ETIOPATOGENIA DAS ESQUIZOFRENIAS E USO CLNICO DOS ANTIPSICTICOS

Numa manh, ao despertar de sonhos inquietantes, Gregor Samsa deu por si na cama transformado

num gigantesco inseto. Estava deitado sobre o dorso, to duro que parecia revestido de metal, e, ao

levantar um pouco a cabea, divisou o arredondado ventre castanho dividido em duros segmentos

arqueados, sobre o qual a colcha dificilmente mantinha a posio e estava a ponto de escorregar.

Comparadas com o resto do corpo, as inmeras pernas, que eram miseravelmente finas, agitavam-se

desesperadamente diante de seus olhos

Franz Kafka Metamorfose

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Sumrio

1. INTRODUO 4
2. MECANISMOS NEUROFISIOLGICOS ENVOLVIDOS NA HIPTESE DOPAMINRGICA
QUE PROVOCA O SURGIMENTO DOS SINTOMAS POSITIVOS E NEGATIVOS NAS
ESQUIZOFRENIAS 5
2.1. NEUROFISIOLOGIA: RECEPTORES E VIAS DOPAMINRGICAS 5
2.2. A HIPTESE DOPAMINRGICA 8
2.3. SURGIMENTO DOS SINTOMAS POSITIVOS E NEGATIVOS 11
3. DIVISO DAS CLASSES DOS ANTIPSICTICOS 13
3.1. BREVE HISTRICO 13
3.2. CLASSES 14
3.2.1. AGENTES ANTIPSICTICOS TPICOS 15
3.2.2. AGENTES ANTIPSICTICOS ATPICOS 16
4. MECANISMOS E USO CLNICO DOS ANTIPSICTICOS 17
4.1. MECANISMO GERAL DE AO 17
4.1.1. TPICOS 17
4.1.2. ATPICOS 18
4.2. PRINCIPAIS ANTIPSICTICOS 18
4.3. USO TERAPUTICO 20
4.4. MANEJO TERAPUTICO 22
REFERNCIAS 23

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1. INTRODUO
As esquizofrenias so doenas crnicas caracterizadas, principalmente, por
distrbios da percepo e da cognio. Sua prevalncia alta, afetando cerca de 1% da
populao mundial1,2.
As manifestaes clnicas emergem, tipicamente, durante a adolescncia ou incio
da idade adulta. Essas so divididas em: 1) sintomas positivos como delrios, alucinaes
e desorganizao do pensamento; 2) sintomas negativos, como falta de motivao e
motivao com retirada social1,2,3.
O conhecimento acerca da sua etiopatogenia um passo fundamental para o
desenvolvimento do tratamento efetivo. Nesse aspecto, o envolvimento da dopamina na
patologia e na teraputica das esquizofrenias vem sido alvo de diversas pesquisas nos
ltimos 50 anos3.
Tal hiptese baseia-se na correlao observada entre a terapia medicamentosa
com antagonistas da dopamina e a boa resposta teraputica. Dessa forma, verificou-se
que haveria alguma relao entre a sintomatologia da doena e a transmisso
dopaminrgica no Sistema Nervoso Central1,2,3.
Neste resumo, faremos uma breve reviso sobre: 1) o neutransmissor dopamina,
seus receptores e vias encontradas no Sistema Nervoso Cental; 2) a hiptese
dopaminrgica e outras hipteses envolvidas; 3) a classificao atual dos antipsicticos;
4) os mecanismos de ao e uso clnico do haloperidol, clorpromazina, quetiapina e
olanzapina.

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2. MECANISMOS NEUROFISIOLGICOS ENVOLVIDOS NA HIPTESE DOPAMINRGICA QUE
PROVOCA O SURGIMENTO DOS SINTOMAS POSITIVOS E NEGATIVOS DAS
ESQUIZOFRENIAS
2.1. NEUROFISIOLOGIA: RECEPTORES E VIAS DOPAMINRGICAS

Para que ocorra a transmisso do impulso nervoso necessrio que esse vena
o espao existente na fenda sinptica. Tal fato depende da liberao, pelo neurnio pr-
sinptico, de substncias qumicas que iro estimular ou inibir o neurnio ps-sinptico,
essas substncias so os neurotransmissores4.
Existem vrios tipos de neurotransmissores um deles a dopamina. Mesmo com
a pequena quantidade de neurnios dopaminrgicos (cerca de 106), a dopamina o
neurotransmissor de catecolaminas prevalente no Sistema Nervoso Central. Sua sntese
se d a partir de precursores de tirosina e L-DOPA pelas enzimas tirosinhidroxilase e
DOPA-descarboxilase no neurnio dopaminrgico (Figura 1). Para o seu
armazenamento utilizado um sistema de vesculas situadas no axnio do neurnio pr-
dopaminrgico1.

Figura 1 Neurotransmisso dopaminrgica

Adaptado de:

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A dopamina atua atravs de receptores metabotrpicos, acoplados a protena G5.
Atualmente, so distinguidas duas famlias e seus diferentes subtipos (Tabela 1):

FAMLIA RECEPTOR LOCALIZAO MECANISMO DE AO

D1 Crtex pr-frontal (CPF) e 1. Ativa a adenilciclase
D1-like ncleo estriado (AMPc)
D5 Hipocampo e crtex
entorrinal
Alta concentrao no 1. Inibe a adenilciclase
D2 ncelo estriado; baixa no (AMPc)
D2-like CPF, hipocampo, amgdala 2. Mobilizao de clcio
e tlamo
D3 Ncleo estriado ventral
D4 CPF e hipocampo
Tabela 1 Famlias e subtipos dos receptores dopaminrgicos

Fisiologicamente, mesmo com ao antagonista, ambos tipos de receptores

interagem de forma sinrgica ao nvel comportamental5. Alm disso, Seeman et al.
(2005) verificaram, em estudos in vitro, que o receptor D2 pode existir em um estado de
alta afinidade para Dopamina o D2High, ou em um estado de baixa afinidade para a
dopamina, o D2Low. Os estados podem se converter em questo de segundos. Alm
disso, evidncias sugerem que D2High pode ser o estado funcional e fisiolgico e que
est relacionado a ao da dopamina5,6,7,8.
Vrias aes regulam a atividade da DA, pois ela funciona como um
neuromodulador com presena de curto prazo na fenda sinptica, regulando: sua prpria
dinmica por auto-receptores (D2/D3); a difuso; a degradao enzimtica intrasinptica
(as duas enzimas principais so MAO e COMT); e a recaptao por transportadores de
monoamina regulam os nveis extracelulares. Foi descrita uma molcula transportadora
ligada membrana monoaminrgica especfica, pr-sinptica, o transportador de
dopamina (DAT). Seus nveis mais altos so detectveis no estriado ventral, no putamen
e no ncleo caudado.
So discriminados quatro principais tratos dopaminrgicos (Figura 2), originrios
da substncia negra (SN), da rea tegmental ventral (ATV) e do ncleo arqueado do
hipotlamo medial1. Esses esto descritos na tabela abaixo.

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VIAS E SUAS LOCALIZAES
Via nigrostriatal: projeta-se da SN para o ncleo
estriado dorsal.
Via mesolmbica: entre a ATV e o ncleo estriado
ventral, hipocampo e amgdala.
Via mesocortical: originra da ATV e se projeta para
o crtex pr-frontal, estruturas dorsolaterais pr-
frontais, temporais, parietais e cingulares anteriores.
Via tuberoinfundibular: ncleo arqueado da regio
tuberal do hipotlamo que se projeta para a eminncia
mediana (a "regio infundibular").
Tabela 2 Tratos dopaminrgicos
FUNO
Integrao cognitiva, hbitos, coordenao sensoriomotora e
iniciao de movimento so funes associadas com o aumento
do metabolismo nesta rea.
Correlaciona-se com sentimentos, recompensas e desejos
agradveis. Relaciona-se principalmente aos sintomas positivos
das esquizofrenias.
Parece estar principalmente envolvido na funo cognitiva,
memria de trabalho. Relacionada principalmente aos sintomas
negativos das esquizofrenias.
A dopamina liberada neste local regula a secreo de prolactina
da glndula anterior da hipfise.

Figura 2 Vias centrais de dopamina. Os neurnios dopaminrgicos originam- se de certo nmero de

ncleos especficos no crebro. Os neurnios que se originam no hipotlamo e projetam-se para a hipfise
(seta azul) so tonicamente ativos e inibem a secreo de prolactina. Os neurnios que se projetam da
substncia negra para o estriado (setas em pontilhado) regulam o movimento. Acredita-se que os neurnios
dopaminrgicos que se projetam da rea tegmental ventral para o sistema lmbico e o crtex pr-frontal
(setas pretas cheias) desempenham papis na regulao do humor e do comportamento. A rea postrema
contm uma alta densidade de receptores de dopamina, e a estimulao desses receptores ativa os centros
do vmito do crebro.
Adaptado de: Golan DE. Princpios de farmacologia: a base fisiopatolgica da farmacoterapia. 2. ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.

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2.2. A HIPTESE DOPAMINRGICA

A hiptese dopaminrgica das esquizofrenias emergiu na dcada de 50 e

baseada na ideia de que a neurotransmisso da dopamina aumentada nessa doena.
Sua origem advm da descoberta, em experimentos animais, de que os agentes
antipsicticos bloqueavam os receptores dopaminrgicos e de que o uso de tais
medicaes atuava no controle dos sintomas positivos da doena5,8,12,13.
O conhecimento da etiopatogenia das esquizofrenias j havia sendo buscado por
diversos especialistas. Sua explicao enquanto uma reao a diversos fatores
biopsicossociais j havia sido proposta por Adolf Meyer (1866-1950), psiquiatra suo-
americano. Em 1952 tiveram incio as primeiras observaes acerca do papel da
dopamina nas esquizofrenias quando Jean Delay e Pierre Deniker demonstraram a
eficcia do uso da clorpromazina no tratamento dessas doenas9,13.
No entanto, foi somente na dcada de 60 que a hiptese dopaminrgica comeou
a ganhar fora. A primeira evidncia do papel desse neurotransmissor em quadros de
esquizofrenia foi descrita por Carlsson e Lindqvist em 1963, quando observaram o
acmulo de metablitos da dopamina em crebros de coelhos tratados com
clorpromazina e haloperidol. Dessa forma, assumiram que os antipsicticos bloqueariam
os receptores D2 ps-sinpticos, acarretando na recaptao neuronal do excesso de
dopamina16.
Alm disso, sabe-se que pacientes com esquizofrenia, tratados ou no, so
conhecidos por serem supersensveis a compostos semelhantes a dopamina, com
intensificao de sintomas ou o desenvolvimento de novos sintomas aps a
administrao de agonistas dopaminrgicos. A partir de tais observaes, foi proposto
que os antipsicticos atuariam por intermdio do antagonismo de receptores
dopaminrgicos5,8,12.
Nos ltimos 40 anos, a fora e limites de tal teoria tm se mostrado aparentes.
Para dados pacientes, em especial aqueles com sintomas positivos, a hiptese mostrou-
se consistente. No entanto, em especial para pacientes cujos sintomas surgem de forma
gradual e nas quais os negativos sobrepe-se aos positivos, tal hiptese no se aplica.
Tais observaes levaram a modificao da hiptese dopaminrgica. Uma das correes

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sugere que os sintomas negativos e cognitivos derivam de nveis dopaminrgicos
reduzidos em certas reas cerebrais, como no sistema lmbico. Como no lobo frontal os
receptores dopaminrgicos so basicamente D1, diversos pesquisadores continuam na
busca por drogas que simulem tal receptor assim como tambm inibam D213.
A partir da dcada de 80 novas descobertas a partir do uso de outras drogas,
como a clozapina, sugeriram a participao de outros neurotransmissores nas
esquizofrenias13.
Hoje, temos evidncias de que danos como mutaes genticas, leses cerebrais,
uso de drogas (cocana, anfetaminas, maconha, fenciclidina e esterides), infeco pr-
natal e desnutrio, isolamento social e marginalizao, podem resultar nos sinais e
sintomas das esquizofrenias. Nesse aspecto, sugere-se que a supersensibilidade
sinptica da dopamina uma tentativa de compensao a esses danos originais,
aumentando as vias de neurotransmisso de dopamina9.
Apesar de tais aspectos, o fato que no se sabe ao certo o que leva a esse
aumento na neurotransmisso da dopamina, maiores informaes esto descritas no
tpico XX, sobre o mecanismo de ao dos antipsicticos. No entanto, algumas
hipteses tm sido levantadas nos ltimos anos e esto descritas no material
complementar.

MATERIAL COMPLEMENTAR
a) Uma poda neural pr-sinptica aumentada:
A reduo automtica dos neurnios do sistema nervoso central um fenmeno conhecido como
poda. Nos seres humanos, a poda de neurnios dopaminrgicos ocorre entre os 2 e 20 anos de
idade e depois continua lentamente entre 2% e 3% por dcada. No entanto, no tlamo na
esquizofrenia vrios estudos mostram evidncias que sugerem haver menos receptores pr-
sinpticos D2 e menos terminais pr-sinpticos do que o normal. A poda pr-sinptica neural
aumentada deve levar supersensibilidade por desenervao em uma regio cerebral especfica,
de modo anlogo ao que ocorre nos estgios iniciais da doena de Parkinson.
b) Uma liberao elevada de dopamina:
Foi estabelecido que pacientes com esquizofrenia liberam mais dopamina endgena durante o
estgio agudo, mas no quando esto em remisso clnica.

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c) Nmeros alterados de receptores D2:
Quanto ao nmero de receptores D2 de dopamina no ncleo estriado, foi determinado que esse
seria aproximadamente normal em pacientes esquizofrnicos. Apesar disso, modelos animais de
comportamento psictico (leses cerebrais, mutaes genticas ou danos causados por
psicotgenos) apresentam um aumento nos receptores D2High, que o estado de alta afinidade ou
funcional do receptor D2. Alm disso, percebeu-se que a proporo de receptores D2High
aumentou aps a administrao dos seguintes frmacos: corticosterona, anfetaminas,
metanfetamina, fenciclidina, cocana, cafena, congneres de maconha e quinpirole.
d) E/ou uma sensibilidade aumentada do receptor D2 dopamina:
Enquanto a maioria dos pacientes esquizofrnicos com maior capacidade de sntese de dopamina
respondem ao tratamento antipsictico, outros pacientes com baixo nvel de capacidade de sntese
de dopamina parecem resistentes a medicao antipsictica. Demjaha et al. (2012) sugeriram
razoavelmente que tal resistncia ao tratamento pode surgir devido a um "avano" da
supersensibilidade da dopamina que ocorre aps o prolongamento da medicao antipsictica. Por
isso, o aumento do efeito psictico da dopamina na esquizofrenia pode ocorrer por estimulao
reforada de receptores de dopamina ps-sinpticos supersensveis, especialmente os receptores
D2, alvo comum dos antipsicticos.
Thompson et al. (2012) encontraram um grupo de pacientes que tinham esquizofrenia e
dependncia de drogas e que apresentaram menos liberao de dopamina induzida por
anfetaminas em comparao para controles normais. Apesar desta liberao muito baixa de
dopamina endgena por anfetamina, o baixo nvel de dopamina liberada ainda desencadeou
sintomas psicticos positivos em uma intensidade semelhante encontrada na esquizofrenia sem
5
dependncia de drogas . Dessa forma, Thompson e colaboradores sugeriram que em pacientes
dependentes de substncias e com esquizofrenia, ocorreria uma maior sensibilidade dos receptores
11
dopaminrgicos, ao contrrio do excesso de liberao pr-sinptica .

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2.3. SURGIMENTO DOS SINTOMAS POSITIVOS E NEGATIVOS

Na esquizofrenia, como j visto, existe a presena de dois tipos de sintomas:

SINTOMAS POSITIVOS SINTOMAS NEGATIVOS

Ambos definem o que chamamos de sndrome positiva e sndrome negativa. A

classificao mais conhecida em relao diviso dos sintomas das esquizofrenias em
positivos e negativos a de Crow (1980). Segundo ele, os principais sintomas da
sndrome positiva so alucinaes e delrios causados por uma liberao exacerbada
de dopamina, enquanto os da sndrome negativa so embotamento afetivo e alteraes
do pensamento causados por uma hipofuno da dopamina17,18.
A explicao para o incio de tais sintomas est centrada na supersensibilidade
no nvel das sinapses que pode levar a sintomas clnicos de forma direta ou a vias de
compensao para hiperatividade da dopamina. Na via mesolmbica, onde so
encontrados principalmente receptores inibitrios D2-like, o excesso de dopamina ir
inibir o neurnio do tipo GABArgico (que inibitrio no SNC). Assim, h um estmulo
das atividades talmicas, levando ao surgimento dos sintomas positivos, de modo
anlogo, uma hipofuno de tal neurotransmissor acarretaria nos sintomas negativos9.

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Dessa forma:

DOPAMINA ATUA NO RECEPTOR D2

D2 ATUA PROMOVENDO A INIBIO DO NEURNIO

GABARGICO

COMO O NEURNIO GABARGICO ATUA COMO

INIBITRIO NO SNC, SUA INIBIO LEVAR A UMA
MAIOR ESTIMULAO DAS ATIVIDADES TALMICAS

O mecanismo de ocorrncia, descrio de tais sintomas esto expostos abaixo:

a) Delrios:
O estado de supersensibilidade do receptor a dopamina pode levar a excessos de
pensamentos e ao excesso de velocidade dos pensamentos, o que os torna
especialmente vvidos. Isso lhes confere uma sensao de urgncia e uma aura de
certeza. Essas aes podem ser replicadas por uma variedade de agonistas
alucinognicos conhecidos por serem ativos no receptor de dopamina D2.
b) Alucinaes:
Memrias e pensamentos internos que inundam o crebro atravs de D3
supersensvel so experimentados como vindo do exterior. Quanto mais rpidas as
percepes, mais erros em contexto de processamento subsequente atribuio de
sensaes internas a estmulos externos.
c) Dficits cognitivos:
Receptores D2, geneticamente elevados no estriado, reduzem a capacidade
cognitiva em animais.
d) Desorganizao (alterao do pensamento):
As alteraes do pensamento podem cair na categoria de compensao em vez
de resultar diretamente de sinapses supersensveis. Os pacientes frequentemente
parecem estar brincando com palavras, reorganizando-as. Muitas regies do crebro
onde h sensibilidade dopamina, esto intimamente associadas linguagem. Essas
regies incluem a rea de Broca, de Wernicke (compreenso), o giro temporal esquerdo

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(armazenamento e recuperao de linguagem), a insula, o giro cingulado anterior, o
crtex frontal inferior esquerdo, bem como pores do tlamo e cerebelo.
e) Psicomotricidade (agitao, discinesia e catatonia):
A desacelerao e a catatonia so mais exemplos de problemas de movimento
associados as esquizofrenias e podem ser vistos como compensaes.
f) Afetividade:
Muitos indivduos com esquizofrenia sofrem de oscilaes de humor. A base
bioqumica pode ser a existncia de estados de alta e baixa afinidade do receptor D2.
Algumas estratgias para lidar com a oscilao do humor, como rapidamente "pulando
para concluses" (que, alis, incentiva a formao de delrios) pode ser uma tentativa de
rapidamente estabelecer a certeza para evitar o caos e ambiguidade que resulta de
sinapses supersensveis.
g) Isolamento e amotivao (sinais negativos):
Os sinais e sintomas negativos da esquizofrenia, como o isolamento social, a
amotivao, letargia, pode ser entendida como compensaes totalmente reativas
destinadas a prevenir superestimulao da dopamina.

3. DIVISO DAS CLASSES DOS ANTIPSICTICOS

3.1. BREVE HISTRICO

Aps a introduo na Frana, em fevereiro de 1952, pelas mos do cirurgio Henri

Laborit do primeiro medicamento antipsictico sinttico o neurolptico clorpromazina a
psiquiatria passaria a viver a indita euforia teraputica a qual deu origem, nas dcadas
seguintes, a mais espetacular reforma assistencial da qual se tem notcia na Era
Moderna desde que Phillipe Pinel introduzira o "tratamento moral"15.
Foi com a introduo de tais medicamentos que teve incio a desativao dos
asilos e antigos hospcios e sua substituio por ambulatrios e servios mais geis, com
hospitalizao de curta durao. Logo em seguida, tais servios foram ampliados de
modo a promover a reabilitao de milhares de esquizofrnicos crnicos que haviam sido
privados, at ento, do mnimo de convvio social e familiar. Isso porque, teraputicas
invasivas e rudimentares como a lobotomia, o eletrochoque, o choque cardiazlico, a

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insulinoterapia e a malarioterapia, alm da conteno fsica foram, pela primeira vez na
Histria, substitudos por alternativas mais humanas15.

3.2. CLASSES

TPICOS ATPICOS
O uso de frmacos nas esquizofrenias pode levar a uma remisso da psicose e
permitir a integrao do paciente na sociedade, no entanto, raro o retorno total ao
estado pr-mrbido19.
Os frmacos utilizados no manejo da psicose so os chamados neurolpticos ou
antipsicticos, termos que, embora sejam empregados como sinnimos, possuem uma
ligeira diferena pois o termo neurolptico enfatiza as aes neurolgicas do frmaco,
que se manifestam, comumente, nos efeitos adversos do tratamento. Tais efeitos
extrapiramidais resultam do bloqueio dos receptores de DA nos ncleos da base e
correspondem a sintomas parkinsonianos de bradcinesia, tremor e rigidez. J o termo
antipsictico refere-se capacidade de abolir a psicose e aliviar a desorganizao do
processo mental. Tais antipsicticos podem ser divididos em: 1) tpicos (mais antigos e
com ao proeminente na famlia do receptor D2); 2) atpicos (que constituem uma
gerao mais nova de frmacos com ao menos proeminente em D2, e consequente
menos efeitos extrapiramidais) 19.
Alguns exemplos de frmacos so:

Derivados da fenotiazina: So trs subfamlias: os derivados alifticos

(exemplo: clorpromazina), os derivados de
piperidina (exemplo: tiorizadina) que so os
menos potentes e produzem mais sedao e
ganho de peso e os derivados de piperazina
que so mais potentes (porm no
necessariamente mais eficazes).

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Derivados do tioxanteno
Derivados da butirofenona
Outras estruturas
Derivados da butirofenona
Frmacos antipsicticos atpicos
Antipsicticos glutamatrgicos
Exemplificado pelo tiotixeno.
Exemplificado pelo haloperidol. o
antipsictico tpico mais usado, apesar de ter
mais efeitos extra-piramidais (EEPs).
pimozida e a molindona (tpicos)
Apesar de no existir nenhum agente
especfico do glutamato aprovado para o
tratamento da esquizofrenia, atualmente
diversas pesquisas esto em fase avanada
de testes clnicos.

Tabela 3 - Frmacos antipsicticos

3.2.1. AGENTES ANTIPSICTICOS TPICOS (ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE

DOPAMINA)

Os antipsicticos tpicos representam o primeiro grupo de agentes eficazes para

esquizofrenias e outras doenas psicticas. O primeiro desses frmacos, a fenotiazina
clorpromazina, foi introduzido no incio dos anos de 1950. Os outros antipsicticos tpicos
so dos seguintes grupos: fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos, dibenzoxazepinas,
di-hidroindis e difenilbutilpiperidinas20.
Visto que esses agentes esto associados com sndromes extrapiramidais (SEPs)
em dosagens clinicamente efetivas, novos frmacos antipsicticos os antagonistas de
serotonina e dopamina (ASDs) , de forma gradativa, substituram os agentes mais
antigos. Os ASDs so diferentes dos primeiros frmacos pela baixa probabilidade de
causarem efeitos colaterais extrapiramidais. Esses novos medicamentos apresentam
outros riscos, entre os quais se destacam uma propenso a causar ganho de peso,
elevaes de lipdeos e diabetes. Portanto, um motivo para ainda considerar o uso dos
ARDs seu risco mais baixo de causar anormalidades metablicas significativas. Os
ARDs de potncia mdia, como a perfenazina, se mostraram to eficazes e bem
tolerados quanto os ASDs20.
Todos os ARDs so bem absorvidos aps administrao oral, sendo as
apresentaes lquidas absorvidas de modo mais eficiente do que comprimidos ou
cpsulas. Tabagismo, caf, anticidos e alimentos interferem na absoro desses
frmacos. A formulao parenteral dos ARDs resulta em um incio de ao mais rpido

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 ETIOPATOGENIA DAS ESQUIZOFRENIAS E USO CLNICO DOS ANTIPSICTICOS


e mais confivel. A biodisponibilidade tambm chega a ser 10 vezes mais elevada com
a administrao parenteral20,21,22.
A atividade antipsictica deriva da inibio da neurotransmisso dopaminrgica.
Os ARDs so eficazes quando aproximadamente 72% dos receptores de dopamina D2
no crebro esto ocupados. Os ARDs tambm bloqueiam os receptores
noradrenrgicos, colinrgicos e histaminrgicos, sendo que frmacos diferentes
apresentam efeitos diferentes sobre esses sistemas de receptores20,21,22.
possvel fazer algumas generalizaes sobre os ARDs conforme sua potncia.
Potncia refere-se quantidade do frmaco necessria para alcanar efeitos
teraputicos. Os de baixa potncia, como clorpromazina e tioridazina, administrados em
vrias doses de 100 mg ao dia, normalmente produzem mais ganho de peso e sedao
do que agentes de alta potncia, como haloperidol e flufenazina, em geral administrados
em doses inferiores a 10 mg dirios. Agentes de alta potncia tambm tm mais chances
de causar SEPs20,21,22.

3.2.2. AGENTES ANTIPSICTICOS ATPICOS (ANTAGONISTAS DE SEROTONINA E DOPAMINA E

FRMACOS DE AO SIMILAR)

Grupo de medicamentos farmacologicamente diferentes que suplantaram em

grande parte o uso de antagonistas dos receptores de dopamina mais antigos (ARDs).
O termo atpicos usado porque esses frmacos diferem quanto a seu perfil de efeitos
colaterais, de forma mais especfica um risco menor de efeitos colaterais extrapiramidais
(SEP), e apresentam espectros de ao mais amplos do que os ARDs. Diferentemente
dos primeiros frmacos antipsicticos, os ASDs tm efeitos significativos sobre ambos
os sistemas, dopaminrgico e serotonrgico. Todos os ASDs so indicados para o
tratamento das esquizofrenias. A maioria desses antipsicticos de segunda gerao
tambm recebeu aprovao como monoterapia ou terapia auxiliar no tratamento do
transtorno bipolar. Alguns foram aprovados como adjuntos para o tratamento da
depresso maior. Ainda se discute se h ou no uma melhora geral de tolerabilidade dos
ASDs em relao aos ARDs. Embora haja uma melhora em relao a um risco menor,
mas no ausente, de SEP, a maior parte dos medicamentos desse grupo frequentemente

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 ETIOPATOGENIA DAS ESQUIZOFRENIAS E USO CLNICO DOS ANTIPSICTICOS


produz ganho de peso substancial, o que aumenta o potencial para desenvolvimento de
diabetes melito20,21,22.
Os supostos efeitos antipsicticos dos ASDs so o bloqueio dos receptores de
dopamina D2. O que os diferencia dos frmacos antipsicticos mais antigos a maior
proporo de interaes com subtipos de receptores de serotonina, destacando o subtipo
5-HT 2A, e tambm com outros sistemas de neurotransmissores. Supe-se que essas
propriedades expliquem os perfis distintos de tolerabilidade associados a cada um dos
ASDs20,21,22.

4. MECANISMO DE AO E USO CLNICO DOS ANTIPSICTICOS

4.1. MECANISMO GERAL DE AO DOS ANTIPSICTICOS

4.1.1. TPICOS
A dopamina atua nos receptores dopaminrgicos (RD) tanto ps-sinpticos
quanto pr-sinpticos. O uso de antipsicticos leva a um bloqueio dos RD ps-
sinpticos o que provoca um aumento na produo e liberao da dopamina pelo
neurnio pr-sinptico, por ao da enzima tirosina hidroxilase, com o objetivo de vencer
esse bloqueio23.
Em condies normais esse aumento da dopamina na fenda sinptica atua nos
RD pr-sinpticos estabelecendo uma ao inibitria sobre a tirosina hidroxilase,
diminuindo, assim, a produo da dopamina. Fato que no ocorre com o uso de
antipsicticos, pois esses tambm bloqueiam os RD pr-sinpticos, ou seja, a ao
inibitria da dopamina no ocorre23.
Assim, tanto os efeitos teraputicos (ao antidelirante etc.) quanto os efeitos
indesejveis neurolgicos e endcrinos dos antipsicticos so causados pela inibio
dopaminrgica23.
A hiptese de dopamina tem concentrado ateno considervel nos sistemas
mesolmbico e mesocortical como possveis locais onde os efeitos antipsicticos so
mediados, o que explica seus possveis efeitos adversos21,22,23.

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 ETIOPATOGENIA DAS ESQUIZOFRENIAS E USO CLNICO DOS ANTIPSICTICOS


Alm desse mecanismo j conhecido, dados recentes indicam que a estimulao
de receptores de glutamato ou muscarnicos podem conferir propriedades antipsicticas.
Entretanto, todos os antipsicticos eficazes clinicamente disponveis so providos de
atividade antagonista a D221-26.

4.1.2. ATPICOS
Os avanos no tratamento surgiram a partir da explorao de mecanismos
alternativos (no-dopaminrgicos) para psicose e da experincia com agentes
antipsicticos atpicos como a clozapina. Esses antipsicticos mais recentes
potencialmente antagonizam receptores serotoninrgicos do tipo 5-HT 2, enquanto
bloqueiam os receptores D2 de forma menos potente que os agentes antipsicticos
tpicos mais antigos, resultando em um perfil clnico atpico de eficcia antipsictica com
efeitos colaterais extrapiramidais limitados. Tambm so promissores os medicamentos
que almejam o glutamato e os subtipos do receptor 5-HT 7, os receptores para o cido
gama-aminobutrico (GABA), acetilcolina (ambos muscarnicos e nicotnicos) e at
mesmo os receptores de hormnios peptdicos (p. ex., a ocitocina) 21-26.

4.2. PRINCIPAIS ANTIPSICTICOS

a) Clorpromazina (CPZ)

ainda hoje o mais estudado dos antipsicticos que se encontram no mercado e

utilizado no somente em psiquiatria como tambm como antiemtico e anti-histamnico
e como sedativo no pr-anestsico15.
Como antipsictico considerada droga de referncia por ser de baixa potncia,
exigindo as mais altas doses expressas em miligramas. Os antipsicticos de alta
potncia (como o haloperidol, a flufenazina, a trifluoperazina ou o tiotixeno) teriam a
mesma eficcia clnica em doses at 20 vezes menores15.
Como todo antipsictico tpico, exerce ao de antagonismo nos receptores
dopaminrgicos D2 centrais: os localizados no sistema mesolmbico (efeitos
antipsicticos), mesocortical (efeitos adversos cognitivos e agravamento dos sintomas

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 ETIOPATOGENIA DAS ESQUIZOFRENIAS E USO CLNICO DOS ANTIPSICTICOS


negativos), sistema nigro-estriatal (efeitos extrapiramidais) e sistema tbero-
infundibular (efeitos neuroendcrinos), agindo tambm, em menor grau, em receptores
muscarnicos-colinrgicos (M1), histamnicos (H1) e alfadrenrgicos (alfa-1), o que
explica a maior parte de seus numerosos efeitos adversos15.
Como todos os demais antipsicticos de baixa potncia, a CPZ tem efeitos adversos
predominantemente sedativos e hipotensores (pelo forte bloqueio alfadrenrgico) e
anticolinrgicos (exercem um moderado bloqueio muscarnico). Em doses baixas,
mostram menor risco de agravamento dos sintomas negativos, sintomas extrapiramidais
(inclusive Discinesia Tardia) e talvez Sndrome Neurolptica Maligna (SNM) em
comparao com os antipsicticos de alta potncia15.

b) Haloperidol (Haldol)

Desde 1960 , certamente, o antipsictico de alta potncia mais prescrito no mundo

inteiro, tendo ultrapassado a clorpromazina na maioria dos pases. Juntos, esses dois
medicamentos mantm-se como os antipsicticos mais usados em todo o mundo,
mesmo com a redescoberta da clozapina, o advento da risperidona e outros atpicos. 4
um potente antagonista dopaminrgico D2-like (D2, D3 e D4), com ao mais
acentuada no ncleo estriado (onde predomina o subtipo D2 propriamente dito) e menor
ao (cerca de 2 a 4 vezes menor) no subtipo D3, predominante no cerebelo. tambm
antagonista relativamente potente em D415.

c) Quetiapina

Como os demais atpicos, tem estrutura qumica e propriedades farmacolgicas

pouco usuais entre neurolpticos, das quais se destacam forte afinidade pelos receptores
serotoninrgicos subtipo 5-HT2, moderada pelos dopaminrgicos D2 e fraca afinidade
por 5-HT1A e D1. Nas doses teraputicas mostra agonismo nos receptores 5-HT1A ao
qual se atribui potencial teraputico sobre os sintomas afetivos (secundrios na
esquizofrenia e agravados pelos antipsicticos tpicos) 15.

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 ETIOPATOGENIA DAS ESQUIZOFRENIAS E USO CLNICO DOS ANTIPSICTICOS


d) Olanzapina

Exerce antagonismo ps-sinptico em quase todos os receptores centrais, mostrando

maior afinidade pelos subtipos dopaminrgicos: D1, D2, D3, D4, D5, serotoninrgicos:
5Ht2A/2C, 5-HT 3, 5-HT 6, 5-HT 7; colinrgicos muscarnicos: M1 a M5; histaminrgicos:
H1 e afinidade moderada a alta nos: alfa1-adrenrgicos15.
Suas propriedades de bloqueio muscarnico e histaminrgico so superiores aos
demais atpicos, com a exceo da clozapina. Alm disso, exerce menos antagonismo
em receptores alfa2- adrenrgicos que esta15.

4.3. USO TERAPUTICO

O uso de medicamentos antipsicticos serve para o tratamento de transtornos do
espectro da esquizofrenia, para tratamento da mania e como uso adjuvante para
depresso maior resistente a tratamento. So demonstradas abaixo as doses e efeitos
colaterais dos medicamentos expostos anteriormente.

Nome Dose Oral (mg/dia)

Dosagem inicial Manuteno
Antipsicticos Tpicos
Clorpromazina 75-400 500-1000
Haloperidol 1-6 1-15
Antipsicticos Atpicos
Olanzapina 5-10 5-10
Quetiapina D*1:50/D2:100/D3:200/D4:300 300-450
*Dia
Quadro 1 Doses recomendadas de antipsicticos no tratamento das esquizofrenias.
Adaptado de: Brunton LL, et al. As Bases Farmacolgicas da Teraputica de Goodman e Gilman. 12. Ed.
Porto Alegre: AMGH; 2012.

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 ETIOPATOGENIA DAS ESQUIZOFRENIAS E USO CLNICO DOS ANTIPSICTICOS

Efeitos colaterais neurolgicos dos frmacos antipsicticos

Reao Manifestaes Incio e riscos Mecanismo Tratamento
proposto
Distonia aguda Espasmos dos Tempo: 1-5 Antagonismo de Agentes
msculos da dias. DA agudo. antiparkinsonianos
lngua, face, Pacientes so diagnsticos e
pescoo e do jovens, curativos.
dorso. virgens no
tratamento
com
antipsicticos
apresentam
maior risco.
Acatisia Inquietao Tempo: 5-60 Desconhecido. Reduzir a dose ou
subjetiva e dias. substituir o
objetiva; no frmaco;
ansiedade ou clinazepam,
agitao. propanolol mais
efetivos do que
antiparkinsonianos.
Parkinsonismo Bradininesia, Tempo: 5-30 Antagonismo da Reduo da dose;
rigidez, tremor dias. dopamina. mudana de
varivel, fcies Idosos em medicamento;
inexpressiva e maior risco. agentes
marcha antiparkinsonianos.
arrastando os
ps.
Discinesia Discinesia Meses ou Supersensibilidade Preveno
tardia orofacial: anos de do receptor ps- crucial; o
coroactose ou tratamento. sinptico da DA, tratamento no
distonia Idosos com suprarregulao. satisfatrio.
raramente risco cinco Pode ser reversvel
generalizada. vezes maior. com
Risco reconhecimento
potncia de precoce e
bloqueio de interrupo do
D2. frmaco.
Sndrome Rigidez Pode durar Antagonismo da Interromper
neurolptica extrema, febre, semanas- dopamina. imediatamente o
maligna instabilidade da meses. Pode antipsictico;
PA, persistir dias cuidado de
mioglobinemia; aps suporte; dantroleno
pode ser fatal. interrupo do ou bromocriptina.
frmaco.
Sndrome do Tremor perioral Meses ou Desconhecido . Agentes
coelho Pode ser anos de antiparkinsonianos
variante tardia tratamento. em geral so teis.
do
parkinsonismo.
Tabela 4 Efeitos colaterais dos frmacos antipsicticos.
Adaptado de: Brunton LL, et al. As Bases Farmacolgicas da Teraputica de Goodman e Gilman. 12. Ed. Porto Alegre:
AMGH; 2012.

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4.4. MANEJO TERAPUTICO DAS ESQUIZOFRENIAS

Como as principais doenas tratadas por antipsicticos so as esquizofrenias, vamos

demonstrar agora seu manejo teraputico27:

1. Averiguar a existncia de sintomas positivos ou negativos.

Verificar o funcionamento deles e a histria familiar.

2. Introduo imediata no nvel de

ateno secundrio.

3. Prescrever um antipsictico, comeando com uma dose pequena. Levar em considerao

escolha do paciente, possveis efeitos colaterais e histrico mdico relevante. Considerar o
depsito do medicamento no corpo para efeitos a longo prazo, intervenes psicossociais,
interveno familiar e TCC (terapia cognitivo-comportamental).

4. Tratar condies comrbidas, incluindo TEPT e uso indevido de

substncias. Oferecer aconselhamento/tratamento para reduzir/parar o
fumo.

5. Atender o paciente a cada 1-2 semanas para ver a resposta dos sintomas, de sua cognio e
comportamento, alm de efeitos colaterais e adeso por 4-6 semanas. Monitorar a sade fsica
de acordo com a diretriz SHFT aos 3 meses e depois anualmente.

6. Boa resposta - continuar medicao e 7. Resposta baixa e/ou efeitos colaterais - rever
monitoramento como descrito em 5. diagnstico, dose, adeso, mal uso da substncia,
doenas fsicas e precipitantes psicossociais.

8. Considerar TCC, terapia familiar, injees de

ao longa, mudana de medicamento.

9. Resposta ruim a dois antipsicticos -

considerar o uso de clozapina.

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 ETIOPATOGENIA DAS ESQUIZOFRENIAS E USO CLNICO DOS ANTIPSICTICOS


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