You are on page 1of 6

Hampir semua data yang disajikan pada bagian berikut berasal

dari penelitian dengan bryostatin 1. Namun, biologi dasar


semua bryostatins pada dasarnya sama; Mereka hanya
berbeda dalam potensi dalam sistem yang diberikan.

Bryostatin 1 memamerkan beberapa kegiatan biologis yang


sangat menarik sejak awal. Awalnya, ini menunjukkan
aktivitas yang cukup bervariasi pada arus saat itu. Tes in vivo
yang digunakan Di NCI, yang menggunakan garis leukimia
murine P388 dan L1210 pada tikus normal.

Ada variabilitas yang sangat signifikan dalam hasil dari batch


ke batch, namun pada akhirnya, menggunakan material yang
terisolasi Dari Bugula neritina yang dikumpulkan di Teluk
California dan dari pecahan pecahan dari tempat
pengumpulan lainnya, Pettit dkk. Mampu mempublikasikan
struktur dan beberapa aktivitas biologis bryostatin 1 pada
tahun 1982.

Selama proses biologis awal fraksi bryostatin oleh NCI


Menyadari bahwa respon terhadap sel P388, L1210, dan KB
menirukan tanggapan yang ditunjukkan oleh ekstrak Dari
tanaman keluarga Euphorbiaceae dan Thymelaceae.
Kemungkinan mengisolasi seperti phorbollike Struktur dari
Bugula tampak jauh, bagaimanapun, karena tidak pernah ada
laporan tentang struktur jenis phorbol atau daphnane yang
diisolasi dari organisme laut.

Selama 20 tahun terakhir, bryostatin 1 telah menunjukkan


aktivitas biologis yang sangat beragam, termasuk stimulasi
imun, diferensiasi sel yang berubah, dan peningkatan
sitotoksisitas agen lainnya. Percobaan awal oleh kelompok
Blumberg di NCI dan kolaborator mereka di tahun-tahun
berikutnya menunjukkan bahwa aktivitas antikanker
bryostatin mungkin didasarkan pada interaksinya. Dengan,
dan modulasi berikutnya, protein kinase C isozim (PKCs)
dalam sel.

Kinase PKC memindahkan kelompok fosfat terminal dari


adenosin trifosfat setelah mengikat diacylglycerol dan,
seringkali, fosfatidil serin ke isozim PKC. Sebagai hasil dari
interaksi ini, PKC sering terkonsentrasi pada permukaan
sitosolik membran sel dan aktif pada konsentrasi fisiologis ion
kalsium yang rendah, sehingga memodulasi kaskade inositol
trifosfat (IP3) di dalam sel.

PKC dapat diklasifikasikan menjadi tiga kelompok utama:


konvensional dimana tidak ada ikatan dengan phorbol yang
diketahui. Dua kelompok pertama memiliki domain peraturan
dan katalitik, dan domain peraturan pada khususnya memiliki
dua domain kaya sistein yang dikenal sebagai CRD1 dan
CRD2. Dengan menggunakan penelitian pengikatan-
perpindahan, ditunjukkan bahwa bryostatins, phorbol ester
(PE), dan diasilgliserol (DAG) semuanya bersaing untuk situs
pengikatan atau situs PKC yang sama, dan melalui studi
pemodelan yang sesuai, model farmakope awal untuk DAG
dan PE berhasil dilakukan. terapan Untuk parameter mengikat
bryostatin dan aktivator PKC lainnya, yang kemudian
menyebabkan turunan analog sederhana dari bryostatins oleh
kelompok Wender (lihat berikut).
Tempat pengikatan utama di bryostatins termasuk C1, C19
Dan atom oksigen C26 (untuk Kenyamanan, semua komentar
selanjutnya tentang analog kimia akan menggunakan
bryostatin 1 angka).

Hal ini dibuktikan dengan menggunakan bryostatins yang


dimodifikasi secara kimia dan dengan mengikuti afinitas
pengikatannya dengan isoform PKC (lihat tabel 1 dalam Mutter and
Wills untuk hubungan yang saling mengikat 7, Namun meskipun ada
penelitian dengan agen ini dan senyawa terkait lainnya yang
mengikuti respons sel, tidak ada penjelasan lengkap mengapa
tanggapan biologis antara bryostatin dan PE berbeda Muncul sampai
saat ini.
Bila efek spesifik dari bryostatin 1 pada PKC dalam garis sel
dipelajari secara rinci, ditemukan bahwa walaupun bryostatin
menurunkan PKC, ekspresi PKC tidak secara langsung. Terpengaruh
Dari kedua studi sinar-x dari phorbol 13-asetat yang terikat pada
murine PKC- dan struktur solusi resonansi magnetik nuklir dari
PKC- Konstruksi CRD2, ditentukan bahwa ester phorbol duduk di
alur polar yang ada di ujung CRD.

Selain itu, pengikatan "penggerak" semacam itu tampaknya tidak


menimbulkan perubahan konformasi yang signifikan dalam domain
pengikatan. Dengan demikian, "penggerak" itu berada di atas
permukaan kutub bagian dalam dari alur, menciptakan permukaan
hidrofobik yang terus-menerus sekitar sepertiga protein kompleks.
Peningkatan hidrofobisitas dari kompleks ester-ester-phorbol PKC ini
mungkin mendorong penyisipannya ke dalam membran plasma, di
mana ia kemudian dapat melakukan pensinyalan yang terkait dengan
tumorigenesis, 17 dan kemungkinan bahwa ketika bryostatin 1
mengikat CRD dari PKC, perubahan yang serupa Terjadi, meski beda
spesifik Bisa terjadi dengan PKC yang berbeda.

Jadi, dengan PKC- di mana tampaknya ada "efek stabilisasi" yang


mencegah penyisipan ke dalam membran dan kemudian degradasi
berikutnya melalui jalur proteaseome ubiquitin, itu adalah Mungkin
perubahan konformasi berbeda dari pada yang terjadi dengan PKC-
dan PKC- di mana mereka mengalami down-regulation melalui jalur
degradasi. Untuk rincian lebih lanjut mengenai rute potensial
degradasi PKC di mana-mana, pembaca harus berkonsultasi dengan
Skema 2 dalam tinjauan oleh Hale et al. Bukti lebih lanjut untuk situs
pengikat / tumpang tindih yang spesifik diberikan dalam terbitan
baru-baru ini dari kelompok Hale, di mana mereka
mendemonstrasikan, menggunakan teknik resonansi magnetik nuklir
solusi yang bryostatin 1 (atau, lebih tepatnya, analog dengan fitur
struktural spesifik), tumpang tindih dengan ikatannya. Situs dengan
phorbol 13-asetat dan phorbol-12,13- dibutyrate di lokasi CRD2
PKC- manusia. Tinjauan baru-baru ini tentang interaksi obat PKC
sebagai terapi antitumor potensial harus dikonsultasikan untuk
informasi lebih lanjut tentang PKC sendiri dan senyawa lain yang
mungkin berfungsi melalui jalur ini.

Selain data tentang interaksi dengan PKC, sejumlah


besar bukti telah terakumulasi yang menunjukkan
bahwa bryostatin 1 dan, dengan kesimpulan, senyawa
sejenis lainnya, tapi mungkin bukan kelas 20-deoksi
sebagai bryostatin 13, dapat berfungsi sebagai
Imunostimulan yang sangat manjur. . Dengan demikian,
sel T dan neutrofil teraktivasi secara in vitro dan in vivo
20-23 dan dalam uji klinis, telah ditunjukkan untuk
meningkatkan tingkat sirkulasi faktor nekrosis tumor
(TNF- ) yang biasanya diproduksi oleh tubuh berikut
Imunostimulasi. Secara vitrostudies dengan makrofag
murine Line, ANA-1, pengobatan dengan bryostatin 1
secara signifikan meningkatkan ekspresi TNF-MRNA
Dan juga menunjukkan sinergi dengan interferon-
Dalam produksi nitrit dan ekspresi selanjutnya dari gen
sintetase nitrat oksida yang dapat diinduksi. Gen ini
mengkatalisis Produksi In vivo NO dari L-arginine, dan
NO diketahui menghasilkan efek tumoricidal yang kuat
pada makrofag murine, Mungkin melalui induksi dari
kaskade apoptosis. Dengan demikian, bryostatins
mungkin mengerahkan Beberapa efeknya melalui jalur
imunomodulasi.

Sebaliknya, bryostatin 13, 20-deoksi-bryostatin, tidak


merangsang pembentukan koloni pada sel progenitor
sumsum tulang, sedangkan bryostatins 1, 3, 8, dan 9
melakukannya. Selain itu, bryostatin 13 diklaim lebih
manjur sebagai agen antitumor daripada empat lainnya.
Dengan demikian, mungkin ada komponen
imunostimulasi dalam aktivitas antitumor dari
bryostatins C-O-asil yang tidak ada dalam kelas 20-
deoksi.

Laporan baru-baru ini oleh Battle and Frank telah


menunjukkan bahwa satu mekanisme potensial
diferensiasi bryostatin 1-mediated pada sel CLL
manusia adalah aktivasi transduser sinyal dan aktivator
transkripsi (STAT). Jadi, dalam sel yang diambil dari
pasien uji klinis, bryostatin 1 muncul untuk
mengaktifkan STAT1 secara PKC-dependent dengan
menginduksi loop autokrin IFN-loop; Hal ini
menyebabkan aktivasi jalur sinyal JAK-STAT1 dan
diferensiasi akhir sel.

Ada juga laporan yang menyiratkan bahwa bryostatin 1,


dalam kondisi tertentu, mungkin memiliki beberapa
kemampuan merangsang tumor, meskipun ini
merupakan ekstrapolasi dari studi garis sel. Dalam studi
di mana ditunjukkan bahwa bryostatin 1 dapat secara
selektif menargetkan isozim PKC-II pada baris k562
(human eritroleukemia) dan HL60 (human
promyelocytic), pengobatan tersebut menyebabkan
translokasi membran dan fosforilasi Lamin B pada
lokasi spesifik pada protein lamin. Translokasi /
fosforilasi semacam itu menyebabkan pemecahan
selubung nuklir selama mitosis, dan di sel-sel ini, efek
semacam itu tampaknya terkait dengan peningkatan
proliferasi. Dengan demikian, perawatan mungkin harus
dilakukan.
Diambil dalam memilih pasien untuk pengobatan
bryostatin (lihat bagian selanjutnya pada uji klinis).