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Para entender um pouco sobre a oncognese bom recordar o ciclo celular. Os fatores de
crescimento presentes no meio extracelular se ligam aos receptores da clula a ser estimulada. A
poro citoplasmtica deste receptor em geral uma protena tirosina-quinase que ativada
(fosforilada), assim como outras protenas presentes na face interna da membrana celular - como a
protena G e fosfolipase C que tambm so fosforiladas - e enviam mensageiros secundrios atravs do
citoplasma (clcio, protenas fosforiladas) para o ncleo onde ento ocorre ativao de genes
relacionados proliferao celular (isso chamado de transduo). No s os fatores de crescimento
esto relacionados ao estmulo proliferao celular, mas estmulos danosos (radiao, isquemia,
agentes qumicos) ativam imediatamente os genes relacionados `a proliferao, assim como genes
reguladores do crescimento podem atuar estimulando ou inibindo a proliferao. das clulas.
Neoplasia um crescimento anormal de tecido, descoordenado com o tecido normal e que persiste
mesmo aps a cessao do estmulo que o iniciou, ou seja, no h mais controle da proliferao destas
clulas.
O controle se perdeu porque os genes regulatrios da proliferao celular no esto atuando de forma
adequada, seja por mutaes adquiridas no meio (fatores qumicos, fsicos e biolgicos) ou mutaes
herdadas (fatores genticos). Esta perda de controle envolve:
* ativao de proto-oncogenes
* fatores de crescimento
* molculas que regulam a transduo de sinais: sntese de enzimas que impedem a fosforilao das
protenas da membrana relacionadas com a emisso de sinais para o ncleo.
Agentes carcinognicos:
Carcingenos diretos: podem provocar cncer diretamente (so agentes alquilantes - doam
grupo alqulico C-OH)
Principais categorias:
> alquilantes - doam grupo alquilico (metil ou etil) a um substrato. So carcinogenos diretos de
baixa potncia. Interagem com o DNA e e so usados no tratamento do cncer e como
imunossupressores (ciclofosfamida, clorambucil e bussulfan).
- aflatoxina - produzidas por algumas cepas do fungo Aspergillus flavus. Precisa sofrer
ativao no fgado.
- cloreto de vinil
> radiao ionizante - podem ser eletromagnticas (raios X e gama) ou particuladas (partculas
alfa e beta, prtons e neutrons).
Carcinognese virtica:
Assim como nos agentes cancergenos fsicos e qumicos, tambm so importantes agentes
ambientais e genticos.
> Papilomavirus humano (HPV) - infecta clulas epiteliais escamosas. Nos tipos oncognicos o
DNA virtico est integrado ao genoma da clulas hospedeira. O vrus codifica varias protenas entre
elas E6 e E7. Estas se ligam s protenas Rb e p53, importantes na regulao do ciclo celular,
inativando-as e levando ao descontrole do ritmo de proliferao celular.
> Virus de Epstein-Barr (EBV) - infecta clulas epiteliais da orofaringe e linfcitos B que
possuem receptores especficos (CD21). O EBV permanece no estado epissomal (no integrado ao
genoma), logo no h replicao. Ele produz protenas importantes para a proliferao de clulas B,
aumentando o risco de uma serie de mutaes que so importantes para a imortalizao das clulas.
> Vrus da hepatite B (HBV) - seu efeito indireto e multifatorial, pois causa hepatite crnica
que leva a hiperplasia regenerativa. Mutaes podem ocorrer espontaneamente ou induzidas pelo
ambiente. Ainda codifica a protena HBx que ativa a protena C quinase (importante na transduo de
sinais para o ncleo) e diversos proto-oncogenes.
Sabe-se que existe uma relao entre cncer e hereditariedade. Muitas neoplasias malignas tm
incidncia aumentada dentro de uma mesma famlia, sugerindo algum padro de herana gentica,
como por exemplo o retinoblastoma, o carcinoma de mama, a sndrome de Li Fraumeni (doena
autossmica dominante que predispe a mltiplas formas de cncer, incluindo mama, sarcomas de
partes moles, tumor cerebral, osteossarcoma, leucemia e carcinoma de supra-renal) e a sndrome de
neoplasias endcrinas mltiplas tipo 2 (NEM 2 carcinoma medular de tireide e feocromocitoma,
associados a neuromas de mucosa ou hiperplasia das paratireides). Nesses casos os tumores
costumam aparecer em indivduos mais jovens que nos tumores espordicos (sem relao familiar) e se
devem a transmisso de um proto-oncogen ou anti-oncogen mutante por um dos pais. No
retinoblastoma h herana de um alelo inativo do anti-oncogen Rb. Na sndrome de Li Fraumeni ocorre
o mesmo com o anti-oncogen p53. Na NEM 2 est envolvido o oncogen ret e, no cncer de mama, os
gens BRCA 1 e 2. Nenhuma mutao isolada oncognica, mas a existncia de mutaes congnitas
o primeiro passo para o aparecimento de outras adicionais, antecipando o surgimento de neoplasias
nesses indivduos.
Referncias bibliogrficas:
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Tabela 1. Principais proto-oncogens, seus produtos, via de ativao e neoplasias humanas associadas.
Adaptado de ROBBINS, S.L. et al. Pathologic basis of disease. 5 ed. Philadelphia, WB Saunders Co., 1994,
p260.
Proto- Sntese / Ao Mecanismo Neoplasias humanas associadas
oncogen
Sis Fator de crescimento Expresso aumentada Astrocitoma e osteossarcoma
derivado de plaquetas
(PDGF)
Hst1 Fator de crescimento Expresso aumentada Cncer de estmago
fibroblstico (FGF)
erb-B1 Receptor para fator de Expresso aumentada Carcinoma de clulas escamosas
crescimento epidrmico do pulmo
erb-B2 Receptor para fator de Amplificao Cnceres de mama, ovrio,
crescimento epidrmico estmago e pulmo
erb-B3 Receptor para fator de Expresso aumentada Cncer de mama
crescimento epidrmico
Fms Receptor para fator de Mutao puntiforme Leucemia
estimulao de colnias
(CSF)
Ras Transdutores de sinal Mutao puntiforme Diveros, incluindo pulmo, clon,
pncreas e leucemias
Abl Transdutores de sinal Translocao Leucemia mielide crnica,
leucemia linfoblstica aguda
Myc Ativao da transcrio Translocao Linfoma de Burkitt
N-myc Ativao da transcrio Amplificao Neuroblastoma e carcinoma de
pequenas clulas do pulmo
L-myc Ativao da transcrio Amplificao Carcinoma de pequenas clulas do
pulmo