumor cerebral, osteossarcoma, leucemia e carcinoma de supra-renal) e a sndrome de
neoplasias endcrinas mltiplas tipo 2 (NEM 2 carcinoma medular de tireide e feocromocitoma,
associados a neuromas de mucosa ou hiperplasia das paratireides). Nesses casos os tumores
costumam aparecer em indivduos mais jovens que nos tumores espordicos (sem relao familiar) e se
devem a transmisso de um proto-oncogen ou anti-oncogen mutante por um dos pais. No
retinoblastoma h herana de um alelo inativo do anti-oncogen Rb. Na sndrome de Li Fraumeni ocorre
o mesmo com o anti-oncogen p53. Na NEM 2 est envolvido o oncogen ret e, no cncer de mama, os
gens BRCA 1 e 2. Nenhuma mutao isolada oncognica, mas a existncia de mutaes congnitas
o primeiro passo para o aparecimento de outras adicionais, antecipando o surgimento de neoplasias
nesses indivduos.

Referncias bibliogrficas:
BUDILON, A. Molecular genetics of cancer - oncogenes and tumor suppressor genes. Cancer 76
(10): 1869-1873.1995.
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glandular differentiation. Am J Clin Pathol 104 (6): 634641.1995.
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LAND, C.E. Studies of cancer and radiation dose among atomic bomb survivors. JAMA 274 (5):
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WANG, X.W. et al. Abrogation of p53-induced apoptosis by the hepatitis B virus gene. Cancer
Res 55: 6012-6016. 1995.
XING, S. et al. Characterization of ret oncogenic activation in MEN2 inherited cancer syndromes.
Endocrinology 137 (5): 1512-1519. 1996.
Tabela 1. Principais proto-oncogens, seus produtos, via de ativao e neoplasias humanas associadas.
Adaptado de ROBBINS, S.L. et al. Pathologic basis of disease. 5 ed. Philadelphia, WB Saunders Co., 1994,
p260.
Proto- Sntese / Ao Mecanismo Neoplasias humanas associadas
oncogen
Sis Fator de crescimento Expresso aumentada Astrocitoma e osteossarcoma
derivado de plaquetas
(PDGF)
Hst1 Fator de crescimento Expresso aumentada Cncer de estmago
fibroblstico (FGF)
erb-B1 Receptor para fator de Expresso aumentada Carcinoma de clulas escamosas
crescimento epidrmico do pulmo
erb-B2 Receptor para fator de Amplificao Cnceres de mama, ovrio,
crescimento epidrmico estmago e pulmo
erb-B3 Receptor para fator de Expresso aumentada Cncer de mama
crescimento epidrmico
Fms Receptor para fator de Mutao puntiforme Leucemia
estimulao de colnias
(CSF)
Ras Transdutores de sinal Mutao puntiforme Diveros, incluindo pulmo, clon,
pncreas e leucemias
Abl Transdutores de sinal Translocao Leucemia mielide crnica,
leucemia linfoblstica aguda
Myc Ativao da transcrio Translocao Linfoma de Burkitt
N-myc Ativao da transcrio Amplificao Neuroblastoma e carcinoma de
pequenas clulas do pulmo
L-myc Ativao da transcrio Amplificao Carcinoma de pequenas clulas do
pulmo

Tabela 2. Principais anti-oncogens e neoplasias humanas associadas de forma espordica e familiar.


Adaptado de ROBBINS, S.L. et al. Pathologic basis of disease. 5 ed. Philadelphia, WB Saunders Co., 1994,
p268.
Anti- Neoplasias associadas com mutaes Neoplasias associadas com mutaes
oncogen somticas herdadas
Rb Retinoblastoma, osteossarcoma, carcinomas Retinoblastoma e osteossarcoma
de mama, prstata, bexiga e pulmo
p53 A maioria dos cnceres humanos Sndrome de Li Fraumeni, carcinomas de
mama e crtex supra-renal, sarcomas,
leucemias e tumores cerebrais
APC Carcinomas do clon, estmago e pncreas Polipose colnica familiar, carcinoma de
clon
WT-1 Tumor de Wilms Tumor de Wilms
DCC Carcinomas do clon e estmago Desconhecido
NF-1 Schwannomas Neurofibromatose tipo 1, tumores neurais
NF-2 Schwannomas e meningeomas Neurofibromatose tipo 2, schwannoma
central e meningeomas
VHL Desconhecido Doena de Von Hippel-Lindau, carcinoma
de clulas renais, hemangioblastomas
cerebelar e retiniano, angiomas e cistos em
mltiplos rgos

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